KR800001033B1 - 아릴옥시 페닐프로필아민류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

아릴옥시 페닐프로필아민류의 제조방법

본 발명은 향정신약물, 특히 항울제로 유효한 다음 구조식(Ⅰ)의 3-아릴옥시-3-페닐프로필아민류 및 이의 산부가염 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R₁및 R₂는 각가 수소 또는 메틸이고,

R₃및 R₄는 할로, 트리플루오로메틸, 탄수소 2내지 4의 알킬, 탄수소 1내지 3의 알콕시 또는 탄소수 3내지 4의 알케닐이고,

n 및 m은 0, 1 또는 2이다.

단, R₁이 둘다 메틸이고, R₂가 둘다 수소일 경우 n 및 m은 0이 아니다.

미국특허 제3,106,564호에는 3급 2-페녹시-2-페닐에틸아민류에 대해 기술되어 있다. 이 화합물은 증추신경계에 작용하는 유용한 약학제제로서 호흡에 별 지장을 주지 않고서도 흥분제로 유용하게 사용된다. 또 이 화합물은 항히스타민제 및 콜린억제제로 고도의 활성을 가진다. 몇가지 3급 3-페녹시-3-페닐프로필아민류 및 4급 암모늄화합물은 일본 약학회지, 93, 508-519, 1144-53, 1154-61(1973)에 기술되어 있다. 이 화합물은 산동제이다. 그러나 2급 및 1급 3-아릴옥시-3-페닐프로필-아민에 대해서는 아직 알려져 있지 않다.

본 발명에 따라 다음 구조식(Ⅱ)의 3-클로로-1-(치환된 페녹시)-프로필벤젠을 구조식

의 아밀과 반응시키고 경우에 따라 약학적으로 무독한 산과 반응시켜 산부가염을 수득함을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)화합물 및 이의 산부가염을 제조한다.

여기에서 R₂, R₃, R₄, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명에 따라 얻어지는 화합물의 예를 들면 다음과 같다.

3-(p-이소프로폭시)-3-페닐프로필아민 메탄설포네이트

N,N-디메틸 3-(3′,4′-디메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민-하이드록시벤조에이트

3-(p-t-부틸페녹시)-3-페닐프로필아민 글루타레이트

3-(2′,4′-디클로로페녹시)-3-페닐-2-메틸프로필아민시트레이트

N,N-디메틸 3-(m-아니실옥시)-3-페닐-1-메틸프로필아민 말리에이트

N, N-디메틸 3-(2′,4′-디플루오로페녹시)-3-페닐프로필아민 2,4-디니트로벤조에이트

3-(0-에틸페녹시)-3-페닐프로 필아민 디하이드로겐 포스페이트

N-메틸 3-(2′-클로로-4′-이소프로필페녹시)-3-페닐-2-메틸프로필아민 말리에이트

N,N-디메틸 3-(2′-에틸-4′-플루오로페녹시)-3-페닐프로필아민 석시네이트

N,N-디메틸 3-(0-이소프로폭시페녹시)-3-페닐프로필아민 페니아세테이트

N,N-디메틸-3-(0-브로모페녹시)-3-페닐프로필아민 β-페닐프로피오네이트

N-메틸 3-(p-요도페녹시)-3-페닐-프로필아민 프로피올레이트

N-메틸 3-(3-n-프로필페녹시)-3-페닐-프로필아민 데카노에이트

상기 구조식의 아민 염기류와 무독성 산류와 반응시켜 얻어진 약학적으로 무독한 염류도 본 발명의 범위내에 속한다. 이러한 산부가염류는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족모노 및 디카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카트릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 니트로벤조에이트, 하이록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젤설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트가 있다.

본 발명 화합물의 유리염기 형태는 고비점 오일상이나 이의 산부가염류는 백색 결정성 고체이다. 이들 화합물은 여러 방법으로 얻을 수 있다.

제조방법의 하나로서 3-클로로프로필벤젠을 N-브로모석신이미드와 같은 할로겐화제와 반응시켜 상응하는 3-클로로-1-브로모프로필벤젠을 얻는다. 브롬원자를 0-메톡시페놀(구이아콜)의 나트륨염과 같은 페놀나트륨염으로 선택치환시켜 3-클로로-1-(1-메톡시페녹시)-프로필벤젠〔3-클로로-1-(0-아니실옥시) 프로필벤젠이라고도 부름〕을 얻는다. 얻어진 3-클로로 유도체를 메틸아민 또는 디메틸아민과 반응시켜 목적한 N-메틸 또는 N,N-디메틸 3-(0-아니실옥시)-3-페닐 프로필아민을 얻는다. 이와 달리 클로로화합물을 고압반응기내에서 과량의 암모니아와 직접 반응시켜 1급아민을 얻을 수 있다.

R²그룹이 메틸인 화합물은 상응하는 출발물질로부터 제조한다.

α 또는 β탄소중 어느 하나에 부착된 R₂그룹이 메틸인 화합물들은 두개의 부제탄소원자, 즉 R₂메틸을 갖는 탄소원자와 페녹시 및 페닐그룹을 갖는 γ-탄소원자 두개를 갖는다. 따라서 이러한 화합물은 4개의 투공이성체, 즉 용해성이 낮은 α-dl형과 용해성이 높은 β-dl형의 두개의 라세메이트로 존재한다. 각 라세메이트는 기지의 방법 특히 광학적으로 활성인 산류와 염류를 형성시킨 후 이 염류를 결정화에 의해 분리시킴으로서 각각 d 및 l 이성체로 단리시킬 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명한 것이다.

[실시예 1]

N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 하이드로클로라이드

1,000g의 3클로로프로필벤젠, 1,500g의 N-브로모석신이미드, 5g의 벤조일퍼옥사이드 및 6ℓ의 4염화탄소의 반응혼합물을 교반기와 콘덴사가 장치된 12ℓ3구 환저플라스크에 넣고 이 반응혼합물을 발열반응이 시잘될 때까지 교반, 가열한다. 전원을 제거하고 외부 냉각에 의해 조절하면서 환류시킨다. N-브로모석신이미드가 소멸되면 반응의 완결을 알 수 있다. 이 반응혼합물을 냉각시키고 여과하여 결정성 석신이미드를 모은다. 석신이미드 잔류물을 4염화탄소로 씻는다. 여액과 세척액을 모아 진공하에 농축시킨다. 얻어진 3-클로로-1-브로모프로필벤젠을 NMR에 의해 확인하고 더 정제할 필요없이 다음 반응에 사용한다.

2.5ℓ의 에탄올에 156g의 수산화나트륨 및 485.6g의 구이아콜을 용해시켜 구이아콜(0-메톡시페놀)용액을 얻는다. 에탄올을 진공하에 증발시켜 제거하고 벤젠을 가한 후 벤젠 역시 진공하에 증발시켜 제거시킨다. 나트륨구이아콜을 약 3ℓ의 디메틸설폭사이드에 용해시키고 이 용액을 약 20℃까지 냉각시킨다. 3-클로로-1-브로모프로필벤젠을 여기에 3/4시간에 걸쳐 적가하는데 이때 반응온도를 약 25℃로 유지시킨다. 이 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 얼음에 붓는다. 생성된 액층을 2ℓ의 헥산으로 4번 추출하고 헥산 추출액을 물로 씻은 다음 탈수시킨다. 진공하에 헥산을 제거하여 3-클로로-1-(0-메톡시페녹시)프로필벤젠을 135 내지 145℃(0.03토르)범위에서 증류한다. 이 화합물의 구조는 NMR로 확인한다.

200ml의 메틸아민, 225ml의 메탄올 및 75g의 3-클로로-1-(0-메톡시페녹시)프로필벤젠의 반응혼합물을 가압솥에서 12시간 140℃로 가열하고 이를 냉각시킨다음 용매를 증발하여 제거한다. 반고체상의 잔류물을 진한 수산화나트륨용액과 혼합하여 이를 에테르로 몇번 추출한다. 상기 반응에서 형성된 N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민은 알카리용액에 불용성이므로 에테르로 추출한다. 이 에테르추출액을 합해 물로 씻고 탈수시킨다. 에테르를 진공하에 제거시키면 아민이 검은 색잔류물로서 남는다. 이 잔류물을 에테르에 용해하고 메탄올에서 1당량의 옥살산을 천천히 가한다. 불용성 침전으로 형성된 N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트를 여과하여 모으고 이를 에테르로 씻고 건조시킨다. N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트는 150 내지 152℃에서 융해한다. 이 화합물구조는 NMR로 확인한다.

N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트를 가열하면서 극소량의 물에 용해시킨 다음 진한 수산화나트륨용액을 가한다. 냉각후 이 알카리용액을 에테르로 수회 추출하고 추출액을 모아 물로 씻고 탈수시킨 후 진공하에 에테르를 증발시켜 제거한다. 분리된 N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 유리염기를 에테르에 용해하고 이 에테르용액을 무수 염화수소개스로 포화시킨다. 얻어진 N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 하이드로클로라이드를 소량의 메탄올을 함유시킨 에틸아세테이트로 재결정시켜 N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 하이드로클로라이드를 수득한다. 129 내지 130℃에서 융해한다.

다음의 N,N-디메틸 또는 N-메틸 3-치환된 페녹시-3-페닐프로필아민류는 상기 방법에 따라 얻는다.

N,N-디메틸 3-(0-클로로페녹시)-3-페닐프로필아민말리에이트; 융점 88 내지 90℃

(에틸 아세테이트-사이클로헥산 용매혼합물)

원소분석 :

계 산 치 : C 2.14, H 5.96, N 3.45, Cl 8.73

실 측 치 : C 61.94, H 5.67, N 3.68, Cl 8.92

N,N-디메틸 3-(0-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 p-톨루엔-설포네이트 융점 134 내지 136℃(에틸아세테이트)

원소분석 :

계 산 치 : C 60.59, H 5.70, N 2.83, F 11.50, S 6.47

실 측 치 : C 60.36, H 5.52, N 3.12, F 11.80, S 6.66

N,N-메틸 3-페닐-3-(m-클로로페녹시)프로필아민 옥살레이트; 융점 177 내지 179℃

원소분석 :

계 산 치 : C 59.10, H 5.51, N 3.83, Cl 9.69

실 측 치 : C 58.59, H 5.45, N 4.07, Cl 9.24

N,N-디메틸 3-페닐-3-(m-메톡시페녹시)프로필아민 옥살레이트; 융점 125 내지 128℃

원소분석 :

계 산 치 : C 63.99, H 6.91, N 8.73

실 측 치 : C 63.93, H 6.90, N 3.59

N,N-디메틸 3-페닐-3-(0-알릴페녹시)프로필아민옥살레이트; 융점 159 내지 161℃

원소분석 :

계 산 치 : C 68.55, H 7.06, N 3.63

실 측 치 : C 68.67, H 7.15, N 3.83

N,N-디메틸 3-(p-플루오로페녹시)-3-페닐프로필아민 말레이트; 융점 103 내지 108℃

원소분석 :

계 산 치 : C 64.77, H 6.21, N 3.60

실 측 치 : C 64.79, H 6.50, N 3.82

N,N-디메틸 3-(m-클로로페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트; 융점 150 내지 152℃(이소프로판올)

원소분석 :

계 산 치 : C 60.08, H 5.87, N 3.69, Cl 9.33

실 측 치 : C 59.90, H 6.08, N 3.42, Cl 6.60

N,N-디메틸 3-(0-플루오로페녹시)-3-페닐프로필아민 하이드로클로라이드; 융점 166 내지 168℃(아세톤-사이클로헥산)

원소분석 :

계 산 치 : C 65.91, H 6.83, N 4.52, Cl 11.99, F 6.13

실 측 치 : C 65.78, H 6.82, N 4.78, Cl 11.70, F 5.99

N-메틸 3-페녹시-3-페닐-2-메틸프로핀아민 옥살레이트; 융점 158 내지 160℃(이소프로판올)

원소분석 :

계 산 치 : C 66.07, H 6.71, N 4.06

실 측 치 : C 66.12, H 6.72, N 4.26

N-메틸 3-페녹시-3-페닐-1-메틸메틸프로필아민 옥살레이트; 융점 80 내지 100℃(분해)(에틸아세테이트)

원소분석 :

계 산 치 : C 66.07, H 6.71, N 4.06

실 측 치 : C 65.85, H 6.45, N 4.20

α-dl-N,N-디메틸-3-페녹시-3-페닐-1-메틸-프로필아민 옥살레이트; 융점 113 내지 116℃

원소분석 :

계 산 치 : C 66.84, H 7.01, N 3.90

실 측 치 : C 67.03, H 7.20, N 4.13

N,N-디메틸 3-페녹시-3-페닐-2-메틸프로필아민-옥살레이트; 130 내지 134℃

원소분석 :

계 산 치 : C 66.89, H 7.01, N 3.90

실 측 치 : C 66.59, H 7.08, N 3.96

N-메틸 3-(m-플루오로페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트; 융점 177 내지 179℃

원소분석 :

계 산 치 : C 61.87, H 5.77, N 4.01, F 5.44

실 측 치 : C 62.07, H 6.02, N 4.23, F 5.23

N,N-디메틸 3-페닐-3(0-t-부틸페녹시)프로필-아민 옥살레이트; 융점 146 내지 149℃

원소분석 :

계 산 치 : C 68.88, H 7.78, N 3.49

실 측 치 : C 68.56, H 8.04, N 3.69

N-메틸 3-페닐-3-(P-플루오로페녹시)프로필아민 옥살레이트; 융점 159 내지 161℃

원소분석 :

계 산 치 : C 61.88, H 5.77, N 4.01, F 5.44

실 측 치 : C 61.66, H 5.90, N 3.72, F 5.70

N-메틸 3-페닐-3-(0-메톡시페녹시)프로필아민 하이드로클로라이드, 융점 105℃ 내지 108℃(에틸아세테이트)

원소분석 :

계 산 치 : C 66.33, H 7.20, N 4.55, Cl 11.52

실 측 치 : C 66.16, H 7.36, N 4.41, Cl 11.48

N-메틸 3-페닐-3-(0-플루오로페녹시)프로필아민 옥살레이트; 융점 148 내지 150℃

원소분석 :

계 산 치 : C 61.88, H 5.77, N 4.01, F 5.44

실 측 치 : C 61.83, H 5.97, N 4.14, F 5.65

N-메틸 3-페닐-3-(m-메톡시페녹시)프로필아민 올살레이트; 융점 140 내지 143℃

원소분석 :

계 산 치 : C 63.15, H 6.42, N 3.88

실 측 치 : C 62.91, H 6.40, N 4.17

N,N-디메틸 3-(O-에틸페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트; 융점 152 내지 154℃

원소분석 :

계 산 치 : C 67.54, H 7.29, N 3.75

실 측 치 : C 67.33, H 7.05, N 3.98

N,N-디메틸 3-(O-이소프로폭시페녹시)-3-페닐프로필-아민 옥살레이트; 융점 139 내지 142℃

원소분석 :

계 산 치 : C 68.20, H 7.54, N 3.61

실 측 치 : C 68.50, H 7.82, N 3.85

N-메틸 3-페닐-3-(P-클로로페녹시)프로필아민 옥살레이트; 융점 1639 내지 165℃

원소분석 :

계 산 치 : C 59.10, H 5.51, N 3.83, Cl 9.69

실 측 치 : C 59.33, H 5.58, N 4.07, Cl 9.45

N,N-디메틸 3-페닐-3-(P-클로로페녹시)프로필-아민 옥살레이트; 융점 139 내지 141℃

원소분석 :

계 산 치 : C 60.08, H 5.84, N 3.69, Cl 9.33

실 측 치 : C 60.34, H 5.65, N 3.88, Cl 9.61

N,N-디메틸 3-(O-메톡시페녹시)-3-페닐프로필-아민 말리에이트; 융점 98 내지 103℃

원소분석 :

계 산 치 : C 65.82, H 6.78, N 3.49

실 측 치 : C 65.83, H 6.52, N 3.63

N,N-디메틸 3-(O-메톡시페녹시)-3-페닐프로필-아민 말리에이트; 융점 101 내지 104℃

원소분석 :

계 산 치 : C 65.82, H 6.78, N 3.49

실 측 치 : C 65.96, H 6.50, N 3.68

N-메틸 3-(p-플루오로페녹시)-3-페닐프로필아민 말리에이트; 융점 112.5 내지 119℃

원소분석 :

계 산 치 : C 63.99, H 5.91, N 3.73

실 측 치 : C 63.77, H 6.19, N 3.90

N-메틸 3-(p-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 말리에이트; 융점 128.5 내지 135℃

원소분석 :

계 산 치 : C 65.10, H 6.50, N 3.62

실 측 치 : C 64.94, H 6.54, N 3.67

N,N-디메틸 3-(O-브로모페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트; 융점 144 내지 146℃

원소분석 :

계 산 치 : C 53.79, H 5.23, N 3.30, Br 18.86

실 측 치 : C 53.84, H 5.52, N 3.38, Br 18.86

N-메틸 3-페닐-3-(O-알릴페녹시)프로필아민 옥살레이트; 융점 144 내지 147℃(분해)

원소분석 :

계 산 치 : C 67.91, H 6.78, N 3.77

실 측 치 : C 67.90, H 6.85, N 3.96

N,N-디메틸 3-페닐-3-(m-트리플루오로메틸녹시)프로필아민 옥살레이트; 융점 163 내지 165℃

원소분석 :

계 산 치 : C 58.11, H 5.36, N 3.39, F 13.79

실 측 치 : C 57.89, H 5.26, N 3.41, F 13.69

N,N-디메틸 3-(O-에톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트; 융점 101 내지 104℃

원소분석 :

계 산 치 : C 64.77, H 6.99, N 3.60

실 측 치 : C 65.05, H 7.00, N 3.88

β-dl-N,N-디메틸-3-페녹시-3-페닐-1-메틸-프로필아민 옥살레이트; 융점 131 내지 133℃

원소분석 :

계 산 치 : C 66.89, H 7.01, N 3.90

실 측 치 : C 66.64, H 7.00, N 3.77

[실시예 2]

3-페녹시-3-페닐프로필아민

3-페녹시-3-페닐프로필클로라이드 8g을 180ml의 암모니아액과 고압반응기에서 100℃로 20시간동안 가열한다. 이 반응혼합물의 휘발성분을 증발시킨 후 상기반응에서 형성된 3-페녹시-3-페닐프로필아민을 함유한 잔류물을 에탄올에 용해시키고 다시 휘발성분을 증발, 제거한다. 잔류물을 에테르 및 5N수산화나트륨혼합물에 용해시키고 에테르층을 분리시킨 후 이 알카리성 액층을 에테르로 3번 추출한다. 이 에테르추출액을 모아 물로 씻은 다음 에테르층을 2N염산용액으로 2회 추출하고 이 1급 아민을 산성층으로 통과시킨다. 이 산성추출액을 모아 과량의 5N수산화나트륨을 가해 염기성으로 만든다. 염기성 용액에 불용성이므로 이 1급아민은 분리되며 이를 에테르로 추출하고 이 에테르추출액을 분리하고 염기성용액을 2회 더 에테르로 추출한다. 이 에테르추출액을 모아 포화염화염화나트륨액으로 씻고 탈수시킨다. 에테르를 진공하에 증발시켜 3-페녹시-3-페닐프로필아민을 오일로서 얻는다. 이 1급아민의 옥살레이트염은 실시예 1에 따라 얻는다.

융점 170 내지 173℃

원소분석 :

계 산 치 : C 64.34, H 6.04, N 4.41

실 측 치 : C 64.49, H 5.80, N 4.67

상기 반응에 따라 다음 화합물을 제조한다.

3-(0-메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트 융점 ; 118 내지 121℃

3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민 하이드로클로라이드 융점 ; 77 내지 78℃

원소분석 :

계 산 치 : C 65.91, H 6.86, N 4.77, Cl 12.07

실 측 치 : C 65.13, H 7.12, N 4.61, Cl 12.21

3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트 융점 : 162 내지 164℃

3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트 융점 : 162 내지 164℃

3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 하이드로클로라이드 융점 : 130 내지 133℃

원소분석

계 산 소 : C 57.73, H 5.71, N 4.22, Cl 10.69, F 17.18

실 측 치 : C 57.66, H 5.08, N 4.09, Cl 11.15, F 16.66

[실시예 3]

염류의 제조

실시예 1 및 2에 따라 얻은 하이드로클로라이드, 말리에이트 및 옥살레이트외의 다른 유기염기의 염류는 유리염기를 에테르에 용해시키고 적합한 무독성 산 1당량을 에테르에 가하여 얻는다. 얻어진 염류, 예를 들면 아세테이트와 벤조에이트염류는 에테르에 불용성이므로 여과에 의해 분리시킬 수 있다. 또 하나의 방법으로 아민 염기를 에탄올에 용해시키고 1당량의 산을 에탄올 성용액으로 가해 얻는 방법이다. 이 경우 얻어진 염류는 반응혼합물중에 용해하므로 용매를 진공하에 증발시켜 분리한다. 상기 방법에 따라 얻을 수 있는 염류로는 설페이트, 하이드로 브로마이드, 포스페이트, 하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 아세테이트, 메탄설포네이트, 석시네이트, 타르래이트, 시트레이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트가 있다.

본 발명에 따라 얻은 화합물의 향전신약물활성에 나타난 바와 같이 생리적으로 활성인 여러가지 모노아민류의 흡수를 저해함을 알 수 있다. 이러한 저해현상은 쥐뇌에서 얻은 신경근연접세포로 모노아민 흡수량을 측정하기 위한 방사성화합물의 시험관내 실험 및 여러 가지 방법의 생체내 실험에서 나타났다. 본 발명에 따라 얻은 화합물에 의해서 흡수가 저해되는 생리적으로 활성인 모노아민류중 세로토닌, 노르에피내프린 및 도파민(3,4-디하이드록시페닐에틸아민)이 있다. 본 발명에 따라 얻은 모든 화합물들이 모노아민류의 흡수를 저해하지만 그들중 어떤 것들은 모노아민류의 다른 2개의 흡수를 저해하는 것보다 오히려 한개의 흡수를 훨씬 더 저해하는 유일한 선택성을 가지고 있다.

다음의 표1 및 2는 본 발명에 따라 얻은 화합물의 시험관내 실험으로 모노아민류 흡수의 저해를 측정한 결과를 나타낼 것이다. 표에서 컬럼 1은 3-페닐프로필아민상의 R치환체이고 컬럼 2-3은 아민류 즉 노르에피네프린, 세로토닌 및 도파민에 대해서 한개의 특수아민의 흡수를 50%까지 저해하는 농도(mcg/ml)를 나타낸 것이다. 또한 각 컬럼 윗부분에는 실험에서 작용한 특수한 모노아민의 농도를 적었다.

[표 1]

[표 2]

[표 2A]

세로토닌 흡수를 억제하는데 있어서 본 발명에 따라 얻은 화합물의 생체내 효과는 세로토닌 흡수의 저해제가 4-클로로메타암페타민을 주사하여 생긴 뇌세로토닌의 소모를 막는다는 것을 발견한 메크 및 그의 공동연구자〔참조 : Biochem, Pharmacol 20, 707(1971)〕의 실험을 기초로 하여 간접적으로 측정할 수 있다. 본 발명에서는 뇌 세로토닌을 약 50%감소시킬 수 있는 기지의 4-클로로암폐타민의 양을 쥐에 주사한 다음 저해약물을 쥐 체중 ㎏당 15㎎의 양을 복강내 주사하고 4시간후에 뇌 세로토닌 농도를 측정하였다. 표 3에서 컬럼 1은 사용한 약물의 이름이고 컬럼 2는 뇌조직 그람당 뇌 세로토닌 농도를 마이크로프람으로 나타낸 것이다.

클로로이미프라민 및 N-데스메틸이미프라민은 메크등에 의해 4-클로로메타암페타민으로 생긴 뇌 세로토닌의 소모를 억제할 수 있다는 것이 발표되었으므로 이들 약물을 대조약물로 사용하였다.

[표 3]

표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 옥살레이트염으로서의 N-메틸3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민은 4-클로로암페타민을 주사하여 생긴 세로토닌의 소모를 억제하며 세로토닌의 뇌 농도는 대조 쥐의 것에서부터 약물을 하나도 투여하지 않은 것까지 뚜렷한 차이가 없었다. 상응하는 3급 및 1급 아민유도체, 즉 N,N-디메틸 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민 옥살레이트는 같은 결과를 얻었다. 또한 2급아민도 α-에틸-4-메틸-m-티라민을 투여하여 생긴 뇌 세로토닌의 소모를 억제하나 노르에피내프린의 소모는 억제하지 않았다.

현재 시판되고 있는 트리사이클릭 항울 제는 뇌신경다발에 의한 모노아민류의 흡수를 저해하며 그들 대부분은 노르에피네프린의 흡수를 저해하는데 더 효과가 있다. 본 발명에 따라 얻은 대부분의 화합물은 이와 유사하게 세로토닌 흡수저해보다 노르에피네프린 흡수를 보다 효과적으로 저해한다. 예외로는 전술한 p-트리플루오로메틸 유도체, 디메틸아미노모노, 메틸아미노 및 비치환 아민 유도체가 노르에피네프린 흡수저해보다는 세로토닌 흡수 저해에 보다 효과적인 점이다. 따라서 본 발명에 따라 얻은 화합물들이 분명히 항울제로 유효하지만 N-메틸 3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민과 이의 3급 및 1급 아민류가 현재 시판되고 있는 약물과는 상이한 형태의 항울제 작용을 가질 것이라는 것은 확실하다. 이 화합물은 또한 세로토닌 전구물질인 1-5-하이드록시 트리프로판을 경구 투여하여 7명의 만성정신분열증 환자중 6명이 미약하나 중 정도의 효과를 볼 수 있다고 보고한 위아트(Wyatt)와 그의 공동 저자가〔참조 : Scierice177, 1124(1972)〕의 가설에 따라 정신불열증 치료에도 쓸 수 있다는 것을 알 수 있다.

이들을 향정신약물로 쓸 수 있는 외에도 수면장애, 성교장애, 식욕부진, 근육기능장애, 뇌하수체 기능장애 치료에도 사용할 수 있다는 것을 알 수 있다. 이러한 모든 생리적 작용은 세로토닌의 영향을 반는 뇌신경계에 영향을 미치게 된다.

향정신약물, 특히 항울제로서의 또 다른 작용면에서 볼 때 본발명에 따라 얻은 화합물을 아포몰핀 주사로 유도된 저체온증에 길항작용을 나타내고 또 트레모린 및 옥소트레모린의 중추작용에 대하여 길항작용을 나타낸다. 또 이화합물은 레제르핀 체온 이상 강하를 회복시키는데 효과적이지만 레제르핀 체온이상 강하를 저해하는데는 그렇게 효과적이 못된다. 이로서 본 발명에 따른 모노메틸아민류는 일반적으로 이들의 디메틸아미노 화합물보다 저체온증에 대한 길항작용 내지 이를 원상태로 회복시키는데 보다 유효하다.

아포몰핀 저체온증 길항작용 시험은 다음과 같이 행한다. 체온을 약 4℃로 저하시킬만한 양의 기지 아포몰플을 생쥐에 주사한다. 시험화합물은 아포몰핀 주사 1/2시간전에 주사하고 주사한지 1/2시간후에 온도를 측정한다. 길항작용정도는 대조군과 비교하여 아포몰핀주사에 의한 체온강하를 감소시키는 정도(%)로 나타낸다. 레제르핀 저체온중 회복시험은 다음과 같이 행한다. 레제르핀을 주사한 생쥐그룹에 16.5시간후 각 생쥐에 대해 서로 상이한 양의 약물을 복강내 주사한다. 온도는 피검약물 주사 1시간후 측정하고 다시 약물의 효과를 대조군과 비교하여 레제르핀주사에 의해 저체온증의 %감소로 나타낸다. 다음 표중에서 표 4는 본 발명의 2급 아민류에 대한 아포몰핀 길항작용과 레제르핀 회복 제체온증 시험결과로서 첫째 컬럼은 프로필아민의 3위치에 있는 산소원자에 붙은 치환체이고 컬럼 2-4는 0.3, 1 및 3㎎/㎏투여시의 아포몰핀 저체온증 길항작용%이고 컬럼 5-7은 이와 같은 투여량으로 레제르핀 저체온증 회복 %를 나타낸다. 표 4는 본 발명에 따라 얻은 디메틸아미노화합물에 대한 유사한 데이타이다.

[표 4]

[표 5]

레제르핀 체온이상강하의 회복 및 아포몰핀 체온이상 강하에 대한 길항작용은 일종의 약물학적 시험으로서 이 시험에 의하면 현재 시판되고 있는 항울제, 특히 이미프라민, 이미트리프틸린, 노르트프틸린 및 데스메틸이미프라민이 유효하다. 본 발명에 따라 얻은 화합물의 하나인 N-메틸-3-(0-메톡시 페녹시)-3-페닐프로필아민은 아포몰핀 및 레제르핀에 의한 체온이상 강하에 대해 전술한 시판 항울제와 같은 정도의 활성을 가지는 길항제 및 회복제임이 밝혀졌다. 이 화합물을 10㎎/㎏의 양으로 아포몰핀을 주사한 60분후 측정한 결과는 이미프라민 및 아미트리프틸린과 마찬가지로 체온이상 강하를 100%감소시켰다. 이와 마찬가지로 이 약물은 레제르핀 체온이상 강하작용을 회복시키는데 극히 효과적이며 4가지의 시판 항울제와 비교하여 볼 때 체온이상 강하회복정도를 60분 및 120분에 측정결과 같은 정도를 나타낸다.

이들 약물의 향정신 작용을 입증하는데 있어서 본 발명의 화합물은 또한 여러가지 행동지침에 따라 훈련시킨 동물들의 행동에도 영향을 준다. 또한 본 화합물은 이런 종류의 시험에서 기존의 항울제 특히 데스메틸이므드프라민과 작용이 같다. 예를 들면 N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐-프로필아민은 일정한 비율, 일정한 간격으로 투여할 경우 비둘기의 반응속도를 증가시키고 24시간 이상 계속해서 이 효과가 지속된다. 본 약물의 투여에 따라 훈련된 결과로서 지속성이 유지되다, 유사한 효과가 데스메틸 이미프라민에서도 얻어지는. 스퀴렐 원숭이(Squirrel monkey)를 사용한 시드만 회피반응에서 용량 5㎎/㎏의 N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민을 투여할 경우 원숭이의 반응은 증가된다. 유사하게 본 약물을 2.5㎎/㎏ 또는 5㎎/㎏으로 수회, 일정한 비율, 일정한 간격으로 투여할 경우 반응이 감소된다.

조절한 비율에 따라 훈련시킨 비둘기에서 본 약물은 시판 항울제인 데스메틸이미프라민(DMI)과 같은 양상으로 행동에 영향을 준다. 이 시험에서 이와 같은 형의 작용을 가진 약물은 반응속도에는 현저한 영향을 주지 않으나 반응이 강해진만큼 반사적으로 쉬는 것이 줄어든다. 그러나 N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민은 같은 정도로 증가시킬수 있는 DMI의 용량의

용량으로 강화에 대한 반응의 비율을 현격히 증가시킨다. 이러한 결과는 항울제의 작용과 일치한다.

마지막으로 본 발명의 화합물은 일반적인 실험방법으로 적출근육을 시험한 결과 강력한 항세로토닌 작용, 항히스타민작용, 항콜린너직작용을 가지고 있지는 않다. 또한 N-메틸 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민과 데스메틸이미프라민을 비교해 보면 후자가 항히스타민, 항콜라너직 작용이 150배 더 강력하고, 항세로토닌 작용은 3배 더 강력하다.

마취한 고양이에 아미트리프틸린 및 기타 시판되는 트리사이클릭 항울제를 정맥주사하면 심전도의 QRS콤플렉스를 넓혀 주는데 이는 심실전도를 지연시켜 주는 것을 의미한다. 3-(0-메톡시페녹시)-3-페닐프로필아민도 유사한 작용을 하지만 시판 항울제보다 휠씬 더 높은 용량에서 일어난다.

우울증이 있는 여러 정신병자의 실험에서 본 발명의 화합물은 경구나 비경구로 투여할 수 있다. 두 경우 모두 약학적으로 가능한 무독성 산의 산부가염으로써 사용하는 것이 좋다. 경구투여용으로서는 염을 표준 약학적 부형제와 섞어서 젤라틴 캅셀에 충진할 수 있다. 유사하게 본 화합물은 전분, 결합제등과 섞어 정제로 하고 이 정제도 분할 투여가 용이한 용량으로 한다. 비경구투여용으로서는 약학적으로 가능한 본 화합물의 수가용성 염을 등장액에 녹여 근육, 정맥 또는 피하로 투여한다. 장기 투여용으로서는 경구제형이 바람직하다. 투여용량은 1일 총용량 1내지 200㎎으로 1일 내지 4회 투여한다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 3-클로로-1-(치환된 페녹시)-프로필벤젠과 구조식

   

   의 아민을 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ)의 3-아릴옥시-3-페닐프로필아민 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 R₁및 R₂는 각기 수소 또는 메틸이고, R₃및 R₄는 할로, 트리플루오로메틸, 탄소수 2내지 4의 알킬, 탄소수 1내지 3의 알콕시 또는 탄소수 3내지 4의 알케닐이고, n 및 m은 0, 1 또는 2이다. 단, R₁이 둘다 메틸이고 R₂가 둘다 수소일 경우 n 및 m은 둘다 0이 아니다.