DK166878B - Fluorallylaminer og pharmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf samt pharmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser - Google Patents

Description

i

DK 166878 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte fluorallylaminer og pharmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf samt pharmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser.

5 Den type forbindelser, der kendes som monoamin- oxidaseinhibitorer (MAO-inhibitorer) har været anvendt inden for psykiatrien i mere end 20 år til behandling af depression [jfr. Goodman og Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics/ 6. udg., McMillan Publishing 10 Co., Inc., N.Y., 1980, side 427-430]. MAO-inhibitorer, der for tiden anvendes i USA til behandling af depression, er tranylcypromin ("Parnate", SKF), phenelzin ("Nardil", Parke-Davis) og isocarboxazid ("Marplan", Roche). Desuden findes der en anden MAO-inhibitor, pargylin ("Eu-15 tron", Abbott) til behandling af hypertension [jfr. Physicians' Desk Reference, 34. udg., Medical Economics Co., Oradell, N.H., 1980, side 1327-1328 (phenelzin), side 1466-1468 (isocarboxazid), side 1628-1630 (tranylcypromin) og side 521-522 (pargylin)]. Foruden anvendelsen 20 til behandling af depression kan MAO-inhibitorerne anvendes til behandling af andre psykiatriske lidelser, såsom angstfobier.

Man mener, at MAO-inhibitorerne virker lindrende på psykiatriske lidelser, såsom depression, ved at for-25 øge koncentrationen af en eller flere biogene monoaminer i hjernen eller det sympatiske nervesystem. Monoaminoxi-dasenzymet (MAO) spiller en vigtig rolle ved den metaboliske regulering af monoaminerne, eftersom det katalyserer bionedbrydningen af monoaminerne ved hjælp af oxida-30 tiv deaminering. Ved at inhibere MAO blokerer man nedbrydningen af monoaminerne, og resultatet er en forøgelse af de til rådighed for de fysiologiske funktioner stående monoaminer. Blandt de fysiologisk aktive monoaminer, som er kendte substrater for MAO, er: (a) de såkald-35 te "neurotransmitter"-monoaminer, såsom catecholaminerne (f.eks. dopamin, epinephrin og norepinephrin) og indol-aminerne (f.eks. trypamin og 5-hydroxytryptamin), (b) de 2

DK 166878 B

o såkaldte "spor"-aminer (f.eks. o-tyramin, phenethylamin, tele-N-methylhistamin) og (c) tyramin.

Anvendeligheden af MAO-inhibitorerne til behandling af depression er begrænset, fordi indgiften af så-5 danne midler kan forstærke visse fødemidlers eller medikamenters pharmakologiske virkninger, hvilket fører til farlige og undertiden dødelige virkninger. Således skal personer, der får en MAO-inhibitor, undgå indtagelse af fødevarer med et højt tyraminindhold (såsom ost), fordi 10 MAO-inhibitoren vil blokere den metaboliske nedbrydning af tyramin i tarmen, så at der produceres høje kredsløbsniveauer af tyramin, deraf følgende frigørelse af cate-cholaminer i periferien og endelig alvorlig hypertension.

Den potentiering, der fremkaldes af en MAO-inhibitor, 15 af tyramins pressorvirkning opstået ved indtagelse af ost og det hypertensive tilfælde, der fremkaldes derved, er almindelig kendt som "ostereaktionen" eller "ostevirkningen" . Desuden kan patienter på gængs MAO-behandling ikke indgives direkte virkende sympathomimetiske præpa-20 rater (eller forstadier hertil), som i sig selv er substrater for MAO (f.eks. dopamin, epinephrin, norepLne-phrin eller L-DOPA) eller indirekte virkende sympathomimetiske præparater (f.eks. amfetaminer eller forkølelses-, høfeber- eller vægtregulerende præparater, der indehol-25 der en vasokonstrikter). Potentieringen af indirekte virkende sympathomimetiske præparaters pressorvirkning er særlig dybtgående. Dette skyldes, at sådanne præparater virker perifert primært ved at frigøre catechol-aminer i nervespidserne, og koncentrationen af de fri-30 gjorte catecholaminer vil blive faretruende forhøjet, hvis den metaboliske nedbrydning af catecholaminerne ved hjælp af MAO blokeres. Desuden kan en MAO-inhibi-tor ikke anvendes kombineret med en anden MAO-inhibitor eller sammen med hypotensive midler, dibenzazepin-anti-35 depressionsmidler, meperidin, CNS-depressive midler og anticholinerge midler.

O

DK 166878 B

3

Biokemiske og pharmakologiske undersøgelser viser, at MAO-enzymet forekommer i to former kaldet "MAO type A" (MAO-A) og "MAO type B" (MAO-B) . De to former afviger med hensyn til deres fordeling i kroppens orga-5 ner, deres substratspecificitet og deres følsomhed over for inhibitorer. I almindelighed oxiderer MAO-A selektivt de såkaldte "neurotransmitter"-monoaminer (epine-phrin, norepinephrin og 5-hydroxytryptamin) , medens MAO-B selektivt oxiderer "spor"monoaminerne (o-tyramin, 10 phenethylamin og tele-N-methylhistamin). Både MAO-A og MAO-B oxiderer tyramin, tryptamin og dopamin. Imidlertid har dopamin hos mennesker vist sig at være et foretrukket substrat for MAO-B. Formerne afviger også med hensyn til deres følsomhed over for inhibering, og de 15 kan således præferenceinhiberes afhængigt af inhibitorens kemiske struktur og/eller af koncentrationsforholdet mellem inhibitor og enzym. MAO-inhibitorerne, der for tiden forhandles i USA til behandling af depression (tranylcypromin, phenelzin og isocarboxazid)·, har ingen 20 præferencevirkning på MAO. Imidlertid kendes der forskellige kemiske forbindelser, der er præferenceinhibitorer af MAO, hvor de vigtigste er "clorgylin", "pargy-lin" og "L-deprenyl", som alle anføres at være klinisk effektive antidepressive midler. MAO-A præferenceinhi-25 beres af "elorgylin", medens MAO-B præferenceinhiberes af "pargylin" og "L-deprenyl". Det skal bemærkes, at en MAO-inhibitors "selektivitet" stiger, fordi inhibitoren har større affinitet for den ene fom af enzymet. Således er selektiviteten hos en inhibitor af MAO-A el-30 ler MAO-B in vivo ikke dosisafhængig, idet selektiviteten går tabt, efterhånden som dosis forøges, "clor-gylin", "pargylin" og "L-deprenyl" er selektive inhibitorer i lave doseringer. Litteraturen angående MAO-A og MAO-B og disses selektive inhibering er omfattende 35 [jfr. således Goodman og Gilman, ibid, 204-205, Neff m.fl., Life Sciences 14, 2061 (1974), Murphy, Biochemi- 4

DK 166878 B

cal Pharmacology 27, 1889 (1978), Knoll, kapitel 10, 151-171, og Sandler, kapitel 11, 173-181, i Enzyme Inhibitors as Drugs, M. Sandler, udgv McMillan Press Ltd.

London, 1980, Lipper m.fl., Psychopharmacology 62, 123 5 (1979), Mann m.fl., Life Sciences 26, 877 (1980), og forskellige artikler i Monoamines Oxidase: Structure,

Function, and Altered Functions, T. Singer m.fl., udg., Academic Press, N.Y. 1979].

Af de selektive MAO-inhibitorer har L-deprenyl interesse, fordi "ostevirkningen" ikke iattages ved lave doseringer, hvor der sker præferenceinhibering af MAO-B tjfr. Knoll, TINS, 111-113, maj 1979]. Denne iagttagelse er ikke uventet, fordi tarmslimhinden indeholder overvejende MAO-A, som,fordi det ikke inhibe-15 res, tillader oxidation og fjernelse af det indtagne tyramin. L-Deprenyls selektivitet med hensyn til MAO-B kan være forklaringen på dets evne til at potentiere L--DOPA til behandling af Parkinson's syge uden at give perifere bivirkninger, såsom hypertension på grund af 2® potentieringen af pressor-catecholaminer [jfr. Lees m. fl., Lancet, 791-795, 15. oktober 1977, og Birkmeyer,

Lancet, 439-443, 26. februar 1977].

Den foreliggende opfindelse angår pharmakologisk aktive fluorallylaminer, som er ejendommelige ved, at de 25 har formlen

R! _ CHF

A - x - ch2 - c - ch2 - NHR3 τ r2 30 hvor R^ og R£ hver er hydrogen, chlor eller fluor, R^ er hydrogen eller C^_4-alkyl, og X er oxygen eller svovl, eller et pharmakologisk acceptabelt syreadditionssalt 35 deraf.

5

DK 166878 B

Forbindelserne med formlen I er pharmakologisk aktive, idet de er i stand til at inhibere MAO in vitro og in vivo. Der er anvendelige til behandling af psykiatriske lidelser, især depression, om hvilke man ved, at 5 de reagerer på MAO-inhibitor-terapi. Til behandling af depression kan forbindelserne anvendes på lignende måde som de kendte klinisk aktive MAO-inhibitorer, såsom "phen-elzin" og "tranylcypromin".

Det har overraskende vist sig, at forbindel-10 serne med formlen I er i stand til at præferenceinhibe-re B-formen for MAO in vitro, og i passende lave doseringer in vivo vil sådanne forbindelser inhibere MAO-B uden i væsentlig grad af inhibere MAO-A. I dosisniveauer, hvor sådanne forbindelser udøver en selektiv virkning 15 på MAO-B, giver forbindelserne ikke nogen udpræget "oste-virkning" . Derfor kan sådanne forbindelser ligsom L-de-prenyl, der er en kendt selektiv MAO-B-inhibitor, anvendes i passende doseringer til behandling af depression eller til potentiering af L-DOPA ved behandling af par-20 kinsonisme med signifikant nedsat risiko for bivirkninger, såsom "ostevirkningen".

I overensstemmelse hermed angår opfindelsen tillige et pharmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formel I blandet 25 eller på anden måde kombineret med et pharmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel.

De foretrukne forbindelser med formlen I, der udviser selektiv inhibering af MAO-B, er 2-phenoxymethyl--3-fluorallylamin, 2-thiophenoxymethyl-3-fluorallylamin 30 og især 2-(2',4'-dichlorphenoxy)methyl-3-fluorallylamin.

Disse forbindelser er derfor de mest foretrukne udførelsesformer for forbindelser med formlen I.

Anvendt her betyder udtrykket "alkyl" både lige-kædede og forgrenede alkylgrupper. De ligekædede alkyl-35 grupper er de foretrukne. Eksempler på ¢2-4-alkylgrupper er methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl 6

DK 166878 B

og tert.butyl. Methyl og ethyl er de mest foretrukne alky lgrupper.

Når og/eller R2 ikke er hydrogen, kan den relevante substituentgruppe være anbragt i en hvilken 5 som helst af de til rådighed stående stillinger i phen-ylringen (dvs. i ortho-, para- eller meta-stilling).

Når phenylringen er substitueret med to substituentgrupper, kan grupperne være forskellige, men er fortrinsvis Det vil være klart for fagfolk, at geometrisk 10 isomeri er mulig, eftersom forbindelserne med formlen I indeholder en dobbeltbinding. Det skal derfor bemærkes, at fluoratomet i formlen I kan være orienteret i cis-stillingen eller i trans-stillingen. Ved angivelse i beskrivelsen af forbindelser med formlen I anvendes foranstillet 15 "E" og "Z" på gængs måde til at angive stereokemien ved dobbeltbindingen. Hvis der ikke er anført nogen stereokemisk betegnelse, menes begge de praktisk taget rene isomere eller blandinger deraf.

De umiddelbart foretrukne forbindelser med form-20 len I er sådanne, hvor R3 er hydrogen. Yderligere foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, hvor R^ er hydrogen, og R-^ og R2 hver er hydrogen eller chlor.

Det foretrækkes også, at X er oxygen.

Eksempler på forbindelser med formlen I er: 25 2-(21-Chlorphenoxy)methyl-3-fluorallylamin, 2-(41-chlorphenoxy)methyl-3-fluorallylamin, 2-(4 *-fluorphenoxy)methyl-3-fluorallylamin, 2-thiophenoxymethyl-3-fluorallylamin, 2-(2',41-dichlorphenoxy)methyl-3-fluorallylamin, 30 2- (21,4' -dichlorthiophenoxy) methyl-3-f luorallyl amin, 2- (5' -chlor-3' -fluorphenoxy) methyl-3-f luorallylamin, 2- (2' -chlorthiophenoxy) me thyl-3-f luorallylamin, 35 2- (4' -f luorthiophenoxy) methyl-3-f luorallylamin, 2-phenoxymethyl-3-fluorallylamin og 2- (2 * -chlor-4' -f luorthiophenoxy) methyl-3-f luorallylamin.

o

DK 166878 B

7

Til pharmakologisk brug kan forbindelserne med formlen I indgives i form af et syreadditionssalt af en ikke-toksisk organisk eller uorganisk syre. Passende salte er sådanne, der dannes f.eks. ud fra følgende syrer: 5 saltsyre, brombrintesyre, sulfonsyre, svovlsyre, phos-phorsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre^ ascorbinsyre, pamoinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, eddikesyre, propionsyre, vinsyre, citronsyre, mælkesyre, æblesyre, mandelsyre, kanelsyre, palmitinsyre, itacon-10 syre og benzensulfonsyre.

Når forbindelserne med formlen I anvendes til behandling af depression, varierer den effektive dosering alt efter den særlige forbindelse, der anvendes, depressionens art og sværhedsgrad og den særlige patient 15 der behandles. I reglen kan der opnås effektive resultater ved indgift af en forbindelse i et doseringsniveau fra ca. 5 mg til ca. 100 mg pr. dag, givet systemisk.

Terapien bør påbegyndes ved lavere doser, hvorefter dosis forøges, indtil den ønskede virkning opnås.

20 I de ovenfor anførte doseringer vil forbindel serne med formlen I i reglen inhibere begge MAO-former.

Ved lavere doseringer vil de fortrinsvis inhibere MAO-B og indebære en nedsat risiko for at frembringe "ostevirkning". Således vil f.eks. 2-(2',4'-dichlorphenoxy)-25 -methyl-3-fluorallylamin, 2-phenoxymethyl-3-fluorallyl-amin eller 2-thiophenoxy-3-fluorallylamin selektivt inhibere MAO-B inden for et systemisk dosisinterval fra ca. 0,1 til ca. 5 mg pr. dag. Inden for dette dosisinterval vil risikoen for en negativ reaktion ud fra 30 "ostevirkningen" være væsentligt reduceret eller elimineret.

De aktive forbindelser ifølge opfindelsen kan indgives på forskellige måder til opnåelse af den Ønskede virkning. Forbindelserne kan indgives alene eller 35 kombineret med pharmaceutisk acceptable bærer eller fortyndingsmidler, hvis andel og art bestemmes af den valg-

O

8

DK 166878 B

te forbindelses opløselighed og kemiske egenskaber, den valgt indgiftsvej og pharmaceutisk standardpraksis. Forbindelserne kan indgives oralt i faste doseringsformer, f.eks. kapsler, tabletter, pulvere, eller i fly-5 dende form, f.eks. opløsninger eller suspensioner. Forbindelserne kan også injiceres parenteralt i form af sterile opløsninger eller suspensioner. Faste orale former kan indeholde gængse ekscipienter, f.eks. lactose, saccharose, magnesiumstearat, harpikser og lignende ma-10 terialer. Flydende orale former kan indeholde forskellige smags-, farve- og konserverende stoffer, stabilisatorer, opløseliggørere eller suspenderingsmidler. Pa-renterale præparater er sterile vandige eller ikke-van-dige opløsninger eller suspensioner, der kan indeholde 15 visse forskellige konserverende, stabiliserende, pufren-de, opløseliggørende eller suspenderende midler. Eventuelir kan der tilsættes additiver, såsom saltvandsopløsning eller glucose, for at gøre opløsningerne isotoniske.

Den mængde aktiv forbindelse, der indgives, va-20 rierer og kan være en hvilken som helst effektiv mængde. Enhedsdoser af disse forbindelser kan f.eks. indeholde fra ca. 5 til ca. 100 mg af forbindelserne og kan f.eks. indgives en eller flere gange daglig, efter behov.

Udtrykket "enhedsdoseringsform", som det anven-25 des her, skal betyde en enkelt eller flere dosisformer indeholdende en mængde aktivt stof blandet med eller på anden måde kombineret med fortyndingsmidlet eller bærestoffet, idet mængden er afpasset således, at der normalt kræves en eller flere forudbestemte enheder til en en-30 kelt terapeutisk indgift. Dersom det drejer sig om mul-tidoseringsformer, såsom væsker eller tabletter med de-lekærv, vil den forudbestemte dosis være en brøkdel, såsom 5 ml (teskefuld) væske eller en halv eller en kvart tablet med delekærv i multidoseringsformen.

35 9

DK 166878 B

De her omhandlede, pharmaceutiske præparater fremstilles på i og for sig kendt måde og omfatter mindst én aktiv forbindelse ifølge opfindelsen blandet eller på anden kombineret med et pharmaceutisk acceptabelt bærestof 5 eller fortyndingsmiddel derfor. Et bærestof eller fortyndingsmiddel kan være et fast, halvfast eller flydende materiale, der fungerer som bæremiddel, ekscipient eller medium for det aktive stof. Egnede fortyndingsmidler eller bærestoffer er i og for sig kendt. De pharmaceutiske præ-10 parater kan være tilpasset til enteral eller parenteral anvendelse og kan indgives til patienten i form af f.eks. tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger eller suspensioner.

I de særlige eksempler nedenfor beskrives egnede 15 pharmaceutiske præparater, der tjener til belysning af opfindelsen.

Forbindelserne med formlen I, hvor R3 er hydrogen, fås ved omsætning på i og for sig kendt måde af et aminobeskyttet derivat af det tilsvarende l-fluor-2-brom-20 methyl-3-aminopropen med formlen

Br - CH2 - C - CH2 - NH2 II

CHF

25 og den tilsvarende phenol eller thiophenol med formlen

III

E2 30 og efterfølgende fjernelse af den aminobeskyttende gruppe.

I formlerne II og III er og R2 som defineret for formlen I.

Reaktionen udføres under vandfri betingelser i nærvær af en stærk base, især natriumhydrid eller butyl-35 lithium, i et aprot opløsningsmiddel, især tetrahydrofu-ran. I reglen vil reaktionen forløbe ved stuetemperatur.

10

DK 166878 B

o

Begge aminohydrogenatomerne i l-fluor-2-bromme-thyl-3-aminopropenet skal beskyttes under reaktionen med phenolen eller thiophenolen. Fortrinsvis er den beskyttende gruppe phthaloyl/ og l-fluor-2-brommethyl-3-phtha-5 limidopropenet fremstilles bedst direkte ved bromering på i og for sig kendt måde af det tilsvarende 1-phthali-mido-2-methyl-3-fluor-2-propen med formlen

CHF

10 CH3 - C - CH2N phthaloyl IV

Bromer ingen udføres bedst ved hjælp af N-bromsuccinimid som bromineringsmiddel.

Forbindelserne med formlen IV kan fås på i og 15 for sig kendt måde ved at behandle den tilsvarende 2-me-thyl-3-f.luorallylalkohol med formlen

CHF

ch3 - C - ch2oh V

20 med phthalimid i nærvær af en triarylphosphin eller tri-alkylphosphin og diethylazodicarboxylat i et aprot opløsningsmiddel, især tetrahydrofuran eller dioxan.

Forbindelserne med formlen V kan fås på i og 25 for sig kendt måde ved reduktion af det tilsvarende e-thyl-2-methyl-3-fluoracrylat med formlen

CHF

CH, - C - C0oCoH_ VI

ό Δ Δ O

30

Det reduktionsmiddel, der anvendes, er bedst diisobutylaluminiumhydrid i hexan, tetrahydrofuran, di-ethylether eller dichlormethan eller blandinger deraf ved en reaktionstemperatur på 0 til -75°C.

35 Forbindelserne med formlen VI kan fås på i og for sig kendt måde ved selektivt at hydrolysere

O

DK 166878 B

11 tert. buty 1-2-difluormethyl-2-carbethoxyalkanoat med formlen

5 CH3-C-C02C2H5 VII

chf2 og derefter decarboxylere den fremkomne 2-difluormethyl--2-carbethoxyalkansyre med formlen 10

C02H

CH3-C-C02C2H5 VIII

chf2 15 ved behandling med en base.

Bedst udføres den selektive hydrolyse ved behandling med en syre, fortrinsvis trifluoreddikesyre. Decar-boxyleringen eliminerer også et af de to fluoratomer i di f luorme thylmoleky Ide len, så at man får det ønskede a-20 cry lat med formlen VI. Der anvendes bedst en svag base, såsom natriumbicarbonat, for at forhindre, at overskydende base reagerer med dobbeltbindingen.

Forbindelserne med formlen VII kan fremstilles ved gængs difluormethylering af det tilsvarende tert.bu-25 tyl-2-carbethoxyalkanoat (som er kendt) ved hjælp af natrium-tert. butoxid og omsætte den fremkomne carbanion med chlordifluormethan.

Det aminobeskyttede produkt af reaktionen mellem det aminobeskyttede derivat af forbindelsen med formlen 30 II og phenolen eller thiophenolen med formlen III omdannes til den ønskede forbindelse med formlen I ved fjernelse af den beskyttende gruppe på i og for sig kendt måde. Når beskyttelsesgruppen er phthaloyl, kan produktet spaltes ved opvarmning med hydrazin i et orga-35 nisk opløsningsmiddel eller ved opvarmning med en stærk mineralsyre eller en blanding af saltsyre og eddikesyre.

DK 166878B

12

Forbindelser med formlen I, hvor R3 er alkyl, kan fremstilles ud fra de tilsvarende primære aminer med formlen I (dvs. R3 er hydrogen) ved gængse N-alky-leringsmetoder. Således kan N-ethylderivater (R3 er e-5 thyl) fås ved at behandle den primære amin med benzal-dehyd i en lavere alkohol, f.eks. ethanol, til dannelse af en Schiffs base, at behandle Shiffs-basen med triethyloxoniumtetrafluorborat og hydrolysere det således dannede mellemprodukt.

10 De forbindelser, der fremstilles ved de oven stående fremgangsmåder, kan isoleres enten som de er eller som syreadditionssalte deraf.

Syreadditionssalte anvendt ved isoleringen er fortrinsvis de pharmaceutisk acceptable, ikke-toksiske addi-15 tionssalte med egnede syrer, såsom dem, der tidligere er omtalt i beskrivelsen. Bortset herfra kan også andre salte, f.eks. dem, der fås med picrinsyre eller oxalsyre, fungere som mellemprodukter ved rensningen af forbindelserne eller ved fremstillingen af andre, dvs. pharmaceutisk acceptable 20 syreadditionssalte, eller er anvendelige til identifikation eller karakterisering af basen.

Et opnået syreadditionssalt kan omdannes til den frie forbindelse ved hjælp af kendte metoder, f.eks. ved behandling med et alkali- eller jordalkalimetalhy-25 droxid eller -alkoxid; med et alkalimetal- eller jord-alkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat; med tri-alkylamin eller med en anionbytterharpiks.

Et opnået syreadditions salt kan også omdannes til et andet syreadditions salt ved hjælp af kendte me-30 toder; således kan et salt med en uorganiske syre behandles med natrium-, barium- eller sølvsalt af en syre i et passende fortyndingsmiddel, hvori et opnået uorganisk salt er uopløselige og således fjernes fra reaktionsmediet. Et syreadditionssalt kan også omdannes 35

O

DK 166878 B

13 til et andet syreadditionssalt ved behandling med et anionbytterpræparat.

Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.

5

Eksempel 1 (Z)-2-(2',41-dichlorphenoxy) methyl-3-fluorallylamin

CHF

ci-<^~^-o-ch2-c-ch2nh2 10 ' ^C1 A. Tert.butyl-2-carbethoxypropionat

En opløsning af 500 g diethylmethylmalonat i 1000 ml ethanol behandles med en klar opløsning af 116 15 g kaliumhydroxid i 1500 ml ethanol i 16 timer. Blandingen inddampes til 1500 ml, filtreres, holdes derpå på -20°C natten over, hvorefter der dannes farveløse nåle.

Disse filtreres og tørres, hvilket giver 335 g af et farveløst produkt.

20 Dette produkt opløses i 145 ml vand, afkøles til ca. 5°C og behandles med 161 ml koncentreret saltsyre. Efter 1 time tilsættes vand, og produktet (254 g, 60% udbytte, farveløs væske) isoleres ved hjælp af etherekstraktion.

25 En del på 234 g af dette produkt opløses i 600 ml vandfri ether, afkøles i acetone/tøris-bad og behandles først med 15 ml svovlsyre og derefter med 600 ml flydende isobutylen. Reaktionkolben tilproppes fast, kølingen fjernes, og opløsningen omrøres i 6 timer. Op-30 løsningen afkøles igen og behandles med 600 ml isobutylen, hvorefter reaktionen henstår natten over. Derpå hældes opløsningen i 200 ml vand indeholdende 115 g ka-liumcarbonat, og blandingen ekstraheres med ether. E-therekstraken giver 218 g tert.buty1-2-carbethoxypro-35 pionat (udbytte 67%) som en farveløs væske, kogepunkt 70°C (ovn)/0,05 mm Hg.

O

DK 166878 B

14 NMR (CC14) : 1,24,1, (J = 7 HZ, 3H, 1.41, m, 12H, 3,17, q (J = 7 Hz), IH, og 4,13, q (J = 7Hz), 2H.

5 B. Tert.butyl-2-difluormethyl-2-carbethoxypropionat

En opslæmning af 32,91 g natrium-tert.butoxid i 200 ml tør tetrahydrofuran (THF) omrøres, medens en opløsning af 34,62 g tert.buty1-2-carbethoxypropion (fremstillet i afsnit A) i 100 ml THF hurtigt tildryppes.

10 Blandingen opvarmes til 45°C, hvorefter den klare opløs-ning behandles med en hurtig strøm af "Freon 22,K^ i ca.

5 minutter. Temperaturen stiger hurtigt og falder derpå, hvorefter tilsætningen af "Freon 22" afbrydes. Var-mebadet fjernes, og blandingen omrøres i en time, der 15 tilsættes is for at sænke temperaturen til ca. 20°C, hvorefter blandingen vaskes flere gange med vand. For at sikre god adskillelse af lagene, tilsættes om nødvendigt ether og lidt fortyndet vandig saltsyre. Efter at det organiske lag er tørret over magnesiumsulfat, af-20 dampes opløsningsmidlerne, hvilket efterlader en bleg orangefarvet olie, der vejer 39,61 g (udbytte 92%). I reglen er dette materiale tilstrækkelig rent til det næste trin. Destillation af en lille del deraf giver tert.butyl-2-difluormethyl-2-carbethoxypropionat som en 25 farveløs væske, kogepunkt 90°C (ovn), 0,05 mm Hg.

NMR (CC13) S : 1,26, t (J = 7 Hz), 3H, 1.42, s, 12H, 4.19, q "(J = 7Hz) , 2H, og 6.20, t (J = 56 Hz), IH.

30 Analyse: Beregnet for cnHi8F204: C 32'37' H 7,19.

Fundet: C 52,47, H 7,07.

C. (E)-Ethyl-2-methyl-3-fluoracrylat

En opløsning af 392 g tert.butyl-2-difluorme-thyl-2-carbethoxypropionat (fremstillet i afsnit B) i 400 35 ml trifluoreddikesrye (TFA) omrøres ved stuetemperatur i flere timer, hvorpå overskydende TFA fjernes ved inddamp-

O

DK 166878 B

15 ning ved formindsket tryk. Remanensen behandles med carbon tetrachlorid og inddampes atter.

Produktet deles i to, og hver del behandles som følger: 5 En blanding af den rå syre, 200 ml vand, 2000 ml chloroform og 250 g natriumbicarbonat tilbagesvales (badtemperatur 70°C) og omrøres kraftigt i 5,5 timer, hvorpå blandingen får lov at køle af ved stuetemperatur. Chlo-roformlaget fraskilles, tørres (magnesiumsulfat), filtre-10 res og destilleres fraktioneret ved atmosfæretryk. Materialet med et kogepunktsinterval på 70-115°C redestilleres ved formindsket tryk, hvilket giver i det væsentlige rent (E)-ethyl-2-methyl-3-fluoracrylat, der vejer 45 g (udbytte 22%), som en farveløs væske, kogepunkt.

15 60-70°C/80 mm Hg.

NMR (CC14) S : 1,25, t (J = 7HZ), 3H, 1,79, d.d (J = 4 Hz, 1,5 Hz), 3H, 4,13, t (J = 7 Hz) , 2H, og 7,48, d.m (J = 86 Hz), IH.

20 D. (E)-2-Methyl-3-fluorallylalkohol

En opløsning af 1318 ml diisobutylaluminiumhy-drid tilsættes i løbet af 30 minutter til 1000 ml THF afkølet til -55 til -65°C, hvorpå en opløsning af 58 g (E)-ethyl-2-methyl-3-fluoracrylat (fremstillet i afsnit 25 C) i 50 ml THF tilsættes i løbet af 15 minutter. Kølebadet fjernes, og temperaturen får lov at stige til 18°C i løbet af 3 timer. Ved hjælp af et is/sal't-bad afkøles opløsningen, og der tilsættes 107 ml methanol, så at temperaturen ligger i intervallet -10 til +5°C, og ef-30 ter yderligere 30 minutter tilsættes 175 ml vand med en temperatur på -5 til +5°C. Kølingen fjernes, og blandingen omrøres i en time og filtreres. Filtratet tørres (magnesiumsulfat), filtreres og destilleres fraktioneret ved atmosfæretryk til at begynde med og deref-35 ter ved formindsket tryk. På denne måde fås ren (E)-2--methyl-3-fluorallylalkohol, der vejer 19,0 g (udbytte

O

DK 166878B

16 48%), kogepunkt 63°C/37 mm Hg.

NMR (CDC13) S ·' 1,71, d.d (J = 3 Hz), 3H, 2,07, s, IH, 3,98, d.d (J = 0,8 Hz), 2H, og 5 6,60, d.m (J = 85 Hz).

E. (E)-l-Phthalimido-2-methyl-3-fluor-2-propen

En opløsning af 17,11 g (E)-2-methyl-3-fluoral-lylalkohol (fremstillet i afsnit D), 49,80 g triphenyl-phosphin, 33,06 g diethylazodicarboxylat og 27,93 g 10 phthalimid i 500 ml THF omrøres ved stuetemperatur natten over. THF afdampes, og den olieagtige remanens eks-traheres tre gange med hexan, hvilket giver et pulverag-tigt faststof, som derpå ekstraheres tre gange med e-ther. De kombinerede ekstrakter inddampes, og rema-15 nensen, der.vejer 63 g, renses ved chromatografi på 950 g silicagel ved anvendelse af en blanding af 20% diethylether/let jordolie. Den største fraktion er en farveløs krystallinsk masse, der vejer 28,6 g (udbytte 69%) , som er et i det væsentlige rent produkt. En 20 lille del kan krystalliseres ud fra hexan, hvilket giver (E)-1-phthalimido-2-methyl-3-fluor-2-propen som farveløse plader, smeltepunkt 57-58°C.

NMR (CDC13) S i 1,67, d.d (J = 3,6 Hz, 1,8 Hz), 3H, 25 4,17, d (J = 3,8 Hz) , 2H, 6,77, d.m (J = 84Hz), IH, centreret ved 7,82, m, 4H.

Analyse: Beregnet for C^H-^qFNC^: C 65,75, H 4,60, N 6,39.

30 Fundet: C 65,71, H 4,75, N 6,26.

F. (Z)-l-Fluor-2-brommethyl-3-phthalimidopropen

En blanding af 2,09 g l-phthalimido-2-methyl- -3-fluor-2-propen (fremstillet i afsnit E) og 1,78 g N--bromsuccinamid i 100 ml carbontetrachlorid tilbagesva-35 les i 45 minutter. Den afkølede blanding filtreres, og filtratet vaskes med vand, tørres og inddampes, hvilket

O

DK 166878 B

17 efterlader en næsten farveløs olie. Chromatofrafi (silica, 20% ether i let jordolie) efterfulgt af omkrystallisation af de største fraktioner ud fra EtOAc/let jordolie giver: 5 (a) Det mindre polære (Z)-l-fluor-2-brommethyl- -3-phthalimido-propen, 1,00 g, udbytte 35%, som farveløse nåle, smeltepunkt 81-83°C.

Analyse: Beregnet for C 48,34, H 3,04, N 4,70.

10 Fundet: C 48,30, H 3,14, N 4,60.

NMR (CDC13) <5 : 4,05, d (J = 2Hz) , 2H, 4,33, d (J = 3Hz), 2H, 6,87, d (J = 82Hz), IH, og 7,62-7,95, m, 4H.

15 (b) Det mere polære (E)—1—fluor—2—brommethyl-3- -phthalimidopropen, 0,25 g, udbytte 9%, som farveløse nåle, smeltepunkt 86-87°C.

Analyse: Beregnet for C^HgBrFNC^; C 48,34, H 3,04, N 4,70, 20 Fundet: C 48,39, H 3,14, N 4,66.

NMR (CDC13)J : 3,95, d (J = 4Hz) , 2H, 4,53, d.d (J = 2,5Hz og under 1Hz) , 2H, 6,85, d (J = 80Hz med yderligere 25 fin kobling) , IH, og 7,60-7,93, m, 4H.

G. (Z) -l-Fluor-2-(2 *,41-dichlorphenoxy)methyl-3--phthalimidopropen 0,60 g fast l-fluor-2-brommethyl-3-phthalimido-30 propen tilsættes til en i forvejen fremstillet blanding af 0,33 g 2,4-dichlorphenol og 96 mg natriumhydriddisper-sion (55-60% oliedispersion) i 10 ml dimethyl formamid ved stuetemperatur. Omrøringen fortsættes i 3 timer, derpå tilsættes saltvandsopløsning, og produktet isole-35 res ved hjælp af etherekstraktion. Det ekstraherede materiale er i det væsentlige rent (Z)-1-fluor-(2',4'-di-

DK 166878 B

18 o chlorphenoxy)methyl-3-phthalimidopropen, der vejer 0,67 g, udbytte 88%. En lille del omkrystalliseres ud fra hexan/dichlormethan, hvorefter der fås en analytisk prøve som farveløse plader, smeltepunkt 115-116°C.

5 Analyse: Beregnet ud fra : C 56,86, H 3,18, N 3,68.

Fundet: C 56,89, H 3,25, N 3,71.

NMR (CDClg) S : 4,37, d (J = 3Hz), 2H, 4,70, d (J = 2,5Hz), 2H, 10 6,80-7,23, m 3H, 6.97, d (udvidet, J = 83Hz), IH, og 7,75, m, 4H.

Η. (Z)-2-(21,4'-Dichlorphenoxy)methyl-3-fluoral-lylamin 15 En opløsning af 0,67 g (Z)-l-fluor-2-(2',4'-di- chlorphenoxy)methyl-3-phthalimidopropen og 0,13 g hydrazinhydrat i 20 ml ethanol tilbagesvales i 3 timer. Ethan-olen af dampes, remanensen ekstraheres med ether, og ether-opløsningen vaskes med fortyndet vandigt natriumhydroxid, 20 derpå med vand, tørres og inddampes. Remanensen behandles med 0,44 g di-tert.butyldicarbonat, 20 ml chloroform og 6 ml vand med tilsat 1 g natriumchlorid i 1,5 time ved tilbagesvaling, hvilket giver (Z) -N-tert.butyloxycar-bonyl-2-(2',4'-dichlorphenoxy)methyl-3-fluorallylamin.

25 Der fås 0,43 g rene farveløse nåle ved hjælp af silica-thromatografi ved bruge af 15% EtOAc i let jordolie som elueringsmiddel. Spaltning af butyloxycarbonylgruppen (HCl/ether) giver 0,30 g (Z) -2- (2',4' -dichlorphenoxy)me-thyl-3-fluorallylamin som hydrochlor ids altet i form af 30 farveløse nåle, Udbytte 59%, smeltepunkt 135-136°C.

Analyse: Beregnet ud fra C^gH^ClgFNO: C 41,91, H 3,87, N 4,89.

Fundet: C 41,78, H 4,02, N 4,74.

NMR (CDC13) 8 : 3,35, d (J = 4Hz), 2H, 35 4,80, d (J = 2,5 Hz), 2H, 5.97, m, 1/2H,

O

19 DK lees/s b 6,90, 7,18, 7,35, ABC-system (JAB * 10H2' JBC - 2Hz' J^'vOHz) overlappende 7,27, m 3 1/2H.

5

Eksempel 2

Fremgangsmåden i afsnit G og H i eksempel 1 gentages, idet der begyndes med (E)-l-fluor-2-brommethyl-3--phthalimidopropen (fremstillet i afsnit F) i stedet for 10 (Z)-isomeren, hvilket giver (E) -2-(2',41-dichlorphenoxy)- methyl-3-fluorallylamin, smeltepunkt 104°C.

Eksempel 3

Fremgangsmåden i afsnit G og H i eksempel 1 gen-15 tages, idet der anvendes phenol i stedet for 2,4-dichlor-phenol, hvilket giver (Z)-2-phenoxymethyl-3-fluorallyl-amin, smeltepunkt 139-140°C.

Eksempel 4 20 Fremgangsmåden i afsnit G og H i eksempel 1 gen tages, idet der anvendes thiophenol i stedet for 2,4-di-chlorphenol, hvilket giver (Z) -2-thiophenoxymethyl-3-flu-orallylamin, smeltepunkt 164-165°C.

25 Eksempel 5

Fremgangsmåden i afsnit G og H i eksempel 1 gentages, idet der anvendes p-fluorthiophenol i stedet for 2,4-dichlorphenol, hvilket giver (Z)-2-(4'--fluorthiophenoxy) methyl-3-fluorallylamin, smeltepunkt 30 169°C.

Eksempel 6

Fremgangsmåden i afsnit G og H i eksempel 2 gentages, idet der anvendes thiophenol i stedet for 2,4-35 dichlorphenol, hvilket giver forbindelsen (E)-2-thiophen-oxymethyl-3-fluorallylamin, smeltepunkt 128°C.

0

DK 166878 B

20

Eksempel 7 N-Methyl-(Z)-2-(21,4'-dichlorphenoxy)methyl-3-fluorallyl- amin

En blanding af 550 mg (Z)-N-tert.butyloxycarbo-5 ny1-2-(2 ', 41-dichlorphenoxy)methyl-3-fluorallylamin, fremstillet i afsnit H i eksempel 1, opløst i 10 ml di-methylformamid, behandles med 37 mg natriumhydrid i 30 minutter. Der tilsættes langsomt en opløsning af 223 mg methyliodid i 5 ml dimethyl formamid, og reaktions-10 blandingen omrøres natten over. Etherekstraktioner efterfulgt af silicachromatografi giver det beskyttede N-methyldrivat som 180 mg farveløs olie. Denne olie opløses i HCl/ether, hvorefter der fås N-methyl-(Z)-2--(2114'-dichlorphenoxy)methyl-3-fluorallylamin som far-15 veløse nåle, smeltepunkt 154°C.

Eksempel 8

Inhibering af MAQ - afprøvning in vitro (a) Evnen hos en forbindelse med formlen I til at 20 inhibere MAO kan bestemmes in vitro ved hjælp af den af A. Christmas m.fl. i Br. J. Pharmacol. 45, 490 (1972) beskrevne metode i delvis rensede mitochondrier fra rottehjerne ved hjælp af p-tyramin som substrat. En forbindelses MAO-inhiberende aktivitet udtrykkes som 25 "IC^q"-værdien, hvilket er den molære koncentration, der er nødvendig for at frembringe 50%’s inhibering af enzymet. IC50-Værdierne for visse forbindelser med formlen I bestemmes ved hjælp af den ovennævnte metode, og resultaterne findes i tabel I. Som sammenligning er og-30 så IC50-værdierne for "Clorgylin", "L-deprenyl" og "Par-gylin" anført. Dataene i tabel I viser ikke forbindelsernes selektivitet over for MAO-A- og MAO-B-inhibito-14 rer, eftersom C p-tyramin er substrat for begge former af enzymet.

35

O

DK 166878 B

21

Tabel I

MAQ-Inhiberende aktivitet - in vitro

Forbindelse (a) IC.-n (mol) -dU- (Z)-2-(21,4'-Dichlorphenoxy)methyl-5 -3-fluorallylamin 1,5 x 10~7 _ 6 (Z)-2-Phenoxyraethyl-3-fluorallylamin 1 x 10 (Z)-2-Thiophenoxymethyl-2-fluorallyi- amin 1 x 10 ^ "Clorgylin" 1 x ΙΟ-8 10 "L-Deprenyl" 1 x 10-7 "Pargylin" 2 x ΙΟ-6 (a) afprøvet som hydrochloridsaltet 15 De data, der er anført i tabel I, viser, at de afprøvede forbindelser er kraftige inhibitorer af MAO.

(B) Forbindelserne med formlen I kan afprøves til bestemmelse af, om MAO-inhiberingen følger tidsbestemt kinetik, ved hjælp af den nedenfor beskrevne metode: 20 Der fremstilles mitochondrier fra rottehjerne ved homogenisering i phosphatpuffer (0,1 molær, pH 7,2) efterfulgt af differentieret centrifugering. Mitochon-drierne suspenderes i den samme puffer, prøveforbindelsen tilsættes til den ønskede koncentration, og syste-25 met inkuberes. Med forskellige tidsintervaller udtages alikvote mængder, og MAO-aktiviteten måles ved hjælp af 14 C p-tyramin (et blandet substrat) som substrat (jfr.

A. Christmas m.fl. ovenfor). Når (Z)-2-(21,4'-dichlorphenoxy) methyl-3-fluorallylamin afprøves ved hjælp af 30 den ovenfor beskrevne metode, forøges den MAO-inhibe-rende aktivitet som en funktion af inkubationstiden. Begyndelseshastigheden for aktivitetsnedgang forøges med stigende koncentration af inhibitor. MAO-Inhibe-ringen viser sig at være irreversibel, eftersom dialyse 35 mod phosphatpuffer (24 timer) ikke retablerer enzymaktiviteten .

O

DK 166878 B

22 (C) Selektiviteten hos en forbindelse med formlen I med hensyn til inhibering af MAO-A og MAO-B kan bestemmes ved at gentage arbejdsgangen i afsnit B og må- 14 le MAO-aktiviteten ved hjælp af C 5-hydroxytryptamin 14 5 (et foretrukket substrat for MAO-A) og C-phenethyla-amin (et foretrukket substrat for MAO-B) som substrat. Selektiviteten udtrykkes som forholdet mellem inhibe-rende aktivitet mod MAO-B og inhiberende aktivitet mod MAO-A. For (Z)—2—(2',4'-dichlorphenoxy)methyl-3-fluor-10 allylamin er dette forhold 200, dvs. forbindelsen er 200 gange så selektiv for MAO-B som for MAO-A. Andre afprøvede forbindelser har ækvivalent eller bedre selektivitet, som det fremgår af tabel II nedenfor:

15 Tabel II

Forbindelse_Forhold B:A

N-Methyl-(Z)-2-(2',4'-dichlorphenoxy)methyl--3-fluorallylamin 100 (Z)-2-(41-Fluorthiophenoxy)methyl-3-fluor-20 allylamin 100 (E)-2-Thiophenoxymethyl-3-fluorallylamin 100 (Z) -2-Thiophenoxymethyl-3-f luorallylamin 1000

Eksempel 9 25 Inhibering af MAO - ex vivo

Evnen hos en forbindelse med formlen I til at inhibere MAO kan bestemmes ex vivo ved hjælp af følgende metode:

PrøveforbindeIsen indgives oralt (p.o.) til 30 Sprague-Dawley-hanrotter på 300-350 g (Charles River,

Frankrig), og dyrene aflives 18 timer efter behandling. Hjerne, hjerte, lever og/eller duodenum fjernes, og der fremstilles et et råt homogenat eller en mitochondrie-fraktion, som beskrevet i eksempel 5, afsnit (A). MAO-35 aktiviteten bestemmes i homogenaterne ved hjælp af ^C--p-tyramin som substrat. I tabel III er anført resul-

O

DK 166878 B

23 taterne af afprøvningen af (Z)-2-(21,4'-dichlorphenoxy)-methyl-3-fluorallylamin ifølge den ovenfor beskrevne metode. Selektiviteten kan bestemmes ved at gentage den 14 ovenfor beskrevne prøve ved hjælp af enten C-p-hydro- 14 5 xytryptamin (til MAO-A) eller C-phenethylamin (til MAO-B) som substrat ved bestemmelsen af inhiberingen i procent.

Tabel III

ίο Dosis (p.o.) _% inhibering_ (mg/kg)_Hjerne Hjerte Lever Duodenum (1) (2) (1) (2) (1) (2) (1) (2) 1 41 85 27 40 0 57 10 73 2,5 23 90 0 31 9 67 26 82 15 5 34 93 0 40 21 89 55 95 10 55 96 0 40 25 90 57 96 25 73 98 32 64 55 95 65 98 14 (1) med C-p-tyramin som substrat 14 20 (2) med C-phenetylamin som substrat

Det fremgår af tabel III, at prøveforbindelsen giver en fortrinsvis inhibering af MAO-B i de fire undersøgte væv ved de afprøvede dosisniveauer. Doser helt 25 ned til 1 mg/kg p.o. giver mere end 80%'s inhibering af hjerne-MAO-B, idet der kræves doser på mere end 5 mg/kg for at inhibere MAO-A-aktiviteten med mere end 50%.

Eksempel 10 30 Inhibering af MAO - in vivo

Evnen hos en forbindelse med formlen I til at inhibere MAO kan bestemmes in vivo ved hjælp af hjerne-og hjerteprøver , der fås fra den i eksempel 9 rapporterede ex vivo-undersøgelse. Monoaminer og deres de-35 aminerede metabolitter bestemmes ved hjælp af HPLC med elektrokemisk påvisning ved hjælp af den af J. Wagner

O

DK 166878 B

24 m.fl. i J. Neurochem. 38, 1241-1254, beskrevne metode.

Når (Z)—2—{2*,4'-dichlorphenoxy)-methyl-3-fluor-allylamin afprøves ved ovenstående metode, fås de i tabellerne IV og V anførte resultater. I disse tabeller an-5 vendes følgende forkortelser: DA = dopamin HVA = homovanillinsyre NE = norepinephrin DOPAC = dihydroxyphenyleddikesyre 10 5-HT = 5-hydroxytryptamin 5-HIAA = 5-hydroxyindol-3-eddikesyre 15 20 25 30 35 25

DK 166878 B

σ\ mo ^ cn —.

00 rH rH i—H .—- i—I rH m

<£ m O

3 + | +| +1 +|o +| +|o HH *"· ^ X r- <-h o o m rj>o tn ^ t—· m r- ^ o s/ mm mm'— m 1 _______ i

(U H

C tO O 0 ^ cm to «+ <-h o oo p

g) m to VO lH f—I ^ —V 4J

S H +1+1 +1+1 +1 +|o o ac o x 0(tj I tooootor^m·^ n m m^i-H-^CTiCNO d) m cm >-h m cm to

rH rH rH ι-H f-H r-H

(U (C

P > φ----- φ J? oooo co m cm —. "Tj _. r-H rH ^ f—I r—I «r-* rH ι-H *,

CN O

2 +1 +1 +1 +1 + 1° +1° Φ Μ ω ^ ~ rg z <T\ to om o o to o ,, •toæor-imvø'v rrt 2 mm rr rr ^ JJj S 0) Η +1 -h +> “i

^ -H 03 <D

“ 7* σ . cn ^

H 0 \ Ln · O — V

, Λ σι mm r- Γ'·' m cm oo -P ro < c o σ Φ -P > +| +| +| +| +| - +| ζ S! ϊ o .

.•Hg i—i mm m o m h

>cn coor'oouo'— r- P

Η Ό M -p q oj -p

«Η Ή P P

(D 0)__W

Λ P 13 > oJ <D ^

Eh tn —i m ^ <D

• O m i—i to mm o to m H

O U o m o o H

. p < +1+1 +1+1^+1^+1^ (U

p. QJ cu o o o P

C O om o i/i y y-try T3 ^ <H Q oor' r- vo ·— m Ή (Ug >

fl Hi -rH tD

.0 Ό (!) * p--q -p

Sh o -h c (UB O' <u m t"- m i—i —i to cm4J p

_j cm m —. m <N —* m m tdnJ

m m cn +|o & $ +| +|o +| +|o +| o c < " r- ^ sh -h *1 Q omovomom oo o Φ _ ^ rr v O' ^ V o v j> p oo o»— co o — co ή — -iHSh 0 &> a tu---- q >w

rH ίΰ P

mh ft (ΰ

as o P

M (UP

q r-ι -σ σ' -0 5) m 2 S σ* \ cn cn cn ....

(H j k ϋ οι Λ ϋ Ji u u 2 SZjCT ctctct -h-h C 0 H C in P P* ^ Γ) ’!)

Ai ,¾ as b ^ fc 6 *= p p P Wr-icjmom m «

η - - " J S

DK 166878 B

26 I ----

<U

C Λ

φ I—< ^ r-l VO CM -¾1 CM

V < +i +i +i +i +i +|°- c Λ < o o H4 VO [" O M« VO V χ as *-· CM >H CM w » m O) 1 1 s__s © oo co a) σ o σι o in in 1—4 in »—i .—i co ,-4 Φ

2 ^ +i +i +i +i +i +i M

Ti bh <|) +1 x oo in oo o m n-t m o ^ σι --i m oo Μ OOOCTlOOOlO n< ©Ml ^ ^ g ί: <D ΰ

Ti +J +* 43 ϋ y 00 H §

Ή O ~ vo ~ H

_q σ> vo cm co h co m* cm ΤΓ +i <o < , o o £ © -P > +1+1 ~ + | +1 +1 +r ^ > <U X o o lu -Η ε oo —< on o m in yj tr oo - Γ" —Ίη vo m vo ·— » ^ V a .¾ > G φ £

M M

rH (1)------—- S

© u ό g Λα)' ·* · (d hl CM rH CM r~ CM Γ- CM ©

0 0 U m H

- u < +1 +1 +1 +1 +1 +1 Ti q m ^ 0) }h O oo voio vo cm r~ 3 n Q r- m rj< m co co Ό0) 1 e > t 10 S -Η © . 2__*d n n o «5 © 6 ovooncoo

JjJj o m cm tn in m +)·Η & +1 +1 +1 +1 +1 +1 " 4) ^ ω · v u H 2 m i—i cm in en m M 3.

Τί 00 tJ· ΙΟ CM ID Q) m

g r- r- co r- r- >G

O Ti e

^ CM

11 I 1¾ 0) 0 - h .

g . rtH S 5 S

© o & cn \ cn σ> o> -m 01 M o x σ\ x a .» ri

S J

Tj C > cn cncncn m S

SS E “k e E E 5 i M cd i—t cm in o m u n

•W ω ^ M « M

*> "_ > +> 27 DK 1668/8 8 o

Som det ses i tabel IV, er der signifikante reduktioner i dihydrophenyleddikesyre og stigninger i dopamin i hjernen efter en dosis på 5 mg/kg. Norepi-nephrin-(NE)-koncentrationer forøges signifikant ved 5 doser på 10 og 25 mg/kg. Der opnås signifikante stigninger i 5-HT med dosen på 25 mg/kg. Men som det ses af tabel V opnås der ingen konstante ændringer i mono-aminer eller disses metabolitter i hjertet. Disse data stemmer overens med virkningsselektiviteten mod 10 MAO-B ved de lavere doser og den mindre grad af MAO-A--inhibering, der indtræffer ved højere doser af prøveforbindelsen.

Eksempel 11 15 De følgende prøvemetoder kan anvendes til be dømmelse af evnen hos en forbindelse med formlen I til at give "oste-virkning":

Sprague-Dawley hanrotter (Charles River, Frankrig) , der vejer 240-347 g, får enkelte doser på enten 20 5, 10 eller 25 mg/kg af prøveforbindelsen p.o. 18 ti mer senere anæstetiseres dyrene med pentobarbiton (60 mg/kg i.p.), i nogle tilfælde rygmarvsbedøvede, og i alle tilfælde forberedt til notering af puls og blodtryk ved hjælp af standardteknik. Virkningerne af prø-25 veforbindelseen på intravenøs tyramin bedømmes i rygmarvsbedøvede rotter ved hjælp at stigende doser tyramin fra 1,25 til 80^,ug/kg injiceret hvert 7. minut i en med kanyle forsynet femoralvej Virkningerne på intra-duodenal tyramin bedømmes i anæstetiserede rotter ved 30 indgift af doser mellem 0,312 og 50 mg/kg med 15 minutters mellemrum fia en kanyle anbragt i duodenum. De resultater, der opnås med (Z)-2-(2',4’-dichlorphenoxy)-methyl-3-fluorallylamin, er anført i tabel VI.

Som det ses af tabel VI påvirkes cardiovaskulæ- qc re reaktioner på tyramin injiceret intravenøst kun i ringe grad med 10 mg/kg givet p.o. 18 timer før prøven.

O

DK 166878 B

28 X to forsøg opnås en klar 2-3 gange potentiering af ty-ramin efter behandling med 25 mg/kg.

Tabel VI

5 Potentiering af hjerterytmereaktion på p-tyramin

Potentiering af hjer-Dosis p-Tyramins terytmereaktion på p- (mg/kg)_indgiftsvej_tyramin_ (Z) —2— (2 * , 41 -Dichlorphenoxy)methyl-3-fluorallyl.amin 10 5 i.d. lf5 fold 10 i.v. ingen 10 i.d. 2,4 fold 25 i.v. 2,8 fold 25 i.d. 2,0 fold 15 "L-Deprenyl" 0,1 i.v. 1,3 fold 1.0 i.v. 2,2 fold 0,1 i.d. ingen 1.0 i.d. 2,1 fold 20 "Clorgylin" 0,1 i.v. 5,2 fold 0,1 i.d. 5,6 fold i.v. = tyramin indgives intravenøst 25 i.d. = tyramin indgives intraduodenalt de følgende eksempler, der angår pharmaceuti-ske sammensætninger, anvendes udtrykket "aktiv forbindelse" for forbindelsen (Z)-2-(2',4'-dichlorphenoxy)me-30 thyl-3-fluorallylamin. Denne forbindelse kan i disse sammensætninger erstattes med en hvilken som helst anden forbindelse ifølge opfindelsen. Justeringer af mængden af medikament kan blive nødvendige eller være ønskelige afhængigt af medikamentets aktivitetsgrad, således 35 som det er kendt på området.

O

DK 166878 B

29

Eksempel 12 Følgende er et eksempel på sammensætningen af hårde gelatinekapsler: (a) Aktiv forbindelse 5 mg 5 (b) Talkum 5 mg (c) Lactose 90 mg

Tilberedningen fremstilles ved at passere de tørre pulvere (a) og (b) gennem en finmasket sigte og 10 blande dem godt. Derpå fyldes pulveret i hårde gelatinekapsler med et nettoindhold på 100 mg pr. kapsel.

Eksempel 13 Følgende er et eksempel på sammensætningen af 15 tabletter: (a) Aktiv forbindelse 5 mg (b) Stivelse 45 mg (c) Lactose 48 mg (d) Magnesiumstearat 2 mg 20

Granulatet, der fås ved at blande latosen med forbindelsen (a) og en del af stivelsen og granullere med stivelsespasta, tørres, sigtes og blandes med magne-siumstearat. Blandingen tabletteres til tabletter, der 25 hver vejer 100 mg.

Eksempel 14 . Følgende er et eksempel på sammensætningen af en injicerbar suspension i en 1 ml- ampul til intramu-30 skulær injektion: Vægt% (a) Aktiv forbindelse 0,5 (b) Polyvinylpyrrolidon 0,5 (c) Lecithin 0,25 35 (d) Vand til injektion op til 100,00

O

DK 166878 B

30

Materialerne (a)-(d) blandes, homogeniseres og fyldes i 1 ml-ampuller, som forsegles og autoklaveres i 20 minutter ved 121°C. Hver ampul indeholder 5 mg/ml aktiv forbindelse.

5 10 15 20 25 30 35

Claims (10)

1. Fluorallylaminer, kendetegnet ved, at de har formlen

2. Forbindelse ifølge krav 1, kende- 15 tegnet ved, at R3 er hydrogen, methyl eller ethyl.

3. Forbindelse ifølge hvert af de foregående krav, kendetegnet ved, at og R2 begge er hydrogen.

4. Forbindelse ifølge krav 1 og 2, k e n - 20 detegnet ved, at R1 er hydrogen, og R2 er chlor eller fluor.

5. Forbindelse ifølge hvert af kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at R^ og R2 hver er chlor eller fluor.

5 Rx CHF *^£~^-x-c:h2-c-ch2-nhr3 i R2 hvor og hver er hydrogen, chlor eller fluor, 10 er hydrogen eller C^_^-alkyl, og X er oxygen eller svovl, eller et pharmakologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

6. Forbindelse ifølge krav 5, kende tegnet ved, at phenylringen er 2,4-disubstitueret med R.^ og R2·

7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at X 30 er oxygen.

8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at X er svovl.

9. Forbindelse, kendetegnet ved, at den er: 35 (a) (Z)-2-phenoxymethyl-3-fluorallylamin, (b) (Z)-2-thiophenoxymethyl-3-fluorallylamin, (c) (E)-3-thiophenoxymethyl-3-fluorallylamin, DK 166878 B (d) (Z)-2-(2T ^'-dichlorphenoxyJmethyl-S-fluoral-ly lamin, (e) (E)-2-(2',4,-dichlorphenoxy)methyl-3-fluoral-lylamin/ 5 (f) (Z)-2-(41-fluorthiophenoxy)methyl-3-fluoral- lylamin/ (g) N-methyl-(Z)-2-(21,41-dichlorphenoxy)-methyl--3-fluorallylamin, eller et pharmaceutisk acceptabel syreadditionssalt deraf.

10. Pharmaceutisk præparat, kendeteg net ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9 blandet eller på anden måde kombineret med et pharmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel. 15 20 25 30 35