JPS60233082A - 複素環式アミノ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は複素環式アミノ化合物に関する。さらに特定的
には、本発明は、新規なベンゾピラニルピロール誘導体
に関し、その製造方法に関し、それを含有する製薬的調
剤に関しそして医薬におけるそれらの使用に関する。

交感神経系のアルファー（α）−アドレナリン受容体は
二つの下位のグループ、即ちσ１及びα３に薬理学的に
分類される。α３−タイプはノルアドレナリン産生神経
細胞のシナシス前部の末端に主としてありそして放出さ
れた神経伝達物質により活性化される。そのような活性
化は神経細胞のあとでの刺激の際でのノルアドレナリン
の減少した放出を生じ、したがって、ａ！−アドレナリ
ン受容体は神経伝達物質のシナシスでの濃度を規制する
ための自己阻害性フィートノセックメカニズムの部分を
形成する。選択的なα２−アドレナリン受容体竺抗薬は
自己阻害性フィートノセックメカニズムを溶断すること
によるノルアドレナリンのシナプス、での濃度の一大を
生ずることが予想されそしてしたがって、シナプス後部
のアドレナリン受容体でのノルアドレナリンの欠乏に伴
なううつ病のような病気の治療のためのヒト９医薬にお
い、て強力な価値物のものであろう。

α意−アドレナリン受容体、ハ、血小板上、ランデ／Ｉ
／　ハフ　ス島（ｐａｎｃｒｓａｔｌｃ　ｊｓｌｅ、ｔ
　）細胞中、脂肪組織（ａｄｌｐｏｃｙｔｅｓ　）上、
そして腎臓の近位細管（ｐ「−ｏｘｉｍａｌｔｕｂｌｅ
ｍ）中のような非神経、細胞の場所でまた生ずる。これ
らの場所でのα愈−アドレナリ、ン受容体の活性、化は
血小板凝集、インシュリン放出の阻害、脂肪分解の阻害
及びナトリウムの停滞のそれぞれに導く。

したがって選択的なα雪−アドレナリン受容体拮抗薬は
単独でｔたけ既存の抗うつ病剤との補足的な組み合わせ
でのいずれかで抗うつ病剤として及び片頭痛、血栓症、
糖尿病、肥満症、高崩圧症、便秘、麻痺性腸閉塞症及び
老人性痴呆のような症状の治療かｔたは予圧において強
力な治療的用途を有している。

本発明者は、下の式（１）の化合物及びそれらの生理学
的に許容できる塩が選択的なα冨−アドレナリン受容体
拮抗質作用を有することを今や見い出した。

したがって本発明は一般式（夏） 〔式中、Ｒｔｉ水素原子あるいは（場合により０３−７
シクロアルキルにより置換された）Ｏ＊−ｓアルキル、
０トロアルケニル、０トロアルキニル、０トチシクロア
ルキル、アルアルキル（但しアルキル部分は１〜５個の
炭素原子を含有する）及び−〇ＨＯから選はれる基であ
る〕の化合物及びその生理学的に許容できる塩を提供す
る。

一般式（りにおいて、Ｒによって表わされるアルキル、
アルケニル及びアルキニル基は直鎖または分枝鎖基であ
ってよい。

Ｒが−ｏ＝ｏ−または−ｏ−＝ａ−結合を含有する場合
、これは窒素原子に直接結合されていない。

Ｒがアルキルズある場合、それは例えばメチル、エチル
またはプロピルであってよく、メチルが好ましい。Ｒが
０３−７シクロアルキル基によって置換されたアルキル
基である場合、それは例えばシクロゾロビルメチルのよ
うなシクロゾロピル０ト３アルキルであってよい。Ｒが
アルケニルである場合、それは例えばアリルであってよ
くそして几がアルキニルである場合、それは例えばプロ
ピニルであってよい。Ｒがシクロアルキルである場合、
それは例えばシクロプロピルであってよい。Ｒがアルア
ルキル基である場合、それは例えばベンジルのｊ　５　
す７　：１−　二：１ｃＬＯｆ−８アルキル（ｐｈｅｎ
ｏｌ−ｇ　ａｌｋｙｌ）であってよい。

適当な生理学的に許容でへる塩は無機酸を用いて形成さ
れた酸付加塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、りん酸塩及び
硫酸塩そして有機酸を用いて形成された酸付加塩、例え
ばくえん酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及び琥
珀酸塩である。塩酸塩が特に有用である。

一般式（１）の各々の化合物はトランス異性体でありそ
して二種の光学的対掌体として存在することが認められ
るだろう。本明細書中の構造式は、記載されている正確
な構造だけでは一方の光学的対掌体に関するけれども、
関連する各々の化合物の両方の光学的対掌体ならびにラ
セミ酸塩、（ｒｍｃ−ｅｍａ　ｔ　ｅ　ｓ　）を包含す
る光学的対掌体の混合物を表わすことが理解されるべき
である。

好ましいグループの一般式（１）の化合物ｉＲが水素原
子である化合物である。他の好ましいグループの一般式
（１）の化合物はＲが０１−３アルキル基、特にメチル
またはエチル基である化合物である。

重要な化合物は（±）−トランス−１，２，３゜３ａ　
、９．９ａ−へキサヒドロ（１）ベンゾピラ／　（２、
３−０）　ヒａ−ル：ソ（Ｆ）３ａ８−及ヒ３ｓＢ−異
性体；及びその生理学的に許容できる塩、特忙塩酸塩で
ある。

本発明の化合物は選択的なα鵞−アドレナリン受容体呻
抗質作用を有する。α雪アドレナリン受容体拮抗質作用
を測定するための試験はねずみの区域刺激された輸精管
組織標本上へのクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）ｔた
Ｆｉ５−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−イミ
ダゾール−２−イル）−６−キツキサリナミンー（Ｒ−
（ＲＲ）　）　−２，。

３−ジヒドロキシブタンジオニー）　（ＵＫ１４３０４
−１８）のような選択的なａ２−７、ドレナリン受容体
作用薬の作用を防止する能力に基づいている。

クロニジン及びＵＫ　１４３０４−１８は低周波運動神
経刺激に対するねずみの単離された輸精管の単収縮応答
を阻止する。この阻止はα鵞−タイブのシナプス前部の
アドレナリン受容体の活性化の結果である。クロニジン
ま７ｔはＵＫ　１４３０４−１８の作用の拮抗作用は、
拮抗剤の増大する濃度の存・布下に阻害α３−アドレナ
リン受容体作用薬ｔｏｇｔ。

（濃度）／応答曲線の右への平行移動を測定するとと忙
より定量化される。拮抗作用の効力及び競合はアランラ
クシャナ及びシールド（Ａｒｕｎｌｊｋｓｈ　−ａｎａ
　＆　８ｃｈｉｌｄ）の方法〔ブリチツシュジャーナ□
ルオブファーマコロジー（Ｂｒ、　Ｊ’、　Ｐｈａｒｍ
ａｃ、　）　１９’５９　ｅ１４４ｇ−５８）により測
定される。

一般式（１）の化合物のα！−アドレナリン受容□体−
タイブの選択性Ｆ１ａ１−アドレナリン受容体作用薬フ
ェニレフリンのためのｌＯｇｘｏ（濃度）／応答曲線の
右への平行移動を生ずる能力を測定することによシ同様
に評価される。測定されたフェニレフリンのα！−アド
レナリン受容体−中介応答はねずみの単離された肛門尾
骨筋の収縮であった〔レイトン、ブック及び）９ラメー
タ（Ｌｅｉｇｈｔｏｎ、Ｂｕ口＆　Ｐａｒａｍｅｔｅｒ
　）、ヨーロッパジャーナルオブファーマコロジ−（Ｅ
ｕｒ、’Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、）、　１９７９＋　５８
２７−３８　）。

したがって本発明の化合物は片頭痛、血栓症、糖尿病、
肥満症、高血圧症、便秘、麻痺性腸閉塞症及び老人性痴
呆の治療及び防止においてそして特にうつ病の治療のた
めに重要である。

したがって本発明は片頭痛、血栓症、糖尿病、肥満症、
高血圧症、便秘、麻痺性腸閉塞症及び老人性痴呆そして
特にうつ病の治療または予防に使用するために一般式（
１）の化合物及びそれらの生理学的に許容できる塩をさ
らに提供する。本発明の化合物は単独でまたは追加の活
性成分とともにのいずれかで使用できる。したがって、
例えばうつ病の治療において、本発明の化合物は、単独
で使用されてもよいし、あるいは一つの配合でまたは別
々の配合でのいずれかで既存の抗うつ病剤（例えばデス
メチルイミプラミン、イミプラミンまたはアミトリブチ
リン）と共−投与されてもよい。既存の抗うつ病剤は従
来の方法にしたがって使用されることができる。

本発明による化合物は例えば経口、経直腸、静脈内、筋
肉内投与の几めの任意の都合のよいルートによる投与の
ために、場合により１種ま几はそれ以上の他の活性成分
と一緒に、従来の方法で配合されても工い。経口投与が
好ましい。

したがって、他の面によれば、本発明は生理学的に許容
できる担体または賦形剤と一緒に一般式（１）の化合物
及び（またｔｉ＞その薬理学的に許容できる塩を含む製
薬組成物′を提供する。その組成物は場合により追加の
活性成分、例えばデスメチルイミプラミン、イミプラミ
ンまたはアミトリブチリンのような抗うつ病剤を含有し
てもよい。

経口投与のために、製薬組成物は、生理学的に許容でき
る賦形剤を用いて従来の手段によりつくられた、例えば
錠剤、カプセル、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の
形をとってよい。

経直腸投与用組成物は従来の生薬賦形剤を用いる生薬の
形であってよい。

本化合物は使用前に再調製するための乾燥形であるいは
無菌溶液ｔ７ｔは懸濁液として静脈内または筋肉内投与
のために配合されてもよい。

ヒトに投与する几めの提案された毎日の投与量Ｆｉ０．
０１〜１０Ｗｑ／神、例えば０．０５〜３１１１Ｆ／輪
であ夛、これＦｉ１日あたシ１〜３回投与で投与される
のが都合がよい。投与される正確な投与量は勿論患者の
年令及び症状により左右されるだろう。

毎日の投与量は、各々の単位が例えば０．０１〜３１１
ｊＪ／ｋｆの活性成分を含有する、投与量単位の形で都
合よく投与されることができる。

本発明によるイし合物は多くの方法によりつくられるこ
とができる。以下の記載において、基Ｒけ、他のように
示された場合以外は一般式（，１）のために前に定義し
たとおりである。

第１の例に）によれば一般式（１）の化合物は一般式（
Ｉｔ） 〔式中、Ｘは、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素または
沃素）あるいはヒドロカルビルスルホニルオキシ基、例
えばメチルスルボニルオキシ基ノような脱離性基である
〕の化合物を、アンモニア、水性アンモニアまたは式１
’ＬＮＨ，（但しＲｔｊ、Ｒが水素原子または基−０Ｈ
Ｏでない以外は前に定義したとおりである）でアミノ化
することによりつくられることが出来る。

この方法の特定の態様においてアミノ化反応後一般式（
１）の得られた化合物またはその塩は一般式（１）の他
の化合物に転換されることができる。

したがって、例えばＲがアリールメチルである場合、場
合によりアミノ化反応の後にアリールメチル基が除去さ
れて、Ｒが水素原子である式（１）の化合物を生ずる。

アミノ化反応は、場合によりエーテル、例えばジオキサ
ン、塩素化炭化水素、例えばクロロホルムあるいはアル
コール、例えばエタノールのような溶媒の存在下、好ま
しくは適当な塩基、例えは水素化ナトリウムまた灯水酸
化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属の存在下ある
いは過剰のアミンＲＮＨ！の′存在下、高温、例えば還
流下あるいは例えば１１０℃での封をした管中で都合よ
く行なわれる。アリールメチル基の場合による除去は例
えは水素添加分解によりあるいは適当な場合は下に記載
したような酸性条件で行なわれることができる。

他の例０３）Ｋよれば、Ｂが水素原子を表わす一般式（
夏）の化合物ｔｌｉＲが保護基を表わす対応する化合物
の脱保護によりつくられることができる。適当な保護基
は例えばアリールメチル及びアシル基を包含する。従来
の脱保護方法が使用できる。例えば適当な場合、アリー
ルメチル基（例えばベンジル）は、例えば、アルコール
例えばメタノールのような溶媒中で支持体（例えば木炭
）上の白金またはパラジウムのような触媒の存在下水素
を用いる水素添加分解により除去されることができる。

別法としては、適当な場合、アリールメチル基（例えば
トリチル）は例えば、トリフロロ酢酸、蟻酸、臭化水素
酸のようなｃＲを用いる酸性条件下除去されることが出
来る。アシル基は鉱酸のような酸あるいは適当なものと
して水酸化アルカリ金属のような塩基を用いる加水分解
により除去されることができる。この方法のための保護
された出発物質扛例えは亀有機化学における保護基（Ｐ
ｒ’ｏ−ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ　）’（プレナムプレス
（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）　、　１９７３）におい
てジュー。エフ、ダブリュ、マツコミ−（Ｊ、Ｆ、Ｗ。

Ｍｃｏｍｉｅ）　Ｋより記載されたとおりにしてアミン
の保護のための標準の方法を用いてつくられることがで
きる。

別の例Ｅｌ）によれば、Ｒがアルキルを表わす一般式（
１）の化合物は、高温、例えば還流でエーテルまたはテ
トラヒドロフランのような適当な溶媒中で水素化アルミ
ニウムリチウムまたはジゼランのような還元剤を用いて
Ｒがアシル基である対応する化合物の還元によ）つくら
れることができる。

適当なアシル基は、例えば、ホルミル、アセチルまたは
カル−ニルオキシアルキル、例えばカルゼニルオキシメ
チルである。この反応のための中間体出発物質は、例え
ｔｆＲが水素原子を表わす式（１）の化合物を、酸塩化
物、酸無水物１＋はエステルと反応させることによる従
来の方法を用いるアシル化によりつくられることができ
る。

任意の上記の方法（４）、参）及び（０）の生成物Ｆｉ
＝＠（：）一般式（夏）の得られた化合物ｔ７ｔＦｉそ
の塩を一般式（夏）の他の化合物に転換すること及び（
ｔたは） Φ）（Ｈ）一般式（１）の化合物ｉたはその塩をその生
理学的に許容で”きる塩に転換すること からなる一つまたは二つの別の反応にか仕られることが
できる。

したがって、一般式（１）の他の化合物の相互転換を含
む方法に１９一般式（１）の化合物をつくることがまた
できる。

例えば、Ｒが水素原子である一般式（１）の化合物はア
ルキル化によりＲがアルキル、買換アルキル、アルケニ
ル、アルキニルまたはアルアルキル基である一般式（１
）の化合物に転換されることが出来る。従来のアルキル
化方法、例えばアルコール、例えとメタノールの１うな
適当な溶媒中で水素化硼素ナトリウム、水素化硼素カリ
ウムまたは水素化シアン硼素ナトリウムのような複合金
属水素化物とともに適当なアルデヒドを用いる還元的ア
ルキル化が使用されることが出来る。

別法として、アルキル化は好ましくは、場合によジアル
コール、例えばエタノールのような溶媒中で、炭酸カリ
ウムのような塩基の存在下アルキル化剤ＲＸ（但し、Ｒ
Ｆ！アルアルキル換アルキル、アルケニル、アルキニル
またはアルアルキルてありそしてＸＦｉ、ハロゲン原子
、例えば塩素または臭素あるいはヒドロカルビルスルホ
ニルオキシ、例ｔｔｆ　ｐ　−）ルエンスルホニルオキ
シのような脱離性基である）を用いて行なわれることが
出来る。

この態様の他の例は、ホルミルエステル、例工ば蟻酸メ
チルのよう１ｋａｍアルキル、のＩうな適当なホルミル
化剤を用いて８が水素原子である式（１）の対応する化
合物のホルミル化によりつくられることができる、Ｂが
基−０ＨＯである一般式（１）の化合物の製造である。

一般式（１）の化合物の生理学的に許容できる塩は、適
当な溶媒、例えば酢酸エチル、エーテルまたはＯＨ，Ｏ
Ｌ、の存在下に、式（１）の遊離塩基またはその塩を塩
化水素のような適当な酸と反応させて所望の生理学的に
許容できる塩を得ることＫよりつくられることができる
。

一般式（Ｉｔ）の中間体化合物は式（１）の対応するジ
オールを、ジクロロメタンのような溶媒中で塩基、例え
ばトリエチルアミンの存在下式ＸｘＡ（但しＸ１ハヒド
ロカルピルスルホニル基、例えばメチルスルホニルであ
りそして人はハロゲン原子、例えば塩素原子である）の
ノ・ロゲン化物と反応させるか；あるいは塩化チオニル
、三臭化燐ｔたは沃化水素のようなハロゲン化剤と反応
させることによりつくられることが出来る。

式（Ｉｆ）のジオールは次の反応順序によってつくられ
ることができる： 米酢殿中で水素及び木炭上パラジウムを用いるジオン〔
■−プエツア（Ｐｕｅｔｇｅｔ）等ジャーナルオブアメ
リカンケミカルソサイエテイ（Ｊ、　Ａ、　０．８．）
１９４５．６７．８３２）の還元はラクトン（Ｖ）を生
じ、これは炭酸カリウム及びメタノールとの反応により
エステル（ｆＶ）　Ｋ転換される。次にテトラヒドロフ
ラン中で水素化アルミニウムリチウムを用いるエステル
（ＩＶ）の還元は必要とされるジオール（１）を提供す
る。

一般式（■）の特定の光学的対掌体は従来の方法、例え
ば光学的に活性な酸を用いて塩を形成し、次に得られた
ジアステレオマー塩の分離、例えば分別結晶化による分
離による、式（１）の光学的対掌体の混合物の分割によ
りつくられることが出来る。

別法としては、分割は任意の適当な中間体段階で行なわ
れることができる。

次の実施例は本発明を例示する。すべての温度は℃にお
けるものである。

中間体１ 氷酢酸（３００ｍ）中のＩＨ−７０（３，４−ｂ）（１
）ベンゾピラン−３，９−ジオン（６，１ｆ）の懸濁液
を、水素吸収が終わるまで木炭（ｌｆ）上のＩＯＳパラ
ジウム上で水素添加した。触媒を濾過して除きそしてＦ
液から溶媒を蒸発させると油状物を得た。油状物を酢酸
エチルに溶解しそして溶ＷＬｔ−水性重炭酸ナトリウム
及び塩水で洗浄した。有機層を分離し、（Ｍ、８０４上
で）乾燥させそして溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エ
チル／エーテルから結晶化すると標題の化合物（３，８
５１’）を得た。融点１０７−１１１”中間体２ 乾燥メタノール（２−）中の中間体１（０，１９ｔ）Ｋ
水性炭酸カリウム（０，４１Ｆ）を加え、２日間室温で
混合物をかきまぜ、次に酢酸エチルと塩水との間に分配
した。有機層管分離し、　（Ｍｒ８０４上で）乾燥させ
そして溶媒を蒸発させると固体を得た。エーテル／石油
エーテル（沸点６０〜８０”）から再結晶化させると表
題の化合物（０，０４９）を得た。融点８４〜８５°。

乾燥テトラヒト四フラン（３０ｍ）中の中間体２の溶液
を０．３時間にわたって水素化アルミニウムリチウム（
０，２４ｆ）とテトラヒドロフラン（２０ｍ／）とのか
きまぜた、氷冷した混合物に加えた。１．５時間後追論
量の水素化アルミニウムリチウム（０，１２Ｆ）を加え
そして混合物を室温でかきまぜた。さらに１時間後反応
混合物ｔ−ｏ〜５゜に冷却しそして飽和塩化アンモニウ
ム溶液（１０−）を滴下して加えた。混合物を炉遇しそ
して♂ム状固体をテトラヒドロ７ランで十分に洗浄した
。

合併したテ液及び洗浄液を蒸発させそして残留物を酢酸
エチルと塩水との間に分配した。水性相を分離しそして
酢酸エチルで二回抽出し友。合併した抽出液を（Ｍ　ｔ
　８０４上で）乾燥させそして溶媒を蒸発させた。残留
物をエーテル／石油エーテル（沸点６０〜８０°）から
結晶化させると表題の化合物（１，０５ｆ）を得た。融
点８２〜８５６兜凡上」 ０〜５°で乾燥ジクロロメタン（２５−）中の中間体３
（１，０２ｆ）とトリエチルアミン（２，２５−）との
かきまぜた混合物に１５分にわたってジクロロメタン（
２５ｍｌ　）中の塩化メタンスルホニルを加えた。２０
分後浴液を水、２Ｎ−塩酸、飽和重炭酸す）　ＩＪウム
溶液そして水で連続的に洗浄した。有機相を分離し、（
Ｍｙ８０４上で）乾燥させそして溶媒を蒸発させた。残
留物をエーテルで粉砕すると標題の化合物（１，６７ｆ
）を得た。融点９６〜９８゜ 実施例１ 中間体４（１，４９ｆ）及びベンジルアミン（２，３２
ｍ）を混合しそして４５分窒素下１２０゜に加熱した。

冷却し次混合物に水（１０ｗｌ）ｔ−加えると白色固体
を得、これを−過し、冷水で洗浄しそしてｐ、ｏ、上で
真空乾燥して表題の化合物（１，１１Ｆ）を得几。融点
６８〜７０゜ＮＭＲ（ｏＤｏｊｓ）ｒ　２．６−２．８
５　（５Ｈ、ＩＴＩ　、フェニル）　、　２．８５−３
．３　（４Ｈ、多重線、芳香族）。

５．９６（ＩＨ，ｍ、３ａ−Ｈ）、６．１５及び６２４
（２Ｈ、ＡＢ、　、　Ｊ　１２　、ψ販ｐｈ＞　、　６
．８−７．５（６Ｎ１多重線＋　１−　Ｈ２＋　３−ｎ
、　Ｉ及びｇ　−Ｈｚ　）＋□　及び７．６７（ＩＨ，
ｍ、９ａ−Ｈ）。

実施例２ メタノール（４０ｄ　）中の実施例１の化合物（１，０
９ｆ）にメタノール（０，４１＋ｄ）中の１０．９Ｍ塩
化水素及び木炭（０，１ｆ）上１０チパラジウムを加え
た。水素吸収が終るまで５０°で混合物を、′　水素添
加した。触媒を濾過により除去しそしてＦ液を蒸発させ
ると白色固体を得た。プロパン−１−オールから再結晶
化すると標題の化合物（０，５６９）を得た。融点：２
２ｖから暗色化しそして２６５〜２７０°で溶融する（
分解）。

ＮＭＲ（ＤＭ８０−ｄｓ　）τ２．７−３．２　（４Ｈ
、多重線、芳香族）　＝　５−８５　（Ｉ　Ｈ１ｍ　＊
　３　ａ　−Ｈ）　−６−２−６，５及び６．８−７．
３（６Ｈ，多重線＊　１−　Ｈｚ　ｅ３−Ｈｚ及び９−
Ｈ，）、及び７．７７（ＩＨ，ｍ、９ａ−Ｈ）　。

製薬例 次の各側において１活性成分＃ｔｉ（±）トランス−１
，２，３，３ａ、９．９ｇ＋−へキサヒドロ□〔１〕ベ
ンゾピラノ（２，３−０）ピ目−ル塩酸塩に関する。本
発明の他の化合物は同様な方法で配合されることができ
る。

活性成分　５ｏ１１Ｉｇ□ ステアリン酸マグネシウム　ｏ、ｓｑ 無水ラクトース　５０１９ 活性成分をラクトース及びステアリン酸マグネシウムと
ブレンドせよ。自動カプセル充てん機で適轟な寸法の硬
ゼラチンカプセル（栓をとりつけたタイプ）にブレンド
を充てんせよ。

活性成分　５０１１Ｐ くえん酸ナトリウム　２５１１ｇ くえん酸　ｐＨ４，５ｔｃする量 サンセットイエローＦＯＦ（染料）　０．２５＊ヒドロ
キシ安息香酸 メチルナトリウム　５．０ＪＩＦ ヒドロキシ安息香散 プロピルナトリウム　２．０岬 液体オレンジ香味料　十分な量 蔗糖　３．２５ｆ 精製水　Ｓ、ＯｄＫする量 少量の水中ＫＭｌｌＮｔ溶解せよ。くえん酸す）　１７
ウムの濃Ｓ液をかきまぜながら加えそしてくえん殿を用
いてｐＨを４．５に調節せよ。かきまぜを続けながら、
活性成分の１０チ水溶液を加え、次に、染料溶液、ヒド
ロキシ安息香酸塩の溶液を加えそして最後に香味料を加
えよ。水を用いてはとんどの容量に調節しそしてかきま
ぜよ。ｐｉ（を調ぺそして必要ならばくえん酸を用いて
４．５に調節せよ。

水を用いて容量を完全なものにせよ。

活性成分　５０ｗＩｇ ポリビニルピロリドン　４．０１１１Ｐナトリウムでん
ぷんグリコレート　１０．０”１ステアリン１ｌｅ−グ
ネシウム　２．０１１１ｇ錠剤芯用ラクトース　２００
１１１ｙＫする素話性成分をラクトースとブレンドせよ
。顆粒化に適当な湿った塊をつくるのに十分な量のポリ
ビニルピロリドン溶液を加えよ。頴粒をつくりそしてト
レイまたは流体床乾燥器を用いて乾燥させよ。

ふるいに通過させ、残留成分とブレンドしそして製錠側
機上で８ｍｍ直径の錠剤に圧縮せよ。

水性または非水性溶媒系のいずれかを用いてヒドロキシ
プロぜルメチルセルロー）ｅｔたけ同様なフィルム形成
用物質で鏝剤芯をフィルム被覆せよ。

可塑剤及び適当な着色料をフィルム被覆用溶液中和含有
させてもよい。

活性度 実施例２の生成物の選択的ｌｋａ、−アドレナリン受答
体拮抗質作用は次の試験を用いて立証された＝（１）　
ｅｌｘ−アドレナリン受容体拮抗質作用化合物は、ねず
みの区域劇激された輸精管組織標本上への選択的な１−
アドレナリ／受容体作用薬クロニジンの作用を防止する
それらの能力について試験された。りｏニシンの作用の
拮抗作用は試験化合物の増大する濃度の存在下の阻害ク
ロニジンｔＯ１ｓ＊（濃度）／応答曲線の右への平行移
動を測定することによシ定量化された。

てのα１−アドレナリン受容体作用薬フエニレ７すｙの
作用を防止するそれらの能力について試験されり〔レイ
トン、ブック及びパーメーター（Ｌｅ　ｉ　ｇ−ｈｔｏ
ｎ、Ｂｕｔｚ＆　Ｐａｒｍｅｔｅｒ）、ヨーロッパジャ
ーナルオブ７ア−マコロジ−（Ｆｔｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃ、）、１９７９　ｓ５８．２７−３８　）。

フェニレフリンの作用の拮抗作用は試験化合物の増大す
る濃度の存在下のフェニレフリンＬｏｇｌ・（濃度）／
応答曲線の右への平行移動を測定することＫより定量化
された。

（１）及び（２）において、拮抗作用の効力及び競合は
アランラクシアナ及びシールド（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａ
ｎａ　＆８ｃｈｌｌｄ）の方法〔ブリチッシュジャーナ
ルオブファーマｊ　ロジー（Ｂｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｅ、　）１９５９．１４４８−５８　）Ｋより測定され
た。

これらの試験において、α３−アドレナリン受容体での
実施例２の生成物のＫＢＩｉは０．１μＭより小さくそ
してα重−アドレナリン受容体でのそれＦ１１０μＭよ
り大きかった（ＫＢは２のファクターだけ右へ作用薬の
ｌｏｇｉｏ　（濃度）／応答曲ｌｌ！を移動させるのに
必要とされる試験化合物の濃度として定義される）。

！艷 本発明の化合物は治療的に有用な投与量で一般的に非毒
性である。したがって、各実施例の化合物は、経口的に
５ｏ１ａＩ／ｋｒｔでの濃度でハツカねずみで試験した
時、有害な作用は示さなかった。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号＠発明者
　プレツク・バーン　イギリス国ノくット　ギルズ、シ キンガムシャー州、チャルファント　セン力モア　ロー
ド７看１ 特許庁（官　殿 １、事件の表示 ７十　願昭ｔｏ＝第１６６３Ｐ　号 ３、補正をする者 事件との関係　出７ｔＩス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子、あるいは（Ｏｓ−ｙシクロアル
   キルによって場合によシ置換された）Ｏｓ−ａアルキル
   、０３−６アルケニル、０３−６アルキニル、０３−７
   シクロアルキル、アルアルキル（但しアルキルＳ分Ｆｉ
   １〜５個の炭素原子を含有する）及びＣＨＯから選ばれ
   た基である〕の化合物及びその生理学的に許容できる塩
   。・ （２）一般式（１）においてＲが０１−３アルキル基で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 （３）一般式（１）においてＲが水素原子である特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 （４）（±）−トランス−１，２，３，３ａ、９゜９ａ
   −へキサヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−〇〕ピロ
   ール：その３ａ８−及び３ａ几−異性体；及びその生理
   学的に許容できる塩から選ばれる化合物。 （５）生理学的に許容できる担体を友は賦形剤と一緒に
   、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれ□か１項に記
   載の一般式（１）の化合物及び（または）その生理学的
   に許容できる塩を含む製薬組成物。 （６）　既存の抗うつ病剤をまた含む特許請求の範囲第
   ５項に記載の製薬組成物。 （７）　うつ病、片頭痛、血栓症、糖尿病、肥満症、高
   血圧症、便秘、麻痺性腸閉塞症、老人性痴呆の治療ま７
   ｔは予防に使用するための特許請求の範囲第１項〜第５
   項のいずれか１項に記載の一般式（１）の化合物ｔたは
   その生理学的に許容できる塩。 （８）　囚一般式（ＩＩ） Ｈ （式中、Ｘ＃′ｉ脱離性基である）の化合物をアンモニ
   ア、水性アンモニア、または式ＲＮＨ＊　（但しＲは、
   Ｒが水素原子ｔたは基−０ＨＯではないという以外は一
   般式（１）　Ｋついて定義されたとおりである）のアミ
   ンでアミノ化するか、あるいは０３）　Ｒが水素原子を
   表わす一般式（１）の化合物をつくるために、Ｒが保護
   基を表わす対応する化合物を脱保護するか、あるいは （０）　Ｒがアルキル基を表わす一般式（１）の化合物
   をつくるために、Ｒがアシル基を表わす対応する化合物
   を還元し、そして所望ならばこのようにして得られた化
   合物を、 ＠（Ｉ）一般式（１）の得られた化合物ｔたはその塩を
   一般式（１）の他の化合物に転換すること及び（まｆｃ
   は） ０））　（ＩＩ）一般式（１）の化合物またはその塩を
   、その生理学的に許容できる塩に転換すること、からな
   る一つまたは二つの別の反応にかけることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項に定義したとおりの一般式（’Ｉ
   ）の化合物またはその生理学的に許容できる塩の製造方
   法。