CZ286038B6 - Derivát v poloze 8-substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití - Google Patents

Derivát v poloze 8-substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ286038B6
CZ286038B6 CS902560A CS256090A CZ286038B6 CZ 286038 B6 CZ286038 B6 CZ 286038B6 CS 902560 A CS902560 A CS 902560A CS 256090 A CS256090 A CS 256090A CZ 286038 B6 CZ286038 B6 CZ 286038B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
substituted
group
compound
symbols
Prior art date
Application number
CS902560A
Other languages
English (en)
Inventor
Nils-Enrik Andén
Höök Berit Christina Elisabet Backlund
Anna Lena Maria Björk
Sven-Erik Hillver
Ye Liu
Eva Charlotta Mellin
Eva Marie Persson
Karl Jerk Vallgarda
Hong Yu
Uli Alf Hacksell
Original Assignee
Aktiebolaget Astra
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aktiebolaget Astra filed Critical Aktiebolaget Astra
Publication of CZ256090A3 publication Critical patent/CZ256090A3/cs
Publication of CZ286038B6 publication Critical patent/CZ286038B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Purification Treatments By Anaerobic Or Anaerobic And Aerobic Bacteria Or Animals (AREA)

Abstract

Je popsán derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo methyl, Z představuje atom vodíku nebo halogenu, Q znamená -COR.sup.1.n. nebo arylovou skupinu, která popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy a může být substituována nebo kondenzována, R.sup.1.n. znamená alkylovou nebo aromatickou skupinu, která popřípadě obsahuje heteroatomy a může být substituována nebo kondenzována, R.sup.2.n. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R.sup.3.n. znamená alkylovou skupinu nebo skupinu -/CH.sub.2.n./.sub.a.n.-R.sup.4.n., a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli, způsoby jeho přípravy a jeho použití v terapii. Vynález se též týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, které nacházejí použití při ošetřování poruch centrálního nervového systému.ŕ

Description

Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu, jejich enantiomerů a jejich solí, způsobů přípravy těchto sloučenin a jejich použití v terapii. Vynález se též týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
V evropském patentu č. 41 488, evropském patentu č. 270 947 a v evropském patentu č. 272 534 jsou uvedeny terapeuticky vhodné deriváty tetralinu, které mají účinek na 5-hydroxyaminové neurony.
Evropský patentový spis č. 270 947 se týká derivátu 2-aminotetralinu obecného vzorce
OR ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu,
R3 znamená chinuklidinovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, benzylovou skupinu atd., přičemž se o těchto derivátech uvádí, že mají afinitu k 5-hydroxytryptaminovým receptorům a že mají serotonin agonistový/antagonistový účinek.
Evropský patentový spis č. 272 534 se týká sloučenin obecného vzorce
ve kterém
R1 znamená atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu
- 1 CZ 286038 B6
0 0 0 O O
--C—H, --C—OH, --C—NH2, --C—O—alkyl, --c—O—aryl, --c—O—aralkyl,
R2 a R3 znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
O těchto sloučeninách se uvádí, že mají afinitu k 5-hydroxytryptaminovým receptorům a že mají serotonin agonistový/antagonistový účinek.
2-Di-n-propylamino-8-formyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (například 9 z evropského patentového spisu č. 272 534) je zapotřebí k 50% inhibici vazby 3H-8-OH-DPAT (hodnota IC50) 17,2 nM.
Přetrvává poptávka po nových sloučeninách, které mají vysokou afinitu k 5-hydroxytrypaminových receptorům v centrálním nervovém systému za stejnou dobu, kdy působí jako agonisty, zvláště agonisty nebo antagonisty nebo serotoninové receptory. Takové sloučeniny se podařilo připravit původcům tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I
ve kterém
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu za podmínky, že Ci-methylový substituent je v konfiguraci cis,
Z představuje atom vodíku nebo halogenu,
Q znamená skupinu -COR1 nebo pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu, která popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je buď i) popřípadě substituována jedním, nebo několika substituenty na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboje ii) popřípadě na dvou sousedních atomech uhlíku kondenzována na arylový kruh, přičemž je arylový kruh popřípadě substituován jedním nebo několika na sobě nezávisle zvolenými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
-2CZ 286038 B6
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou skupinu, která popřípadě obsahuje heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku a síry, která je buď i) popřípadě substituována jedním, nebo několika substituenty na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboje ii) popřípadě na dvou sousedních atomech uhlíku kondenzována na benzenový kruh, přičemž je benzenový kruh popřípadě substituován na sobě nezávislými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)a-R4, kde a znamená 4 a
R4 znamená skupinu -NRnR12, přičemž R11 a R12 spolu s atomem dusíku vytvářejí kruh vzorce
a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
Nové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, stejně jako jejich enantiomery a jejich soli mají terapeutický účinek na centrální nervový systém (CNS), a jsou proto vhodné k terapeutickému ošetření stavů a chorob zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem, jako jsou deprese, stavy úzkosti, nechutenství, senilní demence, Alzheimerova nemoc, migréna a termoregulační a sexuální poruchy. Tyto sloučeniny, enantiomery a solí těchto sloučenin nacházejí také použití k potlačování bolesti a zklidnění kardiovaskulárního systému.
Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v obecném vzorci I představuje přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku. Jde například o methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, tercbutylovou, n-pentylovou, isopentylovou, terc.-pentylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, methylcyklopropylovou, ethylcyklopropylovou a methylcyklobutylovou skupinu. Výhodně alkylové skupiny jsou takové alkylové skupiny, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
Pokud alkylová skupina v obecném vzorci I představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jde například o methylovou, ethylovou, n-propylovou, nebo n-butylovou skupinu, přičemž výhodná je skupina ethylová nebo n-propylová.
-3CZ 286038 B6
Alkenylová skupina v obecném vzorci I má přímý nebo rozvětvený řetězec tvořený atomy uhlíku, který obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku a jednu nebo dvě dvojné vazby. Například jde o allylovou, propenylovou, isopropenylovou, butenylovou, isobutenylovou, pentenylovou, isopentenylovou, hexanylovou a isohexanylovou skupinu. Výhodné alkenylové skupiny obsahují 2 až 4 atomy uhlíku a jednu dvojnou vazbu.
Alkoxyskupina v obecném vzorci I představuje přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, kde uhlíkatý řetězec je vázán přes atom kyslíku. Například jde o methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu nebo isobutoxyskupinu, přičemž výhodná je methoxyskupina a ethoxyskupina.
Pětičlenná nebo šestičlenná arylová skupina, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a je buď
i) popřípadě substituována jedním, nebo větším počtem substituentů, nezávisle zvolenými z atomů halogenu, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ii) popřípadě kondenzována na dvou sousedních atomech uhlíku k arylovému kruhu, přičemž aiylový kruh je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů nezávisle zvolených z atomu halogenu, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, definovaná ve významu Q v obecném vzorci I, představuje buď
i) substituovanou, nebo nesubstituovanou fenylovou, thienylovou, furylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyradazinylovou, thiozolylovou, isothiozolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou skupinu, nebo ii) substituovanou nebo nesubstituovanou chinolylovou, isochinolylovou, chinazolylovou, chinaxazolylovou nebo indolylovou skupinu.
Arylová skupina v obecném vzorci I představuje aromatický zbytek, který obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku. Například jde o fenylovou, naftylovou a bifenylovou skupinu.
Atom halogenu v obecném vzorci I představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, přičemž výhodný je atom fluoru, chloru a bromu. Obzvláště výhodný je atom fluoru.
Příkladem vhodných pětičlenných nebo šestičlenných aromatických skupin, které obsahují atomy vybrané z uhlíku, kyslíku a síry, jsou fenylová, thienylová a furanylová skupina. Příkladem vhodných pětičlenných nebo šestičlenných aromatických skupin obsahujících atom uhlíku, kyslíku nebo síry, které jsou kondenzované na dvou sousedících atomech uhlíku, je benzofuran.
Sloučeniny podle vynálezu mají jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku. Pokud R znamená atom vodíku, sloučenina má asymetrický atom uhlíku sousedící s atomem dusíku, to znamená C2. Jestliže R znamená methylovou skupinu, sloučeniny mají asymetrický atom uhlíku sousedící s atomem dusíku a asymetrický atom uhlíku sousedící s methylovou skupinou, to znamená Ci a C2. Tak sloučeniny existují jako dva nebo čtyři stereoisomery, to jest enantiomery a/nebo diastereomery. Jak čisté enantiomery, tak racemické směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Terapeutické vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být ve větší nebo menší míře přičítány tomu, že se sloučeniny vyskytují jako racemát nebo jako enantiomery.
-4CZ 286038 B6
Cj-M ethyl ováné deriváty obecného vzorce I, ve kterých je methylový substituent v ciskonfiguraci k 2-aminosubstituentu na C2, byly zjištěny jako účinné agonisty 5-hydroxytryptaminových receptorů. Výhodné sloučeniny mají lS,2R-konfiguraci.
Pro přípravu netoxických fyziologicky přijatelných adičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami se mohou používat jak organické, tak anorganické kyseliny. Ilustrativními příklady kyselin jsou kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina oxalová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina ethandisulfonová, kyselina sulfamová, kyselina jantarová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina fumarová, kyselina mateinová a kyselina benzoová. Tyto soli se snadno připravují metodami, které jsou v oboru známé.
Výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých Q znamená fenylovou, fluorfenylovou, thienylovou nebo furanylovou skupinu nebo skupinu vzorce COR1, kde R1 představuje methylovou, ethylovou, propylovu, butylovou nebo pentylovou skupinu, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou nebo methylcyklobutylovou skupinu, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R představuje atom vodíku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět jednou z dále popsaných metod, které tvoří další znak tohoto vynálezu. Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že
a) převádí se sloučenina obecného vzorce II
R
X (ID,.
ve kterém
X znamená uvolňovanou skupinu a
R, R2 a R3 mají shora uvedený význam, katalytickým cyklem využívajícím přechodný kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na meziprodukt s aryl-X-vazbou, meziprodukt se zpracovává oxidem uhelnatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, načež se provádí transmetace mezi R^M1, přičemž M1 znamená kov a Rl má shora uvedený význam a zpočátku vytvořeným karbonylovým -aryl-kov-X komplexem, za získání sloučeniny obecného vzorce I,
b) nechává se reagovat katalytickým cyklem využívajícím přechodný kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na sloučeninu obecného vzorce
R’-X, ve kterém
X znamená uvolňovanou skupinu a
R1 má shora uvedený význam,
-5CZ 286038 B6 meziprodukt se zpracovává oxidem uhelnatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, načež se provádí adice sloučeniny obecného vzorce III
(III), ve kterém
R, R2 a R3 mají shora uvedený význam a
M1 znamená přechodný kov, za získání sloučeniny obecného vzorce I,
c) převádí se sloučenina obecného vzorce II
(II), ve kterém
X znamená uvolňovanou skupinu a
R, R2 a R3 mají shora uvedený význam, reakcí s přechodným kovem M° o nulovém mocenství a vhodným arylovým substituentem, jako je trialkylarylstannan, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C za získání sloučeniny obecného vzorce IB,
d) převádí se sloučenina obecného vzorce V
XR5 ve kterém
X znamená uvolňovanou skupinu, například trifluormethansulfonátovou skupinu, (V),
-6CZ 286038 B6
Z je atom halogenu a
R, R2 a R3 mají shora uvedený význam, reakcemi popsanými v odstavcích a), b) a c) za získání sloučeniny obecného vzorce I,
e) převádí se sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém
R, R2 a R3 mají shora uvedený význam, zpracováním s organokovovým činidlem v inertním organickém rozpouštědle a následnou hydrolýzou za získání sloučeniny obecného vzorce I, načež se popřípadě získaná báze převádí na svoji fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo se získaná sůl převádí na bázi nebo na jinou fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a popřípadě se získaná směs izomerů dělí na čisté izomery.
K jednotlivým výrobním postupům se uvádějí tyto detaily:
a) Ve sloučenině obecného vzorce II X znamená uvolňovanou skupinu, jako je zbytek trifluormethylsulfonátu (Tf), fosfonátu nebo halogenidu, například atom bromu nebo jodu. Při reakci dochází k substituci skupiny X karbonylovou skupinou COR1.
Kovem (M) je přechodný kov M° o nulovém mocenství, jako je palladium nebo nikl, se schopností podrobit se oxidativní adici na aryl-X-vazbách, například vazbách aryl-halogen. M° se může tvořit in šitu z M11 působením oxidu uhelnatého vzorce CO. M1 je kov, jako je cín, hořčík, zinek, zirkon, bor, hliník nebo lithium, který se může podrobit transmetaci s původně vytvořeným karbonylovým δ-aryl-kov-X-komplexem (například δ-aryl-metalhalogenidový komplex).
Dalšími reagenciemi je oxid uhelnatý a amin, jako je triethylamin, v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), aceton, acetonitril a podobně. Reakce se obvykle provádí za teploty mezi +40 a +120 °C při tlaku mezi 100 a 500 kPa. Nakonec může být zapotřebí provést katalytickou hydrogenaci (například za použití vodíku a palladia na uhlí), aby se získala požadovaná skupina R1, například převedením alkinů nebo alkenů na alkany.
b) Sloučeniny také mohou vznikat obráceným postupem:
Provede se reakce, jako katalytický cyklus za použití přechodného kovu M° o nulovém mocenství, jako je palladium nebo nikl, se schopností podrobit se oxidativní adici na sloučeninu vzorce
R-X,
-Ί CZ 286038 B6 ve kterém
R1 má význam jako je uveden výše a
X představuje uvolňovanou skupinu, jako je zbytek halogenidu, působením oxidu uhelnatého a potom se provede adice sloučeniny obecného vzorce III.
Sloučenina obecného vzorce
R’-CO-Mn-X, ve kterém
R1, M a X mají svrchu uvedený význam, se také může získat přímo ze sloučeniny obecného vzorce
R’-COC1, ve kterém
R1 má výše uvedený význam.
Reakční podmínky a reakční činidla jsou stejná, jako jsou popsána svrchu pro postup a).
c) Sloučenina obecného vzorce II
(II), ve kterém
X znamená odštěpitelnou skupinu, jako je zbytek trifluormethansulfonátu (Tf), fosfonátu nebo halogenidu, jako je atom bromu nebojodu a
R, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se převede na sloučeninu obecného vzorce IB
(IB),
-8CZ 286038 B6 ve kterém
Ar znamená pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu vymezenou výše, která je popřípadě substituována a která může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z dusíku, kyslíku nebo síry, nebo kondenzována na dvou sousedících atomech uhlíku,
R, R2 a R3 mají výše uvedený význam, substitucí skupiny X na pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu (Ar).
d) Konverguje se sloučenina obecného vzorce V
(V), ve kterém
X znamená uvolňovanou skupinu, jako je zbytek trifluormethansulfonátu (Tf),
Z znamená atom halogenu a
R, R2 a R3 mají výše uvedený význam, náhradou skupiny X za skupinu Q, která znamená karboxyskupinu COR1 nebo pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu vymezenou výše, přičemž příprava se provádí jak je popsáno v metodách a), b) a c) výše.
e) Konverguje se sloučenina obecného vzorce IV
(IV), ve kterém
R, R2 a R3 mají výše uvedený význam, náhradou nitrilové skupiny za karboxyskupinu COR1. Reakce se provádí zpracování s vhodným organokovovým činidlem, s výhodou s organickou sloučeninou lithia nebo Grignardovým činidlem a inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v nepolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například některý ether, například diethylether, tetrahydrofuran nebo benzen a potom se hydrolýzuje meziprodukovaný komplex za získání požadované sloučeniny.
-9CZ 286038 B6
8-Acyl-2-aminotetralin podle tohoto vynálezu se podobá 8-formyl-2-aminotetralinu známému z evropského patentu č. 272 534, kde je popsán strukturální homolog 2-di-n-propylamino-8formyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (příklad 9). Tyto dvě sloučeniny se liší toliko tím, že podle vynálezu má sloučenina methylovou skupinu vázanou na karbonylovou skupinu v poloze 8, zatímco známá sloučenina má na stejném místě atom vodíku. Tyto sloučeniny se studovaly se zřetelem na množství sloučeniny vyjádřené nanomolámě (nM), kterého je zapotřebí k 50% inhibici vazby 3H-8-OH-DPAT (hodnota IC50). Pro 8-acetyl-2-di-n-propylaminotetralin je hodnota IC50 (nM) 5-HTiA 0,8, pro 8-formyl-2-di-n-propylaminotetralin je hodnota IC50 (nM) 5-HTia 17,2, co jasně dokládá, že sloučenina podle vynálezu je mnohem mocnějším inhibitorem 5-HT1a vazby. Tento nesmírně velký rozdíl mocnosti je zcela neočekávaný a pracovník v oboru ho nemohl předpokládat, protože znalost stavu techniky z evropského patentu č. 272 534 nijak pracovníka v oboru nenasměrovala k tomu, aby se zaměřil na přípravu 8-acylsloučeniny za získání účinnější sloučeniny jakožto blokátoru 5-HTiA receptorů. Chráněné 2-aminotetraliny mající 5- nebo 6-členný arylový/heteroarylový kruh v poloze 8 a/nebo atom halogenu v poloze 5 a/nebo methylovou skupinu v poloze I se tak velice liší od známých sloučenin, že je nelze ztotožňovat se sloučeninami známými ze stavu techniky ani se na základě známého stavu techniky zaměřovat na jejich přípravu. Také přídavné biologické hodnoty dokládají, že různé substituenty sloučenin podle vynálezu mají stejnou biologickou účinnost, jmenovitě afinitu k 5HT iA receptorů.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se obvykle podávají perorálně, rektálně nebo ve formě injekcí v podobě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku buď jako volnou bázi, nebo farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, například hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrát, oxalát a podobně, ve formě farmaceuticky přijatelné dávky. Dávkovou formou může být pevný, polopevný nebo kapalný prostředek. Účinná látka běžně tvoří 0,1 až 99 % hmotnosti prostředku, obzvláště mezi 0,5 a 20 % hmotnostními v prostředcích určených pro injekce a mezi 0,2 a 50 % hmotnostními v prostředcích vhodných pro perorální podání.
Při přípravě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I ve formě jednotkové dávky pro perorální podání, se zvolená sloučenina může smíchat s pevnou pomocnou látkou, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivém, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, a látkou s kluznými vlastnostmi, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafín a podobně, a potom se slisuje do tablet. Pokud jsou požadovány potažené tablety, jádro, připravené jak je popsáno svrchu, se může potáhnout koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Podle jiné možnosti se tablety mohou potahovat polymerem, který je znám odborníkům v oboru, rozpuštěným v relativně těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. K těmto potahům se může přidávat barvivo, aby se snadno rozlišilo mezi tabletami, které obsahují rozdílné účinné sloučeniny nebo rozdílné množství účinných látek.
Při přípravě měkkých želatinových kapslí se účinná látka může smíchat například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky, které jsou použity s některou ze svrchu uvedených pomocných látek pro tablety, například s laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou. Do tvrdých želatinových kapslí se také mohou plnit kapaliny nebo polopevné látky tvořené léčivou látkou.
Dávkové jednotky pro rektální použití mohou být roztoky nebo suspenze nebo se mohou připravovat ve formě čípků obsahujících účinnou látku smíchanou s neutrálním tukovým základem, nebo želatinových rektálních kapslí obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem.
-10CZ 286038 B6
Kapalné prostředky pro perorální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků, které obsahují asi 0,2 až 20 % hmotnostních zde popsané účinné látky, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou popřípadě obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu, jako zahušťovadlo nebo jiné pomocné látky, známé pracovníkům v oboru.
Roztoky pro parenterální použití ve formě injekcí se mohou připravovat jako vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí účinné sloučeniny rozpustných ve vodě, s výhodou o koncentraci od zhruba 0,5 do asi 10% hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační prostředky a/nebo pufry a obvykle mohou být podávány v ampulích s různými dávkovými jednotkami.
Vhodné denní dávky sloučenin podle tohoto vynálezu pro terapeutické ošetřování člověka jsou zhruba od 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podávání a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob výroby (±)-2-(dipropylamino)-8-[(trifluormethylsulfonyl)oxy]tetralinu
K roztoku 7,0 g (24,8 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové ve 20 ml dichlormethanu se přidá směs 3,4 g (24,8 mmol) uhličitanu draselného a 3,06 g (12,4 mmol) 8hydroxy-2-(dipropylamino)tetralinu ve 300 ml dichlormethanu a udržuje za teploty -70 °C. Odstraní se chladicí lázeň a v míchání se pokračuje přes noc. Směs se extrahuje ledově chladným roztokem uhličitanu draselného ve vodě, který je nasycen. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří. Odparek se čistí na sloupci oxidu hlinitého za použití směsi etheru a petroletheru, jako elučního činidla, v poměru 1:8. Získá se 5,01 g oleje, kteiý se převede na hydrochlorid. Rekrystalizace ze směsi ethanolu a etheru poskytne 5,01 g (97 %) čistého hydrochloridu 2-(dipropylamino)-8-[(trifluormethylsulfonyl)oxy]tetralinu.
(+)-(R)-2-(Dipropylamino)-8-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralin a (-)-(S)-2-(dipropylamino)-8-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralin se vyrobí podobně z příslušných enantiomerů 8hydroxy-2-(dipropylamino)tetralinu. Sloučeniny se mohou získat ve vysokém výtěžku a optické čistotě.
Příklad 2
Způsob výroby hydrochloridu (±)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu
Směs 45 mg (1,2 mmol) 2-(dipropylamino)-8-[(trifluormethylsuflonyl)oxy]tetralinu, 257 mg (1,44 mmol) tetramethyletannanu, 158 mg (3,7 mmol) chloridu lithného, 61 mg (0,07 mmol) dichlor-[l,r-bis(difenylfosfino)ferocen]palladia (II) [PdChídppf)], 120 mg molekulového síta (4.1010 m) a 10 ml dimethylformamidu se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 14 hodin za teploty 90 °C. Poté se katalyzátor odfiltruje a filtrát rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na oxidu hlinitém naplněném do kolony, za eluování směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. Čisté frakce se spojí a odpaří. Výsledný olej se zpracuje setherickým chlorovodíkem a dostane se 158 mg (70 %) čistého hydrochloridu 8-acetyl-2-(dipropyl-11CZ 286038 B6 amino)tetralinu, který se dá rekrystalovat z trichlormethanu a diethyletheru. Jeho teplota tání je 125 až 127 °C.
Příklad 3
Způsob výroby hydrochloridu (±)-methyl-[2-(dipropylamino)tetralin-8-karboxylátu]
Směs 3,5 g (9,2 mmol) 2-(dipropylamino)-8-[(trifluormethylsulfonyl)oxy]tetralinu, 1,86 g (18,4 mmol) triethylaminu, 62 mg (0,28 mmol) octanu palladnatého, 306 mg (0,55 mmol) 1,1'bis(difenylfosfíno)ferocenu, 5,7 g (184 mmol) methanolu a 70 ml dimethylsulfoxidu se míchá přes noc za přetlaku oxidu uhelnatého. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok chloridu sodného a ether. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí chromatografíí na sloupci oxidu hlinitého a eluuje směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. Čisté frakce se spojí a odpaří. Výsledný olej se převede na hydrochlorid. Rekrystalizací ze směsi diethyletheru a chloroformu se dostane 2,08 g (92 %) hydrochloridu methyI-[2-(dipropylamino)tetralin-8-karboxylátu], o teplotě tání 136 až 137 °C.
Příklad 4
Způsob výroby (±)-8-karboxy-2-(dipropylamino)tetralinu
Roztok 1,5 g (4,6 mmol) hydrochloridu methyl-[2-(dipropylamino)tetralin-8-karboxylátu], 736 mg (18,4 mmol) hydroxidu sodného, 4 ml vody a 25 ml methanolu se míchá přes noc. Potom se methanol odpaří a ke zbytku se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud se nedosáhne hodnoty pH okolo 6. Roztok se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Dostane se 1,23 g (97 %) čistého 8-karboxy-2-(dipropylamino)tetralinu ve formě oleje. Hydrochlorid sloučeniny, který může být rekiystalován ze směsi methanolu a diethyletheru, má teplotu tání 245 až 247 °C.
Příklad 5
Způsob výroby hydrochloridu (±)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu
K chlazené suspenzi 100 mg (0,32 mmol) hydrochloridu (±)-8-karboxy-2-(dipropylamino)tetralinu v etheru se přidá 5% roztok 0,6 ml (0,96 mmol) methyllithia v etheru. Směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou po dobu 3 dnů. Potom se opatrně přidá voda a směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Odparek se čistí chromatografíí na oxidu hlinitém naplněném do kolony, za eluování směsi etheru a petroletheru v poměru 1:4. Čisté frakce se spojí, odpaří a převedou na hydrochlorid. Rekrystalizací ze směsi acetonitrilu a etheru se dostane 55 mg (56 %) čistého hydrochloridu 8acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu.
Příklad 6
Způsob výroby hydrochloridu (+)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu
Směs 300 mg (0,79 mmol) (+)-2-(dipropylamino-8-[(trifluormethylsulfonyl)oxy]tetralinu,
167 mg (0,95 mmol) tetramethylstannanu, 40 mg (0,047 mmol) dichlor-[l,l'-bis(difenylfosfino)ferocen]palladia (II) [PdCl2 (dppf)], 104 mg (2,5 mmol) chloridu lithného, 120 mg
-12CZ 286038 B6 molekulového síta (4.10'lom), katalytického množství 2,6-di-terc.-butyl-4-methylfenolu a 6 ml dimethylformamidu se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 20 hodin za teploty 90 °C. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za snížení tlaku. Odparek se čistí chromatografií na sloupci hlinitého za eluování směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. Čisté frakce se spojí a odpaří. Dostane se 120 mg (42 %) (+)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu, který je tvořen olejem.
Příklad 7
Způsob výroby hydrochloridu (-)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu
Směs 910 mg (2,4 mmol) (-ý-2-(dipropylamino)-8-[(trifluormethylsulfonyl)oxy]tetralinu, 514 mg (2,88 mmol) tetramethylstannanu, 315 mg (7,44 mmol) chloridu lithného, 12 mg (0,144 mmol) dichlor-[l,r-bis(difenylfosfino)ferocen]palladia (II) [PdCl2 (dpf)], 240 mg molekulového síta (4.10'10 m) a katalytického množství 2,6-di-terc.butyl-4-methylfenolu ve 20 ml dimethylformamidu se míchá v atmosféře oxidu uhelnatého po dobu 18 hodin za teploty 90 °C. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát rozdělí mezi vodu a ether. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého a eluuje směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. Čisté frakce se spojí a odpaří. Výsledný olej se převede na hydrochlorid, který se rekrystaluje ze směsi chloroformu a etheru. Dostane se 323 mg (44 %) hydrochloridu (-}-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu v čisté formě, který má teplotu tání 114 až 116 °C, [a]D: -123,2° (c, 1,0, methanol).
Příklad 8
Způsob výroby hydrochloridu (±)-8-benzoyl-2-(dipropylamino)tetralinu
Směs 200 mg (0,52 mmol) racemického 2-(dipropylamino)-8-[(trifluormethylsulfonyl)oxy]tetralinu, 154 mg (0,64 mmol) fenyltrimethylstannanu, 69 mg (1,6 mmol) chloridu lithného, 26mg (0,032 mmol) dichlor-[l,l'-bis-(difenylfosfino)ferocen]palladia (II) [PdCl2(dppf)J, katalytického množství 2,6-di-terc.-butyl—4-methylfenolu a 40 mg molekulového síta (4.10‘10 m) v dimethylforamidu se míchá za teploty 110 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 15 hodin. Směs se rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého a eluuje směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. Čisté frakce se spojí a odpaří. Na výsledný olej se působí etherickým chlorovodíkem a dostane se 100 mg (52 %) čistého hydrochloridu (+)-8benzoyl-2-(dipropylamino)tetralinu, který má teplotu tání 147,5 až 150 °C.
Příklad 9
Způsob výroby (±)-8-(l-oxypentyl)-2-(dipropylamino)tetralinu
Směs 216 mg (0,52 mmol) hydrochloridu 2-(dipropylamino)-8-[(trifluormethylsulfonyl)oxy]tetralinu, 218 mg (0,64 mmol) tetrabutylstannanu, 105 mg (1,04 mmol) triethylaminu, 68 mg (1,6 mmol) chloridu lithného, 26 mg (0,03 mmol) dichlor-[l,r-bis(difenylfosfino)ferocenjpalladia (II) [PdCl2(dppf)J, katalytického množství 2,6-di-terc.-butyl-4-methylfenolu a 40 mg molekulového síta (4.10'10 m) v 5 ml dimethylforamidu se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 20 hodin za teploty 120 °C. Směs se filtruje a filtrát rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého a eluuje směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16.
-13CZ 286038 B6
Čisté frakce se spojí a odpaří. Na výsledný olej se působí etherickou kyselinou oxalovou. Získá se 150 mg (71 %) oxalátu ve formě oleje.
Příklad 10
Způsob výroby oxalátu (±)-8-fenyl-2-(dipropylamino)tetralinu
Směs 450 mg (1,2 mmol) racemického 2-(dipropylamino)-8-(trifIuormethylsulfonyloxy)tetralinu, 433 mg (1,8 mmol) trimethylstannanu, 69 mg (0,06 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0), 153 mg (3,6 mmol) chloridu lithného a katalytické množství 2,6-di-terc.-butyl-4methylfenolu v 15 ml dioxanu a 1,5 ml dimethylformamidu se míchá za teploty 105 °C v pevně uzavíratelné baňce po dobu 3 dnů. Směs se filtruje přes filtrační prostředek Celit, odpaří a rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu draselného a ether. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého a eluuje nejprve petroletherem, poté směsí etheru a petroletheru v poměru 1:40 a nakonec směsí etheru a petroletheru v poměru 1:20. Čisté frakce se spojí a působí se na ně etherickou kyselinou oxalovou. Dostane se 232 mg (48 %) oxalátu (±)-8-fenyl-2-(dipropylamino)tetralinu o teplotě tání 162 až 163 °C.
(+)-(R)-8-Fenyl-2-(dipropylamino)tetralin a (-)-(S)-8-fenyl-2-(dipropylamino)tetralin se vyrábí podobně z (R)-2-(dipropylamino)-8-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralinu a (S)-2(dipropylamino)-8-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralinu.
Příklad 11
Způsob výroby oxalátu (±)-8-(2-furanyl)-2-(dipropylamino)tetralinu
Směs 100 mg (0,26 mmol) racemického 2-(dipropylamino)-8-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralinu, 75 mg (0,32 mmol) furan-2-yltrimethylstannanu, 12 mg (0,014 mmol) dichlor-[l,l’~ bis(difenylfosfino)ferocen]palladia (II), 69 mg (1,6 mmol) chloridu lithného, 60 mg molekulového síta a katalytického množství 2,6-di-terc.-butyl-4-methylfenolu ve 3 ml dimethylformamidu se míchá za teploty 90 °C v uzavřené baňce přes noc. Směs se filtruje přes filtrační prostředek Celit a rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ether. Etherová vrstva se vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na oxidu hlinitém směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16, jako eluentu. Čisté frakce se spojí a působí se na ně etherickou kyselinou oxalovou. Dostane se bílý prášek, který se rekrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Získá se 36 mg (36 %) oxalátu (±)-8-(furan2—yl)-2-(dipropylamino)tetralinu, který má teplotu tání 113 až 114 °C.
Příklad 12
Způsob výroby oxalátu (±)-8-(benzofuran-2-yl)-2-(dipropylamino)tetralinu
Směs 400 mg (1,04 mmol) racemického 2-(dipropylamino)-8-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralinu, 444 mg (1,6 mmol) benzofuran-2-yltrimethylstannanu, 60 mg (0,052 mmol) tetrakis(trifenylfosfinu)palladia (0), 140 mg (3,24 mmol) chloridu lithného a katalytické množství 2,6-di-terc.-butyl-4-methylfenolu ve 12 ml 1,4-dioxanu a 1,2 ml dimethylformamidu se míchá za teploty 105 °C v uzavřené baňce po dobu 3 dnů. Směs se filtruje přes prostředek Celit, odpaří a rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu draselného a ether. Etherová vrstva se vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří. Odparek se chromatografuje na sloupci oxidu
-14CZ 286038 B6 hlinitého nejprve petroletherem, poté směsí etheru a petroletheru v poměru 1:40, dále směsí etheru a petroletheru v poměru 1:20 a nakonec etherem. Čisté frakce se spojí a působí se na ně etherickou kyselinou oxalovou. Dostane se 220 mg (48 %) oxalátu (±)-8-(benzofuran-2-yl)-2(dipropylamino)tetralinu, který má teplotu tání 168 až 170 °C.
Příklad 13
Způsob výroby (1 S,2R)-l-methyl-2-(dipropylamino)-8-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralinu
Roztok hydrochloridu (ÍS,2R)-l-methyl-8-methoxy-2-(dipropylamino)tetralinu (J. Med. Chem. 30, 2105-2109 /1987/) v čerstvě destilované 48% kyselině bromovodíkové se míchá za teploty 120 °C po dobu 3 hodin. Poté se reakční směs odpaří a rozdělí mezi ledově chladný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Odparek surového (ÍS,2R)-8-hydroxy-l-methyl-2(dipropylamino)tetralinu se použije přímo.
Ke směsi 1,0 mg (6,6 mmol) uhličitanu draselného a demethylovaného výchozího materiálu ve 20 ml dichlormethanu se přidá roztok 1,3 g (4,4 mmol) triflic anhydridu v 10 ml dichlormethanu za teploty -78 °C během 15 minut pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se udržuje za teploty místnosti a míchá přes noc. Potom se reakční směs odpaří a rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu draselného a ether. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří. Odparek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého a jako eluent se použije směs etheru a petroletheru v poměru 1:8. Čisté frakce se spojí a odpaří, aby se dostalo 744 mg (86 %) volné báze triflátu.
Příklad 14
Způsob výroby hydrochloridu (lS,2R)-8-benzoyl-l-methyl(dipropylamino)tetralinu
Směs 100 mg (0,25 mmol) (lS,2R)-l-methyl-2-(dipropylamino)-8-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralinu (příklad 13), 80 mg (0,33 mmol) fenyltrimethylstannanu, 33 mg (0,77 mmol) chloridu lithného, 13 mg (0,015 mmol) dichlor-[l,r-bis(difenylfosfmo)ferocen]palladia (II), katalytické množství 2,2-di-terc.-butyl-4-methylfenolu a 40 mg molekulového síta (4.10’10 m) ve 3 ml dimethylformamidu se míchá za teploty 90 °C v atmosféře oxidu uhelnatého přes noc. Reakční směs se filtruje přes prostředek Celit, odpaří a chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého za eluování směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. Čisté frakce se spojí a zpracují s etherickým chlorovodíkem. Získá se bílá pevná látka, která se rekrystaluje z chloroformu a etheru. Získá se 45 mg (47 %) (lS,2R)-8-benzoyl-l-methyl-2-(dipropylamino)tetralinhydrochloridu, který má teplotu tání 147,5 až 150 °C.
Farmakologické ošetřování deprese u člověka
Jsou dostupné důkazy, že u pacientů trpících depresí mohou být narušeny neurotransmise v centrálním nervovém systému. Tato narušení se projevují poškozením neutrotransmitorů noradrenalinu (NA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT). Léčiva nejčastěji používaná pro ošetřování deprese předpokládají účinek zlepšující neurotransmisi buď jednoho, nebo obou těchto fyziologických agonistů. Dostupné údaje ukazují, že zlepšení neurotransmise 5-hydroxatryptaminu bude především zlepšovat deprese nálady a stavy úzkosti, zatímco zlepšení neurotransmise noradrenalinu bude spíše zlepšovat retardační symptomy, které se vyskytují u pacientů trpících depresí. V minulých letech bylo vynaloženo mnoho úsilí vyvinout nová léčiva s vysokou selektivitou ke zlepšení neurotransmise 5-hydroxytryptaminu v centrálním nervovém systému.
-15CZ 286038 B6
Mechanizmus účinku léčiv nyní obecně používaných v terapii mentálních depresí je nepřímý, to znamená že působí blokováním opětovného zvyšování neurotransmitorů (noradrenalinu a/nebo 5-hydroxytryptaminu) uvolňovaných z nervových zakončení v centrálním nervovém systému, čímž se zvyšuje koncentrace těchto transmitorů v synaptických rozštěpech, a proto obnovuje adekvátní neurotransmise.
Podstatně odlišná cesta k regulaci neurotransmise v 5-HT-neuronech centrálního nervového systému by spočívala v použití přímých 5-HT-receptorových agonistů nebo antagonistů. Pokud je minimalizace vedlejších účinků dosažena, je výhodná selektivita pro tento druh receptorů.
S překvapením bylo nalezeno, že skupina složenin obecného vzorce I má selektivní přímý stimulační účinek na 5-HT-receptory centrálního nervového systému nebo působí blokádu podskupiny těchto receptorů. Jiným sledováním bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají zvláště dobrou perorální biodostupnost. K ohodnocení afinity této podskupiny 5-HT-receptorů se měřily in vitro účinky na různé receptory v krysím mozku za použití receptorové zkoušky (Ki nM).
Test in vitro receptorová zkouška vázání
Zkouška vázání 5-HTiA:
Od každé krysy se vyjme mozková kůra a hippocampus a provede se jejich homogenizace v 15 ml ledově chladného tris-HCl pufru (50 mmol), 4,0 mmol chloridu vápenatého a 5,7 mmol kyseliny askorbové při pH 7,5 za použití zařízení Ultra-Turrax (Janke und Kunkel, Staufen /NSR/) po dobu 10 sekund. Po odstřeďování během 12,5 minut při frekvenci otáček 17 000 min'1 (odstředivá síla 39 800 g) v odstředivce Beckman s chlazeným rotorem JA-17 (Beckman, Palo Alto /Kalifornie, USA/). Pelety se resuspendují ve stejném pufru, homogenizují a poté opětovně odstřeďují. Na každou peletu se přidá 5 ml ledově chladné 0,32 M sacharózy a homogenizuje během 5 sekund. Vzorky se udržují zchlazené na teplotu -70 °C, po použití se ředí pufrem na 8 mg tkáně na mililitr a homogenizují po dobu 10 sekund. Homogenizát tkáně se inkubuje během 10 minut za teploty 37 °C a poté přidá 10 μΜ pargylinu a potom se opět inkubuje po dobu 10 minut.
Zkouška vázání se provádí, jak popsal J. peroutka vJ. Neurochem. 47, 529-540 /1986/. Inkubační směs (o objemu 2 ml) obsahuje 0,25 až 8 nmol 3H-8-OH-DPAT, 5 mg/ml homogenizátu tkáně v 50 nmol tris-HCl pufru obsahuje 4,0 mmol chloridu vápenatého a 5,7 mmol kyseliny askorbové, hodnota pH činí 7,5. Analýzuje se šest rozdílných koncentrací 3H-8OH-DPAT. Zkoušky vázání se zahájí přidáním homogenizátu tkáně a potom se provede inkubace za teploty 37 °C během 10 minut. Inkubační směsi se filtrují filtrem Whatman GF/B ze skleněného materiálu s prostředkem Brandell Cell harvester (Gaitherburg, Maryland, USA). Filtrační koláče se dvakrát promyjí vždy 5 ml ledově chladného 50 nM tris-HCl pufru, pH 7,5, a spočítají se impulzy s 5 ml Ready-sovl HP (Beckman) v scintilačním čítači Beckman LS 3801. Nespecifické vázání se určí přídavkem 10μΜ 5-hydroxytryptaminu k reakční směsi. Hodnoty vázání se zpracují počítačovou analýzou nelineárních nejmenších čtverců (Mulson a Rodbal, Anal. Biochem. 107,220-239 /1980/).
-16CZ 286038 B6
Ki (nM)
Výsledky testů
Tabulka 1: receptor - vazba
Příklad č.
0,9
1,7
1,5
Testování sloučenin
Tento obecný postup uvádí Wong a kol. v J. Neural. Transm. TI, 207-218 (1988).
Samci krysy kmene Sprague-Dawley (o hmotnosti 110 až 150 g) z chovu Harlan Industries (Cumberland, IN) dostávají potravu Purina Chow podle libosti po dobu alespoň 3 dnů před jejich použitím ke studii. Krysy se usmrtí dekapitací. Mozek se rychle vyjme a kůra mozečku se oddělí při teplotě 4 °C.
Mozková tkáň se homogenizuje v 0,32 M sacharóze. Po odstředění při přetížení 1000 x g během 10 minut a potom při 17 000 x g během 20 minut se surové synaptosomální frakce nechají sedimentovat. Pelety se suspendují ve 100 objemech 50mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4, inkubují při 37 °C po dobu 10 minut a odstředí při přetížení 50 000 x g během 10 minut. Proces se opakuje a konečné pelety se suspendují v ledem zchlazeném 50mM Tris-HCl, hodnota pH 7.4. Metodou vázání radioaktivně značeného ligandu se místa specificky značená tritiovaným 8hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenem (3H-8-OH-DPAT) zjistí jako 5-HT]A receptory.
Vázání 3H-8-OH-DPAT se provádí podle již dříve popsané metody [Wong a kol. v J. Neural. Transm. 64, 251-269 (1985)]. Uvedeno v krátkosti, synaptosomální membrány izolované z kůry mozečku se inkubují při teplotě 37 °C po dobu 10 minut ve 2 ml 50mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4, 10 μΜ pargylinu,0,6 mM kyseliny askorbové, 0,4 nM 3H-8-OH-DPAT a od 1 do 1000 nM testované sloučeniny. Vázání se ukončí odfiltrováním vzorků za sníženého tlaku přes filtr ze skleněných vláken (GFB). Filtry se dvakrát promyjí 5 ml ledově chladného pufru a umístí do scintilační nádobky s 10 ml scintilační tekutiny PCS (Amersham/Searle). Radioaktivita se měří kapalinovým scintilačním spektromerem. Neznačený 8-OH-DPAT při 10 μΜ se také zahrne do oddělených vzorků ke stanovení nespecifického vázání. Specifické vázání 3H-8-OH-DPAT se definuje jako rozdíl radioaktivity vazeb v nepřítomnosti a v přítomnosti 10 μΜ neznačeného 8OH-DPAT.
Výsledky ohodnocení různých sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1 v prvních sedmi sloupcích uvádí identifikaci struktury hodnocených sloučenin podle substituentů zahrnutých do struktury vyjádřené obecným vzorcem ze záhlaví a v následujícím sloupci je uvedeno množství testované sloučeniny vyjádřené v nanomolámě koncentraci, které je vyžadováno pro 50% inhibici vázání 3H-8-OH-DPAT, jako IC5o.
-17CZ 286038 B6
Tabulka 1
R Z Q R1 R2 R3 5-ΗΤ,α receptorová aktivita Kj (nM)
H H COR1 Me n-Pr n-Pr 0,8
H H COR1 n-Pr n-Pr n-Pr 2,6
H H COR1 cyklo-He n-Pr n-Pr 0,4
H H COR1 Ph n-Pr n-Pr 2,8
H H COR1 4-F-Ph n-Pr n-Pr 0,7
H H Ph n-Pr n-Pr 12,0
H H 4-F-Ph - n-Pr n-Pr 17,0
H H furan-2-yl — n-Pr n-Pr 1,5
H H l-Me-pyrazol-3—yl — n-Pr n-Pr 4,4
H H pyrazol-3-yl — n-Pr n-Pr 4,3
H H thiazol—4-yl — n—Pr n-Pr 4,3
H H thienyl-2-yl — n-Pr n-Pr 7,4
H H chinolin-3-yl - n—Pr n-Pr 14,0
H H pyrid-3-yl — n-Pr n-Pr 6,3
H H indoxazin-3-yl — n-Pr n-Pr 4,4
CH3 cis (+) H COR1 Me n-Pr n-Pr 0,45
CHj cis (+) H COR1 Ph n-Pr n-Pr 2,6
H H COR1 Me H C-Pr 0,65
H H COR1 Me n-Pr CHr-c-Pr 2,5
H H furan-2-yl — n-Pr 1,7
CH3 cis 1S,2R H COR1 Me n-Pr 0,13

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I ve kterém
    R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu za podmínky, že Ci-methylový substituent je v konfiguraci cis,
    Z představuje atom vodíku nebo halogenu,
    Q znamená skupinu -COR1 nebo pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu, která popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je buď i) popřípadě substituována jedním, nebo několika substituenty na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je ii) popřípadě na dvou sousedních atomech uhlíku kondenzována na aiylový kruh, přičemž je arylový kruh popřípadě substituován jedním nebo několika na sobě nezávisle zvolenými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou skupinu, která popřípadě obsahuje heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku a síry, která je buď i) popřípadě substituována jedním, nebo několika substituenty na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, neboje ii) popřípadě na dvou sousedních atomech uhlíku kondenzována na benzenový kruh, přičemž je benzenový kruh popřípadě substituován na sobě nezávislými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)a-R4, kde a znamená 4, R4 znamená skupinu -NRnR12, přičemž R” a R12 spolu s atomem dusíku vytvářejí kruh vzorce
    -19CZ 286038 B6 a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, (i), ve kterém
    R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu za podmínky, že Ci-methylový substituent je v konfiguraci cis,
    Z představuje atom vodíku,
    Q znamená skupinu -COR1,
    R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou skupinu, která popřípadě obsahuje heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku a síry, která je buď i) popřípadě substituována jedním, nebo několika substituenty na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je ii) popřípadě na dvou sousedních atomech uhlíku kondenzována na benzenový kruh, přičemž je benzenový kruh popřípadě substituován na sobě nezávislými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)a-R4, kde a znamená 4, R4 znamená skupinu -NRnR12, přičemž R11 a R12 spolu s atomem dusíku vytvářejí kruh vzorce
    -20CZ 286038 B6 a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Q znamená skupinu COR1 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém Q znamená skupinu COR1 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  5. 5. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém R1 znamená skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, pentylovou, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, cyklobutylovou nebo methylcyklobutylovou a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
  6. 6. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém R1 znamená skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, pentylovou, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, cyklobutylovou nebo methylcyklobutylovou a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
  7. 7. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém Q znamená skupinu fenylovou nebo fluorfenylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  8. 8. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém Q znamená skupinu fenylovou nebo fluorfenylovou a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
  9. 9. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Q znamená skupinu thienylovou nebo ferylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  10. 10. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém Q znamená skupinu thienylovou nebo furylovou a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
  11. 11. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, 3, 5, 7 a 9, ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, 3, 5, 7 nebo 9.
    -21CZ 286038 B6
  12. 12. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároků 2, 4, 6, 8 a 10, ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 2, 4, 6, 8 nebo 10.
    5
  13. 13. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, 3,
    5, 7, 9 a 11, ve kterém Z znamená atom vodíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, 3, 5, 7, 9 nebo 11.
  14. 14. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, 4,
    10 6, 8, 10 a 12, ve kterém Z znamená atom vodíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 2, 4, 6, 8, 10 nebo 12.
  15. 15. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 3, 5, 7, 9 a 11, ve kterém Z znamená atom halogenu a ostatní symboly mají význam
    15 uvedený v nároku 1, 3, 5, 7, 9 nebo 11.
  16. 16. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 15, ve kterém Z znamená atom fluoru a ostatní symboly mají v nároku 15 uvedený význam.
    20
  17. 17. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralin a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
  18. 18. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 8-fenyl-2-(dipropylamino)tetralin a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
  19. 19. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 8-(2-fuiyl)-2-(dipropylamino)tetralin a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
    30
  20. 20. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (1 S,2R)-8-benzoyl-2-{dipropylamino)tetralin a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
  21. 21. Způsob přípravy derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I 35 podle nároku 1, ve kterém jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že
    a) převádí se sloučenina obecného vzorce II o \„/r2 (II), T X 40 ve kterém X znamená odštěpitelnou skupinu a 45 R, R2 a R3 mají shora uvedený význam, Ύ R N ’ \3
    -22CZ 286038 B6 katalytickým cyklem využívajícím přechodný kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na meziprodukt s aryl-X-vazbou, meziprodukt se zpracovává oxidem uhelnatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, načež se provádí transmetace mezi R’-M’, přičemž M1 znamená kov a R1 má shora uvedený význam, a zpočátku vytvořeným karbonylovým -aryl-kov-X komplexem, za získání sloučeniny obecného vzorce I,
    b) nechává se reagovat katalytickým cyklem využívajícím přechodný kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na sloučeninu obecného vzorce
    R’-X, ve kterém
    X znamená odštěpitelnou skupinu a
    R1 má shora uvedený význam, meziprodukt se zpracovává oxidem uhelnatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, načež se provádí adice sloučeniny obecného vzorce III ve kterém
    R, R2 a R3 mají shora uvedený význam a
    M1 znamená přechodný kov, za získání sloučeniny obecného vzorce I, c) převádí se sloučenina obecného vzorce II (ID, ve kterém
    X znamená uvolňovanou skupinu a
    R, R2 a R3 mají shora uvedený význam,
    -23CZ 286038 B6 reakcí s přechodným kovem M° o nulovém mocenství a vhodným arylovým substituentem, jako je trialkylarylstannan, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, za získání sloučeniny obecného vzorce IB ve kterém
    X znamená odštěpitelnou skupinu, například trifluormethansulfonátovou skupinu, Z je atom halogenu, a
    R, R2 a R3 mají shora uvedený význam, reakcemi popsanými v odstavcích a), b) a c) za získání sloučeniny obecného vzorce I,
    e) převádí se sloučenina obecného vzorce IV (IV), ve kterém
    R, R2 a R3 mají shora uvedený význam, zpracováním organokovovým činidlem v inertním organickém rozpouštědle a následnou hydrolýzou za získání sloučeniny obecného vzorce I,
    -24CZ 286038 B6 načež se popřípadě získaná báze převádí na svoji fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo se získaná sůl převádí na bázi nebo na jinou fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a popřípadě se získaná směs izomerů dělí na čisté izomery.
  22. 22. Způsob přípravy derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém jednotlivé symboly mají v nároku 2 uvedený význam, vyznáčujícísetím, že
    a) převádí se sloučenina obecného vzorce II (ID, ve kterém
    X znamená uvolňovanou skupinu a
    R, R2 a R3 mají shora uvedený význam, katalytickým cyklem využívajícím přechodný kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na meziprodukt s aryl-X-vazbou, meziprodukt se zpracovává oxidem uhelnatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, načež se provádí transmetalace mezi R1 - M1, přičemž M1 znamená kov a Rl má shora uvedený význam a zpočátku vytvořený karbonylovaný -aryl-kov-X komplex, za získání sloučeniny obecného vzorce I,
    b) nechává se reagovat katalytickým cyklem využívajícím přechodný kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na sloučeninu obecného vzorce
    R’-X, ve kterém
    X znamená uvolňovanou skupinu a
    R1 má shora uvedený význam, meziprodukt se zpracovává oxidem uhelnatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, načež se provádí adice sloučeniny obecného vzorce III (III),
    -25CZ 286038 B6 ve kterém
    R, R2 a R3 mají shora uvedený význam a
    M1 znamená přechodný kov, k získání sloučeniny obecného vzorce I,
    c) převádí se sloučenina obecného vzorce IV ve kterém
    R, R2 a R3 mají shora uvedený význam, zpracováním organokovovým činidlem v inertním organickém rozpouštědle a následnou hydrolýzou za získání sloučeniny obecného vzorce I, načež se popřípadě získaná báze převádí na svoji fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo se získaná sůl převádí na bázi nebo na jinou fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a popřípadě se získaná směs izomerů dělí na čisté izomery.
  23. 23. Farmaceutický prostředek k ošetřování poruch centrálního nervového systému, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát v poloze 8 substituovaného 2aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 16, 18 nebo 19, jeho enantiomer nebo fyziologicky vhodnou sůl.
  24. 24. Farmaceutický prostředek k ošetřování poruch centrálního nervového systému, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát v poloze 8 substituovaného 2aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 17 nebo 20, jeho enantiomer nebo fyziologicky vhodnou sůl.
  25. 25. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 16, 18 nebo 19 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch centrálního nervového systému, zvláště poruch zprostředkovaných 5hydroxytryptaminem.
  26. 26. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotratralinu obecného vzorce I podle nároku 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 17 nebo 20 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch centrálního nervového systému, zvláště poruch zprostředkovaných 5—hydroxytryptaminem.
  27. 27. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 25 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování deprese, pocitu úzkosti, anorexie, senilní demence, migrény, Alzheimerovy nemoci, poruch termoregulace a poruch sexuálních.
    -26CZ 286038 B6
  28. 28. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování deprese, pocitu úzkosti, anorexie, senilní demence, migrény, Alzheimerovy nemoci, poruch termoregulace a poruch sexuálních.
  29. 29. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 25 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování bolesti.
  30. 30. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování bolesti.
  31. 31. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 25 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch kardiovaskulárního systému.
  32. 32. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch kardiovaskuolámího systému.
CS902560A 1989-05-26 1990-05-25 Derivát v poloze 8-substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití CZ286038B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8901889A SE8901889D0 (sv) 1989-05-26 1989-05-26 Novel 8-substituted-2-aminotetralines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ256090A3 CZ256090A3 (cs) 1999-10-13
CZ286038B6 true CZ286038B6 (cs) 1999-12-15

Family

ID=20376074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS902560A CZ286038B6 (cs) 1989-05-26 1990-05-25 Derivát v poloze 8-substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití

Country Status (41)

Country Link
US (1) US5635537A (cs)
EP (1) EP0399982B1 (cs)
JP (1) JP2818692B2 (cs)
KR (1) KR100193981B1 (cs)
CN (1) CN1023399C (cs)
AT (1) ATE129696T1 (cs)
AU (1) AU644081B2 (cs)
CA (1) CA2032498C (cs)
CY (1) CY1989A (cs)
CZ (1) CZ286038B6 (cs)
DD (1) DD298909A5 (cs)
DE (1) DE69023274T2 (cs)
DK (1) DK0399982T3 (cs)
DZ (1) DZ1417A1 (cs)
ES (1) ES2078962T3 (cs)
FI (1) FI114151B (cs)
GR (1) GR3018566T3 (cs)
HK (1) HK55697A (cs)
HR (1) HRP920622B1 (cs)
HU (2) HUT58685A (cs)
IE (1) IE75057B1 (cs)
IL (1) IL94428A (cs)
IS (1) IS1663B (cs)
JO (1) JO1617B1 (cs)
LT (1) LT3966B (cs)
LV (2) LV10243B (cs)
MX (1) MX20842A (cs)
NO (1) NO176603C (cs)
NZ (1) NZ233724A (cs)
PH (1) PH31110A (cs)
PL (2) PL164245B1 (cs)
PT (1) PT94163B (cs)
RU (1) RU2093507C1 (cs)
SA (1) SA90100274B1 (cs)
SE (1) SE8901889D0 (cs)
SI (1) SI9011006B (cs)
SK (1) SK280731B6 (cs)
UA (1) UA40562C2 (cs)
WO (1) WO1990014330A1 (cs)
YU (1) YU48830B (cs)
ZA (1) ZA903801B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT61719A (en) 1989-05-31 1993-03-01 Upjohn Co Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE69124868T2 (de) * 1990-08-15 1997-07-10 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-Amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthaline, 3-Aminochromane und 3-Aminothiochromane
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives
PT712837E (pt) * 1991-02-08 2001-03-30 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetra-hidronaftalenos de 3-aminocromanos de anel substituido
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5627199A (en) * 1991-03-28 1997-05-06 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz [CD] indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE9103745D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
WO1996015099A1 (en) * 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
GB9509156D0 (en) * 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
PL1831152T3 (pl) * 2004-12-21 2009-03-31 Hoffmann La Roche Pochodne tetraliny i indanu oraz ich zastosowanie jako antagonistów 5-HT
SI1831159T1 (sl) * 2004-12-21 2010-04-30 Hoffmann La Roche Derivati tetralina in indana ter njune uporabe
AU2006335174B2 (en) 2006-01-06 2012-09-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tetralone-based monoamine reuptake inhibitors
MX2023010837A (es) 2021-03-17 2023-09-29 Receptos Llc Métodos de tratamiento de la dermatitis atopica.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
US4247907A (en) * 1978-11-27 1981-01-27 International Business Machines Corporation Method and apparatus for typing characters and optically readable binary representations thereof on same page
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3479314D1 (en) * 1984-05-22 1989-09-14 Nelson Res & Dev Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis
DE3660959D1 (de) * 1985-06-26 1988-11-24 Smithkline Beckman Corp Benz-trisubstituted 2-aminotetralins
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
CA2026775C (en) * 1989-01-09 1998-04-07 Per Arvid Emil Carlsson Halo substituted aminotetralins
HUT61719A (en) * 1989-05-31 1993-03-01 Upjohn Co Process for producing 2-aminotetraline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI114151B (fi) 2004-08-31
HUT58685A (en) 1992-03-30
WO1990014330A1 (en) 1990-11-29
HRP920622A2 (en) 1998-06-30
FI910381A0 (fi) 1991-01-25
DE69023274T2 (de) 1996-04-11
DE69023274D1 (de) 1995-12-07
IL94428A0 (en) 1991-03-10
KR100193981B1 (ko) 1999-06-15
LV11736B (en) 1997-10-20
LV10243B (en) 1995-04-20
CN1047494A (zh) 1990-12-05
LV10243A (lv) 1994-10-20
CN1023399C (zh) 1994-01-05
ZA903801B (en) 1991-01-30
JP2818692B2 (ja) 1998-10-30
GR3018566T3 (en) 1996-03-31
AU5818590A (en) 1990-12-18
EP0399982A1 (en) 1990-11-28
MX20842A (es) 1993-11-01
JPH04500362A (ja) 1992-01-23
ATE129696T1 (de) 1995-11-15
JO1617B1 (en) 1991-11-27
ES2078962T3 (es) 1996-01-01
NO910310D0 (no) 1991-01-25
SI9011006A (en) 1997-12-31
SA90100274B1 (ar) 2005-06-01
IE75057B1 (en) 1997-08-27
YU48830B (sh) 2002-03-18
PH31110A (en) 1998-02-23
KR920701121A (ko) 1992-08-11
HK55697A (en) 1997-05-09
PT94163B (pt) 1996-12-31
CY1989A (en) 1997-09-05
SE8901889D0 (sv) 1989-05-26
IL94428A (en) 1995-12-31
LT3966B (en) 1996-05-27
PT94163A (pt) 1991-01-08
SK256090A3 (en) 2000-07-11
UA40562C2 (uk) 2001-08-15
DZ1417A1 (fr) 2004-09-13
NO176603B (no) 1995-01-23
SK280731B6 (sk) 2000-07-11
LTIP1723A (en) 1995-08-25
PL164245B1 (pl) 1994-07-29
NO910310L (no) 1991-01-25
NZ233724A (en) 1993-01-27
HRP920622B1 (en) 2000-04-30
US5635537A (en) 1997-06-03
DD298909A5 (de) 1992-03-19
CZ256090A3 (cs) 1999-10-13
NO176603C (no) 1995-05-03
CA2032498C (en) 2002-03-26
EP0399982B1 (en) 1995-11-02
DK0399982T3 (da) 1996-03-04
CA2032498A1 (en) 1990-11-27
LV11736A (lv) 1997-04-20
IS3580A7 (is) 1990-11-27
IS1663B (is) 1997-07-04
HU211880A9 (en) 1995-12-28
PL285330A1 (en) 1991-11-04
AU644081B2 (en) 1993-12-02
RU2093507C1 (ru) 1997-10-20
SI9011006B (sl) 1998-12-31
PL165166B1 (pl) 1994-11-30
YU100690A (en) 1992-05-28
HU904810D0 (en) 1991-06-28
IE901833L (en) 1990-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286038B6 (cs) Derivát v poloze 8-substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
EP0460169B1 (en) New chroman and thiochroman derivatives
JPH09504287A (ja) 新規な（ｒ）−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−ｎ，ｎ−ジ置換−アミノ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−１−ベンゾピラン
AU2002351747B2 (en) Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
CZ291163B6 (cs) Benzizoxazolsubstituovaná azabicyklická sloučenina, její pouľití a farmaceutický prostředek na její bázi
JPH02270819A (ja) 複素環式アミノ化合物の製法及びこの化合物を含む医薬製剤
AP338A (en) A carbamoylchroman compound as selective 5-hydroxytryptamine.
JP2001521034A (ja) アミノメチル−ベンゾ［ａ］キノリジジン誘導体、それらの製造および神経変性疾患のための療法的適用
JP2008500383A (ja) ５−ｈｔ１ｂアンタゴニスト、インバースアゴニストおよび部分アゴニストとしてのテトラヒドロナフチルピペラジン類
JP2002537288A (ja) ドーパミンｄ１受容体アゴニスト化合物
JP2007056005A (ja) 新規なベンゾフラン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20100525