CZ291163B6 - Benzizoxazolsubstituovaná azabicyklická sloučenina, její pouľití a farmaceutický prostředek na její bázi - Google Patents
Benzizoxazolsubstituovaná azabicyklická sloučenina, její pouľití a farmaceutický prostředek na její bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291163B6 CZ291163B6 CZ20012386A CZ20012386A CZ291163B6 CZ 291163 B6 CZ291163 B6 CZ 291163B6 CZ 20012386 A CZ20012386 A CZ 20012386A CZ 20012386 A CZ20012386 A CZ 20012386A CZ 291163 B6 CZ291163 B6 CZ 291163B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- disease
- disorder
- syndrome
- isoxazol
- fluoro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 167
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 133
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 32
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 31
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010023461 kleptomania Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 101
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 62
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 28
- -1 2-Benzo [d] isoxazol-3-yl-octahydro-pyrido [1,2-a] pyrazin-7-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 22
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 20
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 18
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims description 16
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 16
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 12
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 claims description 10
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 claims description 9
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 7
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 claims description 6
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 6
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 claims description 6
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004001 serotonin 1D antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ODQJQEROUCVZNG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine Chemical compound FC1=C=NC=C[CH]1 ODQJQEROUCVZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FUNBZJKZJGKXQB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C=N1 FUNBZJKZJGKXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=CN=C1 TWGNOYAGHYUFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 abstract 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000022804 avoidant personality disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000002271 trichotillomania Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 5
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 5
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 5
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002868 serotonin 5-HT1 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 102100027493 5-hydroxytryptamine receptor 1D Human genes 0.000 description 4
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 4
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 4
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000004003 serotonin 1D agonist Substances 0.000 description 4
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1 AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- ASXGJMSKWNBENU-CQSZACIVSA-N (7R)-7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C[C@H](N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYQGTXCPMYFRLU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin-1-yl)-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C=C1)C1C2N(CCN1)CCCC2 GYQGTXCPMYFRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 2
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZAANUYJOGCNLL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-2-ylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 DZAANUYJOGCNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDYRIGIBUWJCMR-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxynaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2C=CC=C1N1CCNCC1 XDYRIGIBUWJCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZLQJSUFDNNFO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin-1-yl)-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(C3NCCN4CCCCC43)=NOC2=C1 LCZLQJSUFDNNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDNNYPJMOZSMU-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylpyrrolidin-2-yl)methyl]-n-(3-nitro-2h-pyridin-3-yl)-1h-indol-5-amine Chemical compound CN1CCCC1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC1([N+]([O-])=O)C=CC=NC1 FFDNNYPJMOZSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQNWHCMIVIAMO-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(methylsulfonylmethyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin-1-yl]-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(C=C1)C1C2N(CCN1)CC(CC2)CS(=O)(=O)C AZQNWHCMIVIAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940125709 anorectic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-BOPFTXTBSA-N cis-doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-BOPFTXTBSA-N 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000028436 dopamine uptake Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002844 iprindole Drugs 0.000 description 1
- PLIGPBGDXASWPX-UHFFFAOYSA-N iprindole Chemical compound C1CCCCCC2=C1N(CCCN(C)C)C1=CC=CC=C12 PLIGPBGDXASWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229950008693 mesulergine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- FUAXXSWWKCVWMD-UHFFFAOYSA-N n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N(CCC)CCC)CCCC2=C1 FUAXXSWWKCVWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 230000005015 neuronal process Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004886 thiomorpholines Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Benzizoxazolsubstituovan azabicyklick slou enina obecn ho vzorce I, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou vybr ny, nez visle, ze skupiny zahrnuj c vod k, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkyl voliteln substituovan² jedn m a t°emi atomy fluoru, (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkoxy voliteln substituovan² jedn m a t°emi atomy fluoru, a (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkoxy-(C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkyl, kde ka d² alkyl m e b²t voliteln substituovan² jedn m a t°emi atomy fluoru; a X znamen CH nebo N; a jej farmaceuticky p°ijateln soli vyskytuj c se ve form kter²chkoliv stereoizomer jednotliv nebo ve sm s ch. Pou it t to slou eniny pro v²robu l iva pro l bu onemocn n nebo poruchy vybran ze skupiny zahrnuj c hypertenzi, depresi, generalizovanou ·zkost, fobii, posttraumatick² stresov² syndrom, ztr tu osobnosti, p°ed asnou ejakulaci, poruchy p° jmu potravy, obezitu, z vislosti na n vykov²ch l tk ch, z chvatovitou bolest hlavy, migr nu, Alzheimerovu nemoc, obsesivn -kompulsivn nemoc, panickou ataku, poruchy pam ti, Parkinsonovu nemoc, endokrinn onemocn n , vazospasmy, cerebel rn ataxie, poruchy gastrointestin ln ho traktu, negativn p° znaky schizofrenie, premenstrua n syndrom, fibromyalgick² syndrom, stresovou inkontinenci, Tourett v syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mu skou impotenci, n dory, chronickou paroxysm ln hemikranii a bolesti hlavy, u savce.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových heteroarylaminoethyl/benzizoxazolsubstituovaných azabicyklických sloučenin, jejich použití a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Tyto sloučeniny zhmují selektivní agonisty a antagonisty serotoninových 1 (5-HT1) receptorů, přesněji, jednoho nebo obou 5-HT1A a 5-HT1D receptorů a jsou použitelné pro léčbu nebo prevenci migrény, deprese a jiných onemocnění, při jejichž léčbě je indikován 5-HT1 agonista nebo antagonista.
Dosavadní stav techniky
Evropská patentová přihláška EP 434 561 publikovaná 26. 6. 1991, popisuje 7-alkyl-, alkoxya hydroxy- substituované-l-(4-substituované-l-piperazinyl)-naftaleny. Sloučeniny jsou uváděny jako 5-HT1 agonisté a antagonisté použitelní pro léčbu migrény, deprese, úzkosti, schizofrenie, stresu a bolesti.
Evropská patentová přihláška EP 343 050, publikovaná 23.11.1989, popisuje 7-nesubstituované, halogenované a methoxysubstituované-l-(4-substituované-l-piperazinyl)naftaleny jako ligandy 5-HT1A použitelné v terapii.
PCT přihláška WO 94/21 619. publikovaná 29.9. 1994, popisuje naftalenové deriváty jako 5-HT1 agonisty a antagonisty.
PCT přihláška WO 96/100 720. publikovaná 11.1.1996, popisuje naftylethery, které jsou použitelnými 5-HT1 agonisty a antagonisty.
Evropská patentová přihláška EP701 819, publikovaná 20. 3. 1996, popisuje použití 5-HT1 agonistů a antagonistů v kombinaci s inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT.
Glennon et al. popisují 7-methoxy-l-(l-piperazinyl)-naftalen jako použitelný 5-HT1 ligand ve svém článku „5-HT1D Serotonin Receptor“, Clinical Drug Res. Dev., 22, 25-36 (1991).
Glennonův článek „Serotonin Receptors: Clinical Implications“, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14: 35-47 (1990), popisuje farmakologické efekty asociované se serotoninovými receptory včetně potlačení chuti k jídlu, termoregulace, kardiovaskulámích/hypotenzních efektů, spánku, psychózy, úzkosti, deprese, nevolnosti, zvracení, Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci a Huntingtonovy nemoci.
PCT patentová přihláška WO 95/31 988, publikovaná 30. 11. 1995, popisuje použití 5-HT1D antagonistů v kombinaci s 5-HT 1A antagonisty pro léčbu onemocnění CNS, jako je deprese, generalizovaná úzkost, panická ataka, agorafobie, sociální fóbie, poruchy paměti, anorexia nervosa a bulimia nervosa, Parkinsonova nemoc, tarditivní dyskinéza, endokrinní onemocnění jako je hyperprolaktinemie, vazospamus (zejména mozkových cév) a hypertenze, poruchy gastrointestinálního traktu, na kterých se účastní změny motility a sekrece, stejně jako sexuální dysfunkce.
G. Maura et al., J. Neurochem. 66(1): 203-209 (1996) uvádí, že podání agonistů selektivních pro 5-HT 1A receptory nebo pro 5-HT 1A a 5-HTID receptory může představovat značné zlepšení v léčbě lidské cerebelámí ataxie, což je různorodý syndrom, pro který není dostupná léčba.
-1 CZ 291163 B6
Evropská patentová přihláška EP 666 261, publikovaná 9. 8. 1995, popisuje thiazinové a thiomorfolinové deriváty, které jsou použitelné pro léčbu katarakty.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
kde
R1, R2, R3 a R4 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík, halogen (například chlor, fluor, brom nebo jod), (Ci—C4)alkyl volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, (C|-C4)alkoxy volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, a (Ci-Cúalkoxy-fCi-Cúalkyl, kde každý alkyl může být volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru; a
X znamená CH nebo N;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Příklady výhodných sloučenin vzorce I jsou ty, které mají absolutní stereochemickou konfiguraci definovanou jako 7R,9aS-trans nebo jako 7S,9aS-cis.
Jiné výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, ve kterých R3 a R4 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor a methyl.
Příklady specifických sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou následující sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d] izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl) (5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl) (5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d] izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl) (5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl) (5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin;
-2CZ 291163 B6 (7R,9aS)-trans-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluorbenzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydropyridof 1.2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-amin;
(7S,9aS)-cis-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluorbenzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-amin;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-j i namin:
(7S,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin--7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5fluor-pyridin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5fluor-pyridin-2-yl)-amin;
(7R, 9aS)—trans—[2—(5-fluor-benzo[d] izoxazol-3-yl)-oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl](5-fluor-pyridin-2-yl)-amin:
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d] izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d] izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amÍn;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-ainin; a (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl-methyl)-(5fluor-pyrimidin-2-yI)-amin.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po infarktu myokardu, subsyndromální sjmptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerova nemoc, obsesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnézii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovou nemoc (například demenci při Parkinsonově nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinézy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vazospasmy (zejména mozkových cév), cerebelámí ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fíbromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci,
-3CZ 291163 B6
Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory (například malobuněčný karcinom plic), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněním cév), u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy 5 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninové neurotransmise u savce, výhodně člověka, který obsahuje množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli ío účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič. Příklady takových onemocnění jsou uvedeny v předešlém odstavci.
Předkládaný vynález se dále týká použití azabicyklické sloučeniny vzorce I v množství účinném pro léčbu dále uvedeného onemocnění nebo poruchy pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění 15 nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelámí ataxie, poruchy gastro20 intestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fíbromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce.
Předkládaný vynález se dále týká použití azabicyklické sloučeniny vzorce I v množství účinném 25 pro léčbu dále uvedeného onemocnění nebo poruchy pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být předcházeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo 30 poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresovým syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelámí ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, 35 negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fíbromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce, který obsahuje azabicyklickou sloučeninu vzorce I v množství antagonizujícím nebo agonizujícím serotoninový receptor a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce, který obsahuje azabicyklickou sloučeninu vzorce I v množství antagonizujícím nebo agonizujícím serotoninový receptor a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se dále týká použití azabicyklické sloučeniny vzorce I v množství antagonizujícím nebo agonizujícím serotoninový 1A receptor nebo antagonizujícím serotoninový ID receptor pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu 50 osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelámí ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fíbromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom,
-4CZ 291163 B6 trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce.
Předkládaný vynález se dále týká použití azabicyklické sloučeniny podle nároku 1 v množství antagonizujícím nebo agonizujícím serotoninový 1A receptor nebo antagonizujícím serotoninový ID receptor pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být předcházeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být zabráněno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce, který obsahuje:
(a) farmaceuticky přijatelný nosič;
(b) azabicyklickou sloučeninu a (c) inhibitor zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
Předkládaný vynález se dále týká použití (a) azabicyklické sloučeniny; a (b) inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;
kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě dále uvedeného onemocnění nebo poruchy pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být zabráněno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce.
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutického prostředku uvedeného výše, kde inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT je sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Předkládaný vynález se dále týká použití uvedeného výše, kde inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT je sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Předkládaný vynález se dále týká použití (a) azabicyklické sloučeniny a (b) inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;
kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě dále uvedeného onemocnění nebo poruchy, pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivněkompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelámí ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce.
Předkládaný vynález se dále týká použití (a) azabicyklické sloučeniny; a (b) inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;
-5CZ 291163 B6 kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě dále uvedeného onemocnění nebo poruchy, pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být předcházeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce.
Předkládaný vynález se dále týká použití (a) 5-HT1A agonisty nebo antagonisty nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a (b) jako azabicyklické sloučeniny 5-HT1D antagonisty;
kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě dále uvedeného onemocnění nebo poruchy, pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivněkompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelámí ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolest hlavy, u savce.
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninové neurotransmise u savce, výhodně člověka, který obsahuje:
(a) 5-HT1A agonistu nebo antagonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a (b) jako azabicyklické sloučeniny 5-HT1D antagonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
kde množství aktivních sloučenin (tj. 5-HT1A agonisty nebo antagonisty a 5-HTID antagonisty) jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
Předkládaný vynález se také týká farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami. Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami jsou soli kyseliny chlorovodíkové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny fumarové, kyseliny citrónové, kyseliny jantarové, kyseliny salicylové, kyseliny šťavelové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny methansulfonové, kyseliny vinné, malat, kyseliny di-p-toluoylvinné a kyseliny mandlové.
Pokud není uvedeno jinak, znamená termín „halogen“, jak je zde použit, fluor, chlor, brom a jod.
Pokud není uvedeno jinak, znamená termín „alkyl“, jak je zde použit, přímý, rozvětvený nebo cyklický alkyl, a může obsahovat přímé a cyklické, stejně jako rozvětvené a cyklické skupiny.
Termín „léčba“, jak je zde použit, označuje zmírnění, inhibici progrese, zvrácení průběhu nebo prevenci onemocnění nebo stavu, v souvislosti s kterým je použit, nebo jednoho nebo více příznaků takového stavu. Termín „léčení“, jak je zde použit, označuje akt „léčby“, jak je definována výše.
Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat optická centra a proto se mohou vyskytovat v různých enantiomerických konfiguracích. Vynález zahrnuje všechny enantiomery, diastereomery a jiné stereoizomery sloučenin vzorce I, stejně jako racemické a jiné směsi.
-6CZ 291163 B6
Předkládaný vynález se také týká všech radioaktivně značených forem sloučenin vzorce I. Výhodné radioaktivně značené sloučeniny vzorce I jsou ty, ve kterých jsou radioaktivní značkovací činidla vybraná ze skupiny zahrnující 3H, nC, UC, 18F, 123I a Ι2:Ί. Takové radioaktivně značené sloučeniny jsou použitelné jako výzkumný a diagnostický prostředek ve studiích metabolismu a farmakokinetiky a ve vazebných testech u člověka i u zvířat.
„Modulování serotoninové neurotransmise“ označuje zrychlení nebo zlepšení nebo snížení nebo zpomalení neuronálních procesů, při kterých je serotonin uvolňován pre-synaptickými buňkami po excitaci a překonává synapsi a stimuluje nebo inhibuje post-synaptické buňky.
„Závislost na chemických návykových látkách“ označuje abnormální užívání nebo závislost na léku. Takové léky jsou obvykle aplikovány postiženému jedinci různými způsoby podání, včetně orálního, parenterálního, nasálního nebo inhalačního způsobu podání. Příklady závislosti léčitelných způsoby podle předkládaného vynálezu jsou závislost na alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu a benzodiazepinech (například Valium™). Termín „léčba závislosti na chemických návykových látkách“, jak je zde použit, označuje snížení nebo zmírnění takové závislosti.
Sertralin, (lS-cis)-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-l-naftalenamin, má chemický vzorec C17H17NCI2 a následující strukturální vzorec:
• HCI
Jeho syntéza je popsána v US patentu 4 536 518 (Pfizer lne.). Sertralin hydrochlorid je použitelný jako antidepresivní a anorektické činidlo a je také použitelný při léčbě deprese, závislosti na chemických návykových látkách, úzkosti, obsesivně-kompulsivních onemocnění, fóbií, panické ataky, post-traumatického stresu a předčasné ejakulace.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeniny vzorce I mohou být připraveny podle následujících reakčních schémat a popisu. Pokud není uvedeno jinak, jsou Het, R, R2, R3 a R4 a strukturální vzorec I v reakčních schématech a popisu stejné, jak byly definovány výše.
-ΊCZ 291163 B6
Schéma 1
-8CZ 291163 B6
Schéma 1 - pokračováni
chlor nebo brom, když Het« volitelně substituovaný 2-pyridinyl
X2 = brom, když Het = volitelně substituovaný 2-pyridinyl
Schéma 1 ilustruje způsob přípravy sloučenin vzorce I majících (7R,9aS)-trans, (7S,9aS}-cis nebo racemické stereochemické uspořádání. Tyto jsou ve schématu 1 označovány jako 5 sloučeniny vzorce IA. Stejný postup může být použit pro přípravu všech sloučenin vzorce I, bez ohledu na jejich stereochemické uspořádání, za použití výchozích materiálů vzorce II majících stejně stereochemické uspořádání na 7 a 9a centrech chirality, jako požadovaný produkt. Podle schématu 1 je sloučenina vzorce II zbavena chránících skupin za vzniku adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou vzorce III. Toto může být provedeno za použití bezvodé kyseliny ío chlorovodíkové (HC1) v diethyletheru, jiném dialkyletheru nebo halogenuhlíkovém rozpouštědlu
-9CZ 291163 B6 při přibližně teplotě místnosti. Tato reakce může být také provedena bez rozpouštědla za použití kyseliny trifluoroctové a v tomto případě vzniká adiční sůl s kyselinou trifluoroctovou. Tato reakce obvykle probíhá po dobu přibližně 2 až 18 hodin.
Příslušná sloučenina vzorce IV může být připravena reakcí sloučeniny vzorce III z výše uvedené reakce s vhodnou sloučeninou vzorce X, ve které jsou R1 a R2 stejné, jak byly definovány pro sloučeniny vzorce I, a l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undek-7-enem (DBU). Tato reakce je obvykle provedena v pyridinu, při teplotách od přibližně 50 °C do přibližně 110 °C, po dobu od přibližně 1 hodiny do přibližně 48 hodin.
Sloučenina vzorce IV může být potom přeměněna na sloučeninu vzorce V reakcí s methansulfonylchloridem za přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin (TEA) v methylenchloridu nebo jiném halogenuhlíkovém rozpouštědle, při teplotách od přibližně -5 °C do přibližně teploty místnosti, po dobu od přibližně 10 minut do přibližně 2 hodin.
Reakce sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce Na^Naj, nebo, obecněji, M*N3, kde M+ je vhodný kation alkalického kovu jako je Li' nebo K+, nebo M+ znamená tetra-(Ci-C4)alkylammoniový kation, jako je tetrabutv lammonium, vede k zisku příslušné sloučeniny vzorce VI. Hydrogenace vzniklé sloučeniny vzorce VI za použití plynného vodíku při tlaku přibližně od 1-5 atmosfér, za přítomnosti katalyzátoru jako je palladium na uhlí (Pd-C), v rozpouštědle jako je ethanol nebo methanol, při teplotách od přibližně 0 °C do přibližně 60 °C, vede k zisku příslušného aminu vzorce VII.
Sloučenina vzorce VII může být přeměněna na konečný produkt vzorce IA reakcí se sloučeninou vzorce Het-X2, kde Het znamená:
a X2 je chlor nebo brom, když je Het volitelně substituovaný 2-pyrimidyl, a X je brom, když je Het volitelně substituovaný 2—pyridyl. Tato reakce se obvykle provede v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jako je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) nebo izoamylalkohol, za přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný (Na2CO3) nebo uhličitan draselný (K2CO3), výhodně uhličitan sodný, při teplotách od přibližně 80 °C do přibližně teploty zpětného toku rozpouštědla, výhodně při teplotě 100 °C.
Pokud není uvedeno jinak, není tlak v každé zvýše uvedených reakcí zásadní. Obvykle jsou reakce provedeny při tlaku 1-3 atmosféry, výhodně při atmosférickém tlaku (přibližně 1 atmosféra).
Sloučeniny vzorce, které mají bazický charakter, mohou tvořit různé soli s organickými a anorganickými kyselinami. Ačkoliv musí být takové soli farmaceuticky přijatelné při podání zvířatům, je často v praxi žádoucí nejprve izolovat sloučeninu vzorce I z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom ji jednoduše přeměnit na sloučeninu ve formě volné báze reakcí s alkalickým činidlem a potom přeměnit volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle předkládaného vynálezu s kyselinami se snadno připraví reakcí bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané anorganické nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Po pečlivém odpaření rozpouštědla se získá požadovaná sůl.
-10CZ 291163 B6
Mezi kyseliny, které mohou být použity pro přípravu adičních solí bazických sloučenin podle předkládaného vynálezu s ky selinami, patří ty, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné aniony, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid. nitrát, síran nebo ky selý síran, fosforečnan nebo hydrogenfosforečnan, acetát, laktát, citrát nebo kyselý citrát, vinan nebo kyselý vinan, jantaran, maleinan, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát a pamoát (tj. l,l'-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoát).
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli (zde souhrnně označované jako „aktivní sloučeniny) jsou užitečnými psychoterapeutiky a jsou účinnými agonisty a/nebo antagonisty serotoninových ΙΑ (5-HT1A) a/nebo serotoninových ID (5-HT1D) receptorů. Aktivní sloučeniny jsou použitelné při léčbě onemocnění vybraných ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generál izovanou úzkost, fóbie (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový· syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potraty (například anorexia nervosa a bulimia nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnézii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonově nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinézy), endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vazospasmy (zejména mozkových cév), cerebelámí ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory (například malobuněčný karcinom plic), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy (spojené s onemocněními cév).
Afinity sloučenin podle předkládaného vynálezu pro různé serotonin-1 receptory mohou být určeny za použití standardních vazebných testů s radioaktivně značenými ligandy, které jsou popsané v literatuře. 5-HT1A afinita může být měřena postupem podle Hoyer et al. (Brain Res., 376, 85 (1986)). 5-HT1D afinita může být měřena postupem podle Heuring and Peroutka (J. Neurosci., 7:894(1987)).
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu na 5-HT1D vazebném místu in vitro může být určena následujícím způsobem. Tkáň hovězího kaudata se homogenizuje a suspenduje se ve 20 objemech pufru obsahujícího 50 mM Tris-HCl (tris[hydroxymethyl]aminomethan hydrochlorid) při pH 7,7. Homogenát se potom odstředí při 45 000 g po dobu 10 minut. Supernatant se potom odstraní a získaná peleta se resuspenduje v přibližně 20 objemech 50 mM Tris-HCl pufru při pH 7,7. Tato suspenze se potom pre-inkubuje po dobu 15 minut při 37 °C a potom se znovu odstředí při 45 000 g po dobu 10 minut a supernatant se odstraní. Vzniklá peleta (přibližně 1 g) se resuspenduje ve 150 ml pufru 15 mM Tris-HCl obsahujícího 0,01 % kyseliny askorbové s konečným pH 7,7 a také 10 mM pargylinu a 4 mM chloridu vápenatého (CaCl2). Suspenze se ponechá na ledu po dobu alespoň 30 minut před použitím.
Inhibitor, kontrola nebo vehikulum se potom inkubují podle následujícího postupu. Do 50 ml roztoku 20 % dimethylsulfoxid (DMSÓ)/80 % destilovaná voda se přidá 200 ml tritiovaného 5-hydroxytriptaminu (2 mM) v pufru 15 mM Tris-HCl obsahujícího 0,01 % kyseliny askorbové s konečným pH 7,7 a také lOmM pargylinu a 4 mM chloridu vápenatého, plus 100 nM β-hydroxy-DPAT (dipropylaminotetralin) a 100 nM mesulerginu. Do této směsi se přidá 750 ml tkáně hovězího kaudata a vzniklá suspenze se mísí pro zajištění homogenity suspenze. Suspenze se potom inkubuje ve vodní lázni za třepání po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Po dokončení inkubace se suspenze přefiltruje za použití filtrů ze skelného vlákna (například Whatman GF/B filtrů). Peleta se potom promyje třikrát 4 ml pufru 50 mM Tris-HCl, pH 7,7. Peleta se potom vloží do scintilační zkumavky s 5 ml scintilační kapaliny (aquasol 2) a nechá se ustát přes noc. Procento inhibice se může vypočítat pro každou dávku sloučeniny. Z hodnot procentuální inhibice se potom může vypočítat hodnota IC50.
-11 CZ 291163 Β6
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu na 5-HT1A vazebném místu může být určena následujícím způsobem. Tkáň kiysí mozkové kůry se homogenizuje a rozdělí se do lg podílů a naředí se 10 objemy 0,32 M roztoku sacharózy. Suspenze se potom odstředí při 900 G po dobu 10 minut a supematant se odstraní a znovu se odstředí při 70 000 G po dobu 15 minut. Supematant se odstraní a peleta se resuspenduje v přibližně 10 objemech 50 mM Tris-HCl pufru při pH 7,5. Tato suspenze se potom inkubuje po dobu 15 minut při 37 °C. Po dokončení preinkubace se suspenze odstředí při 70 000 G po dobu 15 minut a supematant se odstraní. Vzniklá tkáňová peleta se resuspenduje v pufru 15 mM Tris-HCl, pH 7,7, obsahujícím 0,01 % kyseliny askorbové a 4 mM chloridu vápenatého. Tkáň se skladuje při teplotě -70 °C do pokusu. Tkáň se rozmrazí bezprostředně před použitím, naředí se 10 mM pargylinu a uchovává se na ledu.
Tkáň se potom inkubuje podle následujícího postupu, 50 μΐ kontroly, inhibitoru nebo vehikula (konečná koncentrace 1 % DMSO) se připraví v různých dávkách. Do tohoto roztoku se přidá 200 ml tritiovaného DPAT v koncentraci 1,5 nM v pufru 50 mM Tris-HCl při pH 7,7 obsahujícím 0,01 % kyseliny askorbové, 4 mM chloridu vápenatého a pargylin. Do tohoto roztoku se přidá 750 ml tkáně a vzniklá suspenze se mísí pro zajištění homogenity suspenze. Suspenze se potom inkubuje ve vodní lázni za třepání po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Potom se suspenze přefiltruje, promyje dvakrát 4 ml pufru 10 mM Tris-HCl, pH 7,7, obsahujícího 154 mM chlorid sodný. Procento inhibice se vypočítá pro každou dávku sloučeniny, kontrolu a vehikulum. Z hodnot procentuální inhibice se potom může vypočítat hodnota IC5o.
Sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu popsané v následujících příkladech se testovaly na afinitu pro 5-HT1A a 5-HT1D za použití výše uvedených způsobů. Všechny sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které byly testovány, vykazovaly IC50 menší než 0,60 mM pro afinitu k 5-HT1D a IC50 menší než 1,0 mM pro afinitu k 5-HT1A.
Agonistické a antagonistické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu na 5-HT1A a 5-HT1D receptorech mohou být stanoveny pomocí jedné saturační koncentrace následujícím způsobem. Samci hartley morčat se dekapitují a 5-HT1A receptory se vyříznou zhippokampu, zatímco 5-HT1D receptory se získají nařezáním při 350 mM na Mcllwain tkáňovém řezači a vyříznou se ze substantia nigra z vhodných řezů. Jednotlivě tkáně se homogenizují v 5 mM HEPES pufru obsahujícím 1 mM EGTA (pH 7,5) za použití ručního skleněného-Teflon® homogenizátoru a provede se odstředění při 35 000 G po dobu 10 minut při 4 °C. Pelety se resuspendují ve 100 mM HEPES pufru obsahujícím 1 mM EGTA (pH 7,5) za dosažené konečné koncentrace proteinu 20 mg (hippokampus) nebo 5 mg (substantia nigra) proteinu na zkumavku. Přidají se následující činidla, takže reakční směs v každé zkumavce obsahuje 2,0 mM MgCl2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatinu, 0,31 mg/mlL kreatinfosfokinázy, 100 mM GTP a 0,5-1 pCi [32P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003 -New England Nuclear). Inkubace se zahájí přidáním tkáně do silikonizovaných mikrofugových zkumavek (trojmo) při 30 °C po dobu 15 minut. Do každé zkumavky se přidá 20 ml tkáně, 10 ml léku nebo pufru (v 10X konečné koncentraci), 10 ml 32 nM agonisty nebo pufru (v 10X konečné koncentraci), 20 ml forskolinu (3 mM konečná koncentrace) a 40 ml předešlé reakční směsi. Inkubaci se ukončí přidáním 100 ml 2% SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM roztoku ATP obsahujícího 40,000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275-New England Nuclear) pro monitorování zpětného zisku cAMP z kolon. Separace [32P]-ATP a [32P]-cAMP se provede způsobem podle Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58, 541-548. Radioaktivita se kvantifikuje kapalinovou scintilací. Maximální inhibice se definuje 10 mM (R)-8-0H-DPAT pro 5-HT1A receptory a 320 nM 5-HT pro 5-HTID receptory. Procenta inhibice testovanou sloučeninou se potom vypočítají vzhledem kinhibičnímu efektu (R)-8-0H-DPAT pro 5-HT 1A receptory nebo 5-HT pro 5-HT1D receptory. Zvrácení agonistou indukované inhibice aktivity adenylat-cyklázy stimulované forskolinem se vypočítá vzhledem k efektu 32 nM agonisty.
- 12CZ 291163 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být testovány na in vivo antagonismus hypotermie indukované agonistou 5-HT1D u morčat následujícím způsobem.
V pokusu se použili samci Hartley morčat od Charles River, o hmotnosti 250-275 g při získání a 300-600 g při testování. Morčata se pěstovala za standardních laboratorních podmínek s osvětlením od 7 do 19 hodin po dobu alespoň 7 dnů před pokusem. Během testování byla potrava a voda dostupná podle potřeby.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány jako roztoky v objemu 1 ml/kg. Výběr použitého vehikula závisí na stabilitě sloučeniny. Testované sloučeniny se obvykle podávají buď 60 minut při orálním podání (p.o.) nebo 0 minut před podkožním podání (s.c.), před podáním 5-HT1D agonisty, jako je [3-(l-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol-5-yl]-(3nitropyridin-3-yl)-amin, který může být připraven způsobem popsaným v PCT přihlášce WO 93/11 106, publikované 10. 6. 1993, který se podá v dávce 5,6 mg/kg, s.c. Před prvním měřením teploty se každé morče umístí do průhledného plastového boxu obsahujícího piliny a podlážku z kovové mřížky a nechá se aklimatizovat po dobu 30 minut. Zvířata se potom vrátí po každém měření teploty do boxu. Před každým měřením teploty se každé zvíře pevně přidrží rukou po dobu 230 sekund. Pro měření teploty se použije digitální teploměr s malou zvířecí sondou. Sonda je vyrobena ze semi-flexibilního nylonu s epoxykoncovkou. Sonda pro měření teploty se zavede 6 cm do rekta a ponechá se tam po dobu 30 sekund nebo do zisku stabilní hodnoty. Teploty se potom zaznamenají.
V pokusech s p.o. podáním se základní teplota před aplikací léku změří v -90 minutě, testovaná sloučenina se podá v -60 minutě a v -30 minutě se provede měření. 5-HT1D agonista se potom podá v minutě a teploty se měří o 30, 60, 120 a 240 minut později.
V pokusech s s.c. podáním se základní teplota před aplikací léku změří v -30 minutě. Testovaná sloučenina a 5-HT1D agonista se podají současně a teploty se měří o 30, 60, 120 a 240 minut později.
Data se analyzují dvoucestnou analýzou variant s opakovanými měřeními v Newman-Keuls post hoc analýze.
Aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být hodnoceny jako anti-migrenózní činidla pomocí testování rozsahu, ve kterém napodobují sumatriptan v kontrakci izolovaného proužku psí cena saphena [P. P. A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento efekt může být blokován methiothepinem, známým antagonistou serotoninu. Je známo, že sumatriptan je použitelný při léčbě migrény a vyvolává selektivní zvýšení cévní rezistence karotid u anestezovaných psů. Farmakologický základ účinnosti sumatriptanu byl popsán v W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989).
Serotonin 5-HT1 agonistická aktivita může být určena receptorovými vazebnými testy in vitro, pro 5-HT1A receptor za použití krysí kůry mozkové jako zdroje receptoru a [3H]-8-0H-DPAT jako radioligandu [D. Hoyer et al.: Eur. J. Pharm., 118, 13 (1985)] a pro 5-HT1D receptor za použití hovězího kaudata jako zdroje receptoru a [3H]-serotoninu jako radioligandu [R. E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. Z testovaných aktivních sloučenin měly všechny IC50 v testech 1 mM nebo méně.
Sloučeniny vzorce I mohou být výhodně použity společně s jedním nebo více dalšími terapeutickými činidly, například s různými antidepresivními činidly, jako jsou tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin, dothiepin, doxepin, trimipramin, butripylin, klomipramin, desipramin, imipramin, iprindol, lofepramin, nortriptylin nebo protriptylin), inhibitory monoamin-oxidázy (např. izokarboxazid, fenelzin nebo tranylcyklopramin) nebo inhibitory zpětného vychytávání 5-HT (např. fluvoxamin, sertralin, fluoxetin nebo peroxetin), a/nebo s antiparkinsonickými činidly, jako jsou dopaminergní antiparkinsonická činidla (např. levodopa,
- 13CZ 291163 B6 výhodně v kombinaci s inhibitorem periferní dekarboxylázy, jako je například benserazid nebo karbidop, nebo s agonistou dopaminu, jako je například bromokryptin, lysurid nebo pergolid). Je třeba si uvědomit, že předkládaný vynález zahrnuje použití sloučenin vzorce (I) nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů v kombinaci s jedním nebo více jinými 5 terapeutickými činidly.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci s inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT (jako je např. fluvoxamin, sertralin, fluoxetin nebo paroxetin), výhodně v kombinaci se sertralinem, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí nebo polymorfní formou 10 (kombinace sloučeniny vzorce I s inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT se zde označuje jako „aktivní kombinace“), jsou použitelnými psychoterapeutiky a mohou být použity pro léčbu nebo prevenci onemocnění, jejichž léčba nebo prevence je usnadněna modulováním serotoninergní neurotransmise, která jsou vybrána ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi (například depresi u pacientů s nádorovým onemocněním, depresi u pacientů s Parkinsonovou nemocí, depresi po 15 infarktu myokardu, subsyndromální symptomatickou depresi, depresi u neplodných žen, pediatrickou depresi, trvalou depresi, depresi epizodickou, recidivující depresi, depresi indukovanou abusem u dětí a poporodní depresi), generalizovanou úzkost, fóbii (například agorafobii, sociální fóbie a jednoduchou fóbii), posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy (například anorexia nervosa a bulimia 20 nervosa), obezitu, závislosti na návykových látkách (například na alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu a benzodiazepinech), záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti (například demenci, amnézii a snížení kognitivních funkcí ve stáří (ARCD)), Parkinsonovu nemoc (například demenci při Parkinsonovy nemoci, parkinsonismus indukovaný neuroleptiky a tarditivní dyskinézy), 25 endokrinní onemocnění (jako je hyperprolaktinemie), vazospasmy (zejména mozkových cév), cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu (na kterých se účastní změny motility a sekrece), negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory (například maiobuněčný karcinom plic), chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti 30 hlavy (spojené s onemocněními cév).
Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (5-HT), výhodně sertralin, mají pozitivní vliv proti depresi, závislostem na chemických látkách, úzkosti včetně panické ataky, generalizované úzkosti, agorafobii, jednoduchým fóbiích, sociální fóbii a posttraumatickému stresu, obsesivně 35 kompulzivním chorobám, ztrátě osobnosti a předčasné ejakulaci u savců, včetně člověka, částečně proto, že blokují synaptosomální vychytávání serotoninu.
US patent 4 536 518 popisuje syntézu, farmaceutické prostředky a použití sertralinu pro léčbu deprese a tento patent je zde uveden jako odkaz ve své úplnosti.
Aktivita aktivní kombinace jako antidepresivního činidla a související farmakologické vlastnosti mohou být určeny způsoby (1)-(4) uvedenými dále, které jsou popsány v Koe, B. et al., Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226(3): 686-700 (1983). Konkrétně může být aktivita určena testováním (1) schopnosti sloučeniny ovlivňovat snahu myší o únik z vodní 45 nádrže (Porsoltův test myšího „zoufalství“), (2) schopností potencovat změny chování indukované 5-hydroxytryptofanem u myší in vivo, (3) schopností antagonizovat depleci serotoninu způsobenou hydrochloridovou solí p-chloramfetaminu v krysím mozku in vivo, a (4) schopností blokovat vychytávání serotoninu, norepinefrinu a dopaminu synaptosomálními buňkami krysího mozku in vitro. Schopnost aktivní kombinace působit proti reserpinové 50 hypotermii u myší in vivo může být určena způsobem podle US patentu 4 029 731.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny běžným způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Tak mohou být aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu připraveny pro orální, bukální, intranasální, parenterální (například
- 14CZ 291163 B6 intravenózní, intramuskulární nebo podkožní) nebo rektální podání nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací.
Pro orální podání mohou být farmaceutické prostředky ve formě například tablet nebo kapslí připraveny běžnými způsoby s farmaceuticky přijatelnými přísadami, jako jsou vazebná činidla (například předem gelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); pojivý (jako je například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan vápenatý); kluznými činidly (jako je stearan hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý); činidly podporujícími rozpadavost (jako je bramborový škrob nebo glykolát škrob sodný); nebo smáčivými činidly (jako je například laurylsíran sodný). Tablety mohou být potaženy způsoby dobře známými v oboru. Kapalné prostředky pro orální podání mohou být ve formě roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být ve formě suchého produktu určeného pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako jsou suspendační činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgační činidla (jako je lecitin nebo arabská klovatina); non-vodná vehikula (jako je například mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (jako je methyl- nebo propyl p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
Pro bukální podání může být prostředek ve formě tablet nebo pastilek připravených běžným způsobem.
Aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny pro parenterální podání injekcí, včetně běžných katetrizačních technik nebo infuze. Prostředky pro injekce by měly být připraveny ve formě dávkových jednotek, například ampulek, nebo zásobníků obsahujících více dávek, s přidaným konzervačním činidlem. Prostředky mohou být připraveny ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech, a mohou obsahovat pomocná činidla, jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo disperzní činidla. Alternativně může být aktivní složka ve formě prášku pro rekonstituci vhodným vehikulem, například sterilní apyrogenní vodou, před použitím.
Aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také připraveny jako rektální prostředky, jako jsou čípky nebo retenční nálevy, které obsahují běžné čípkové báze, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro intranasální podání nebo inhalační podání jsou aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu výhodně podány ve formě roztoku nebo suspenze ze spreje, který si aplikuje pacient, nebo ve formě aerosolového spreje vznikajícího ztlakovaného zásobníku nebo nebulizátoru, za použití vhodného hnacího plynu, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě tlakovaného aerosolu může být dávková jednotka určována ventilem pro aplikaci odměřeného množství. Tlakovaný zásobník nebo nebulizér může obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní sloučeniny. Mohou být připraveny kapsle a náplně (vyrobené například z želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru, které obsahují práškovou směs sloučeniny podle předkládaného vynálezu a vhodné práškové báze, jako je laktóza nebo škrob.
Navrhovaná dávka aktivních sloučenin podle předkládaného vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrnému dospělému člověku při léčbě výše uvedených onemocnění (například deprese) je od 0,1 do 200 mg aktivní sloučeniny na dávkovou jednotku, která může být podána například 1 až 4-krát za den.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených stavů (například migrény) u průměrného dospělého člověka jsou vyrobeny tak, že každá dávka nebo „vstřik“ aerosolu obsahuje 20 pg až 1000 pg sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Celková denní dávka při podání aerosolem je
-15CZ 291163 B6 v rozmezí 100 pg až 10 mg. Podání může být opakování několikrát denně, například 2, 3. 4 nebo 8-krát denně, a pokaždé se aplikují 1, 2 nebo 3 dávky.
Je třeba si uvědomit, že při použití aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu s inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT, jako je sertralin, pro léčbu jedinců s jakýmkoliv z výše uvedených onemocnění, mohou být tyto sloučeniny podány samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči jakýmikoliv způsoby uvedenými výše, a že takové podání může být provedeno jak v jediné dávce, tak v několika dávkách. Přesněji, aktivní kombinace může být podána v různých dávkových formách, tj. sloučeniny mohou být kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, pilulek, tuhých tobolek, prášků, sprejů, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů a podobně. Mezi takové nosiče patří pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla, atd. Dále, takové orální farmaceutické prostředky mohou být vhodně slazeny a/nebo ochuceny běžnými činidly používanými pro tyto účely. Obecně, sloučeniny vzorce I jsou přítomny v takových dávkových formách v koncentraci v rozmezí od přibližně 0,5 % do přibližně 90 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, tj. v množstvích dostatečných pro získání požadované jednotkové dávky, a inhibitor zpětného vychytávání 5-HT, výhodně sertralin, je přítomen v takových dávkových formách v koncentraci v rozmezí od přibližně 0,5 % do přibližně 90 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti prostředku, tj. v množstvích dostatečných pro získání požadované jednotkové dávky.
Navrhovaná denní dávka aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinovaném prostředku (prostředku obsahujícím aktivní sloučeninu podle předkládaného vynálezu a inhibitor zpětného vychytávání 5-HT) pro orální, parenterální, rektální nebo bukální podání průměrnému dospělému člověku při léčbě výše uvedených onemocněních je od přibližně 0,01 mg do přibližně 2 000 mg, lépe od přibližně 0,1 mg do přibližně 200 mg aktivní sloučeniny vzorce I, například až 4-krát denně.
Navrhovaná denní dávka inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT, výhodně sertralinu, v kombinovaném prostředku pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrnému dospělému člověku při léčbě výše uvedených onemocnění je od přibližně 0,1 mg do přibližně 2000 mg, lépe od přibližně 1 mg do přibližně 200 mg inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT na dávkovou jednotku, která může být podána, například, 1 až 4-krát denně.
Výhodný poměr dávky sertralinu k dávce aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinovaném prostředku pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrnému dospělému člověku při léčbě výše uvedených onemocnění je od přibližně 0,00005 do přibližně 20 000, lépe od přibližně 0,25 do přibližně 2000.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených stavů u průměrného dospělého člověka jsou vyrobeny tak, že každá dávka nebo „vstřik“ aerosolu obsahuje od přibližně 0,01 mg do přibližně 100 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu, výhodně od přibližně 1 mg do přibližně 10 mg takové sloučeniny. Podání může být opakováno několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8-krát denně, a pokaždé se aplikují 1, 2 nebo 3 dávky.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených stavů u průměrného dospělého člověka jsou vyrobeny tak, že každá dávka nebo „vstřik“ aerosolu obsahuje od přibližně 0,01 mg do přibližně
000 mg inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT, výhodně sertralinu, a výhodně od přibližně 1 mg do přibližně 200 mg sertralinu. Podání může být opakováno několikrát denně, například 2, 3,4 nebo 8-krát denně, a pokaždé se aplikují 1,2 nebo 3 dávky.
Jak bylo uvedeno výše, inhibitory zpětného vychytávání 5-HT, výhodně sertralin, v kombinaci se sloučeninami vzorce I, jsou snadno adaptovány pro terapeutické použití jako antidepresivní činidla. Obecně, tyto antidepresivní prostředky obsahující inhibitor zpětného vychytávání 5-HT, výhodně sertralin, a sloučeninu vzorce I, jsou obvykle podány v dávkách v rozmezí od přibližně
-16CZ 291163 B6
0,01 mg do přibližně 100 mg na kg tělesné hmotnosti a den inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT, výhodně sertralinu, lépe v rozmezí od přibližně 0.1 mg do přibližně 10 mg na kg tělesné hmotnosti a den sertralinu; s od přibližně 0,001 mg do přibližně 100 mg na kg tělesné hmotnosti a den sloučeniny vzorce 1, výhodně od přibližně 0,01 mg do přibližně 10 mg na kg tělesné hmotnosti a den, ačkoliv podle jednotlivých jedinců a vybraného způsobu podání se dávky budou lišit.
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu. NMR data jsou uvedena v jedněch milióntinách celku a jsou vztažena k deuteriovému signálu z rozpouštědla pro vzorek (deuteriochloroformu, pokud není uvedeno jinak). Specifické rotace se měřily při teplotě místnosti za použití sodíkové D přímky (589 nm). Komerční činidla se použila bez dalšího přečištění. THF znamená tetrahydrofuran. DMF znamená Ν,Ν-dimethylformamid. Chromatografií je míněna chromatografie na koloně provedená za použití 47-61 mikronového silikagelu a za atmosféry dusíku (rychlá chromatografie). Teplotou místnosti se míní teplota 20-25 °C. Všechny nevodné reakce se provedly v atmosféře dusíku pro snadné provedení a pro maximalizaci výtěžku. Zahuštěním při redukovaném tlaku se míní použití rotační odparky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[l ,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin
Stupeň 1: (7R,9aS)-trans-7-azidomethyl-2-(5-fluor-benzo[d]-izoxazol-3-yl)-oktahydropyridof 1,2-a]pyrazin
Směs obsahující 2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl ester kyseliny (7R,9aS)-trans-methan-sulfonové (3,74 g, 9,8 mmol) a azid sodný (1,27 g, 19,6 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se mísí a zahřívá při teplotě 75 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (150 ml) a vzniklý roztok se potom extrahuje třemi 20 ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (50 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku lepivé pevné látky. Roztíráním s hexany (50 ml) se získá granulární pevný materiál, který se přefiltruje. Filtrát se promyje hexany (20 ml) a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (2,81 g; výtěžek 87 %).TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 4:96; detekce UV): 0,48.
MSm/z331 (M+l).
Stupeň 2: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-yl]methylamin
Titulní sloučenina z předešlého stupně (2,81 g, 9,24 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol/methanol (70 ml a 20 ml, v příslušném pořadí), hydrogenuje se (40 psi; 700 mg 5% palladia-na-uhlíku jako katalyzátoru) po dobu 2,5 hodiny. Katalyzátor se odstraní filtrací. Zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá titulní sloučenina (2,42 g, 94% výtěžek) ve formě bezbarvé pevné látky.
MS m/z 305 (M+l).
Stupeň 3: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl]methyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)amin
Do částečného roztoku titulní sloučeniny z předešlého stupně (300 mg, 1,0 mmol) vN,Ndimethylformamidu (3 ml) se přidá uhličitan sodný (210 mg, 2,0 mmol) a 2-chlor-5
-17CZ 291163 B6 fluorpyrimidin [131 mg, 1,0 mmol; Acta Chem. Scand., 39, 691—696 (1985); J. Fluorine Chem., 45, 417-430 (1989)] a důkladně míšená směs se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Přidá se methylenchlorid (20 ml) a voda (50 ml) a heterogenní směs se důkladně mísí před extrakcí čerstvým 20ml podílem methylenchloridu. Separovaný organický extrakt se potom extrahuje vodou (30 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku lepivé pevné látky (354 mg). Rychlou chromatografií celého vzorku [silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 3:97 (obj./obj.)] se získá titulní sloučenina (volná báze) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (201 mg. 51% výtěžek).
MS m/z 401 (M+l).
Mono-hydrochloridová sůl titulní sloučeniny
Titulní sloučenina ve formě volné báze (200 mg, 0,5 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (3 ml). Přidá se roztok bezvodého chlorovodíku v diethyletheru (l,0M; 600 μΐ; 0,6 mmol) a získaný roztok se důkladně promísí. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za zisku monohydrochloridové soli titulní sloučeniny ve formě amorfní pevné látky (179 mg, 82% výtěžek). Monohydrochlorid: 13C-NMR (125MHz, CD3OD) δ 161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 156,4, 152,2, 150,3, 146,0, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6, 111,5, 107,5, 107,3,61,9, 57,1,52,9,51,0, 45,8,
44,5, 34,9, 26,3, 26,0 ppm.
Příklad 2: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)-amin
Do částečného roztoku titulní sloučeniny ze stupně 2 příkladu 1 (300 mg, 1,0 mmol) vN,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidá uhličitan sodný (210 mg, 2,0 mmol) a 2-chlorpyrimidin (113 mg, 2,0 mmol) a důkladně míšená směs se zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (50 ml) a směs se extrahuje třemi 20ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují stejným objemem vody, suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu, za zisku (480 mg) pěny. Rychlou chromatografií celého vzorku [silikagel; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 4:96 (obj./obj.)] se získá titulní sloučenina (176 mg, 46% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 4:96 (obj./obj.; UV detekce): 0,27.
MS m/z 383 (M+l).
Mono-hydrochloridová sůl titulní sloučeniny
Způsobem podle předešlého příkladu se připraví mono-hydrochloridová sůl titulní sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
Mono-hydrochlorid: 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 155,1, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6, 111,5, 110,5, 107,6, 107,4, 100,0,61,9, 56,9, 53,0,51,0, 45,8, 44,1, 34,6,26,2,26,0 ppm.
Příklad 3: (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d] izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)-amin
Do částečného roztoku titulní sloučeniny ze stupně 2 příkladu 1 (300 mg, 1,0 mmol) vN,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidá uhličitan sodný (210 mg, 2,0 mmol) a 2-brompyridin (94 μΐ mg, 2,0 mmol) a důkladně míšená směs se zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 18 hodin. Přidá se další podíl 2-brompyridinu (94 μΐ, 2,0 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 120 °C po dobu dalších 6 dnů. Přidá se voda (40 ml) a směs se extrahuje třemi 20ml podíly methylen
-18CZ 291163 B6 chloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (40 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu, za zisku hnědého oleje (690 mg). Rychlou chromatografií celého vzorku [silikagel 47-61 mikronů; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 4:96 (obj./obj.)] se získá titulní sloučenina (94 mg, 25% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 4:96 obj./obj.; UV detekce): 0,34.
MS m/z 382 (M+l).
Mono-hydrochloridová sůl titulní sloučeniny
Způsobem podle předešlého příkladu se připraví monohydrochloridová sůl titulní sloučeniny ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
Mono-hydrochlorid: 13CNMR (125 MHz, CD3OD) δ 161,1, 160,6, 160,0, 158,1, 153,4, 144,0,
135,5. 119,0, 118,8, 116,1, 116,0. 114,0, 113,1,111,6, 111,5, 107,5, 107,3, 61,9, 56,5, 53,0, 51,0, 45,8, 44,6, 34,0, 26,1, 26,0 ppm.
Příklad 4: (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin7-ylmethyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
Stupeň 1: 2-(5-fluor-benzo[d]-izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl ester kyseliny (7S,9aS)-cis-methansulfonové
Do ledovou lázní chlazeného roztoku (7S,9aS}-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl]-methanolu (3,0 g, 9,8 mmol) a triethylaminu (1,71 ml, 12,0 mmol) v methylenchloridu (40 ml) se přidá methansulfonylchlorid (836 μΐ, 11,0 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 20 minut a potom se reakce utlumí 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml). Reakční směs se potom extrahuje třemi 30ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují stejným objemem vody, suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu, za zisku titulní sloučeniny (3,73 g, 99% výtěžek) ve formě žluté klovatiny. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 95:5 obj./obj.: UV detekce): 0,52.
MS m/z 384 (M+l).
Stupeň 2: (7S,9aS)-cis-7-azidomethyl-[2-(5-fluor-benzo[d]-izoxazol-3-yl]-oktahydropyridof 1,2-a]pyrazin
Reakční směs skládající se z 2-(5-fluor-benzo[d]-izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl esteru kyseliny (7S,9aS)-cis-methansulfonové (3,73 g, 9,7 mmol) a azidu sodného (1,23 g, 19,0 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se mísí a zahřívá při teplotě 75 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (50 ml) a získaný roztok se extrahuje třemi 50ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (50 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu, za zisku hnědého oleje (3,65 g). Rychlou chromatografií celého vzorku {silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 99:1 obj./obj.) se získá titulní sloučenina (614 mg, 19% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 95:5 obj./obj.; UV detekce): 0,54.
MS m/z 331 (M+l).
Stupeň 3: (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]-izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin7-yl]-methylamin
-19CZ 291163 B6
Titulní sloučenina z předešlého stupně (614 mg, 1,86 mmol) rozpuštěná v roztoku methanol/ethanol (10 ml a 20 ml, v příslušném pořadí) se hydrogenuje (275,8 KPa; 154 mg 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru) po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu, za zisku titulní sloučeniny (421 mg, 74% výtěžek) ve formě bezbarvé klovatiny. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 8:2 obj./obj.; UV detekce): 0,38.
MS m/z 305 (M+l).
Stupeň 4: (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin7-ylmethyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
Do roztoku titulní sloučeniny z předešlého stupně (421 mg, 1,4 mmol) v N,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidá uhličitan sodný (293 mg, 2,8 mmol) a 2-chlor-5-fluor-pyrimidin (183 mg, 1,4 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (35 ml) a získaný roztok se extrahuje třemi 30ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (30 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku 618 mg materiálu. Rychlou chromatografii celého vzorku (silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methanol/methylenchlorid - 2,5:97,5 obj./obj.) se získá titulní sloučenina (71 mg, 13% výtěžek) ve formě bílé amorfní pevné látky. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 2,5:97,5 obj./obj.): 0,30.
MS m/z 401 (M+l).
Volná báze: 13CNMR (125 MHz, CDC13) δ 161,7, 160,9, 160,1, 159,5, 157,6, 153,4, 151,4, 146.0. 145,9, 118,6, 118,3, 116,9 (2), 111,8, 111,7, 107,9, 107,7, 60,8, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7, 44,3. 33,3, 26,1, 25,4 ppm.
Příklad 5: (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)amin
Stupeň 1:2-(2,3-dihydro-benzo[d]-izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl ester kyseliny (7S,9aS)-cis-methansulfonové
Do ledovou lázní chlazeného roztoku (7S,9aS)-cis-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethanolu (1,00 g, 3,5 mmol) a triethylaminu (610 μΐ, 4,4 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá methansulfonylchlorid (296 μΙ, 3,8 mmol). Reakční směs se mísí po dobu 15 minut a potom se utlumí 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Reakční směs se potom extrahuje methylenchloridem (20 ml). Organický extrakt se potom extrahuje vodou (dva 30ml podíly), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu, za zisku titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě hnědého oleje.
MS m/z 366 (M+l).
Stupeň 2: (7S,9aS)-cis-azidomethyl-2-benzo[d]-izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin
Směs skládající se z mesylátového produktu z předešlého stupně (1,28 g, 3,5 mmol) a azidu sodného (455 mg, 7,0 mmol) v N,N-dirnethylformamidu (7,5 ml) se mísí a zahřívá při teplotě 75 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (50 ml) a získaný roztok se extrahuje třemi 40ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (40 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu, za zisku amorfní pevné látky (1,35 g). Rychlou chromatografii celého vzorku (silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 95,5:0,5 obj./obj.) se získá titulní sloučenina (680 mg, 62% výtěžek) ve formě
-20CZ 291163 B6 bezbarvého oleje. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 1:99 obj./obj.; UV detekce): 0,55.
MS m/z 313 (M+l).
Stupeň 3: (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]-izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl)methylamin
Titulní sloučenina z předešlého stupně (680 mg, 2,18 mmol), rozpuštěná v roztoku methanol/ethanol (4,85 ml a 17 ml, v příslušném pořadí) se hydrogenuje (40 psi; 170 mg 5% palladia-nauhlíku jako katalyzátoru) po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje. Zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá titulní sloučenina (410 mg, 66% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
MS m/z 287 (M+l).
Stupeň 4: (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)amin
Do roztoku titulní sloučeniny z předešlého stupně (200 mg, 0,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) se přidá uhličitan sodný (148 mg, 1,4 mmol) a 2-chlorpyrimidin (80 mg, 0,7 mmol). Důkladně míšená reakční směs se potom zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (40 ml) a získaný roztok se extrahuje třemi 20ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (40 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku oleje (248 mg). Rychlou chromatografií celého vzorku (silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methylenchlorid/methanol =97:3 (obj./obj.)) se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (65 mg, 25% výtěžek). TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 3:97 obj./obj.; UV detekce): 0,72.
MS m/z 365 (M+l).
Volná báze: ,3C NMR (125 MHz, CDC13) δ 164,4, 163,0, 161,6, 158,5, 129,9, 122,7, 122,6,
116,6, 110,9, 110,8, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1,48,7,43,6, 33,4, 26,2, 25,4 ppm.
Příklad 6: (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
Do roztoku titulní sloučeniny stupně 3 příkladu 5 (200 mg, 0,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (2 ml) se přidá uhličitan sodný (148 g, 1,4 mmol) a 2-chlor-5-fluorpyrimidin (93 mg, 0,7 mmol). Důkladně míšená reakční směs se potom zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (40 ml) a získaný roztok se extrahuje třemi 20ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou (40 ml), suší se (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku oleje. Rychlou chromatografií celého vzorku (silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 97,5:2,5 (obj./obj.)) se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvé amorfní pevné látky (56 mg, 21% výtěžek). TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methanol/methylenchlorid = 2,5:97,5 obj./obj.; UV detekce): 0,74.
MS m/z 383 (M+l).
Volná báze: ,3CNMR (125 MHz, CDC13) δ 164,4, 161,6, 160,1, 153,4, 151,4, 146,0, 145,9, 143,4, 129,9,122,7, 122,6, 116,6, 110,9, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1,48,8,44,3, 33,3,26,2,25,4 ppm.
Příklad 7: (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d] izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyrimidÍn-2-yl)-amin
-21 CZ 291163 B6
Stupeň 1: (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]-izoxazol-3-yl-7-methansulfonylmethyl-oktahydropyrido[l ,2-a]pyrazin
Do ledovou lázní chlazeného, důkladně míšeného roztoku (7R,9aS)-trans-7-hydroxymethyl-2(l,2-benzizoxazol-3-yl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahydro-lH-pyrido[l,2-a]pyrazinu (F. J. Urban, US patent 5 719 286; udělaný 17. 2. 98; 3,22 g, 11 mmol) v methylenchloridu (60 ml) se postupně přidá triethylamin (1,91 ml, 14 mmol) a methansulfonylchlorid (954 μ|, 12 mmol). Po 10 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se nechá ohřát během 15 minut. TLC analýza (silikagelové destičky; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 95:5 obj./obj.; UV detekce) ukazuje dokončení reakce. Reakce se utlumí přidáním 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (75 ml). Reakční směs se potom extrahuje třemi 50ml podíly methylenchloridu. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá titulní sloučenina ve formě viskózního oleje (kvantitativní výtěžek), který se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.
Stupeň 2: (7R,9aS)-trans-7-azidomethyl-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin
Do roztoku titulní sloučeniny z předešlého stupně (4,02 g, 11 mmol) v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se přidá azid sodný (1,43 g, 22 mmol) a vzniklá reakční směs se mísí a zahřívá při 70 °C po dobu 60 hodin. Přidá se voda (100 ml) a směs se potom extrahuje třemi 70ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se potom extrahují vodou. Separovaný organický extrakt se suší (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku hnědé pevné látky (4,25 g). Rychlou chromatografií celého vzorku (silikagel, 47-61 mikronů; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 99,25:0,75 obj./obj.) se získá titulní sloučenina (1,80 g, 52% výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
MS m/z 313 (M+l).
Stupeň 3: (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl)methylamin
Ethanol/methanolový (50 ml a 15 ml, v příslušném pořadí) roztok titulní sloučeniny z předešlého stupně (1,80 g, 5,75 mmol) se hydrogenuje při 40 psi, za použití 5% palladia-na-uhlíku jako katalyzátoru (450 mg) po dobu 1,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu za zisku titulní sloučeniny (kvantitativní výtěžek) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
MS m/z 287 (M+l).
Stupeň 4: (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyiazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin
Do roztoku titulní sloučeniny z předešlého stupně (1,65 g, 5,7 mmol) v N,N-dimethylformamidu (12 ml) se přidá uhličitan sodný (1,22 g, 12 mmol) a 2-chlor-5-fluorpyrimidin (764 mg, 5,7 mmol). Důkladně míšená reakční směs se potom zahřívá při 110 °C po dobu 18 hodin. Přidá se voda (75 ml) a získaný roztok se extrahuje třemi 50ml podíly methylenchloridu. Kombinované organické extrakty se suší (bezvodý síran sodný) a zahustí se ve vakuu za zisku oleje (2,8 g). Rychlou chromatografií celého vzorku (silikagel, 47-61 mikronů, eluce směsí methylenchlorid/methanol 97:3 obj./obj.) se získá titulní sloučenina (663 mg, 30% výtěžek) ve formě amorfní bezbarvé pevné látky. TLC Rf (silikagelové destičky; eluce směsí methylenchlorid/methanol = 97:3 obj./obj.; UV detekce): 0,30.
MS m/z 383 (M+l).
Volná báze: nCNMR (125 MHz, CDC13) 5 164,2, 161,2, 159,7, 153,5, 151,0, 145,8, 145,6, 129,8, 122,5, 122,3, 116,3,110,7, 60,4, 59,7, 54,4, 53,8,48,4,46,2,36,6,29,2, 28,4 ppm.
-22CZ 291163 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (20)
1. Benzizoxazolsubstituovaná azabicyklická sloučenina obecného vzorce I kde
R1, R2, R3 a R4 jsou vybrány, nezávisle, ze skupiny zahrnující vodík, (Ct-C4)alkyl volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, (C]-C4)alkoxy volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru, a (Ci-C4)alkoxy-(Ci-C4)alkyl, kde každý alkyl může být volitelně substituovaný jedním až třemi atomy fluoru; a
X znamená CH nebo N;
a její farmaceuticky přijatelné soli, ve formě stereoizomerů jednotlivě nebo ve směsích.
2. Azabicyklická sloučenina podle nároku 1, která má absolutní stereochemickou konfiguraci (7R,9aS)-trans nebo (7S,9aS)-cis.
3. Azabicyklická sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny zahrnující:
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d] izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-7-yimethyl](5-fluor-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]pyrimidin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl) (5-fluorpyrimidin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl) (5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
-23CZ 291163 B6 (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl) (5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d] izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)
5 (5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl) (5-chlor-pyrimidin-2-yl)-amin;
10 (7R,9aS)-trans-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluorbenzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-y lmethyl]-amin;
(7S,9aS)-cis-(5-chlor-pyrimidin-2-yl)-[2-(5-fluorbenzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-amin;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d] izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d] izoxazol-3-yl]-oktahydropyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmeth20 yl]-(5-methyl-pyrimidin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5fluor-pyridin-2-yl)-amin;
25 (7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5fluor-pyridin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d] izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d] izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[ 1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-(5-fluor-pyridin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(535 fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin;
(7S,9aS)-cis-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)-(5fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin;
40 (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl]-pyridin-2-yl)-amin;
(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl)-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl-(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin;
45 (7S,9aS)-cis-[2-(5-fluor-benzo[d]izoxazol-3-yl)oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-ylmethyl(5-fluor-3-methyl-pyridin-2-yl)-amin; a (7R,9aS)-trans-(2-benzo[d]izoxazol-3-yl-oktahydro-pyrido[l,2-a]pyrazin-7-yl-methyl)-(550 fluor-pyrimidin-2-yl)-amin.
4. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generálizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na 55 návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivně
-24CZ 291163 B6 kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontienci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy u savce, vyznačující se tím, že obsahuje množství azabicyklické sloučeniny podle nároku 1 účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
5. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce, vyznačující se tím, že obsahuje množství azabicyklické sloučeniny podle nároku 1 účinné pro léčbu takového onemocnění nebo poruchy a farmaceuticky přijatelný nosič.
6. Použití azabicyklické sloučeniny podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu dále uvedeného onemocnění nebo poruchy pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce.
7. Použití azabicyklické sloučeniny podle nároku 1 v množstvu' účinném pro léčbu dále uvedeného onemocnění nebo poruchy pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být předcházeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce.
8. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivněkompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce, vyznačující se tím, že obsahuje azabicyklickou sloučeninu podle nároku 1 v množství antagonizujícím nebo agonizujícím serotoninový receptor a farmaceuticky přijatelný nosič.
9. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce, vyznačující se tím, že obsahuje azabicyklickou sloučeninu podle nároku 1 v množství antagonizujícím nebo agonizujícím serotoninový receptor a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Použití azabicyklické sloučeniny podle nároku 1 v množství antagonizujícím nebo agonizujícím serotoninový 1A receptor nebo antagonizujícím serotoninový ID receptor pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivně-kompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelární ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom,
-25CZ 291163 B6 trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce.
11. Použití azabicyklické sloučeniny podle nároku 1 v množství antagonizujícím nebo
5 agonizujícím serotoninový 1A receptor nebo antagonizujícím serotoninový ID receptor pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být předcházeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce.
12. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může byt léčeno nebo ío kterému může být zabráněno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce, vyznačující se t í m, že obsahuje:
(a) farmaceuticky přijatelný nosič;
(b) azabicyklickou sloučeninu podle nároku 1; a
15 (c) inhibitor zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl;
kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
20
13. Použití (a) azabicyklické sloučeniny podle nároku 1; a (b) inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;
kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě dále uvedeného onemocnění nebo poruchy pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být zabráněno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vy z n a č uj í c í se t í m , že inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT je sertralin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Použití podle nároku 13, kde že inhibitorem zpětného vychytávání 5-HT je sertralin nebo 35 jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Použití (a) azabicyklické sloučeniny podle nároku 1; a
40 (b) inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;
kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě dále uvedeného onemocnění nebo poruchy, pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost fóbii, posttraumatický stresový 45 syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivněkompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelámí ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou 50 inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce.
17. Použití
55 (a) azabicyklické sloučeniny podle nároku 1; a
-26CZ 291163 B6 (b) inhibitoru zpětného vychytávání 5-HT nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli;
kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě dále uvedeného onemocnění nebo poruchy, pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno nebo kterému může být předcházeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce.
18. Použití (a) 5-HT 1A agonisty nebo antagonisty nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a (b) jako azabicyklické sloučeniny podle nároku 1 5-HT1D antagonisty:
kde množství aktivních sloučenin jsou taková, že kombinace je účinná při léčbě dále uvedeného onemocnění nebo poruchy, pro výrobu léčiva pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruch} příjmu potraty, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivněkompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelámí ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgickv syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy, u savce.
19. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy, které může být léčeno modulováním serotoninergní neurotransmise u savce, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) 5-HT 1A agonistu nebo antagonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a (b) jako azabicyklickou sloučeninu podle nároku 1 5-HTID antagonisty kde dávky aktivních sloučenin jsou takové, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
20. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění nebo poruchy vybrané ze skupiny zahrnující hypertenzi, depresi, generalizovanou úzkost, fóbii, posttraumatický stresový syndrom, ztrátu osobnosti, předčasnou ejakulaci, poruchy příjmu potravy, obezitu, závislosti na návykových látkách, záchvatovitou bolest hlavy, migrénu, Alzheimerovu nemoc, obsesivněkompulsivní nemoc, panickou ataku, poruchy paměti, Parkinsonovu nemoc, endokrinní onemocnění, vazospasmy, cerebelámí ataxie, poruchy gastrointestinálního traktu, negativní příznaky schizofrenie, premenstruační syndrom, fibromyalgický syndrom, stresovou inkontinenci, Tourettův syndrom, trichiotillomanii, kleptomanii, mužskou impotenci, nádory, chronickou paroxysmální hemikranii a bolesti hlavy u savce, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) 5-HT1A agonistu nebo antagonistu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a (b) azabicyklickou sloučeninu podle nároku 1 jako 5-HTID antagonistu;
kde dávky aktivních sloučenin jsou takové, že kombinace je účinná při léčbě takového onemocnění nebo poruchy.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11395798P | 1998-12-28 | 1998-12-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20012386A3 CZ20012386A3 (cs) | 2002-02-13 |
CZ291163B6 true CZ291163B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=22352526
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012386A CZ291163B6 (cs) | 1998-12-28 | 1999-11-03 | Benzizoxazolsubstituovaná azabicyklická sloučenina, její pouľití a farmaceutický prostředek na její bázi |
Country Status (43)
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE409475T1 (de) * | 2001-02-20 | 2008-10-15 | Dinan Timothy Gerard | Behandlung von fibromyalgie mit pindolol |
GB0203778D0 (en) * | 2002-02-18 | 2002-04-03 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
HRP20050798A2 (en) * | 2003-03-12 | 2006-02-28 | Pfizer Products Inc. | Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives |
GB0316915D0 (en) * | 2003-07-18 | 2003-08-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
EP1715868A1 (en) * | 2004-01-29 | 2006-11-02 | Pfizer Products Incorporated | Combinations of an atypical antipsychotic and an aminomethylpyridyloxymethyl/benzisoxazole azabicyclic derivatives for treating cns disorders |
AR049478A1 (es) | 2004-03-25 | 2006-08-09 | Solvay Pharm Bv | Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas. |
AR048112A1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-03-29 | Solvay Pharm Bv | Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor |
MX2007002842A (es) * | 2004-09-10 | 2007-04-30 | Pfizer Prod Inc | Metodos de tratamiento de trastornos cognitivos que usan derivados azabiciclicos de piridiloximetilo y benzoisoxazol. |
JP2008512440A (ja) * | 2004-09-10 | 2008-04-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | ジアザビシクロ化合物含有ベンゾイソオキサゾールを用いる気分障害の治療方法 |
DE102005026194A1 (de) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Grünenthal GmbH | Substituierte N-Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
WO2008019431A1 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Brc Operations Pty Limited | Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood |
EP3610890A1 (en) | 2012-11-14 | 2020-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
AU2020407614A1 (en) * | 2019-12-20 | 2022-08-18 | The Jackson Laboratory | Molecular targets for addiction |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5157034A (en) * | 1991-02-27 | 1992-10-20 | Pfizer Inc. | Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines |
GB9410512D0 (en) * | 1994-05-25 | 1994-07-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
EP0763034A1 (en) * | 1994-05-28 | 1997-03-19 | Smithkline Beecham Plc | Amide derivatives having 5ht1d-antagonist activity |
IL132409A0 (en) * | 1997-04-18 | 2001-03-19 | Smithkline Beecham Plc | Indole derivatives having combined 5ht1a 5ht1b and 5ht1d receptor antagonist activity |
IT1293807B1 (it) * | 1997-08-01 | 1999-03-10 | Recordati Chem Pharm | Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico |
PA8469101A1 (es) * | 1998-04-09 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Ligandos azabiciclicos de receptores 5ht1 |
-
1999
- 1999-03-11 UA UA2001064492A patent/UA62015C2/uk unknown
- 1999-04-11 AR ARP990105589A patent/AR024840A1/es unknown
- 1999-11-03 OA OA1200100172A patent/OA11742A/en unknown
- 1999-11-03 DE DE69915113T patent/DE69915113T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-03 GE GEAP19995963A patent/GEP20043227B/en unknown
- 1999-11-03 NZ NZ511964A patent/NZ511964A/en unknown
- 1999-11-03 CZ CZ20012386A patent/CZ291163B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 HU HU0104852A patent/HUP0104852A3/hu unknown
- 1999-11-03 KR KR10-2001-7008261A patent/KR100417506B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-03 ID IDW00200101401A patent/ID30117A/id unknown
- 1999-11-03 AP APAP/P/2001/002188A patent/AP2001002188A0/en unknown
- 1999-11-03 CN CN99815202A patent/CN1332740A/zh active Pending
- 1999-11-03 EA EA200100517A patent/EA003099B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 PT PT99951040T patent/PT1140931E/pt unknown
- 1999-11-03 IL IL14338599A patent/IL143385A0/xx unknown
- 1999-11-03 BR BR9916807-3A patent/BR9916807A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-03 TR TR2001/01979T patent/TR200101979T2/xx unknown
- 1999-11-03 AT AT99951040T patent/ATE260278T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 ES ES99951040T patent/ES2214892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 CA CA002356985A patent/CA2356985C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-03 WO PCT/IB1999/001772 patent/WO2000039128A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-03 AU AU63614/99A patent/AU761711B2/en not_active Ceased
- 1999-11-03 DK DK99951040T patent/DK1140931T3/da active
- 1999-11-03 SK SK900-2001A patent/SK9002001A3/sk unknown
- 1999-11-03 YU YU44301A patent/YU44301A/sh unknown
- 1999-11-03 JP JP2000591039A patent/JP2002533463A/ja active Pending
- 1999-11-03 HR HR20010488A patent/HRP20010488A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-11-03 EP EP99951040A patent/EP1140931B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 EE EEP200100346A patent/EE04439B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 PE PE1999001116A patent/PE20001234A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-05 TW TW088119374A patent/TW523514B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-11-10 DZ DZ990233A patent/DZ2933A1/xx active
- 1999-11-10 MA MA25844A patent/MA26706A1/fr unknown
- 1999-11-17 TN TNTNSN99218A patent/TNSN99218A1/fr unknown
- 1999-11-18 CO CO99072703A patent/CO5150179A1/es unknown
- 1999-12-06 US US09/454,509 patent/US6525196B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 PA PA19998486701A patent/PA8486701A1/es unknown
- 1999-12-23 GT GT199900224A patent/GT199900224A/es unknown
-
2001
- 2001-05-22 IS IS5951A patent/IS5951A/is unknown
- 2001-06-19 CR CR6398A patent/CR6398A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 ZA ZA200105041A patent/ZA200105041B/en unknown
- 2001-06-27 NO NO20013215A patent/NO20013215L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 BG BG105710A patent/BG105710A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ291163B6 (cs) | Benzizoxazolsubstituovaná azabicyklická sloučenina, její pouľití a farmaceutický prostředek na její bázi | |
AU749254B2 (en) | Azabicyclic 5HT1 receptor ligands | |
EP1608648B1 (en) | Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives | |
CN110944630A (zh) | 精神药剂及其用途 | |
WO2007057742A2 (en) | Novel piperazinone derivatives | |
WO2006136945A1 (en) | METABOLITES OF 1&lowbar; [&lowbar;6- (1-ETHYL-l-HYDROXY-PROPYL) -PYRIDIN-3-YL] -3- [2- (4-METHYL-PIPERAZIN-I-YL) -BE NZYL] -PYRR0LIDIN-2-0NE AS SERATONIN RECEPTOR ANTAGONISTS | |
MXPA01006669A (en) | 5ht1 antagonists for antidepressant therapy | |
TW460472B (en) | Process for preparing cyclic thioamides | |
HK40016096A (en) | Psychotropic agents and uses thereof | |
HK40007234A (en) | Psychotropic agents and uses thereof | |
HK40007234B (en) | Psychotropic agents and uses thereof | |
MXPA00009854A (en) | Azabicyclic 5ht1 receptor ligands |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051103 |