JPH02270819A - 複素環式アミノ化合物の製法及びこの化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 （イ）産業上の利用分野 本発明は複素環式アミノ化合物に関する。更に詳しくは
本発明はベンゾジオキシノビロール誘導体に、その製造
方法に、それらを含有する医薬製剤に、そして医薬にお
けるそれらの使用に関する。

（ロ）従来の技術 交感神経系のアルファ（α）−アドレノレセプタ−（ア
ドレナリン作動性受体）は薬理学的に２種の下位概念区
分、すなわち、ａ　及びα２に分類される。α２型はノ
ルアドレナリン性ノイロンの前シナプス性末端に主とし
て存在しており、放出されたニューロトランスミツター
（ノイロン伝構体）により活性化される。このような活
性化はその後のノイロンの刺激の際のノルアドレナリン
の放出の低下を持たらし、α２−アドレルセブターはか
くしてニューロトランスミツターのシナプス性濃度を調
整するための自動抑制フィードバック機構の一部をなす
。選択的α２アドレルセブターアンタゴニスト（拮抗体
）は自動抑制フィードバック機構を遮断することにより
ノルアドレナリンのシナプス性濃度の増加を生じさせる
ことが期待され、従って、後シナプス性アドレルセプタ
ーにおけるノルアドレナリンの不足に関連するウラ病の
ような障害の治療のため人間医学において潜在的価値が
あると考えられる。

α２−アドレルセプターはまた非ノイロン性部位、例え
ば血小板上、膵臓小鳥細胞中、脂肪細胞上及び腎臓の隣
接小管中にも存在する。これらの部位におけるα２−ア
ドレルセブターの活性化は各々血小板の凝集、インシュ
リンの放出の抑制、脂肪分解の抑制及びすトリウムの滞
留を持たらす。

（ハ）発明が解決しようとする問題点 従って、選択的α２−アドレルセプターアンタゴニスト
は単独でまたは確立された抗つツ剤と補足的に組合せて
、片頭痛、血栓症、糖尿病、肥満症、高血圧、便秘、麻
痺性腸閉塞症及び老人性痴呆のような症状を治療または
予防するにおける抗つツ剤としての潜在的治療的用途を
有する。

本発明者らは下記式（Ｉ）で表わされる化合物及びその
生理学的に許容される塩が選択的α２−アドレルセブタ
ー拮抗作用があることを見出した。

〔発明の構成〕

（イ）問題を解決するための手段 従って、本発明は一般式（Ｉ） Ｈ で表わされる化合物及び生理学的に許容されるそれらの
塩及び水和物の製造方法、およびこの化合物を含む医薬
製剤を提供する。

（ロ）作用、効果 好適な生理学的に許容される塩は無機酸と形成した酸付
加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、及び硫酸
塩、及び有機酸とのもの、例えばクエン酸塩、酒石酸塩
、酢酸塩、マレイン酸塩及びコハク酸塩である。塩酸塩
は特に有用である。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物はトランス異性体であ
り、２種のエナンチオマーとして存在することが理解さ
れよう。本明細書にて記載した構造式は、開示した正確
な構造が１種のエナンチオマーにのみ関連するだけであ
るが、各化合物のいずれかのエナンチオマー並びにラセ
ミ体も含めてエナンチオマーの混合物を意味すると解釈
されるものとする。

化合物（Ｉ）、（±）−トランス−５−フルオル−２，
３，３ａ、　　９ａ−テトラヒトｏ−ＩＨ−１”ｌ、４
）ペンゾジオキシノ　（２，３−ｃ）　ピロール及びそ
の３ａＳ−及び３ａＲ＝異性体及びそれらの生理学的に
許容される塩及び水和物、特に塩酸塩は、特に有益な生
物学的特性を有する。

本発明化合物は選択的α２−アドレルセプター拮抗作用
を有する。α２−アドレルセプター拮抗作用を決定する
試験はラッｈ！Ｆｆ外刺激輸精管標本に対するクロニジ
ンまたは５−ブロム−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ＩＨ−
イミダゾルー２−イル）−６−キラオキサリンアミン、
［Ｒ−（Ｒ＊。

Ｒ”））−２，３−ジヒドロオキシブタンジオエート（
ＵＫ１４３０４−１８）のような選択的α２−アドレル
セプターアゴニスト（鋤体）の作用を防止する能力に基
ずく。

クロニジン及びＵＫ１４３０４−１８は低周波運動性神
経刺激に対するラット単離輸精管の単線応答を抑制する
。この抑制はα２型の前ンナプス性アドレ−／　　　− ルセプターの活性化の結果である。クロニジンまたはＵ
Ｋ１４３０４−ＩＲ″′□効果の拮抗は増加する濃度の
アンタゴニストのイｆ在ドにおいて抑制性α２−アドレ
ルセプターアゴニストＬｏｇＩＯ（濃度）／応答曲線の
右側への平行移動を測定することにより定量できる。拮
抗の効力及び競争性はＡｒｕｎｌ−ａｋｓｈａｎａ　＆
　Ｓｅｌ＋１ｌｄ（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、、１９
５９．＋４．４８−５８）の方法により決定される。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物のα−アドレルセプタ
ー型選択性は同様にα１−アドレルセプターアゴニスト
フェニルエフリンのｉｏｇｌ。

（濃度）／応答曲線を右側へ平行移動させる能力を測定
することにより評価される。測定されたフェニルエフリ
ンのα１−アドレルセプター中介応答はラット単離肛門
筋の収縮である（Ｌｅｉｇｈｔｏｎ。

Ｂｕｔｚ　＆　ＰａｒａＩＩＩｅｔｅｒ、Ｅｕｒ、Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃ、、＋９７９．５８．２７−３８）。

、従って、本発明の化合物は片頭痛、血栓症、糖尿病、
肥満症、高血圧、便秘、麻痺性腸閉塞症または老人性痴
呆の治療または予防に、特にウラ病−〇　　− の治療に利点がある。

別の観点によれば、本発明は片頭痛、血栓症、糖尿病、
肥満症、高血圧、便秘、麻痺性腸閉塞症または老人性痴
呆、特にウラ病、の治療及び予防に使用するための一般
式（Ｉ）で表わされる化合物及びその生理学的に許容さ
れる塩を提供する。

本発明の化合物は単独でまたは追加の活性成分と共に使
用できる。かくして、例えば、ウラ病の治療において、
本発明の化合物は単独で使用でき、あるいは確立された
抗つッ剤（例えばデスメチルイミプラミン、イミプラミ
ンまたはアミトリブチリン）と共に単一処方としてまた
は別個の処方として共投与することもできる。確立され
た抗つッ剤は常法に従って使用できる。

本発明による化合物は通常の方法で、所望ならば１種以
上の活性成分と共に、任意の好便な経路による投与、例
えば、経口、直腸、静脈内または筋肉的投与のために処
方できる。経口投与が好ましい。

かくして、他の観点によれば、本発明は一般式（Ｔ）で
表わされる化合物及び／または生理学的に許容されるそ
の塩を生理学的に許容される担体または賦形薬と共に含
んでなる医薬組成物を提供する。組成物は追加の活性成
分、例えば、デスメチルイミブラミン、イミプラミンま
たはアミトリブナリンのような抗つツ剤を含有していて
もよい。

経口投与の場合、医薬組成物は生理学的に許容される賦
形薬を用いて常法により製造した。例えば、錠剤、カプ
セル剤、粉末剤、溶液、シロップ剤または懸濁液の剤型
をとることができる。

直腸投与用組成物は通常の座薬賦形薬を用いる座薬の剤
型を取ることができる。

化合物は使用前に液剤を再調製するための乾燥剤型とし
て静脈内または筋肉内投与用に、あるいは滅菌溶液また
は懸濁液として処方できる。

人間に対する提案される口宛の投与量は０、０１〜１．
０ｒＰｇ／ｋｇ、例えば０．０５〜３ＩＩ１ｇ／ｋｇで
あり、これは１１−１当り１〜３回の投与量に分けて好
便に投与される。正確な投与量は勿論患者の年令及び症
状により異なる。口宛の投与量は各単位が例えば０．０
１〜３　ｍｇ　／　ｋｇの活性成分を含有している投与
量単位の剤型として好便に投与できる。

本発明による化合物は多数の方法により製造できる。

第一の例（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）で表わされる化
合物は一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子（例えば塩素、臭素、または
ヨウ素）またはヒドロカルビルスルホニルオキシ基（例
えば、メチルスルホニルオキン）のような離脱基である
〕で表わされる化合物をアンモニアまたはアンモニア水
によりアミノ化することにより製造できる。

アミノ化反応は加熱温度で、例えば還流下または例えば
、１１０℃で密閉管中で、好ましくは適当な塩基、例え
ば、水素化ナトリウム、または水酸化ナトリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物の存在下、または過剰のアンモ
ニアＮ　Ｈ３の存在下、所望ならば溶媒、例えば、塩素
化炭化水素（例えばクロロホルム）、またはエーテル（
例えばジオキサン）またはアルコール（例えばエタノー
ル）の存在下て好便に行なわれる。

他の例（Ｂ）によれば、一般式（Ｉ）で表わされる化合
物はＲが保護基を示す対応する化合物の脱保護により製
造できる。好適な保護基には、例えば、アリールメチル
及びアシル基が含まれる。

通常の脱保護方法が使用できる。例えば、適切な場合、
アリ−メチル基（例えばベンジル）は、例えば水素を用
いて、触媒、例えば担体（例えば木炭）上の白金または
パラジウムの存在下、溶媒、例えばアルコール（例えば
メタノール）中で水添分解することにより除去できる。

あるいは、適切な場合、アリールメチル基（例えばトリ
チルまたはビス（４−メトキシフェニル）メチル）は酸
性条件下で、例えばトリフルオル酢酸、蟻酸、塩酸また
は臭化水素酸のような酸を用いて除去できる。

アシル基は適宜鉱酸のような酸またはアルカリ金属水酸
化物のような塩基を用いる加水分解により除去できる。

この方法のための保護された出発物質は例えば「有機化
学における保護基Ｊ　Ｊ、Ｐ、Ｗ。

ＭｃＯｍｌｅ編（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、１９７３
）により記載されたように、アミンの標準的保護方法を
用いて製造できる。

上記した方法（Ａ）及び（Ｂ）のいずれかの生成物は一
般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を生理学的
に許容されるその塩に転換することからなる追加の反応
にかけることができる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の生理学的に許容され
る塩は式（Ｉ）で表わされる遊離塩基またはその塩を適
当な酸、例えば塩化水素と、適当な溶媒、例えば酢酸エ
チルエーテルまたはＣＨ２Ｃｌ２の存在下で、あるいは
塩酸と溶媒、例えば、メタノール中で反応させることに
より製造でき、所望の生理学的に許容される塩が得られ
る。

一般式（ｎ）で表わされる中間体化合物は式（ｍ） で表わされる対応するジオールを式Ｘ　ｉ　Ａ　（式中
、Ｘｌはヒドロアルビルスルホニル基、例えばメチルス
ルホニルであり、そしてＡはハロゲン原子、例えば塩素
原子である）で表わされるハライドと塩基、例えばトリ
エチルアミンの存在下、ジクロルメタンのような溶媒中
で、あるいは塩化チオニル、三臭化燐またはヨウ化水素
のようなハロゲン化剤と反応させることにより製造でき
る。

ジオール（ＩＩＩ）は式（ＩＶ） （式中Ｂｚはベンジルを示す）で表わされる対応するジ
ベンジルエーテルを、水素及びパラジウム担持木炭並び
に溶媒、例えばエタノールを用いて還元することにより
製造できる。

あるいは、式（ＩＶ）で表わされるエーテルはルイス酸
、例えば塩化アルミニウムで、トルエンのような溶媒中
で処理でき、式（ＩＩＩ）で表わされるジオールが生成
される。

式（ＩＶ）で表わされる化合物はビストシレート（Ｖ） −１５＝ を式（Ｖｌ） で表わされるカテコールと共に、弗化セシウムまたは炭
酸セシウムを含有するアセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミド中で加熱することにより製造できる。

式（Ｖｌ）で表わされる中間体は公知化合物であり、ベ
ンゼン環置換の標準的方法により製造できる（例えばＢ
ａｒｔｏｎ、Ｌｉｎｎｅｌｌ　＆　５ｃｎｉｏｒ、Ｑｕ
ａｔ、Ｊ、Ｔ’ｈ−ａｒｍａｃｙ　＆　Ｐｈａｒｍａｃ
、＋９４５．１８．４１−４７及び１、ａｄｄ　＆　Ｗ
ｃ−１ｎｓｔａｃｋ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９Ｂ１
．４０．２０３−２０１１ｉ参照）。

式（Ｖ）で表わされるビストシレートは式（■）で表わ
される公知のジベンジルスレイトールを４−トルエンス
ルホニルクロリドとピリジン中で反応させることにより
製造できる。

式（Ｉ）で表わされる特定のエナンチオマーを得るため
には必要な立体配置（ｅｈｊｒａｌ＋ｔｙ）を有する式
（ＩＩＩ）で表わされるジオールを上記方法において使
用しなければならない。エナンチオマー性ジオール出発
物質は上記したように式（■）または（■） で表わされる適当なジベンジルスレイトールから製造で
きる。

一般式（Ｉ）で表わされる特定のエナンチオマーはまた
式（Ｉ）で表わされるエカチオマー混合物を常法により
分割することにより、例えば、光学的に活性な酸による
塩形成、次いで得られたジアステレオマー異性体塩を例
えば分別晶析により分離することによっても製造できる
。あるいは、分割は任意の適当な中間体段階で達成でき
る。

（ハ）実験例 以下、実験例により本発明を例示する。全ての温度は摂
氏（°Ｃ）による。以下の記載中、ＥＲはエーテルを示
し、ＩＭＳは工業用メチル化酒精剤を示しＭｅＯＨはメ
タノールを示し、Ｅｔ−ＯＨはエタノールを示し、「軽
油」は沸点６０〜８０℃の留分を示す。「乾燥させた」
ということは他に特記しない限り硫酸マグネシウムで乾
燥させることを意味する。

中間体１ （±）−（トランス）−５−フルオル−２，３−ジヒド
ロ−２，３−ビス〔（フェニルメトキシ）メチル）−１
，，４−ベンゾジオキシン３−フルオルベンゼン−１，
２−ジオール（５，１２ｇ）及び（Ｒ＊、Ｒ＊）−（±
）−１゜４−ビス（フェニルメトキシ）−２，３−ブタ
ンジオール、ビス（４−メチルベンゼンスルホネー））
（２４，４ｇ）の混合物をジメチルホルムアミド（Ｄ、
Ｍ、Ｆ、）　　（Ｉ６０ｍｌ）と共に窒素気流中４５分
間攪拌した。無水炭酸セシウム（Ｉ３，０ｇ）を添加し
、混合物を１８時間還流下で１５０℃に加熱した。暗褐
色混合物を３０℃に冷却し、ジイソプロピルエーテル（
３７０ｍｌ）及び水（３２０ｍｌ）で希釈した。相分離
し、水性相をジイソプロピルエーテル（Ｉ５０ｍ１次い
で１００ｍ１）で再抽出した。抽出物を順次Ｍ塩酸（３
００ｍｌ）、３０％塩化すトリウム水溶液（Ｉ００ｍｌ
）で洗浄し、合せ、真空下で蒸発させることにより暗褐
色油状物質（Ｉ２，６ｇ’）を得、これを軽油−ジクロ
ルメタン（３：１）（４０ｍｌ）に溶解し、５ｏｒｂｓ
ｉｌ　（Ｉ２６ｇ）で徐々に極性を増す軽油−ジクロル
メタン混合物を用いるクロマトグラフィーにかけた。粘
性画分を合せ、溶媒を蒸発させることにより表題化合物
を黄色油状物質（７，０ｇ）として得た。

ＮＭＲτ（ＣＤＣｌ２）２．６−２．８　（Ｉ０Ｈ，ｍ
、ｐｈ）　、３．１８−３．３８　（３Ｈ，ｍ。

６−Ｈ，７−Ｈ，８−Ｈ）　、５．３２−５．５８（４
Ｈ，ｍ、ＣＩ（２ｐｈ）　、５．６４　（２）ｆ。

ｍ、２−Ｈ，３−Ｈ）　、６．０６−６．３２　（４Ｈ
，ｍ、ＣＨ２０）。

中間体２ （±）−（＋−ランス）−５−フルオル−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ペンゾジオキンンー２，３−ジメタツー
ル 中間体１　　（７，０ｇ）をトルエン（７０ｍｌ）及び
アニソール（７，８ｍ１）の混合物に溶解し、溶液を緩
和な窒素気施中で０°Ｃに冷却し、攪拌した。

無水塩化アル、ニウム（２，’４ｇ）を添加し、温度を
０〜５℃に２０分間保持した。更に無水塩化アルミニウ
ム（２，４ｇ）を添加し、０〜５℃で２０分後、混合物
を攪拌を続けながら２０’Ｃまで戻した。２０℃で２０
分後、これを０℃に再び冷却し、水（２５ｍｌ）を添加
し、２０℃で５分間攪拌した後、混合物を酢酸エチル（
７５ｍｌ）で希釈し、層分離した。水性（下）層を酢酸
エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で再抽出し、有機溶液を３０％
塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で６１浄し、合せ、
真空下で３６ｇまで濃縮することにより、わずかに紫色
の結晶の濃厚スラリーを得た。２０°Ｃで３０分後、結
晶を集め、トルエン（Ｉ０ｍｌ）、軽油（２０ｍｌ）及
びジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
させることにより表題化合物（２，９３ｇ）、融点１２
２〜１２４℃を得た。

母液を濃縮することにより、表題化合物の粗製第二収穫
（０，３２ｇ）が得られ、これをクロマトグラフィーに
かけることにより追加量の純粋な表題化合物（０，２４
ｇ）、融点１２１〜１２３℃が得られた。

ＮＭＲτ（ＤＭＳＯ−ｃｉ６）３．１−３．３（３Ｈ，
ｍ、芳香族）　、４．８５−５．０　（２Ｈ。

ｍ、　ＯＨ）　、５．８−５．　９　（２Ｈ，ｍ、　　
２−Ｈ。

３Ｈ）　、６．１　６．４　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２０）。

中間体３ （±）−（トランス）−５−フルオル−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２，３−ジメタツール
、ビスメタンスルホネート中間体２　（３，１０ｇ）の
ジクロルメタン（３０ｍｌ）及びトリエチルアミン（６
、４ｍｌ　）中温液を水浴冷却で１０分間攪拌した。メ
タンスルホニルクロリド（３、２ｍｌ　）のジクロルメ
タン（Ｉ０ｍｌ）中温液を１０分間で添加し、得られた
懸濁液を３０分間攪拌した。水（２５ｍｌ）を添加し、
混合物を２０分間攪拌し、次いで層分離し、水性相をジ
クロルメタン（２５ｍｌ）で再抽出した。

有機溶液を水（２５ｍｌ）で洗浄し、合せ、蒸発させる
ことにより油状物質を得、これをＳｏｒｂｓｉｌ（４０
ｇ）のクロマトグラフィーにかけ、９：１ジクロルメタ
ン−酢酸エチルて溶離した。活性画分を合せ、蒸発させ
ることにより薄黄色油状物質（５，９ｇ）を得、このも
のをゆっくり酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから
結晶化することにより表題化合物をプリズム晶（４，１
５ｇ）として得た。融点６５．５〜６７．５℃。

ＮＭＲτ（ＣＤＣｌ２）３．１−３．３５（３Ｈ，ｍ、
芳香族）、５．　３　５．　５　（４Ｈ，ｍ。

ＣＨ２０）　、５．５　５．６５　（２Ｈ，ｍ、２−Ｈ
，３−Ｈ）　、６．８９，６．９１　（６Ｈ，単項。

ＣＨ３Ｓ０３）。

中間体４ （±）−（トランス）−５−フルオル−２，３゜３ａ、
９ａ−テトラヒドロ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−
［１，，４）ベンゾジオキシン　〔２゜３−ｃ〕ビロー
ル フェニルメタンアミン（８ｍｌ　）及び中Ｈ１）体３（
５，３ｇ）の均質化混合物を１５分間１３０℃に加熱し
、次いで２５℃に冷却した。この一部結晶性混合物をジ
イソプロピルエーテル（８０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）
間で分配した。水性相をジイソプロピルエーテル（Ｉ０
０ｍｌ）で再抽出し、有機層を順次２．５％酢酸水溶液
（２Ｘ５０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム（５ｇ）含有
１５％塩化ナトリウム水溶液（Ｉ００ｍｌ）で洗浄した
。次いで、これらを合せ、真空下で蒸発させることによ
り橙褐色油状物質（３，８ｇ）が得られ、これらは自然
に結晶化した。このものをジイソプロピルエーテル−軽
油（Ｉ：　１）から結晶化することによりピンク色結晶
の表題化合物を２回の収穫として、すなわち（Ｉ）１．
５ｇ、融点７９〜８１℃及び（２）１．４ｇ、融点７つ
、５〜８１℃として得た。母液をクロマトグラフィーに
かけることにより第三の収穫（０，６ｇ）があった。再
結晶試料、融点８０〜８１℃は下記の分析値を有してい
た。

実験値：Ｃ，７１，７，Ｈ，５，６５゜Ｎ、　４．　９
５；Ｆ、　　６．８ ＣＨＦＮ０２の理論値：Ｃ，７１，６；Ｈ，５，６５；
Ｎ、　　４．　９’； Ｆ、　　６．　６５％ ＮＭＲτ（ＣＤＣｌ２）２．６−２．８　（５Ｉ（。

広い単項、ｐｈ）、３．１−３．３５　（３Ｈ，ｍ。

芳香族）　１，５．　６−５．８　（２Ｈ，ｍ、　　３
ａ−Ｈ。

９ａ−Ｈ）　、６．０９及び６．１．ｃｉ＜２Ｈ。

ＡＢｑ、ｐｈ　　ＣＨ２）、６．６５−６．８５及び６
．　９−７．　１．　（４Ｈ，多重項、　　１−Ｈ２，
３−Ｈ２）。

例１ （±）−（トランス）−５−フルオル−２，３゜３ａ、
９ａ−テトラヒドロ−ＩＨ−（Ｉ，４）ベンゾジオキシ
ン　［２，３−ｃ）ビロール塩酸塩中間体４　（２，３
ｇ）の化合物のＩＭＳ（Ｉ１０ｍｌ）中温液を水素雰囲
気中５％パラジウム担持木炭（Ｉ，１５ｇ）と共に約２
５℃で吸収が停止するまで（２７０ｍｌ）攪拌した。触
媒はＫｌｅｓｃ１ｇｕｈｒパッドを用いて濾過により除
去し、濾過器をＩ　ＭＳ　（３Ｘ　２０ｍ１）で洗い流
し、合せた濾液を真空下で蒸発させることにより薄ピン
ク色　　　　′油状物質（Ｉ，６ｇ）を得た。このもの
をＩＭＳ（Ｉ０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ塩酸（］−ｍ
ｌ　）を添加した。２０℃で３０分後、得られた白色結
晶を収穫し、ＩＭＳ　（３ｎｎｌ）　、１　：　１１Ｍ
５−ジイソプロピルエーテル（４ｍｌ　）及びジイソプ
ロピルエーテル（２Ｘ５ｍｌ）で洗浄することにより表
題化合物を半水和物（Ｉ，０９ｇ）として得た。融点的
２４５℃（２１０℃を越すと昇華）。

ＮＭＲτ（ＤＭＳＯ−６６）−０，２５（２Ｈ。

広いｓ、ＮＨ２”　）　、２．９−３．２　（３Ｈ，ｍ
。

６−Ｈ，７−Ｈ及び８−Ｈ）　、５．４−５、　６５　
（２Ｈ，ｍ、　　３ａ−Ｈ，９ａ−Ｈ）、６．０−６．
３，６．６−６．８　（４Ｈ，ＡＢｑ。

１−Ｈ３−Ｈ２）。

２′ 医薬処方例 以下の例において、「活性成分」とは（±）−トランス
−５−フルオル−２，３，３ａ、９ａ−テトラヒドロ−
ＩＨ−（Ｉ，４〕　−ベンゾジオキシン　［２，３−ｃ
：ｌ　ビロール塩酸塩を意味する。

１、経口カプセル剤 カプセル１錠中 活性成分　　　　５０ｆｆ１ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　０．　５ｍｇ無水乳
糖　　　　５０ａ＋ｇ 活性成分を乳糖及びステアリン酸マグネシウムと配合す
る。この配合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセル
（ロックフィツト型）中に自動カプセル充填機で充填す
る。

２、経口シロップ剤 ５ｍｌの投与量当り 活性成分　　　　　　　５０ＩＩ１ｇ クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　２５
ｍｇり　エ　ン　酸　　　　　　　　　　　　ｐＨ４，
５までサンセットイエローＦＣＦ　（色素）　　　　　
　　　０．　２５ｍｇヒドロキシ安息香酸メチルナトリ
ウム　　　　　５、Ｏｍｇヒドロキシ安息香酸プロピル
ナトリウム　　　　２．　　Ｏａ＋ｇ液状オレンジ香料
　　　　　　　　　　　　　　適　　量シ　　　ヨ　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．
　２５ｇ精　　製　　水　　　　　　　　　　　　　　
　　５、Ｏｍｌまてショ糖を最小量の水に溶解する。攪
拌下でクエン酸ナトリウム濃溶液を添加し、クエン酸で
ｐＨ４，５に調整する。攪拌を続けながら、活性成分１
０％水溶液、次いで色素溶液、ヒドロキシ安息香酸塩溶
液、そして最後に香料を添加する。水で規定容積近くま
で調整し、攪拌する。ｐｉを調べ、必要ならばクエン酸
で４．５に調整する。水で規定容積まで満す。

３、経口錠剤 １錠当り 活性成分　　　　　５０ｍｇ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　４．　０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム　　１０．Ｏｎ＋ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　２．　０ｍｇ錠剤
芯重量への乳糖　　　　　　　　２００ｍｇまで活性成
分を乳糖と配合する。充分な量のポリビニルピロリドン
溶液を添加して造粒に適した湿潤塊を製造する。顆粒を
製造し、トレイまたは流動床乾燥器を用いて乾燥する。

篩に通し、残りの成分と配合し、打錠機で圧縮打錠して
直径８龍の錠剤を得る。

水性または非水性溶媒系を用いて、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースまたは同様の薄膜形成剤で錠剤芯をコ
ーチングする。可塑剤及び適当な着色剤を薄膜コーチン
グ溶液に含有させてもよい。

活　　性 本発明の化合物の選択的α２−アドレルセブター拮抗作
用を下記の試験を用いて立証した。

（Ｉ）α２−アドレルセブター拮抗作用うット野外刺激
輪精管製剤に対する選択的α２−アドレルセブターアゴ
ニストクロニジンの作用を防止する能力について化合物
を試験した。クロニジンの効果の拮抗は増加する濃度の
試験化合物の存在下にて抑制性クロニジン１．ｏｇｌ　
Ｏ（濃度）／応答曲線の右側への平行移動を測定するこ
とにより定量した。

（２）α１−アドレルセブター拮抗作用うット単離肛門
筋におけるα１−アドレルセブターアゴニストフェニル
エフリンの作用を防止する能力について化合物を試験し
た（Ｌｅｉｇｈｔｏｎ。

ｌ３ｕｔｚ　＆　Ｐａｒｍｅｔｅｒ、Ｅｕｒ　Ｊ、Ｐｈ
ａｒｌａｃ、、１９７９．５８．２７〜３８）。フェニ
ルエフリンの効果の拮抗は増加する濃度の試験化合物の
存在下におけるフェニルエフリンのＬｏｇｌＯ（濃度）
／応答曲線の右側への平行移動を測定することにより定
量した。

（Ｉ）及び（２）において、拮抗の効力及び競争性はＡ
ｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ　＆　５ｃｈｉｌｄ（Ｂｒ、Ｊ
、Ｐｈａｒｍａｃ。

１９５９、１４，４１１−５８）の方法により決定した
。

これらの試験において、α２−アドレルセブターにおけ
る例１の生成物のＫＢ値は０．１μＭ未満（すなわち、
具体的には０．０１２３μＭ）であり、α１−アドレル
セプターにおいては１０μＭより高かった（すなわち、
具体的には３５．５μＭ）。（ＫＢはアゴニストのＬｏ
ｇＩ　Ｏ（濃度）／応答曲線を２の階乗倍右へ移動させ
るのに必要な試験化合物の濃度と定義する）毒　　　性 本発明の化合物は治療に有用な投与量で一般的に非毒性
である。かくして、実験例の化合物は経口で５０ｆｆ１
ｇ／ｋｇまでの濃度ではマウスで試験したとき何ら悪影
響を及ぼさなかった。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる化合物または生理学的に許容されるその塩
   を生理学的に許容される担体と共に含んでなるウツ病の
   治療に使用するための医薬製剤。 ２、一般式（ I ）で表わされる化合物または生理学的
   に許容されるその塩が、（±）−トランス−５−フルオ
   ル−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，
   ４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ｃ〕ピロール及びその
   ３ａＳ−及び３ａＲ−異性体及び生理学的に許容される
   それらの塩から選択された化合物である、特許請求の範
   囲第１項記載の医薬製剤。 ３、一般式（ I ）で表わされる化合物または生理学的
   に許容されるその塩が、（±）−トランス−５−フルオ
   ル−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１，
   ４〕ベンゾジオキシノ〔２，３−ｃ〕ピロール塩酸塩及
   びその３ａＳ−及び３ａＲ−異性体である、特許請求の
   範囲第１項記載の医薬製剤。 ４、確立された抗ウツ剤をも含有する、特許請求の範囲
   第１〜３項記載の医薬製剤。 ５、（Ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは離脱基を示す。〕 で表わされる化合物をアンモニアまたはアンモニア水に
   よりアミノ化し、 （Ｃ）必要に応じて、得られた化合物また はその塩を生理学的に許容されるその塩に転換すること
   からなる、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる化合物または生理学的に許容されるその塩
   の製造法。 ６、（Ｂ）一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ｒは保護基を示す。〕で表わされる化合物を脱
   保護し、 （Ｃ）必要に応じて、得られた化合物また はその塩を生理学的に許容されるその塩に転換すること
   からなる、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる化合物または生理学的に許容されるその塩
   の製造法。