JPH04503819A - 新規な二環式アミノ―置換化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な二環式アミノ−置換化合物 発明の分野 本発明は、新規な置換−３−アミノ−クロマン、チオクロマンおよびテトラリン の（Ｓ）エナンチオマーおよびその塩、これらの化合物の製法、これらの治療的 に活性な化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの治療的な活性な化合 物の製造における有用な新規な中間体および治療におけるこれらの活性な化合物 の使用に関するものである。

本発明の目的は、治療の目的に使用される化合物、特に中枢神経系（ＣＮＳ）を 経て治療活性を示す化合物を提供せんとするものである。さらに、他の目的は、 ヒトを包含する哺乳動物における５−ヒドロキシ−トリプタミンレセプターに対 して選択的作用を有する化合物を提供せんとするものである。

従来の技術 哺乳動物における５−ヒドロキシートリブタミンノイロンに対して作用を有する 治療的に有用な３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾビランおよびベンゾチオ ビランが、ＥＰ　０２２２９９６に開示されている。

これらの化合物は、式 ％式％ Ｒは、水素または低級アルキルであり、Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリ ール低級アルキルであり、 Ｒ８は、水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、 または、「、およびＲ３は、−緒になって４〜６個の炭素原子を有する環を形成 し、 Ｒ３は、ＺがＳである場合は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低 級アルコキシ、アシルオキシまたはアリールオキシでありそしてＲ３は、ＺがＯ である場合は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、アシル オキシまたはアリールオキシでありそしてＲ３は、ＺがＯである場合は、５−位 または８−位にあり、 Ｒ１およびＲ６は、独立して、水素、低級アルキルまたはハロゲンである〕によ り定義される化合物、およびＺがＳである場合は、そのモノ−またはジ−Ｓ−オ キシドおよびその薬学的に許容し得る塩である。

本発明の目的は、セロトニンレセプターに対するアゴニスト、部分的アゴニスト またはアンタゴニストとして作用すると同時に、中枢神経系における５−ヒドロ キシ−トリプタミンレセプターに対して高い親和性を有する新規な化合物を得ん とするものである。

すなわち、本発明の式Ｉの新規な化合物群、その塩およびプロドラッグは、うつ 病、不安、食欲不振、老年痴呆、アルツハイマー病、片頭痛、体温調節および性 的障害のような５−ヒドロキシ−トリプタミン介在状態および疾患の治療に有用 である。さらに、本発明の見地は、苦痛抑制および心臓血管系の変調における上 記化合物、エナンチオマーおよびその塩の使用に関するものである。

すなわち、本発明は次式の化合物を提供する。

Ｘは、Ｏ，ＣＨ２，５ＳＳＯまたはＳＯ□であり、Ｒは、ＦまたはＣ１であり、 Ｒｏは、Ｈ，Ｃ，〜Ｃ，ＣａアルキルはＣ７〜Ｃ６アルケニルであり、 Ｒ２は、Ｈ，Ｃ＋−ＣａアルキルまたはＣ７〜Ｃ，アルケニルでＲ８は、Ｈ，Ｃ ，〜ｃ６アルキルである。

式ＩにおけるＣ、−Ｃ，アルキルは、工〜６ｇ！ｉの炭素原子を有する直鎖状、 分枝鎖状および環状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ− プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル 、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロ ピル、メチルシクロブチルを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子 を有す。

式ＩにおけるＣ！〜ｃ６アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有しそして１個ま たは２個の二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭素原子鎖、例えばアリ ル、プロペニル、インプロペニル、ブテニル、インブテニル、ペンテニル、イソ ペンテニルを示す。好ましいアルケニル基は、２〜４個の炭素原子および１個の 二重結合を有す。

Ｒ，およびＲ１は、−緒になって、ＮＳｏおよびＳから選択された１個または２ 個の異種原子を含有する５−員または６−員の環を形成していてもよい。

本発明の他の態様は、活性成分として次式Ｈの化合物を含有する薬学的製剤であ る。

式中、 Ｘは、０、ＣＩ、、Ｓ、ＳＯまたはＳ０２であり、Ｒは、ＦまたはＣＩであり、 Ｒ，は、ＨＳＣ，−Ｃ，アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、 Ｒ２は、Ｉ（、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、 Ｒ８は、Ｈ，Ｃ，〜Ｃ６アルキルである。

式■におけるＣ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状、分枝 鎖状および環状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ −ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル 、メチルシクロブチルを示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有 す。

式■におけるＣ２〜Ｃ６アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有しそして１個ま たは２個の二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭素原子鎖、例えばアリ ル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソ ペンテニルを示す。好ましいアルケニル基は、２〜４個の炭素原子および１個の 二重結合を有す。

Ｒ１およびＲ２は、−緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個または２ 個の異種原子を含有する５−員または６−員の環を形成していてもよい。

特に好ましい化合物は、Ｒが弗素でありそしてＲ，、Ｒ，、Ｒ３がメチル、エチ ルおよびｎ−プロピルから選択されたものである化合物である。

（＋）−Ｘ　−ＨＢｒの絶対配置は、Ｘ−線結晶学（ＩｎｇｅｂｏｒｇＣｓＯｒ ｅｇｈ、　ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｒｅｓｕｌｔｓ）によって、Ｒであること が確立された。

５−ＨＴ、Ａレセプターアンタゴニスト作用を示すのは、本発明の化合物のＳエ ナンチオマーである。これは、（Ｓ）−Ｘが、ラットモデルにおいて、（Ｒ）− ＸＸＩＶ　（（Ｓ）−８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）−テトラリン 、（Ｓ）　−８−Ｏｆｆ　ＤＰＡＴ）誘起生化学的および行動的変化を、投与量 −依存的に阻害するという事実により示唆される。

（ｓ）−ｘｘｒｖおよび（Ｒ）−ＸＸＩＶは、何れも強力な５−ＩＴ、Ａ−レセ プターアゴニストであることが知られている。

反対に、（Ｒ）　−Ｘが他のテトラリンをベースとした５−ＨＴＩＡ−レセプタ ーアゴニストに共通の薬理学的特性を示すことが当然であるはずの機能検査にお いて、ラセミ体Ｘは不活性である。

Ｃ３）−Ｘ　（３２μモル／　ｋｇ、　ｓ、　ｃ、　）は、レゼルビンで予備処 理しないラットにおける５−ＨＴＰレベルまたはレゼルピンー予備処理したラッ トの行動に、有意に影響を与えない。しかしながら、それは、５−ＨＴ、Ａ−レ セプターから（Ｓ）−ｘｘｒｖを排除する（表１）。

さらに、レゼルビン処理したラットにおける（Ｒ）−ＸＸＩＶ（μモル／　ｋｇ 、　Ｓ、Ｃ，）ＣＤ行動的作用は、（Ｓ）　−Ｘ　（１０μモル／　ｋｇ、　ｓ 、　ｃ、　１０分前に与える）による予備処理により完全にブロックされる。２ 時間前の（Ｓ）　−Ｘによる予備処理は（Ｒ）−ＸＸｒＶ−誘起行動を弱めるが 、（Ｓ）−Ｘを（Ｒ）−ＸＸＩＶの４時間前に与えた場合はブロックは観察され ない。この拮抗作用は、Ｄ、−レセプターアンタゴニストハロベリンドール（２ ｍｔｉ／　ｋｔｉ、　ｉ、　Ｉ）、　）による予備処理後において、等しく有効 である。

表　１ （３Ｈ）　８−ＯＨＤＰＡＴ標識５−ＨＴＩＡ一部位におけるＸのエナンチオマ ーの親和性 ５”−ｔｌＴ＋Ａ一部位 化合物　Ｋｌ、　ｎＭ　Ｎｏ− （Ｒ）−Ｘ　６．１　０．８９ （Ｓ）−Ｘ　５２　０．４９ （±）−ＸＸｒＶ　１．０　０．９２ Ｌｉｕ、　Ｙ、　；Ｍｅｌｌｉｎ、　Ｃ，；ＢｊＯｒｋ、　Ｌ、　；５ｖｅｎｓ ｓｏｎ、　Ｂ、　；ＣｓＣ５０ｒｅ、Ｉ、　；Ｈｅ１ａｎｄｅｒ、Ａ、　；Ｋｅ ｎｎｅ、Ｌ、；＾ｎｄｅｎ。

Ｎ、−Ｅ、　；　Ｈａｃｋｓｅｌｌ、　Ｉｌ、による方法［Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ ｈｅｗ、　１９８９゜３２、２３１１〜３２１ｇ］。

本発明による個々の化合物の式は、式スキーム■において示される。

Ｉ　Ｒ＝Ｆ、Ｒ’＝ＣＨ２Ｃ）！、Ｃｊ’Ｘｌ［Ｒ＝ＣＩ、Ｒ’＝ＣＦＩ＝ＣＨ ｔＸＸＩ［Ｉ　Ｒ＝Ｃ１，Ｒ’＝ＣＨ２ＣＩ’１２Ｃｊ’ｎ　Ｒ＝Ｆ、Ｒ’＝Ｈ ，Ｂ＝Ｏ ｍ　Ｒ＝　Ｆ、Ｒ’＝ＣＨ３，Ｂ　＝　Ｏｙａ　Ｒ＝Ｃｉ、Ｒ’＝Ｈ，Ｂ＝Ｏ ＸＩＶ　Ｒ＝ＣＩ、Ｒ’＝ＣＨ３，Ｂ＝ＯＩＶ　Ｒ＝Ｆ、Ｒ’＝Ｃｆｌ、、Ｂ＝ ＣＩ。

Ｘ　Ｖ　Ｒ＝Ｃ１，Ｒ’　＝ＣＨ３，Ｂ　＝ＣＨｚＸＶＩＲ＝ＣＪ ＶＩ　Ｒ＝　Ｆ　、Ｒ’＝Ｃ１１２Ｐｈ、Ｒ’＝　Ｈ、Ｒ−＝ＣＨ５ＸＶＩ　Ｒ ＝ＣＩ！、Ｒ’＝ＣＨ，Ｐｈ、Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝Ｃｌ１３■　Ｒ＝Ｆ、Ｒ’＝Ｈ ，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”＝ＣＨ３ＸＶＩ　Ｒ＝ＣＩ、Ｒ’＝Ｈ，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ＝＝ＣＨ 。

■　Ｒ”　Ｆ　、Ｒ’　＝Ｃ３Ｈｖ、Ｒ’＝Ｃ３Ｈｔ、Ｒ−＝ＣＨ３ＸＩＫ　Ｒ ＝ＣＩ、Ｒ’＝Ｃ３Ｈ７，Ｒ’＝Ｃ３■ｔ、Ｒ−＝ＣＨ５Ｘ　Ｒ＝　Ｆ　、Ｒ’ 　＝Ｃ５Ｈｔ、Ｒ’＝　Ｈ，Ｒ”’　＝ＣＨ５ＸＸ　Ｒ＝Ｃ１，Ｒ’＝Ｃ３Ｈ７ ，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ〜＝ＣＨ３Ｘ　Ｒ＝Ｆ　、Ｒ’　＝Ｃ３Ｈ７，Ｒ’＝Ｃ５Ｈｔ、 Ｒ−＝　ＨＸＸＩ　Ｒ＝Ｃ１，Ｒ’＝ＣＪｙ、Ｒ’＝Ｃ３Ｈ７，Ｒ−＝ＨＸＩ　 Ｒ＝　Ｆ　、Ｒ’　＝ＣＨｔＰｈ、Ｒ’＝Ｃ３１１？、Ｒ’″＝ＣＨ。

ＸＸ［Ｒ＝ＣＩ、Ｒ’＝ＣＨ２Ｐｈ、Ｒ’＝Ｃ５Ｈｔ、Ｒ′＃＝ＣＩ’ｌｓ薬学 的製剤 本発明によれば、式Ｉの化合物は、薬学的に許容し得る投与形態中に、活性成分 として遊離塩基または薬学的に許容し得る非毒性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸 塩、乳酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸 塩、蓚酸塩などを含有する薬学的製剤の形態で、通常経口的、直腸的または注射 により投与される。投与形態は、固体、半一固体または液状の製剤である。普通 、活性物質は、製剤の００１〜９９重量％、さらに詳しくは注射用に企図された 製剤においては０．５〜２０重量％そして経口投与に適した製剤においては０． ２〜５０重量％を構成する。

経口用の投与単位の形態中に式Ｉの化合物を含有する薬学的製剤を製造するに当 っては、選択された化合物を固体の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、 ソルビトール、マンニトール、殿粉、例えば馬鈴薯殿粉、とうもろこし殿粉また はアミロペクチン、セルローズ誘導体、結合剤、例えばゼラチンまたはポリビニ ルピロリドンおよび滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ ルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合しそして それから圧縮して錠剤を得る。もし被覆した錠剤が必要であれば、上述したよう にして製造した芯を、例えばアラビヤゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンな どを含有する濃縮糖溶液で被覆することができる。またはこのようにする代りに 、錠剤を、容易に揮発する有機溶剤または有機溶剤の混合物中に溶解した当業者 に知られている重合体で被覆することもできる。種々な活性物質または活性化合 物の種々な量を含有する錠剤を区別する゛ために、染料をこれらの被膜に添加す ることができる。

軟質ゼラチンカプセルの製造に当っては、活性物質を例えば植物油またはポリエ チレングリコールと混合する。

硬質ゼラチンカプセルは、錠剤に対する上述した賦形剤、例えばラクトース、サ ッカロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉（例えば馬鈴薯殿粉、とうもろ こし殿粉またはアミロペクチン）、セルローズ誘導体またはゼラチンを使用して 製造した活性物質の顆粒を含有することができる。また、薬剤を含有する液体ま たは半一固体を硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。

直腸投与に対する投与単位は、溶液または懸濁液であることができまたは中性脂 肪基剤と混合した活性物質からなる坐剤または植物油またはパラフィン油と混合 した活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態において製造することがで きる。

経口投与用の液状製剤は、上述した活性物質的０，２〜２０重量％（残りは、糖 および（または）エタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの 混合物からなる）を含有するシロップ、懸濁液または溶液の形態にあることがで きる。場合によっては、このような液状製剤は、着色剤、香味剤、濃化剤として のサッカリンおよびカルボキシメチル−セルローズまたは当業者に知られている 他の賦形剤を含有することができる。

注射による非経口投与用の溶液は、好ましくは約０．５〜ＩＯ重量％の濃度にお ける活性物質の水溶性の薬学的に許容し得る塩の水溶液を使用して製造すること ができる。

これらの溶液は、また、安定剤および（または）緩衝剤を含有することができそ して有利には種々な投与単位アンプル中において与えられる。

日当りの投与量は、経口的投与においては体重１４ｇ当り約０．０１〜１００ｍ ｖそして非経口的投与においては体重ＩＪＩｇ当り０．００１〜１００＠９であ る。

合成法 本発明の化合物は、ｐ−フルオロフェノールまたはｐ−クロロフェノールから、 相当する３−クロロプロピオネートまたはアクリレート（例えば、化合物■、■ およびＸＸｌ１１）を経て製造される。この後者の化合物を、フリース転位次い でフリーデル−クラフッ型閉環をさせて７−ヒドロキシ−１−インダノン（例え ば化合物■、およびＸ■）を得る。このインダノンをＯ−メチル化してメチルエ ーテル（例えば化合物■およびＸＩＶ）を得そしてウイッチヒ反応によって相当 する２−メチレンインダン（例えば化合物■およびＸＶ）に変換する。この化合 物を、タリウム（Ｉｆｆ）ナイトレ−１・による接触作用下で酸化的に転位させ て５−フルオロまたは５−クロロ−８−メトキシ−２−テトラロン（例えば化合 物ＶおよびＸＶＩ）を得る。このテトラロンを、ベンジルアミンとの縮合により 得られたシッフ塩基のシアノ硼水素化ナトリウムによる還元によって２−ベンジ ルアミノテトラリン（例えば化合物■およびＸ■）に変換する。この化合物から 、５−フルオロメたは５−クロロ−８−メトキシ−２−（ジアルキルアミノ）テ トラリン（例えば、化合物■およびＸ■）へのい（つかのルートを遂行する。

第１のルートは、相当する２−ペンジルアルキルアミノテトラリン（例えば、化 合物Ｍおよびｘｘｉ）を経て、ベンジル基の水素添加除去によりモノアルキルア ミノテトラリン（例えば、化合物■およびＸＸ）を得そして次にこの化合物から アルキル化によってそれぞれのジアルキルアミノテトラリンを得るルートである 。

第２のルートは、ベンジル置換分の還元的除去によって２−アミノテトラリン（ 例えば化合物■およびＸ■）を得そしてこの化合物をジアルキル化してジアルキ ルアミノテトラリンを得るルートである。

合成の最後の工程は、濃臭化水素酸とともに沸騰することによりＯ−メチル基を 除去してそれぞれの５−フルオロまたは５−クロロ−８−ヒドロキシ−２−（ジ アルキルアミノ）テトラリン（例えば、化合物ＸおよびＸＸＩ）を得る方法であ る。

本発明の化合物は、遊離形態またはその塩の形態で得られる。それぞれの塩基は 、好ましくは治療的に許容し得る酸またはイオン交換体の使用によって、相当す る酸付加塩に変換することができる。本発明により得られた塩は、例えば強塩基 またはイオン交換体を使用することにより相当する遊離塩基に変換することがで きる。遊離塩基とその塩との間にはこのような化学的に密接な関係があるので、 これらの一方のみが確認された場合であっても、これらの両者が確認されたもの とみなすのが普通である。本発明の化合物は、しばしば、結晶化において、種々 な水分含量を有する水和物の形態で得られる。

中間体のアミノ化合物ならびに最終生成物の大部分は酸素に感受性であるので、 反応は、一般に窒素下で実施される。好ましくは、本発明の化合物は、その付加 塩、好ましくは塩酸塩または臭化水素酸塩の形態で貯蔵される。

アミノ基（このアミノ基は、アルキル化されていない、モノアルキル化されたま たはジアルキル化されたものであることができる）に隣接した不斉炭素を含有す る本発明の化合物は、既知の方法によりその光学的対掌体に分割することができ る。これは、Ｌ−酒石酸によるラセミ化合物■の分解により例示される。

例　１ ４′−フルオロフェニル−３−クロロプロピオネート（Ｉ）３−クロロプロピオ ニルクロライド（３９１，５ｇ）およびトリエチルアミン３滴を６０℃で撹拌下 で、４−フルオロフェノール（３０８，３ｖ）に加える。１００℃に１．５時間 加熱し−た後、蒸留して沸点１２６〜１３０℃（１０ｇ＋＊Ｈｇ）の（Ｉ　）５ ４４．７ｙを得る。

４−フルオロ−７−ヒドロキシ−１−インダノン（ＩＩ）化合物Ｉ　（２１９９ ）を、窒素下で無水の＾ＺＣら（７２ｈ）に徐々に加えそして撹拌しながら室温 に保持する。混合物が非常に粘稠になった場合に、撹拌を中止する。１２０℃に １時間加熱した後、再び撹拌を再開始しそして温度をさらに１８０℃（２時間） に増大させる。冷却しそして過剰の水を加えた後、生成物を蒸気−蒸留する。ク ロロホルムで抽出しそして蒸発して粗製の（ｎ）１．２７９を得る。

４−フルオロ−７−メドキシー１−インダノン（ｍ）窒素雰囲気中において、ア セトン１．５１中の粉末状炭酸カリウム３００ｇに、撹拌下で（ｎ月２１９を加 え次いで硫酸ジメチル８３ｍ１を加える。２時間加熱還流した後、溶剤を溜去し 、水を加えそして混合物をさらに１時間還流する。

塩化メチレンで抽出しそして蒸発して粗製の（ＩＩＩ）１２５９を得る。これを 、ＥｔＯ＾Ｃからの再結晶により精製する。融点１１８〜１２０°。

５−フルオロ−８−メトキシ−２−テトラロン（Ｖ）窒素下でジメチルスルホキ シド（４０ｍＪ）中に懸濁したＮａＢ（６，８９）を、８０℃に１時間加熱する 。さらに、ジメチルスルホキシド４０１Ｎを加えそして次にメチルトリフェニル ホスホニウムブロマイド８０９を少量ずつ加える。１５分撹拌した後、部分的に ジメチルスルホキシド４０ｍ１に懸濁した（ｍ）２０ｇを加えそして混合物を７ ０℃に一夜加熱する。

混合物を水＋ヘキサン上に注加し次いでヘキサンで抽出して粗製の４−フルオロ −７−メドキシー１−メチレンインダン（ＴＶ）１７．６ｇを得、これをＭｅａ ｎ　１０ｍ１に溶解する。

この溶液を、ＭｅＯｌｌ　４００＠ｌおよびＩＩｃ（ＯＣＲｓ）ｓ　４００ｍ１ 中のタリウムトリナイトレートの三水和物（４３，９９）の撹拌溶液に加える。

１分撹拌した後、クロロホルム２００１／を一度に加える。水性重炭酸ナトリウ ムで洗浄し、乾燥しそして濃縮して粗製の生成物を得、これをクロマトグラフィ ー（シリカ、ジエチルエーテル−ヘキサン　１：１）により精製する。（Ｖ）お よびそのジメチルケタールの得られた混合物を、ＩＭ−ｎｃｌ−ジエチルエーテ ルで加水分解して（Ｖ）１１．８９を得る。’ＴＩ　Ｎ）ＩＲ（りｏｏホルム− ｄ、）　６７、０２−６．６４（ｍ、　２１’ｌ）、３．７９（ｓ、　３Ｈ）、 ３．５１（ｓ、　２ｒｌ）、３．１０（ｔ。

２１１）、２．５６（ｔ、　２■）。

（±）−２−ベンジルアミノ−５−フルオロ−８−メトキシテトラリン【（±） −■〕 ベンジルアミン（１３，４ｍ１）を、Ｎ、下で、ベンゼン５００翼！および（Ｖ 　）１１．８ｇに加える。

−夜這流下に保持した後、水を共沸蒸留により除去する。粗製の反応混合物を蒸 発しそしてメタノール５００ｍ１に溶解する。ｐ■を、）ｌｃｌ／Ｍｅ０１１の 添加により３〜４に調節する。

ＮａＣＮＢＨｓ　（２，３６ｇ）を加えそして混合物をＮ２下で２時間撹拌する 。この場合ｐ■を、ＨＣＩ！／ＭｅＯＨまたはトリエチルアミンの添加により３ 〜４に保持する。濃縮後、５Ｍ水性ＨＣＩを加えそして沈殿を濾去しそしてジエ チルエーテルで洗浄する。遊離塩基（±）−ＶＩへの変換を、１ＭＮａＯＨ／ジ エチルエーテルによる処理により行う。アルミナ上のクロマトグラフィー（ジエ チルエーテル／石油エーテル　１：２）により精製して遊離塩基（±）−ＶＩ　 １２．４９を得る。

（±）−ｖｉの分割 （＋）−Ｌ−酒石酸（９，０８９）を、熱９５％エタノール１０５０ｔｓｌ中の （±）−Ｖｌ　（１７，２５９）に加える。この溶液を、室温で−夜保持しそし て得られた結晶（７，２５ｇ）を、ＥｔＯＨから再結晶する。５ＭＮａ０Ｉｌで 処理して遊離アミンを得、これをジエチルエーテルで抽出する。それを塩酸塩に 変換し、これをｌ１ｅＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶して（＋）−■・ＨＣ Ｉ　３．８８ｇを得る。’ＩＩ　ＮＭＩ？（メタノール−ｄ４）：６７、６０− ７．４０（鵬、５■）、７．０５−６．６５（■、２■）、４．３５（ｓ、　２ １１）、３．８２（ｓ、　３１）、３．７−１．６（ｍ、　７１）。旋光度（［ ａ：］ｏ２２．１Ｉｅ０１’ｌ、以下のすべての測定において同じ］　：　＋６ １．４’　（ｃ、　Ｌ、Ｏ）。

（Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセトアミドのキャピラリーＧＣ（ｅｅ） により測定したエナンチオマー過剰は、９９．７％である。

（＋）−ＶＩの製造からの母液から単離した遊離アミン（１１，７７９）に、（ −）−Ｄ−酒石酸（６，１９９）を加える。実質的に上述したと同じ操作を使用 して（−）　−Ｖｌ・ＨＣｌ４、９３９を得る。

（＋）−２−アミノ−５−フルオロ−８−メトキシテトラリン塩酸塩〔（＋）− ■・ＲＣｆｌ （＋　）　−Ｖｌ　−Ｈ（Ｊ　（１，６３ｇ）を、Ｗｅ’ｌｌ　１００菖／に溶 解する。

Ｐｄ／Ｃ上の接触水素添加によって、（＋）−■・ｌＩＣ１１，１４ｇを得る。

融点２６１〜２６３℃。旋光度：＋６７．８°（ｃ、　１．０）。

（−）−２−アミノ−５−フルオロ−８−メトキシテトラリン塩酸塩〔（−）− ■・■Ｃ１〕 （−）−Ｖｌ・ＨＣＩから出発する以外は（＋）−■・ＨＣ７＋に対して記載し たようにして製造する。収率９９％。融点２６２〜２６４°。旋光度ニー６７． ２°（ｃ、１．０）。

（＋）−５−フルオロ−８−メトキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩 酸塩〔（＋）−■・Ｈ（Ｊ）１−ヨードプロパン（０，８９ｍ／）を、窒素下に おいて、ＭｅＣＮ　３０ｍ１中の（＋）−■−ＨＣｊ（１，Ｏｆｇ）および粉末 状炭酸カリウムの混合物に加える。混合物を室温で１０日撹拌する。この間、１ −ヨードプロパン０．３ｍｌを２回加える。

ジエチルエーテルの添加、濾過および蒸発後、粗製生成物をアルミナ上のクロマ トグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル　１：４）により精製して（＋ ）−■・ＨＣＩ　０．９０９およびさらに溶離によって（＋）−５−フルオロ− ８−メトキシ−２−プロピルアミノテトラリン塩酸塩、（＋）−ｙｐｃ・ＢＣＩ 　０．２３ｇを得る。収率７１％。反復再結晶によって、純粋な（＋）−■を得 る。融点１３４〜１３５°。

旋光度：　＋７８．９’　（Ｃ１１，０）。

（−）−５−フルオロ−８−メトキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩 酸塩〔（−）−■・ｎｃｚ）“（−）−■・ＨＣＩから出発する以外は（＋）− ■・ＴｉＣ１に対して記載したようにして製造する。収率８０％。融点１３４〜 １３５°。旋光度ニー７８．４″（ｃ、　１．０）。

（＋）−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン 臭化水素酸塩（（＋）　−Ｘ−ｆｌＢｒ〕反応を開始する前に、すべての装置を 濃硫酸で注意深く洗浄する。（＋）−■・ＲＣＩ　（９８Ｂ）を（４７％）水性 ■Ｂｒに加えそしてＮｔ下で２時間還流する。酸を、１００６で真空中で除去す る。次に、２回、ジエチルエーテルを加えそして蒸発により除去する。ＭｅＯＬ ’ジエチルエーテルから再結晶して、（＋）−Ｘ−ＨＢｒ　７５ｍｇ（６９％） を得る。融点１８６〜１８７°。旋光度：　＋６９．４’　（ｃ、　０．９）。

（−）−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン 臭化水素酸塩［（−）−Ｘ・ＨＢｒ）（＋）−Ｘ・ＨＢｒに対して記載したよう にして製造する。

収率８５％。融点１８６〜１８７’、　旋光度：　−６９，３°（ｃ。

１．０）。

（＋）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−フルオロ−８−メト キシテトラリン塩酸塩［（十）−Ｘ［−ｆｌｃｌ） １−ヨードプロパン０．１３ｍ１’を、ＣＨ，ＣＮ　１０菖ｌ中の（＋）−Ｖｌ 　（０，４１９）および粉末状炭酸カリウム（１，２２ｇ）の混合物に加える。

混合物を、窒素上室温で３１日撹拌する。さらに、この時間中に１−ヨードプロ パン（１，６肩Ｉりを少量ずつ加える。（＋）−■に対して記載したように処理 して、Ｃ＋＞−ＸＩ−ＨＣＩ　２目１９を得る。メタノール／ジエチルエーテル からの結晶化後、融点１５２〜１５３°。旋光度：＋　７８．７°（ｃ、１．０ ）。

（−）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−フルオロ−８−メト キシテトラリン塩酸塩（（−）−■・ｎｃｌ） 出発物質として（−）−Ｖｌを使用する以外は（＋）−Ｘｔ・ＨＣ１！に対する と同じ方法で合成される。この化合物をＥｔＯＨ−ジエチルエーテルから半一水 和物として結晶させる。融点１２４〜１３０６゜旋光度：　−７９，６’　（ｃ 　、　１．０）。

（−）−５−フルオロ−８−メトキシ−２−プロピルアミノテトラリン塩酸塩［ （−）−ＩＸ・ｆｌｃＡ’１（−）−Ｍ　−ＨＣＩ　（１，９３９）をＭｅｏｌ ｌ　１００ｍＡ’に溶解しモしてＰｄ／Ｃ上で水素添加する。（−）−ＩＸ・Ｈ Ｃｌの収量０．７５ｇ。

融点２０８〜２１０°（ＥｔＯＨ／ジエチルエーテル）。旋光度ニー　７１．５ °（ｃ、１．０）。

（＋）　−Ｘｔ・口Ｃ１から出発する以外は同じ方法で、（＋）−■・ＨＣＩが 製造される。

（−）−１Ｘ・ＨＣＩからの（−）−■・ＨＣｌこの反応は、上述したヨードプ ロパンによる（−）−ＶＩのアルキル化と同じ方法で実施される。

例　２ （±）−５−フルオロ−８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン 臭化水素酸塩〔（±）−Ｘ〕は、化合物（±）−ＶＩから、（＋）−Ｘおよび（ −）−Ｘの臭化水素酸塩と同様にして製造される。ＥｔＯＨ／ジエチルエーテル からの結晶化後の融点は２１０〜２０３℃である。中間体（±）−■は、先立っ て精製を行うことなしに（±）−■に変換する。この化合物は、ＥｔＯｎ／ジエ チルエーテルから水１八分子を有するものとして結晶化される。融点１４６〜（ ±）−５−クロロ−８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）−テトラリン塩 酸塩〔（±’）−Ｘ　ＸＩ　−１’ｌｃ／）　ハ、４−クロロフェノールと３− クロロプロピオニルクロライドとの反応により得られた４′−クロロフェニル− ３−クロロプロピオネート（ＸＸｍ）から出発する以外は（±）−Ｘの製造と同 様にして製造される。ＸＸｍは、ｌＱｓ＋ｇｌ１ｇで１５５〜１５９℃の沸点を 有する無色の液体である。収率９４に。（±）−ＸＸ［−ＨＣｊは、融点２２９ 〜２３１℃（ｌｌｅＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶）を有す。

４−クロロ−７−ヒドロキシ−１−インダノン（Ｘｍ）は、相当するフルオロ化 合物■と実質的に同じ方法でＸＸｍから得られる。水蒸気蒸留から直接結晶を集 める。

融点１１９〜１２１℃。収率７４％。

４−クロロ−７−メドキシー１−インダノン（ＸＸ）■の製造に対する操作と同 様な操作で製造する。融点１３９〜１４１℃。収率８２％。

５−クロロ−８−メトキシ−２−テトラロン（ＸＶＩ）は、■の合成に対して記 載した方法によって、メチレンインダンＸＶ（収率８８％）を経て製造する。Ｘ ｖからの収率９８％。’Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）：δ７．２５（ｄ、　 ＩＢ）　；６．７０（ｄ、ＩＢ）；　３．８１（ｗ、３Ｂ）；　３．５１（ｓ、 ２Ｈ）；　３．２０（ｔ、２Ｈ）；２゜５７ｃｔ、　２１１）。

（±）−５−クロロ−８−メトキシ−２−（プロピルアミノ）テトラリン塩酸塩 ［（±）−ＸＶＩＩ（±）　−ＸＶＩ５．１ｇを、乾燥ベンゼン２５０＋ｗ／に 溶解しそして１−プロピルアミン２．８９を加える。混合物をジエーンースター ク装置中で２時間還流する。反応混合物の濃縮後、得られたイミンをＥｔＯＨ２ ００ｍｊに溶解しモしてｐｔｏ、上で水素添加する。処理および５Ｍ　Ｎａ０Ｂ ／ジエチルエーテルによる遊離アミンへの変換次いで溶離剤としてジエチルエー テルを使用したアルミナ上のクロマトグラフィー処理を行って、ジエチルエーテ ル中の■Ｃ１の添加後相当する塩酸塩４．４５ｙを得る。メタノール／ジエチル エーテルから半水和物として結晶化する。

（±）−５−クロロ−８−メトキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン塩酸 塩〔（±）−ｘ■）１−ヨードプロパン（０，８４ｍＪ）を、窒素下でシアン化 メチル２０ｍ１中のＸＶＩの塩酸塩（２，００９）および粉末状炭酸カリウム（ ５，４８ｇ）の混合物に加える。混合物を室温で８日間撹拌する。さらに、この 時間中に、ヨードプロパン０、６６８１を少量ずつ加える。フルオロ同族体に対 して記載したように同様に処理して、塩酸塩として（±）−ｘ■（６１％）を得 る。融点１６０〜１６１℃。この化合物を、上述−したと同様な方法で実施され る脱臭化水素によって（±）−ＸＸｔの製造（収率５９％）に使用する。

要　約　書 治療に使用される式 ％式％ Ｒ１は、Ｈ，Ｃ，〜Ｃ，アルキルまたはＣ２〜Ｃ，アルケニルであり、 Ｒ２は、ＨＳＣ，〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ，アルケニルであり、 Ｒ３は、Ｈ，Ｃ，〜Ｃ６アルキルである〕の化合物、その薬学的に許容し得る塩 、そのエナンチオマーおよび該エナンチオマーの薬学的に許容し得る塩。

活性成分として上記化合物の何れか１種の化合物を含有する薬学的製剤。

式Ｉの化合物を製造する方法。

国際調査報告 １□、１□＋ｅｎａｌ　Ａ＠ユ１．１１−１ρ口１５Ｅ　９０１００８０６１ｓ １６１＋ｔａｍＭａｌ　Ａｌ１１Ｌｌａｌ１６Ａ　１１゜ＰＣＴ／５Ｅ９０１０ ０８０６国際調査報告 ＰＣＴ／ＳＥ　９０１００８０６

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、 Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒは、ＦまたはＣｌであり、 Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、 Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、 Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭 素原子を有する直鎖状、分枝鎖状および環状のアルキル基Ｃ２〜Ｃ６アルケニル は、１個または２個の二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を示し 、そして Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個 の異種原子を含有する５−員または６−員の現を形成していてもよい〕の化合物 。
2. ２．Ｒが弗素である請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立してアルキルでありそしてメチル、エチル、ｎ −プロピルおよびｎ−ブチルから選択されたものである請求の範囲第１項および 第２項記載の化合物。
4. ４．Ｒ１およびＲ２が２〜４個の炭素原子および１個の二重結合を有するアルケ ニルである請求の範囲第１項および第２項記載の化合物。
5. ５．Ｒ３がメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルから選択されたもの である請求の範囲第４項記載の化合物。
6. ６．Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルでありそしてＲ３がＨである請求の範囲第２ 項記載の化合物。
7. ７．アミノ基に隣接した不斉炭素原子が（Ｓ）−配置を有する請求の範囲第１項 〜第６項の何れかの項記載の化合物。
8. ８．請求の範囲第１項〜第７項記載の化合物の薬学的に許容し得る塩。
9. ９．請求の範囲第１項〜第７項の何れかの項記載の化合物のエナンチオマー。
10. １０．請求の範囲第９項記載のエナンチオマーの薬学的に許容し得る塩。
11. １１．治療に使用される請求の範囲第１項〜第７項記載の化合物。
12. １２．治療に使用される請求の範囲第９項記載のエナンチオマーの薬学的に許容 し得る塩。
13. １３．治療に使用される請求の範囲第９項記載のエナンチオマー。
14. １４．活性成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒは、ＦまたはＣｌであり、 Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、 Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、 Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭 素原子を有する直鎖状、分枝鎖状および環状のアルキル基Ｃ２〜Ｃ６アルケニル は、１個または２個の二重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を示し 、そして Ｒ１およびＲ２は、一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択された１個または２個 の異種原子を含有する５−員または６−員の環を形成していてもよい〕の化合物 およびそのエナンチオマーまたはこのような化合物またはこのようなエナンチオ マーの薬学的に許容し得る塩を含有する薬学的製剤。
15. １５．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求の範囲第２項〜第６項の何れかの項記載 に定義されたものである請求の範囲第１４項記載の薬学的製剤。
16. １６．化合物がエナンチオマーである請求の範囲第１４項記載の薬学的製剤。
17. １７．エナンチオマーが（Ｓ）−配置を有する請求の範囲第１６項記載の薬学的 製剤。
18. １８．うつ病、不安、食欲不振、老年痴呆、アルツハイマー病、片頭痛、体温調 筋および性的障害の治療に使用するための請求の範囲第２項〜第７項の何れかの 項記載の化合物。
19. １９．苦痛の治療に使用するための請求の範囲第２項〜第７項の何れかの項記載 の化合物。
20. ２０．心臓血管系における障害の治療に使用するための請求の範囲第２項〜第７ 項の何れかの項記載の化合物。
21. ２１．中枢神経系における疾患、特に５−ヒドロキシトリプタミン介在疾患の治 療用の医薬を製造するための請求の範囲第２項〜第７項の何れかの項記載の化合 物の使用。
22. ２２．うつ病、不安、食欲不振、老年痴呆、片頭痛、アルツハイマー病、体温調 節および性的障害の治療用の医薬を製造するための請求の範囲第２１項記載の使 用。
23. ２３．苦痛の治療用の医薬を製造するための請求の範囲第２１項記載の使用。
24. ２４．心臓血管系の障害の治療用の医薬を製造するための請求の範囲第２１項記 載の使用。
25. ２５．哺乳動物およびヒトに、請求の範囲第２項〜第７項の何れかの項記載の化 合物、そのエナンチオマーまたはこのような化合物の生理学的に許容し得る塩ま たはこのようなエナンチオマーの生理学的に許容し得る塩を投与することによっ て、中枢神経系の疾患、特に５−ヒドロキシトリプタミン介在疾患を治療する方 法。
26. ２６．うつ病、不安、食欲不振、老年痴呆、片頭痛、アルツハイマー病、体温調 節および性的障害を治療する請求の範囲第２５項記載の方法。
27. ２７．苦痛を治療する請求の範囲第２５項記載の方法。
28. ２８．心臓血管系の障害を治療する請求の範囲第２５項記載の方法。
29. ２９．Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＸが請求の範囲第１項記載の式Ｉに定義した通りで ありそしてＲ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである式Ｉの化合物を水性臭化水素と反応 させることによってＲ３がＨである請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物を製造 する方法。
30. ３０．第２アミンまたは第１アミンのＮ−アルキル化によって式ＩＩの化合物を 得る請求の範囲第２９項記載の方法。
31. ３１．第２アミンまたは第１アミンを、ベンジル基を含有する第３アミンから水 素添加によって得る請求の範囲第３０項記載の方法。
32. ３２．上述した請求の範囲の何れかの項に記載したおよび実質的に明細書に記載 した化合物、方法、薬学的製剤、化合物の使用および治療方法。