MXPA06008647A - Combinaciones de un antipsicotico atipico y derivados azabiciclicos aminometilpiridiloximetil/bencisoxazol para tratar trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Abstract

Un compuesto azabiciclico aminometilpiridiloximetil/bencisoxazol substituido, una composicion farmaceutica que comprende el mismo, y un metodo de tratamiento de uno o mas trastornos del SNC u otros, que incluye el tratamiento simultaneo de los trastornos tales como esquizofrenia y depresion.

Description

COMBINACIONES DE UN ANTIPSICOTICO ATIPICO Y DERIVADOS AZABICICLICOS AMINOMETILPIRIDILOXIMETIL/BENCISOXAZOL PARA TRATAR TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL SOLICITUD RELACIONADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención pertenece a una composición que comprende compuestos azabicíclicos aminometilpiridiloximetil/bencisoxazol substituidos que, entre otras cosas, sirve como un inhibidor eficaz de los receptores 5-HT1 B, 5-HT2A y D2, por ejemplo, antagonista, agonista inverso, y/o agonista parcial en combinación con antipsicóticos atípicos. La invención también se refiere al uso de dicha composición farmacéutica para tratar trastornos del SNC.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos del Sistema Nervioso Central (SNC) se pueden tratar médicamente de diversas maneras. De importancia creciente a este respecto son fármacos psicotrópicos. Pero mientras tales fármacos tienen efectos terapéuticos, también pueden provocar efectos no deseados y graves.

Por ejemplo, la esquizofrenia se puede tratar con los llamados fármacos antipsicóticos, que se ha teorizado que bloquea ciertos receptores de la dopamina (D2) en el cerebro en los pensamientos del cerebro responsables de los síntomas positivos de los delirios, pensamientos trastornados y similares. Sin embargo, aunque estos fármacos pueden mejorar algunos de los síntomas positivos, también pueden afectar de manera adversa el sistema motor, provocando trastornos del movimiento involuntarios y problemas musculares tales como espasmos, calambres, temblores y Parkinsonismo. Estos tipos de efectos secundarios - caracterizados generalmente por síntomas extrapiramidales (EPS) - pueden ser lo suficientemente graves para desestabilizar las actividades diarias. La situación se complica además cuando varios trastornos del SNC están presentes en un paciente. Por ejemplo, psicosis, tal como esquizofrenia, puede a menudo coexistir con depresión, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo (OCD) y otras enfermedades similares. En tales casos, el tratamiento a menudo conlleva la administración de una combinación de fármacos, por ejemplo, uno para tratar esquizofrenia y uno para tratar depresión u otras dolencias del SNC comórbidas. Debido a que cada uno de tales fármacos tiene sus propios efectos secundarios, la administración combinada puede conducir a una multiplicación o potenciación de los mismos, todo para el detrimento del paciente. Además, se teoriza que un receptor del cerebro diferente, o combinación o permutación de receptores, están de algún modo implicados en cada uno de los diversos trastornos del SNC; por ejemplo, la esquizofrenia se ha pensado que implica los receptores D2 y 5HT- 2A, mientras que la depresión se ha asociado a los receptores 5HT-1H. Una clase de compuestos azabicíclicos aminometilfenoximetil/bencisoxazol substituidos, útiles como agonistas y antagonistas selectivos de los receptores de serotonina 1 (5-HT1 ), se describe en el documento WO 99/52907 de Bright. Hasta ahora se ha probado que es difícil encontrar un medicamento que pueda tratar un paciente que padece diversos trastornos del Sistema Nervioso Central donde una pluralidad de diferentes receptores está en juego. De acuerdo con lo anterior, existe una necesidad continua de una composición farmacéutica que tiene una reducción pronunciada de los efectos secundarios, y que puede tratar múltiples trastornos del SNC en los que está indicado un antagonista o agonista para diferentes receptores. Especialmente, sería deseable encontrar una composición farmacéutica que puede de manera simultánea tratar esquizofrenia y depresión en las que los receptores D2, 5HT-2 y 5HT-1 B están implicados. La solicitud de Patente de Estados Unidos que tiene la solicitud de patente de Estados Unidos N° de serie 60/453.325 presentada el 12 de marzo de 2003, titulada "Pyridyloxymethyl and Benzisooxazole Azabicyclic Derivatives" propiedad del cesionario, describe en parte, compuestos de la fórmula o el enantiómero (R) o (S) de los mismos, o el isómero cis o trans de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, o de cualquiera de los anteriores, en la que m es 0 ó 1 ; Z es en la que R7 es hidrógeno o alcoxi de (C C3); R8 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi de (C1-C3); y R9 es alcoxi de (CrC3); X es oxígeno o NR, en la que R es hidrógeno o alquilo de (C Y es metileno, en la que n es 0, 1 ó 2; u oxígeno, nitrógeno o azufre, en la que n es 2, 3 ó 4; R y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, halógeno, o un alquilo de (C?-C6), alcoxi de (C-?-C6) o un grupo alcoxi de (C-i- C6) alquilo (C C6), cualquiera de estos grupos puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, un alquilo de (C-?-C6), un cicloalquilo de (C3-C7), o un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de estos grupos puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de cualquiera de los siguientes: grupos alquilo de (C C ), cicloalquilo de (C3-C7), alcoxi de (C C ), arilo de (C6-C-?0), grupos amino, halógeno o hidroxi heterocíclicos de 5 a 6 miembros; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman: un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente no saturado; o un anillo policíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente no saturado, en el que dicho anillo monocíclico o policíclico opcionalmente tiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en la que cualquiera de dichos anillos (i) o (ii) pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos alquilo de (C1-C4), alcoxi de (C C4), alcoxi (C-|-C4) alquilo (C C4), cicloalquilo de (C3-C7), arilo de (C6-C-|0), aralquilo de (C7 a C?3), grupos heteroarilo, hidroxi, amino, ciano, o halógeno de 5 a 10 miembros. Se describe que estos compuestos son útiles para tratar trastornos del sistema nervioso central. La presente invención representa un producto de segunda generación y es una mejora sobre el compuesto farmacéutico descrito en la solicitud de patente anteriormente mencionada. Más específicamente, la presente invención se refiere a combinaciones del compuesto de fórmula I con antipsicóticos atípicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención trata las necesidades anteriormente mencionadas. En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un primer componente que es una cantidad farmacéuticamente eficaz de la combinación de un compuesto antipsicótico atípico y un segundo componente que se indica en esta memoria descriptiva como fórmula I, y un vehículo farmacéutico del mismo el compuesto de fórmula I que tiene la fórmula: o el enantiómero (R) o (S) de los mismos, u otros estereoisómeros de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, o de cualquiera de los anteriores, en los que m es 0 ó 1 ; Z es (C en la que R7 es hidrógeno o alcoxi de (C C3); R8 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi de (C1-C3); y R9 es alcoxi de (C1-C3); X es oxígeno o NR, en la que R es hidrógeno o alquilo de (Cr Cß); Y es metileno, en la que n es 0, 1 ó 2; u oxígeno, nitrógeno o azufre, en la que n es 2, 3 ó 4; R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, halógeno, o un alquilo de (C C6), alcoxi de (CrC6) o un grupo alcoxi (C-?-C6) alquilo (CrC6), cualquiera de estos grupos puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, un alquilo de (CrC6), un cicloalquilo de (C3-C ), o un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de estos grupos puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de cualquiera de los siguientes: grupos alquilo de (C1-C4), cicíoalquilo de (C3-C7), alcoxi de (C?~C4), arilo de (C6-C10), grupos amino, halógeno o hidroxi heterocíclicos de 5 a 6 miembros; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman: un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente no saturado; o un anillo policíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente no saturado, en el que dicho anillo monocíclico o policíclico opcionalmente tiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. en la que cualquiera de dichos anillos (i) o (ii) pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos alquilo de (CrC4), alcoxi de (C C4), alcoxi (C C ) alquilo (CrC4), cicloalquilo de (C3-C7), arilo de (C6-C-?o), aralquilo de (C7 a C13), grupos heteroarilo, hidroxi, amino, ciano, o halógeno de 5 a 10 miembros. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento de uno o más trastornos del SNC en un mamífero en necesidad de tal tratamiento mediante la administración al mismo de la composición farmacéutica descrita en esta memoria descriptiva anteriormente en una cantidad eficaz para tratar tal trastorno del SNC. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un equipo que contiene la combinación de un compuesto de fórmula I con un antipsicótico atípico, opcionalmente con instrucciones para uso. El compuesto de fórmula I y el compuesto antipsicótico atípico se pueden mezclar juntos en el equipo con un vehículo farmacéutico o puede estar cada uno de ellos separado en compartimientos dentro de un recipiente. En este último caso, uno de los componentes anteriormente mencionados se puede mezclar junto con un vehículo farmacéutico o cada uno de ellos se puede mezclar con un vehículo farmacéutico en compartimientos separados.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se ha descrito en esta memoria descriptiva anteriormente, una modalidad de la presente invención se refiere a una composición que comprende la combinación de un compuesto antipsicótico como el primer componente y un compuesto de fórmula I como el segundo componente. El primer componente es un compuesto que actúa como un antipsicótico atípico. El antipsicótico típico, cuando está presente en cantidades terapéuticamente eficaces, reduce los episodios de EPS. Además, el antipsicótico atípico puede aliviar no solamente alguno de los síntomas positivos de los trastornos del SNC, tal como esquizofrenia, sino alguno de los síntomas negativos también, tal como insensibilidad emocional, retraimiento social y similares. El antipsicótico atípico es un término de la técnica bien entendido por los expertos en la técnica. Típicamente muestra un perfil clínico y farmacológico diferente y reconocible con relación a un antipsicótico convencional y muestra ventajas sobre los antipsicóticos convencionales. Los antipsicóticos convencionales, tales como haloperidol son antagonistas selectivos de los receptores de dopamina (D2). Los antipsicóticos atípicos también tienen propiedades antagonistas de D2, pero su cinética de unión para aquellos receptores son diferentes y la actividad antagonista para aquellos receptores son relativamente débiles. Sin embargo, además, tienen actividad en otros receptores, tales como 5HT2A, 5HT2C y 5HT1d. La característica esencial de un antipsicótico atípico es que muestra menos síntomas extrapiramidales agudos, especialmente distonías, asociadas a terapia cuando se compara con los antipsicóticos convencionales. Por ejemplo, los antipsicóticos atípicos tienen mayor eficacia en el tratamiento de psicoterapia global en esquizofrénicos, insensibilidad a antipsicóticos atípicos; (2) mayor eficacia en el tratamiento de síntomas negativos de esquizofrenia; (3) incremento menos frecuente y cuantitativamente menor en concentraciones de prolactina en suero asociadas a la terapia: (4) menores riesgos de EPS o TD (discinesia tardía); y (5) funciones cognitivas mejoradas. Véase por ejemplo, Beasley, y col., Neuropsvchopharmacoloqy, 14 (2): 111 , (1996). Los ejemplos de antipsicóticos atípicos que se pueden usar en la presente invención incluyen pro no se limitan a asenapina, olanzapina, clozapina, risperidona, sertindol, quetiapina, aripiperazol, amisulprida, ziprasidona, mirtazapina y similares. La Ziprasidone, clorhidrato de 5-[2[-4-(1 ,2-bencísotiazol-3-il)piperazin-1-il])etil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, en un antipsicótico atípico que tiene actividad in vitro como un antagonista del receptor 5HT?A, un agonista del receptor 5HT2A y de la dopamina D2, y un inhibidor de la captación de serotonina y norepinefrina. Se describe en las patentes de Estados Unidos números 4.831.031 , 5.312.295, 6.387.904, 6.245.765, y 6.245.766 y la solicitud de patente europea EP901781 , publicada el 17 de marzo de 1999, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia. Es eficaz en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, síntomas afectivos y de ansiedad asociados a esquizofrenia asociados a trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar. La Olanzapina que es 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3- b][1 ,5]benzodiazepina, se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.229.382, cuyo contenido se incorpora por referencia. También se describe por ser útil para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, manía aguda, estados de ansiedad moderados y psicosis. La Clozapina, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo [b,e][1 ,4]diazepina se muestra que tiene eficacia clínica en el tratamiento de esquizofrenia. Véase, Hanes y col., Psvchopharmacol Bull. 24, 62 (1998). También se describe en la patente de Estados Unidos n° 3,539,573, cuyo contenido se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad. La Risperidona es 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido-[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona. La Risperidona y su uso en el tratamiento de enfermedades psicóticas se describe en las patentes de Estados Unidos N° 4.804.663 que se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad; El Sertindol es 1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-1- piperidinil]etil]l¡midazolidin-2-ona. El Sertindol se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.710.500, y su uso en el tratamiento de esquizofrenia se describe en las patentes de Estados Unidos números. 5.112.838 y 5.238.945, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad; La Quetiapina es 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1 ,4]tiazepin-11-il-1-piperazinil)etoxi]etanol. La Quetiapina y su actividad en ensayos que demuestran la utilidad en el tratamiento de esquizofrenia se describen en la patente de Estados Unidos N° 4.879.288 que se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad. La Quetiapina se administra típicamente en forma de su sal (E)-2-butenedioato (2:1 ); El Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil-butoxi}-3-, 4-dihidro carbostirilo o 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1 piperazinil]-butoxi}-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona, es un agente antipsicótico atípico usado para el tratamiento de esquizofrenia y se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.734.416 y en la patente de Estados Unidos N° 5.006.528 las cuales se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad; La Amisulprida, que es 4-amino-N-[1-etil-2-pirrolidinil)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida es un antipsicótico conocido. Muestra actividad antagonista de la dopamina en ratas. Véase P. Protais, y col., Neuropharmacol, 24, 861 (1985). Se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.401.822, cuyo contenido se incorpora por referencia; y La Mirtazepina, que es 1 , 2, 3, 4, 10, 14b-hexa-hidro-2-metiI pirazipo [2, 1-a] pirido [2,3-c]-[2] benzazepina es útil en el tratamiento de trastornos depresivos mayores. Se describe en la patente de Estados Unidos N° 4.062.848, cuyo contenido se incorpora por referencia. La Asenapina, trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol. La preparación y uso de la asenapina se describe en las patentes de Estados Unidos 4.145.434 y 5.763.476. El antipsicótico atípico más preferido es la ziprasidona. El segundo componente es un compuesto que tiene la fórmula I descrita en esta memoria descriptiva anteriormente. El segundo componente se describe en la solicitud en tramitación con la presente que tiene el número de serie U.S.S.N. 60/453.925 presentada el 12 de marzo de 2003, cuyos contenidos se incorporan por referencia. Los compuestos de fórmula I muestran, entre otros, actividad de unión a uno o múltiples receptores, incluyendo los receptores D2, 5HT1 B y 5HT2A, individualmente o en cualquier combinación de los mismos. Los compuestos son inhibidores de actividad en los receptores D2, 5HT1B y 5HT2A. En una modalidad preferida, el compuesto de la formula tiene actividad de unión (basándose en, por ejemplo, Cl50 o Ki) para los receptores D2 y 5HT1B en una relación de D2: 5HT1B de aproximadamente 20 o menos; en las prácticas más preferidas, esta relación es aproximadamente 10 o menos; aproximadamente 5 o menos; lo más preferiblemente aproximadamente 1. Salvo que se indique lo contrario, el término "actividad inhibidora" y variaciones relacionadas del mismo como se usan en esta memoria descriptiva significa que el compuesto sirve, sin limitación como un antagonista, agonista inverso y/o agonista parcial (80% de antagonismo o más) y similares a los receptores indicados en esta memoria descriptiva; por ejemplo, el compuesto de fórmula I muestra una afinidad de unión con una Ki de aproximadamente 1 micromolar o menos, con prácticas preferidas que tienen una Ki de aproximadamente 100 nanomolares (nM) o menos, aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, y lo más preferiblemente aproximadamente 10 nM o menos, para cualquiera de los receptores anteriormente mencionados. Como se ha descrito en esta memoria descriptiva anteriormente, el segundo componente también incluye sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I, por ejemplo, sales de adición de ácidos, sales de adición de bases, y los profármacos y solvatos de los mismos. Sin limitación, los ejemplos de las sales de adición farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las sales de ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfonato, ácido tartárico, malato, ácido di-p-toluoil tartárico, y ácido mandélico. Otras posibles sales de adición de ácido son, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como el yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, y pamoato (es decir, las sales 1 ,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).

Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos (por ejemplo, en las posiciones 7 y 9a indicadas) y de este modo pueden existir en configuraciones enantioméricas diferentes. El segundo componente, como se ha definido en esta memoria descriptiva, incluye todos los enantiómeros, diastereómeros, y otros estereoisómeros e isómeros ópticos de tal compuesto de fórmula I, así como las mezclas racémicas y otras de los mismos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I incluye los enantiómeros (R) y (S) y los isómeros cis y trans. Como se ha definido en esta memoria descriptiva, el segundo componente además incluye todas las formas marcadas radiactivamente del compuesto de fórmula I. Los compuestos marcados radiactivamente preferidos son aquellos en los que las marcas radiactivas se seleccionan entre 3H, 11C, 14C, 18F, 123l y 125l. Tales compuestos marcados radiactivamente son útiles como herramientas de diagnóstico e investigación en estudios de farmacocinética de metabolismo y en ensayos de unión en animales y en el hombre. En otra modalidad, el segundo componente se refiere a un compuesto de fórmula I en el que en un ensayo de unión de D2, 5HT1 B o 5HT2A dicho compuesto muestra una Ki con una eficacia intrínseca de aproximadamente 1 micromolar o menos; preferiblemente mostrando unos valores de ki de aproximadamente 100 nanomolar (nM) o menos, aproximadamente 50 nM o menos, aproximadamente 20 nM o menos, y los más preferiblemente aproximadamente 10 nM o menos. Los ensayos a este respecto son los conocidos en o adaptables de la técnica.

En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula I tiene la fórmula en la que Z es X es oxígeno; n es 0; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; y R3 es hidrógeno o un alquilo de (C C3). En una modalidad mas preferida, Z en el compuesto de fórmula I en la que X es oxígeno; Y es metileno; n es 0; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; y R3 es hidrógeno o un alquilo de (C1-C3). En otra modalidad preferida , R es hidrógeno; R es hidrógeno; y R4 es a) un grupo alquilo de (d-C6); b) un grupo cicloalquilo de (C3-C7); o c) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, uno cualquiera de los grupos a), b) o c) puede estar no sustituido con uno o más de los siguientes: grupos alquilo de (CrC ), cicloalquilo de (C3-C7), alcoxi de (d-C4), arilo de (C6-C?0), grupos amino, halógeno o hidroxi heterocíclicos de 5 a 6 miembros. Más preferiblemente, R4 es a) un alquilo de (CrC4) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de cualquiera de los siguientes: fenilo, ciclopropilo, metoxi, o sustituido con un heterocíclico de 5 a 6 miembros, teniendo dicho heterocíclico al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno; b) un cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido; o c) un heterocíclico de 5 a 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido con alquilo de (C1-C3) o un alcoxi de (C1-C3), dicho heterocílico de de 5 a 6 miembros c) teniendo al menos un átomo de nitrógeno y hasta otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Todavía más preferiblemente, R4 es a) un alquilo de C4 no sustituido; un alquilo de C3 sustituido con metoxi; un alquilo de (C C2) sustituido con fenilo o ciclopropilo; un alquilo de (C C2) sustituido con un heterocíclico de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno u oxígeno; o un alquilo de (CrC2) sustituido con un heterocíclico de 6 miembros que tiene al menos un nitrógeno; b) ciclopropilo no sustituido; o c) o un heterocíclico de 5 a 6 miembros, que puede estar no sustituido o sustituido con metilo o metoxi, dicho heterocíclico de 5 a 6 miembros c) que tiene al menos un átomo de nitrógeno y hasta otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, dicho alquilo de (C C3) es metilo y dicho alcoxi de (C1-C3) es metoxi. En otra modalidad preferida del segundo componente, Z es en la que X es oxígeno; Y es metileno; n es 0; R3 es alquilo de (C C3); y R4 es a) un grupo alquilo de (CrC4); o b) un grupo cicloalquilo de (C5-C6), cualquiera de dichos grupos a) o b) puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos alcoxi de (C C3) o amino. Preferiblemente, el grupo amino tiene la fórmula -NR5R6 en la que R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo de (C1-C4); más preferiblemente, R4 es a) un grupo alquilo de (C1-C4) no sustituido o sustituido con con uno o más grupos metoxi o amino en la que R5 es hidrógeno y R6 es metilo; o b) un grupo cicloalquilo de (C5-C6) no sustituido. En todavía otra modalidad preferida en el segundo componente Z es en la que X es oxígeno; Y es metileno; n es 0; tanto R1 como R2 son cada uno de ellos hidrógeno o halógeno; y R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman i) un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros saturado, dicho anillo i) estando no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo de (C1-C4), alcoxi (C C4) alquilo (C1-C4), o hidroxi. Como alternativa, R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no sustituido de 5 a 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno adicional. Como alternativa, R1 es hidrógeno, R2 halógeno; y R4 es a) un grupo alquilo de (C1-C5); b) un grupo cicloalquilo de (C3-C6), cualquiera de dichos grupos a) o b) pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más de los siguientes: ciclopropilo, halógeno, hidroxi; un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros en el que dicho grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos metilo; o fenilo en el que dicho fenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; o R4 es c) un grupo heterocíclico de 5 miembros. Preferiblemente, R2 es flúor; y R3 es hidrógeno o metilo. En todavía otra modalidad preferida del segundo componente, Z es en la que X es oxígeno; Y es metileno; n es 0; R1 es hidrógeno, R2 es halógeno; y R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman i) un anillo monocíclico saturado de 3 a 7 miembros, dicho anillo monocíclico puede no sustituido o sustituido con uno o más grupos fenilo, alquilo de (C C3), o alcoxi (C?- ) alquilo (C?- ); o ii) un anillo de 5 a 6 miembros que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos alquilo de (C1-C3), y que tiene un átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno adicional. En el compuesto de fórmula I, en cualquier anillo formado por NR3R4: (a) no hay más de un átomo de oxígeno en el anillo; (b) ningún resto hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, ciano, amino o alquilamino unido directamente a cualquier átomo de nitrógeno en el anillo; y (c) ningún carbono en el anillo que está con un enlace doble a otro carbono en el anillo y ninguna parte de sistema de anillo aromático puede estar unida a un átomo de oxígeno en el anillo o átomo de nitrógeno en el anillo. Salvo que se indique otra cosa, los siguientes términos y variaciones relacionadas de los mismos como se usan en esta memoria descriptiva de manera representativa tienen los significados atribuidos: "Halógeno" y "halo" y similares incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo.

"Alquilo" incluyendo como aparece en los términos "alcoxi", "alcoxialquilo", y "aralquilo", incluye radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y t-butilo. "Metileno" se refiere al radical divalente-(CH2)p — en el que p es 1 (metileno), 2 (diemtileno) o 3 (trimetileno). "Cicloalquilo" _ incluye restos alquilo- cíclicos saturados no aromáticos en los que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo; y bicicloalquilo y tricicloalquilo que son grupos carbocíclicos saturados no aromáticos constituidos por dos o tres anillos respectivamente, en los que dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Para los propósitos de la presente invención, y salvo que se indique otra cosa, grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillo fusionado. Los ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, biciclo [3.1.0] hexilo, biciclo[2.2.1J hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octiIo, y espiro[4.2]heptiIo. Un ejemplo de un grupo tricicloalquilo es adamantilo. Los grupos cicloalquilo también incluyen grupos que están sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de tales grupos con restos oxo son oxociclopentilo y oxociclobutilo. "Arilo" incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la remoción de un hidrógeno tal como, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, y fluorenilo; y grupos de anillos fusionados en los que al menos un anillo es aromático. "Heterocíclico" se refiere a un grupo cíclico que contiene uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado entre O, S y N. Los grupos heterocíclicos también incluyen sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, plrazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.Ojhexanilo, 3-azabiciclo[4.1.Ojheptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1 ,4-dioxaspiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaspiro[4.4]nonilo, 1 ,4-dioxa-espiro[4.3]octilo, y 1 ,4-dioxaspiro[4.2]heptilo. "Heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S, o N), preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos. Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en los que al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillo sustituido con uno o más restos oxo. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroguinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimídazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1 ,2,4-trizainilo, 1 ,3,5-triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiophenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo, y azaindolilo. Los grupos anteriores, como derivados de los compuestos enumerados anteriormente, se pueden unir mediante un átomo C o átomo N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido mediante N) o pirrol-3-ilo (unido mediante C). Los términos con relación a a los grupos también abarcan todos los posibles tautómeros. "Amino" incluye restos de (a fórmula -NR5R6 en la que R5 y R6 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno o alquilo de (C?-C4). Los ejemplos de los compuestos preferidos de formula I son aquellos que tienen la configuración estereoquímica absoluta definida como (7R, 9aS)- trans o como (7S, 9aS)-cis. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen los siguientes: (7R, 9aS)-írans-Ciclohexil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-fra/7S-2-(Etil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-p¡ridin-2-ilmetil}-am¡no)-etanol; (7R, 9aS)- rans-7-[6-(2,6-Dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-iloximetil]-2-(5- fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-fraps-1 -(1 -{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2- a]p¡razin-7-ilmetoxi]-pirid¡n-2-¡lmetil}-4-fenil-piperidin-4-ilo) etanona; (7R, 9aS)-frans-Ciclopropil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro- pir¡do[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetox¡]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-fra/7s-Ciclopropilmetil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetiI}-amina; (7R, 9aS)-írans-(4-Cloro-benciIo)-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-íraps-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octah¡dro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-[2-(1-metil-pirrolidin-2-ilo)-etil]-amina; (7R, 9aS)-írans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-7-[6-(4-metíl-piperazin-1- ilmetil)-piridin-2-lloxlmetil]-octahidro-p¡rido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-íra/?s-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-7-(6-piperidin-1 -ilmetil- piridin-2-iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-írans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-dimetil-amina; (7R, 9aS)-frans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetox¡]-piridin-2-ilmetil}-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)- amina; (7R, 9aS)-trans- 7-[6-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-2-iloximetil]-2-(5- fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-p¡rido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-írans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octah¡dro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-p¡ridin-2-ilmetil}-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina; (7R, 9aS)-íraps-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-[3-(4-metil-piperazin-1 -ilo)-propilj-amina; (7R, 9aS)-írans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-pirrolidin-1-il-amina; (7R, 9aS)-íraA7S-7-(6-Azepan-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-(5-fluoro- benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-frans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-iimetil]-(3-met¡l-isoxazol-4-ilo)-amina; (7R, 9aS)-íraps-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ¡lmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-tiazol-2-il-amina; (7R, 9aS)-í?aps-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-pirid¡n-3-ilmetil]-(3-metil-isoxazol-5-ilo)- amina; (7R, 9aS)-//-aA7s-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(3-metil-piridin-4-ilo)-amina; (7R, 9aS)-frans-[6-(2-Benzo[djisoxazol-3-ii-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(5-metil-2H-pirazol-3-ilo)-amina; (7R, 9aS)-írans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-iI-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmet¡l]-(5-metil-p¡ridin-2-ilo)-amina; (7R, 9aS)-írans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-pirid¡n-3-ilmet¡l]-(1 H-pirazol-3-ilo)-amina; (7R, 9aS)-íra 7s-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]piraz¡n-7-ilmetoxi)-p¡r¡din-3-¡lmetil]-(6-metil-piridin-2-¡lo)-amina; (7R, 9aS)-íraps-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-¡lmet¡l]-pirid¡n-2-il-amina; (7R, 9aS)-ÍA"ans-[6-(2-Benzo[djisoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclopropilmetil-amina; (7R, 9aS)-íraps-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-p¡r¡din-3-ilmetil]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; (7R, 9aS)-frans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-pirimidin-4-il-amina; (7R, 9aS)-fraps-[6-(2-Benzo[djisoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclopropil-amina; (7R, 9aS)-frans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-pir¡din-3-ilmetil]-(6-metoxi-piridin-3-ilo)-amina; (7R, 9aS)-írans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina; (7R, 9aS)-Í?a 7S-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(4-metil- [1 ,4jdiazepan-1 -ilmetil)- piridin-2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazina; (7R, 9aS)-frans- [6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(1-fenil-etil)-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-piridin-3-ilmetil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-piridin-3-il-amina; (7R, 9aS)-frans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-tiazol-2-il-amina; (7R, 9aS)-fraps-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-tiazol-2-il-amina; (7R, 9aS)-fra/7S-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-p¡rido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(3-metil-p¡ridin-4-ilo)-amina; (7R, 9aS)-frans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetíl]-(5-metil-2H-pirazol-3-iIo)-amina; (7R, 9aS)-írans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(5-metil-piridin-2-ilo)-amina; (7R, 9aS)-íraps-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(1 H-pirazol-3-ilo)-amina; (7R, 9aS)-frans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(6-metil-piridin-2-ilo)-amina; (7R, 9aS)-írans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazin- metoxi)-piridin-2-ilmetil]-piridin-2-il-amina; (7R, 9aS)-íra 7S-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-¡lmetil]-ciclopropilmetil-am¡na; (7R, 9aS)-frans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; (7R, 9aS)-íraA7s-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-pirimidin-4-il-amina; (7R, 9aS)-írans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmet¡l]-(6-metoxi-piridin-3-ilo)-amina; (7R, 9aS)-fraps-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ¡lmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(2-pirrolidin-1-il-et¡l)-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- iImetoxi)-piridin-3-ilmetil]-dietil-amina; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahldro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- iImetoxi)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-pirrolidin-3-ol; (7S, 9aS)-cis-7-(5-Azetidin-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-benzo[d]isoxazol-3-il- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- iImetoxi)-piridin-3-¡lmetil]-(2-metoxi-etil)-metil-am¡na; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclopentil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-N-[6-(2-Benzo[d]ísoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-N,N'-dimetil-etano-1 ,2-diamina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metil-aziridin-1-ilmetil)-piridin-2- iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-7-(5-Azepan-1 -ilmetil-piridin-2-iloximet¡l)-2-benzo[d]isoxazol-3- il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metoximetil-pirrolidin-1 -ilmetil)- piridin-2-¡loximetil]-octahidro-pir¡do[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-tert-butil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-tert-butil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-tiazolidin-3-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-iI-7-(5-imidazol-1-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclohex¡l-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-etil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirído[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(2-metoxi-1-metil-etil)-amina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metil-pirroiidin-1- ilmetil)-píridín- 2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S, 9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-dimetil-amina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-etil-metil-amina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazo 3-il-octahidro-pir¡do[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclopent¡l-metil-amina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina; (7S, 9aS)-cis-7-(5-Azetidin-1 -ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-benzo[d]isoxazol-3-il- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S, 9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metil-azir¡din-1-ilmetil)-piridin-2- iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetox¡)-piridin-2-ilmetil]-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]piraz¡n-7- ilmetoxi)-p¡ridin-2-ilmetil]-ciclohexil-met¡l-amina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazin-7- iimetoxi)-p¡ridin-2-ilmetil]-ciclohex¡l-met¡l-am¡na; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-dimetil-amina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-p¡rido[1 ,2-a]pirazin-7- ¡lmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(R)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(S)-pirrolidin-3-ol; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclohexil-metil-amina; (7S, 9aS)-cis-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-p¡ridin-3-ilmetil]-pirrolidin-(S)-3-ol; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-pirrolid¡n-1 -ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-7-(5-pirrolidin-1 -ilmetil- piridin-2-iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-4-ol; (7S, 9aS)-cis-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetox¡)-piridin-3-¡lmetil]-pirrolidin-(R)-3-ol; (7R, 9aS)-trans-7-(5-Azetid¡n-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-(5- fluoro- benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-p¡ridin-3-¡lmet¡l}-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-Etil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-3-ilmetil}-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-bencil-amina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-piperidin-1-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-diisopropil-amina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin- 2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2a]pirazina; (7S, 9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]p¡razina; (7S, 9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-iI-7-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-iloximetil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7S, 9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-7-(6-pirrolidin-1 -ilmetil- piridin-2-iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-7-(6-morfolin- 4-ilmetil- piridin-2-iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; y (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2- a]p¡raz¡n-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-(2-morfolin-4-il-etil)-amina. Los compuestos más preferidos de formula I son: (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2- iloximet¡l)-octah¡dro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-piperidin-1-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; 7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro~benzo[d]¡soxazol-3-ilo)-7-(5-pirrol¡d¡n-1 -ilmetil- pir¡din-2-iloximetil)-octahidro-pir¡do[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-dietil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]p¡razin-7- ilmetoxi)-p¡rid¡n-3-ilmetil]-etil-metil-am¡na; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-p¡rido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(2-metoxi-1-metil-et¡l)-amina; (7R, 9aS)-trans- [6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclopentil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-7-(5-Azetidin-1 -ilmet¡l-piridin-2-iloximetii)-2-benzo[d]isoxazol-3- il-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-iI-7-[5-(2-metil-aziridin-1-ilmetil)-plridin-2- iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metoximetiI-pirrolidin-1-ilmetil)- piridin-2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-¡lmetil]-tert-butil-amina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-etil-met¡l-amina; (7S, 9aS)-cis-7-(5-Azetidin-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-benzo[d]isoxazol-3-il- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]¡soxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ¡lmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-dimetil-am¡na; (7R, 9aS)-trans-Ciclohexil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-pirid¡n-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-2-(Etil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-¡lmetox¡3-piridin-2-ilmetil}-amino)-ethanol; (7R, 9aS)-trans- 7-[6-(2,6-Dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2- iloximetil]-2-(5- fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-(1 ,2-Dimetil-propilo)-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ¡lmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(2-metoxi-etil)-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(S)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(R)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans- 2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metii-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin- 2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-4-ol; (7R, 9aS)-trans-Ciclopropil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-¡lmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-Ciclopropilmetil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-7-[6-(4-metil-piperazin-1 - ilmetil)-piridin-2-iloximetil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-7-(6-piperidin-1 -ilmetil- piridin-2-iloximet¡l)-octahidro-pirido[1 ,2-a]p¡razina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro- pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-(tetrahidro-furan-2-¡lmetil)-amina; (7R, 9aS)-trans-7-[6-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-ilmetil)-pir¡din-2-iloximetil]-2-(5- fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-[3-(4-metil-piperazin-1 -ilo)-propilj-amina; (7R, 9aS)-trans-7-(6-Azepan-1 -ilmetil-piridin-2-iloximetil)-2-(5-fluoro- benzo[d]isoxazol-3-ilo)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazinen-2-ilmetil}-pirrolidin-1-il- amina; (7S, 9aS)-c¡s-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-ciclohexil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(S)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(R)-pirrolidin-3-oI; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ¡lmetoxi)-piridin-2-¡lmetil]-bencil-am¡na; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-pirrolidin-1-ilmetil- piridin-2- iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; y (7S, 9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-iloximetil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina. Los compuestos de fórmula I son básicos por naturaleza. De este modo, la presente invención contempla antipsicóticos atípicos o las sales de los mismos con sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de fórmula I, tales como los sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, 'citrato, citrato ácido, tartrato, bitrato, succinato, maleato, furmarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, pamoato, es decir, 1-1 '-metilen-bis-(2-hidroxi)-3-naftoato). Los compuestos de fórmula I, que incluyen la ejemplificación descrita en esta memoria descriptiva anteriormente, se preparan como se describe en la solicitud en tramitación con la presente n° de serie 60/453.295, cuyo contenido se incorpora por referencia. El primer componente y el segundo componente están presentes en cantidades eficaces en el tratamiento del trastorno del SNC. Más específicamente, la selección de la dosificación del primer y segundo componente es la que puede proporcionar alivio al paciente o mejora de los síntomas asociados al trastorno o afección del paciente. Como es bien conocido, la dosificación de cada componente depende de varios factores, tales como la potencia, el modo de administración, la edad y peso del paciente, la gravedad de la afección a tratar y similares. Esto se considera que está dentro de la habilidad del experto.

En una modalidad preferida, la relación molar del primer componente al segundo componente varía de aproximadamente 0.1 :1.0 a aproximadamente 1.0:0.1 , e incluso más preferiblemente de aproximadamente 0.2:1.0 a aproximadamente 1.0:0.2 y lo más preferiblemente de aproximadamente 0.5:1.0 a aproximadamente 1.0:0.5. Los ejemplos de las dosificaciones del primer componente se describen en las patentes anteriormente mencionadas o la Physicians Desk Reference, 57 edición, Thompson 2003, que se incorporan expresamente por referencia. Los perfiles generales de las dosificaciones para los ejemplos de los antipsicóticos atípicos y algunas dosificaciones preferidas, se proporcionan en esta memoria descriptiva. Esta lista no se pretende que sea completa sino que es solamente una directriz para cualquiera de las combinaciones deseadas de la presente invención. Deseablemente, cuando se selecciona ziprasidona como el primer componente, la dosis diaria contiene preferiblemente entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 400 mg de ziprasidona. Más preferiblemente, cuando la ziprasidona es el primer componente, la composición farmacéutica contiene aproximadamente 20 mg y aproximadamente 320 mg de ziprasidona e incluso más preferiblemente, cada dosis contiene entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 160 mg de ziprasidona y lo más preferiblemente entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 80 mg. Más preferiblemente, en esta modalidad cada dosis del primer componente contiene entre aproximadamente 20 y aproximadamente 320 mg de al ziprasidona, incluso más preferiblemente, cada dosis contiene entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 160 mg de ziprasidona, y los más preferiblemente, cada dosis contiene entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 80 mg de ziprasidona. Las dosificaciones pediátricas pueden ser menores, tal como entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 200 mg como los médicos expertos usando el juicio médico acertado. Por ejemplo, la forma de dosificación permite que la dosificación diaria total se administre en una o dos dosis orales. Olanzapina: entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 100 mg, una vez al día, preferiblemente, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 mg una vez al día; y los más preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 25 mg al día. Clozapina: entre aproximadamente 12.5 y aproximadamente 900 mg diariamente, preferiblemente entre aproximadamente 150 y aproximadamente 450 mg diariamente; Risperidiona; entre aproximadamente 0.25 y aproximadamente 16 mg diariamente; preferiblemente entre aproximadamente 2 - 8 mg diariamente; Sertindol: entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 1.0 mg/kg diariamente; Quetinapina: entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 40 mg/kg proporcionado una vez al día o en dosis divididas.

Asenapina: entre aproximadamente 0.005 y aproximadamente 60 mg totales al día, proporcionado como una sola dosis o dosis individuales. Los compuestos de fórmula I están presentes en cantidades eficaces en combinación con los antipsicóticos. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I están preferiblemente presentes en la composición farmacéutica en una cantidad que varía entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 200 mg. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener solo dos componentes, es decir, el agente antipsicótico atípico y el compuesto de fórmula I. Sin embargo, se prefiere que estén presentes con vehículos farmacéuticamente aceptables. Se pueden administrar en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, o bien en dosis individuales o múltiples. Los vehículos farmacéuticamente adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, las soluciones acuosas estériles y diversos solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas así formadas se pueden después administrar fácilmente en una diversidad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas, preparaciones líquidas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De este modo, el compuesto de la invención se puede formular para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica (por ejemplo parche) o rectal o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato calcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o almidón glicolato sódico), o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para constituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una forma convencional.

La composición farmacéutica de la invención como se ha definido anteriormente en esta memoria descriptiva se puede formular para la administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de íécnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternaíiva, el ingredieníe acfivo puede estar en forma de polvo para reconstiíuirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso. En un aspecto adicional, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas de material adecuado para la administración a un paciente humano en forma de uan solución (por ejemplo como un inyectable o por vía intranasal) que comprende un complejo de inclusión de una sal de los compuestos de la invención en un material tal como ciclodextrina. Ya sea el compuesto de fórmula I o el agente antipsicótico atípico o ambos, pueden estar asociados con ciclodextrina. Sin embargo, se prefiere que el compuesío de fórmula I se asocie con ciclodexírina. En una modalidad preferida, dicho complejo de inclusión proporciona una caníidad de compuesfo de fórmula I y el ageníe anfipsicófico de un íofal de al menos 2.5 mgA/ml cuando la caníidad de la combinación del compuesío de fórmula I y el agente antipsicótico proporcionado por dicho complejo se mide a una concentración de ciclodextrina de 40% p/p en agua. El complejo de inclusión de los compuestos en ciclodextrina se puede aislar primero mediante secado, usualmente mediante liofilización. El complejo de inclusión seco aislado se puede almacenar a temperaíura ambiente durante períodos de hasta dos años y más, y reconstiíuirse en una solución de produelo según se necesite. Cuando se requiere uña solución de producto, se puede hacer disolviendo el complejo de inclusión aislado (u otro medio acuoso) en una cantidad suficiente para generar una solución de la fuerza requerida para la administración oral o parenteral a pacientes. Si la vía elegida de administración es la administración parenteral, se prefiere la inyección intramuscular. Los compuestos se pueden formular para formas de dosificación de dispersión rápida (fddf), que se diseñan para liberar las combinaciones en la cavidad oral. A menudo éstas se han formulado usando matrices basadas en gelatina rápidamente solubles. Estas formas de dosificación son bien conocidas. La mayoría de las formas de dosificación de dispersión rápida utilizan gelatina como un vehículo o agente de formación de estructura. Típicamente, se usa gelatina para proporcionar suficieníe resistencia a la forma de dosificación para prevenir la rotura durante la remoción del envase, pero una vez colocada en la boca, la gelatina permite la disolución inmediata de la forma de dosificación. Como alternaíiva, se usan diversos almidones para el mismo efecío. El compuesto de fórmula I y el antipsicóíico atípico en combinación de la invención también se puede formular en composiciones rectales íales como supositorios o enemas de retención, conteniendo, por ejemplo, bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la adminisíración por inhalación, el compuesío de fórmula I y el agenfe anfipsicótico de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente con bomba de pulverización que se aprieta o bombea por el paciente, o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluoromefano, diclorotetrafluoroeíano, dióxido de carbono u oíro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede deíerminarse proporcionando una válvula para liberar una caníidad medida. El recipieníe presurizado o nebulizador puede coníener una solución o suspensión del compuesfo acfivo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelaíina) para uso en un inhalador o insuflador, que coníienen una mezcla en polvo de un compuesto de la fórmula I y agentes antipsicóticos y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta total de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el traíamienío de las afecciones mencionadas anleriormenfe (por ejemplo, la depresión) es de 0.05 a 200 mg de la combinación del antipsicótico y el compuesto de fórmula I por dosis unitaria, que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamienío de las afecciones mencionadas aníeriormenle (por ejemplo, la migraña) en el ser humano adulto medio, preferiblemeníe se disponen de forma que cada dosis medida o "expulsión" de aerosol coníenga de 20 mg a 1000 mg del compuesto de la fórmula I y aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg del antipsicótico atípico (dependiendo del antipsicótico atípico seleccionado). La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Se ha de indicar que la combinación de los compuestos de fórmula I y el compuesto antipsicótico se pueden administrar o bien solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías indicadas previamente, y que íal adminisíración se puede llevar a cabo en dosificaciones tanto individuales como múltiples. Más particularmente, la combinación activa se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticameníe acepíables. Las formulaciones orales farmacéulicas se pueden edulcorar y/o aromatizar adecuadamente por medio de diversos agentes del tipo empleado comúnmente para tales fines. En general, los compuesíos de fórmula I esíán presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 0.5% y aproximadamente un 90% en peso de la composición tolal, es decir, el compuesto de fórmula I y el antipsicófico aíípico, están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 0.5% y aproximadamente un 90% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como para proporcionar la dosificación unitaria deseada. Las combinaciones de esta invención también se pueden administrar en una formulación de liberación controlada tal como una formulación de liberación lenta o una de liberación rápida. Tales formulaciones de liberación conírolada de las combinaciones de esía invención se pueden preparar usando procedimientos bien conocido por los expertos en la lécnica. El procedimiento se administración se administrará por el medico asistente u otro personal experto en la técnica después de la evaluación de la condición y requerimientos del paciente. Las composiciones farmacéuíicas de la preseníe invención pueden consistir en una combinación de características de liberación inmediata y liberación controlada. Tales composiciones pueden tomar la forma de combinaciones de los ingredientes activos que varían en tamaño desde nanopartículas a micropartículas o en la forma de una pluralidad de granulos con diferentes velocidades de liberación. Las composiciones de comprimidos o cápsulas de la presente invención pueden contener un antipsicóíico afípico en forma de liberación sostenida o controlada y, el segundo agente terapéutico de fórmula 1 en una forma de liberación inmediata. Como alternativa, el antipsicótico atípico puede estar en forma de liberación inmediata y el segundo agente terapéutico de fórmula I puede estar en forma de liberación sostenida o controlada. Las combinaciones de esía invención también se pueden administrar en forma parenteral. Para la administración parenteral, se pueden empelar soluciones en aceite de ajonjolí o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las correspondientes sales solubles en agua. Tales soluciones acuosas estériles se pueden regular en pH de manera adecuada, si es necesario, y el diluyente líquido primero se hace isolónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmeníe adecuadas para propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e ¡ntraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener todos fácilmente mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Los métodos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cierta caníidad de ingrediente activo son conocidos, o serán evidentes para los expertos en la fécnica a la luz de esía descripción. Para ejemplos, los métodos de preparación de pellas se describen en Remingíon: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a edición (1995). Las pellas de liberación prolongada se preparan o bien revistiendo las pellas de liberación inmediaía o mediante sisíemas de maíriz. El revesíimiento se puede llevar a cabo, por ejemplo, en bandejas de revestimiento o en secaderos de revestimiento de lecho fluido. La extrusión y posterior formación de esferas es un método bien conocido desde hace tiempo para la preparación de pellas farmacéuticas (J. W. Conine y col., Drug & Cosmetic Ind. 106, 38-41 (1970)). Sin embargo, se pueden utilizar otros métodos íales como formación en pellas. Las partículas se pueden aglomerar para formar granulos esféricos o pellas, en un granulador mezclador de alta velocidad, o aglomerador de lecho fluido giratorio. Estos métodos están descritos por K. W. Olson y A. M. Mehta, lní.J.Pharm.Tech&. Prod. Mfr. 6 18 - 24, 1985. Las pellas íambién se pueden preparar medianíe exfrusión de masas húmedas o fusiones seguido de la formación de esfera, por ejemplo, como se describe en C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon, Int. J. Pharm. 116, 131 - 146 (1995)). Los excipientes usados son típicameníe aquellos con calidades plásíicas íales como celulosa microcrisíalina, pero lambién maniíol. Se añaden generalmeníe pequeñas canlidades de aglutinante polimérico. También se pueden incorporar tensioactivos tales como dodecil sulfato sódico o buril sulfato sódico para proporcionar una extrusión más fácil. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener 0.1 % - 95% de los agentes terapéuticos de esta invención, preferiblemente 1 % - 70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de agente (s) terapéutico (s) de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para tratar la afección o enfermedad del sujeío que se eslá tratando. Los dos diferentes compuestos de esta invención se pueden coadministrar de manera simultánea o consecutiva en cualquier orden, o como una única composición farmacéutica que comprende el agente antipsicóíico y el componente de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 95% p/p de la combinación de agentes terapéuticos de esta invención, preferiblemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de agente (s) terapéutico (s) de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para tratar la afección o enfermedad del sujeto que se está tratando. Los dos diferentes compuestos de esta invención se pueden coadministrar de manera simultánea o consecutiva en cualquier orden, o como una única composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, un antipsicótico atípico y un compuesío de la fórmula I como se ha descrito anteriormente. Ya que la presente invención tiene un aspecto relacionado con el tratamiento de las enfermedades/trastornos descriíos en la preseníe con una combinación de ingredientes activos, los cuales se pueden administrar separadamente, la invención también se refiere a la combinación de las composiciones farmacéuticas individuales en forma de equipo. El equipo incluye dos composiciones farmacéuticas individuales: los compuestos de Fórmula I y el ageníe aníipsicótico. El equipo incluye un recipieníe para coníener las composiciones separadas, tales como una botella dividida o un envase de papel de aluminio dividido. Típicamente, el equipo incluye las instrucciones para la administración de los componentes individuales. La forma del equipo es particularmente ventajosa cuando se prefiere administrar los compuestos individuales en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), con intervalos de dosificación diferentes o cuando el médico que los receta desee una valoración de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de un equipo de este tipo es el llamado envase blíster. Los envases blísíer son bien conocidos en la indusíria de envasado y son ampliameníe usados para el envasado de las formas de dosificación unifarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases blíster consisten generalmente en una lámina de material relativamente rígido cubierto preferentemeníe con una cubierta de un material plásíico transpareníe. Duranfe el proceso de envasado, se forman unas cavidades en la hoja plásfica. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o de las cápsulas que serán envasadas. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y la lámina de material relativamente rígido se sella con la cubierta de plásíico por el lado de la cubierta opuesta a la dirección en la cual se formaron las cavidades. De esta forma, los comprimidos o las cápsulas quedan sellados en las cavidades enlre la hoja de plásíico y la lámina. Preferentemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas se pueden exíraer del envase blísíer aplicando manualmente una presión sobre las cavidades, de forma que se produce una abertura en la lámina en el lugar de la cavidad. El comprimido o la cápsula se pueden exíraer a coníinuación a íravés de dicha abertura. Pude ser deseable incluir un recordatorio en el equipo, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o cápsulas, de forma que los números se correspondan con los días del régimen en los cuales los comprimidos o las cápsulas así especificadas deban * ser ingeridas. Otro ejemplo de un recordatorio de este íipo es un calendario impreso sobre el cartón, por ejemplo de la forma siguiente, "Primera semana, lunes, martes... eíc... Segunda semana, lunes, martes..." etc. Otras variaciones de recordatorios serán fácilmente evidentes por el médico experto. Una "dosis diaria" puede ser un comprimido o una cápsula única o varias pildoras o cápsulas para tomar en un día dado. En olra modalidad específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias, una cada vez en el orden de su uso previsto. Prefereníemeníe, el dispensador esíá equipado con un recordatorio para facilitar el cumplimiento con el régimen. Un ejemplo de un recordatorio de este tipo es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de un recordatorio de este tipo es un microchip de memoria que funciona con pilas, acoplado a un visualizador de cristal líquido, o una señal recordatoria audible, la cual, por ejemplo lee la fecha de la última dosis diaria tomada y/o recuerda cuando se debe tomar la siguiente dosis. Se entenderá que aunque se prefiere el uso de un único antipsicóíico aíípico como un primer compuesío componente, las combinaciones de dos o más antipsicóticos se pueden usar como el primer componente si es necesario o deseado. El antipsicótico atípico de la presente invención es útil solo o en combinación con un segundo agente antipsicótico, por ejemplo un antipsicótico atípico tal como mesilato de ziprasidona, o un antipsicótico atípico tal como haloperidol. Se prefiere que si se usa un segundo agente antipsicótico, ambos se administren al paciente en cantidades eficaces sinérgicas. Se prefiere que la cantidad toíal varíe eníre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 1000 mg/kg al día, más preferiblemeníe entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg al día, y lo más preferiblemente eníre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 60 mg/kg al día. Cuando se refiere a estas composiciones de preformualción como homogéneas, significa que los ingredientes activos se dispersen uniformemente por toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformualción sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene entre 0.1 y aproximadamente 2000 mg de cada uno de los ingredientes activos de la presente invención. Las formas de dosificación unitarias típicas contienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 300 mg, por ejemplo aproximadamente 1 , 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg del ingrediente activo. Los comprimidos o pildoras de la composición novedosa se pueden revestir o de otra manera combinar para proporcionar una forma de dosificación que produce la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o cápsula puede comprender un componeníe de dosificación interno y de dosificación externo, estando este último en la forma de una envuelta sobre la anterior. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componeníe inferno pase inlacío en el duodeno o se reírase la liberación. Una diversidad de materiales se pueden usar para tales capas o revestimientos entéricas, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetaío de celulosa. Las combinaciones farmacéuficas se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemenle 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día, y los más preferiblemente una vez al día. Como se usa en esta memoria descriptiva el término "sujeto" incluye animales de importancia económica tales como animales bovinos, ovinos, y porcinos, especialmente aquellos que producen carne (o carne de aves de corral), así como animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros), animales de deporte (por ejemplo caballos), animales de zoológico, y seres humanos, siendo este último el más preferido. La combinación de un compuesto de fórmula 1 en esta memoria descriptiva y el agente antipsicótico atípico de la presente invención son útiles para traíar enfermedades del SNC, tales como esquizofrenia, depresión y similares. La administración del agente aníipsicóíico aíípico con el compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención, permite una dosificación menor del compuesto de fórmula I para lograr el mismo efecto antipsicótico. La dosificación del compuesto de fórmula I se puede reducir entre aproximadamente 25% y aproximadamente 90% por ejemplo, y más preferiblemente entre aproximadamente 40% y aproximadamente 80% y más preferiblemente entre aproximadamenie 50% y aproximadamenie 70%. De hecho, la combinación puede dar como resultado una acción sinérgica, en la que la combinación da como resultado una eficacia potenciada comparada con el efecto psicotrópico logrado por una dosis independiente del antipsicótico atípico. "Tratamiento" y "tratar" se refieren a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el írastorno o afección a los que tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal afección o trastorno. Tal como se usan en la presente memoria descriptiva, el término también abarca, dependiendo de la afección del paciente, la prevención del trastorno, incluyendo la prevención de la aparición del trastorno o de cualesquiera síntomas asociados a ellos, así como la reducción de la gravedad del trastorno cualquiera de los síntomas asociados con ella antes de la aparición. "Tratamiento", como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere también a la prevención de una recurrencia de un trastorno. El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere al acto de tratar, como "tratar" se ha definido inmediatamente antes. Por ejemplo, "tratamiento de esquizofrenia, o de trastorno esquizofreniforme o esquizoafectivo" como se usa en la presente memoria descriptiva también comprende tratar uno o más síntomas (positivos, negativos, y otras características asociadas) de dichos trastornos, por ejemplo tratando, delirios y/o alucinaciones asociadas a ellos. Otros ejemplos de síntomas de esquizofrenia y frasíornos esquizofreniformes o esquizoafecíivos incluyen habla desorganizada, aplanamiento afectivo, alogia, anhedonia, afecto inapropiado, ánimo disfórico (en la forma de, por ejemplo, depresión, ansiedad o furia), y algunas indicaciones de disfunción cognitiva. "Mamífero" se refiere a cualquier miembro de la clase de "mamíferos", incluyendo pero sin limitación a, seres humanos, perros, y gatos. "Modulación de la neurotransmisión seroíonérgica" se refiere a incremeníar o mejorar, o disminuir, o reírasar el proceso neuronal medianíe el que se libera serofonina medianíe una célula sináptica tras la excitación y cruza la sinapsis para estimular o inhibir la célula post-sináptica. "Dependencia química" significa un deseo ardiente anormal o deseo de, o una adicción a un fármaco. Tales fármacos se toman generalmente por el individuo afectado mediante cualquiera de una diversidad de medios, incluyendo oral, parenleral, nasal o medianíe inhalación. Los ejemplos de dependencias químicas que se pueden íratar mediante los métodos de la presente invención son dependencias de alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenobarbitol, y benzodiazepinas (por ejemplo Valium ®). "Tralar una dependencia química" como se usa en la presente memoria descriptiva, significa reducir o aliviar tal dependencia y/o la ansiedad de la misma. La invención proporciona un método de tratamiento de uno o más trastornos del SNC en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de tal tratamiento. En una práctica preferida, la invención puede tratar uno o más trastornos del SNC con un compuesto de fórmula I y ziprasidona, por ejemplo, la invención se puede usar para trafar esquizofrenia y depresión. Se indican los trastornos del SNC sujetos de la invención son los conocidos en la técnica, e incluyen sin limitación aquellos en los que un ligando, por ejemplo, un antagonisla, un agonista inverso y/o un agonista parcial y similares a los receptores D2, 5HT1 B, y 5HT2A, o bien individualmente o en cualquier combinación de los mismos. Los trastornos del SNC contemplados para el tratamiento por la presente invención incluyen, sin limitación: Ansiedad y trastornos psicóticos tales como: esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizada, cataíónica, indiferenciada, o residual; írastorno esquizofreniforme, írasíorno esquizoafecíivo, por ejemplo del tipo de delirio del tipo depresivo; trasíorno delusorio, írastorno piscóíico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por alcohol, anfetamina, marihuana, cocaína, halucinógenos, inhaladores, opioides, o fenciclidina, trastorno de personalidad del tipo paranoide; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide. Los ejemplos de írastorno de ansiedad incluyen, pero no se limitan a, trastorno de pánico, agorafobia; una fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, y trasíorno de ansiedad generalizada. Los trastornos del movimiento que implican: enfermedad de Huntington y discinesia asociada a terapia de agonistas de dopamina, enfermedad de Parkinson y síndrome de la pierna inquieta. Las dependencias químicas: por ejemplo adicción a alcohol, anfetamina, cocaína, opiáceos, nicotina. Los trastornos que comprenden, como un síntoma del mismo, una deficiencia en cognición: por ejemplo, un funcionamiento subnormal en uno o más aspectos cogniíivos íales como memoria, intelecto o aprendizaje y capacidad lógica, en un individuo particular con relación a otros individuos dentro de la misma población de edad general. También, cualquier reducción en cualquier funcionamiento del individuo particular en uno o más aspectos cognitivos, por ejemplo como se produce en el declive cognitivo reaccionado con la edad. Los ejemplos de trastornos que comprenden como síntoma una deficiencia en cognición que se puede tratar de acuerdo con la presente invención son demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia por multiinfarto, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con los fármacos, demencia asociada a tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada a enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con el SIDA, demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer, delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés postraumático, retraso mental; un trastorno de aprendizaje, por ejemplo trastorno de lectura, trastorno de matemálicas, declive cogniíivo postoperatorio, o un trastorno de expresión escrita; trastorno por déficit de atención con hiperactividad; y declive cognitivo relacionado con la edad. Los trastornos de ánimo o episodios de ánimo tales como, episodio depresivo mayor de tipo suave, moderado o grave, un episodio de ánimo maníaco o mixto, un episodio de ánimo hipomaníaco; un episodio depresivo con características atípicas; un episodio depresivo con características melancólicas, un episodio depresivo con características catatónicas; un episodio de ánimo con aparición después del parto, depresión después de accidente cerebrovascular, trasíorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, depresión resistente a tratamiento, depresión resistente a SSRI, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo post-psicóíico de esquizofrenia; un trastorno depresivo mayor superimpuesto a un trastorno psicótico tal como trastorno delusorio o esquizofrenia; un trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico. Otros trastornos del SNC implicaban depresión resistente a tralamiento, fallos de SSR1 , autismo y declive postoperatorio Otros trastornos sujetos a traíamiento mediante la invención incluyen los seleccionados entre: hipertensión, autismo, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomáíica, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños, depresión después del parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias sencillas), síndrome de estrés posíraumático, trastorno de personalidad evitaíivo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa, y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trasíorno obsesivo compulsivo, manía, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por esírés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de pulmón de células pequeñas), hemicrania paroximal crónica y cefalea (asociada a trastornos vasculares). La presente invención también se refiere al uso de la composición farmacéutica de la presente invención para tratar trastornos de función cognitiva. Como se usa en esta memoria descriptiva este término "Función cognitiva" se refiere a múltiples procesos mentales tales como percepción de aprendizaje, lenguaje, atención, capacidad espacial de procesamiento de información y memoria (de las figuras y verbal). El íérmino trastorno de función cognitiva se refiere a un déficit en una o más de las funciones cognitivas, por ejemplo funciones de memoria, resolución de problemas, orientación, y/o abstracciones que afectan a la capacidad del individuo de funcionar independientemente. Los ejemplos incluyen demencia, alteración cogniíiva causado por lesión del cerebro con traumatismo, enfermedades de Alzheimer, traslorno de memoria relacionado con la edad, demencia vascular, demencia debida a otras afecciones médicas generales, por ejemplo infección por virus de inmunodeficiencia humana, trauma cefálico, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington, demencia inducida por sustancias, demencia debida a múltiples etiologías y similares. Véase, por ejemplo, DMS-IV, 4a edición, p. 135 - 180. La presente invención también se refiere a un método para tratar un trastorno o afección que se puede tratar modulando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de componente I y componente II. Otros trastornos y afecciones sujetos para el tratamiento mediante la presente invención se esbozan en el documento WO 99/52907 de Bright, cuya descripción se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia a ello. - La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar los trastornos/afecciones anteriormente mencionados, entre otros, comprendiendo una cantidad terapéuíicamenfe eficaz de un compueslo de esta invención, incluyendo preferiblemente el compuesto definido por la fórmula I y el agente antipsicótico atípico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Salvo que se indique lo contrario, los porcentajes están en peso seco. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención: EJEMPLO 1 Una composición farmacéutica se prepara combinando ziprasidona (7R,9aS)-trans-2-benzo[djisoxazol-3-il-7-(6-morfolin-4-ilmelil-piridin-2-iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición contiene ziprasidona en cantidades entre 2 mg y aproximadamente 200 mg de ziprasidona y (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]isoxazol- 3-il-7-(6-morfolin-4-¡lmetil-p¡ridin-2-iloximetil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina entre aproximadamente 2 y 200. La composición se administra a un paciente para el tratamiento de psicosis asociada a la enfermedad de Parkinson o demencias subcorticales en una base diaria, dos veces al día, tres veces al día, o cuatro veces al día.

EJEMPLO 2 La ziprasidona se divide en el ácido acéíico. Después el compuesto de formula I identificado en el cuadro se disuelve en ácido acético. Se pasan lactosa, metocel y aerosil a través de un tamiz de malla No. 40 y se mezcla bien. La mezcla de polvo se granula con la solución de fármaco usando la técnica de granulación múltiple (3 - 4 veces), y los granulos se secan a 50°C. Los granulos secos se pasan a través de un tamiz de malla No. 60 y se lubrican con laurilsulfaío sódico (SLS). El polvo se vierte en cápsulas.

EJEMPLO 3 La ziprasidona, lacíosa y croscarmelosa (Inlra) se pasan a íravés de un íamiz de malla No. 60 y se mezclan. El sulfóxido de dimetilo y (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]isoxazol-3-il- 7-(6- morfolin-4-ilmetil-p¡ridin-2-iloximetiI)-ocfahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina se calielntan para formar una solución; se añade alcohol isopropílico mientras se continua el calentamiento; se añaden el PEG 3000 y povidona formando una solución transparente. La masa de la etapa 1 se mezcla con la solución de la etapa 2 y el producto resultante se pasa a través de un íamiz de malla No. 20 y se seca duraníe 30 minutos a 45°C.

Después se pasa a través de un tamiz de malla No. 40 y se seca de nuevo a 45°C. El producto de la etapa 4 se mezcla con croscarmelosa (Extra), aerosol y estearato de magnesio, y después se comprime la granulación en un comprimido.

EJEMPLO 4 Una preparación farmacéutica se prepara combinando una pluralidad de pellas, teniendo cada pella un núcleo inerte revestido con ziprasidona, proporcionando la liberación prolongada de ziprasidona, y una mezcla que contiene (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2- iloximetiil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina y uno o más ingredieníes inertes, en la que la mezcla proporciona liberación prolongada de la composición. Las pellas acíivas de ziprasidona se forman disolviendo ziprasidona y etilcelulosa en alcohol isopropílico haciendo una suspensión de 25% de contenido en sólidos. La solución de ziprasidona después se pulveriza sobre los núcleos inertes en un procesador de lecho fluido hasta que los núcleos se revisten uniformemente con la potencia del fármaco deseada. Las pellas de los núcleos activos se secan después en un procesador de lecho fluido hasta que la pérdida tras secado está por debajo del 1 %. Las pellas de ziprasidona se pasan después a través de un tamiz de malla. Se disuelven copolímero de ácido meíacrílico (Eudragií NE 30D) (dispersión al 30%) y íween 80 en una mezcla de agua y alcohol isopropílico. Después se dispersan talco y estearato de magnesio en la solución. La suspensión se pulveriza en las pellas de ziprasidona en un procesador de lecho fluido hasta que la pérdida tras secado es menor que el 1%. Las pellas se mezclan con talco en un mezclador en V y se pasan a través de un tamiz de malla. La mezcla del compuesto de fórmula I se prepara mediante (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-morfolin-4- ilmetil-piridin-2-iloximetil)-ocíahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina (2 - 200 mg), goma de xantano, maltodexírina y estearato de magnesio en un mezcladora a temperaíuras ambiente hasla que se hace homogéneo. Las pellas de ziprasidona se mezclan con la (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6- mofolin-4-ilmeíil-piridin-2-iloximeíiil)-ocíahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina. Después la mezcla resulíante se coloca en cápsulas.

EJEMPLO 5 Una formulación en suspensión se prepara calentando agua hasta 70°C seguido de la adición de metilparabeno mientras se agita a aproximadamente 200 rpm con un agitador en la parte superior. Después de que los meíilparabenos esíán complefameníe disuelíos, la íemperaíura se reduce hasla aproximadamenfe 30°C. Los componentes siguientes se añaden después en orden: goma de xantano, xilitol, ácido cítrico anhidro, citrato trisódico dihidrato, polisorbato 80, NaCI, clorhidrato de ziprasidona, (7R,9aS)- trans-2- Benzo[d]¡soxazol-3-il-7-(6-morfolin-4-ilmetil-pir¡din-2-iloximetil)-ocíahidro- pirido[1 ,2-a]pirazina. Se debe entender que la invención no se limiía a las modalidades particulares descriías en esta memoria descriptiva, sino que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de este concepto novedoso como se define mediante las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de antipsicótico atípico y un compuesto que tiene la fórmula o el enantiómero (R) o (S) de los mismos, o el isómero cis o trans de los mismos, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticameníe aceptable de los mismos, o de cualquiera de los anteriores, y un vehículo farmacéutico del mismo, en la que m es 0 ó 1 ; Z es Rs en la que R7 es hidrógeno o alcoxi de (CrC3); R8 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi de (C1-C3); y R9 es alcoxi de (C1-C3); X es oxígeno o NR, en la que R es hidrógeno o alquilo de (CrC6); Y es melileno, en la que n es 0, 1 ó 2; u oxígeno, niírógeno o azufre, en la que n es 2, 3 ó 4; R1 y R2 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, halógeno, o un alquilo de (C Cß), alcoxi de (C Cß) o un grupo alcoxi (CrC6) alquilo (CrC6), cualquiera de estos grupos puede estar no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, un alquilo de (C C6), un cicloalquilo de (C3-C7), o un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, cualquiera de estos grupos puede estar no sustiíuido o sustituido con uno o más de cualquiera de los siguientes: grupos alquilo de (CrC ), cicloalquilo de (C3-C7), alcoxi de (CrC4), arilo de (C6-C?0), grupos amino, halógeno o hidroxi heterocíclicos de 5 a 6 miembros; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman: un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente no saíurado; o un anillo policíclico de 4 a 10 miembros opcionalmeníe no saturado, en el que dicho anillo monocíclico o policíclico opcionalmente íiene uno o dos heleroáfomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre en la que cualquiera de dichos anillos (i) o (ii) pueden estar no sustiíuidos o susíiíuidos con uno o más grupos alquilo de (Cr C ), alcoxi de (C C4), alcoxi (C C4) alquilo (C C4), cicloalquilo de (C3-C7), arilo de (C6-C?0), aralquilo de (C7 a C13), grupos heíeroarilo, hidroxi, amino, ciano, o halógeno de 5 a 10 miembros.

2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el aníipsicóíico aíípico es is ziprasidona, asenapina, olanzapina, clozapina, risperidona, amisulprida, queíiapina, aripiprazol, sertindol, o mirtazapina.

3.- La composición farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 2, caracíerizada además porque el aníipsicóíico es ziprasidona.

4.- La composición farmacéuíica de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizada además porque el compuesío de fórmula I íiene la estructura: en la que Z es — T e X es oxígeno; n es 0; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; y R3 es hidrógeno o un alquilo de (C1-C3).

5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R4 es a) un grupo alquilo de (C?-C6); b) un grupo cicloalquilo de (C3-C7); o c) un grupo heterocíclico de 5 a miembros, en el que cualquiera de los grupos a), b) o c) pueden estar no sustiíuidos o susíifuidos con uno o más de cualquiera de los siguientes: grupos alquilo de (CrC4), cicloalquilo de (C3-C ), alcoxi de (C C ), arilo de (C6-C?0), grupos amino, halógeno o hidroxi heterocíclicos de 5 a 6 miembros.

6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque Z es Y es metileno; y R4 es a) un alquilo de (C C ) que puede esíar no susíifuido o susíituido con lo siguieníe: fenilo, ciclopropilo, metoxi, o susíituido con un heterocíclico de 5 a 6 miembros, teniendo dicho heterocíclico al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno; b) un cicloalquilo de (C3-C7) no sustituido; o c) un heterocíclico de 5 a 6 miembros que puede estar no sustiluido o sustiíuido con alquilo de (C C3) o un alcoxi de (C1-C3), dicho heterocíclico de 5 a 6 miembros c) teniendo al menos un átomo de nitrógeno y hasta otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque R4 es a) un alquilo de C4 no sustituido; un alquilo de C3 sustituido con metoxi; un alquilo de (C C2) susíituido con fenilo o ciclopropilo; un alquilo de (Ct-C2) sustiíuido con un heíerocíclico de 5 miembros que íiene un átomo de nitrógeno u oxígeno; o un alquilo de (CrC2) sustituido con un heterocíclico de 6 miembros, que tiene al menos un átomo de nitrógeno; b) ciclopropilo no sustifuido; o c) o un anillo de 5 a 6 miembros, que puede estar no sustifuido o sustituido con metilo o metoxi, dicho anillo de 5 a 6 miembros c) que tiene al menos un átomo de nitrógeno y hasta otro heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, dicho alquilo de (C1-C3) es metilo y dicho alcoxi de (C1-C3) es meíoxi.

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque R2 es hidrógeno; R3 es alquilo de (C C3); y R4 es a) un grupo alquilo de (C?-C4); o b) un grupo cicloalquilo de (C -C6), cualquiera de dichos grupos a) o b) pueden estar no sustiíuidos o susíituidos con uno o más grupos alcoxi de (C1-C3) o amino.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque R4 es a) un grupo alquilo de (C C ) no sustituido o sustituido con uno o más grupos metoxi o amino en los que R5 es hidrógeno y R6 es metilo; o b) un grupo cicloalquilo de (C5-C6) no sustituido.

10.- La composición de conformidad con ía reivindicación 1 , caracterizada además porque Z es en la que Y es metileno; X es oxígeno; n es 0; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; y R3 y R4 junto con al átomo de nitrógeno a los que están unidos forman i) un anillo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros saturado, estando dicho anillo i) no sustiíuido o susfiíuido con uno o más grupos alquilo de (CrC4), alcoxi (C C4) alquilo (C C4), o hidroxi.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque Z es en la que Y es metileno; en la que X es oxígeno; n es 0; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; y R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman iii) un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros no sustituido, dicho anillo heterocíclico, además del átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, tiene un átomo de nitrógeno adicional, o un átomo de azufre o un átomo de oxígeno.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque Z es en la que Y es metileno; n es 0; R2 es halógeno; y R4 es a) un alquilo de (C C5 ); b) un grupo cicloalquilo de (C3-C6), cualquiera de los grupos a) o b) pueden estar no sustiíuidos o susíiíuidos con uno o más de cualquiera de los siguientes: ciclopropilo; halógeno; hidroxi; un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros en el que dicho grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros puede estar no sustiíuido o sustituido con uno o más grupos metilo; o fenilo en el que dicho fenilo puede estar no sustiíuido o susíiíuido con uno o más halógenos; o R4 es c) un grupo heterocíclico de 5 miembros.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula I se selecciona entre el grupo constituido por: (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-morpholin-4-ilmefil-pirid¡n-2- iloximeíoxi)-ocfahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-frans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-piperidin-1-iImetil-piridin-2-iloximetoxi)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(5-pirrolidin-1 -ilmetil-piridin- 2-iloximetoxi)-oclahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-lrans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-ocíahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-dietil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-ocíahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-pirid¡n-3-ilmetilj-dimetil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-¡imet¡l]-etil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(2-metoxi-1-metil-etil)-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2- Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmelil]-(2-meloxi-etil)-metiI-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ¡lmetoxi)-p¡ridin-3-ilmetil]-cyclopentiI-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-7-(5-Azeíidin-1 -¡lmeíil-piridin-2-iloximeíoxi)-2-benzo[d]isoxazol- 3-¡l-octahidro-pir¡do[1 ,2-ajpirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-met¡l-aziridin-1-ilmetil)-piridin-2- iloximeíoxi]- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-meíoximeíil-pirrolidin-1 -ilmeíil)- piridin-2-iloximetoxi]-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmeíil]-tert-butil-amina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazoi-3-il-ocíahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ¡lmeloxi)-piridin-3-ilmeí¡l]-eíil-meíil-amina; (7S, 9aS)-cis-7-(5-Azetidin-1 -¡lmetil-p¡ridin-2-iIoximetox¡)-2-benzo[d]isoxazol-3- il-ocíahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmefil]-dimeíil-amina; (7R, 9aS)-trans-Cyclohexil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro- pirido[1 ,2-ajpirazin-7-ilmetoxi]-pir¡din-2-ilmeíil}-amina; (7R, 9aS)-trans-2-(Etil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-¡lmeíoxi]-p¡ridin-2-ilmeí¡I}-amino)-eíhanol; (7R, 9aS)-írans- 7-[6-(2,6-D¡melil-piper¡din-1-iImetil)-piridin-2-iloximetoxi]-2-(5- fluoro-benzo[d]isoxazoi-3-il)-oclahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-írans-(1 ,2-Dimeíil-propil)-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)- ocfahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-[6-(2-Benzo[djisoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-(2-meíoxi-eíil)-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-1 -[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-ajpirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-(S)-p¡rrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-ocfahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmeíoxi)-piridin-3-ilmeíil]-(R)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-trans- 2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-[5-(2-metil-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-2-iloximeíoxi]-ocfahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-írans-1-[6-(2- Benzo[d]isoxazol-3-¡l-ocfahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmeíoxi)-piridin-3-ilmeíil]- piperidin-4-ol; (7R, 9aS)-írans-Ciclopropil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-oclahidro- pirido[1 ,2-a]pirazin-7-ilmeíoxi]-piridin-2-ilmelil}-amina; (7R, 9aS)-írans-Cyclopropilmelil-{6-[2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)- ocíahidro- pirido[1 ,2-a]piraz¡n~7-ilmetox¡]-piridin-2-ilmetil}-amina; (7R, 9aS)-trans-2-(5- Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-[6-(4-meíil-piperazin-1 - ilmetil)-piridin-2-iloximetoxi]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-írans-2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-7-(6-piperidin-1-ilmeíil- piridin-2-iloximetoxi)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fiuoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ocíahidro-pirido[1 ,2- a]piraz¡n-7-ilmeíox¡]-píridin-2-ilmeíil}-dimeíil-amina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2- ajpirazin-7-ilmetoxi]-piridin-2-ilmetil}-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amina; (7R, 9aS)-trans-7-[6-(2,5-Dimeíil-pirrolidin-1-¡lmeíil)-p¡ridin-2-iloximeíoxi]-2-(5- fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ocíahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-lrans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-ocíahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmeíoxi]-p¡r¡d¡n-2-ilmeíil}-[3-(4-melil-piperazin-1-il)-propil]-amina; (7R, 9aS)-trans-{6-[2-(5-Fluoro-benzo[djisoxazol-3-il)-ocíahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-7-ilmeíoxi]-piridi(7R, 9aS)-frans-7-(6-Azepan-1-ilmeíil-piridin-2- iloximetoxi)-2-(5-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazinan-2-ilmetil}- pirroIidin-1 -il-amina; (7S, 9aS)-cis-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-3-ilmetil]-cyclohexil-metil-amina; (7R, 9aS)-trans-1-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-oclahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmefoxi)-pir¡din-2-iImelil]-(S)-pirrolidin-3-ol; (7R, 9aS)-írans-1 -[6-(2-Benzo[djisoxazol-3-il-ociahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmeloxi)-piridin-2-ilmeíil]-(R)-pirrol¡din-3-ol; (7R, 9aS)- lrans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(6-p¡rrol¡din-1-ilmetil-pirid¡n-2- iloximetoxi)- ocíahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; (7R, 9aS)-írans-[6-(2-Benzo[d]isoxazol-3-il-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-7- ilmetoxi)-piridin-2-ilmetil]-bencil-amina; (7R, 9aS)-trans-2-Benzo[d]isoxazol-3-il-7-(5-pirrolid¡n-1-ilmetil-p¡ridin-2- iloximetoxi)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina; y (7S, 9aS)-cis-2-Benzo[d]isoxazol- 3-il-7-(5-pirrolidin-1 -ilmeíil-piridin-2- iloximeíoxi)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina.

14.- Ei uso de la composición de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para íraíar uno o más írastornos del sistema nervioso central en un mamífero.

15.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de un medicamento para traíar un írasíorno seleccionado entre el grupo constituido por esquizofrenia, trasíorno esquizoafecíivo, trastorno delusorio, trastorno piscótico inducido por sustancias, írastorno de personalidad del íipo paranoide; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide, írasforno de pánico, fobias, írastorno obsesivo compulsivo, trastornos de estrés, írasíorno de ansiedad de ansiedad generalizada, trastornos del movimiento que implican enfermedad de Huntingíon, discinesia asociada a íerapia de agonisías de dopamina, enfermedad de Parkinson, síndrome de la pierna inquieta, dependencias químicas, trastornos que comprenden como un síntoma del mismo, una deficiencia en cognición, demencias, trastornos de ánimo y episodios en un mamífero; ansiedad o trastornos psicóticos que incluyen esquizofrenia, de tipo paranoide, desorganizado, cafaíónico, indiferenciada, o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo de tipo delusorio o del tipo depresivo; trastorno delusorio, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, marihuana, cocaína, halucinógenos, inhaladores, opioides, o fenciclidina, trastorno de personalidad del tipo paranoide; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide, írasíorno de pánico, agorafobia; una fobia específica; fobia social; írastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo; dependencias químicas de adicción a alcohol, anfetamina, cocaína, opiáceo, nicotina; trastornos que comprenden un síntoma del mismo, una deficiencia en cognición, un funcionamiento subnormal en uno o más de los aspectos cognitivos; deficiencia en memoria, intelecto, o aprendizaje y capacidad lógica, en un individuo particular con relación a otros individuos dentro de la misma población de edad general, reducción en cualquier funcionamiento del individuo particular en uno o más aspecíos cognitivos, declive cognitivo relacionado con la edad; demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia por multiinfarto, demencia alcohólica u oíra demencia relacionada con los fármacos, demencia asociada a íumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada a enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con el SIDA, demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer, delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés postraumáíico, retraso mental; un írasíorno de aprendizaje, por ejemplo íraslorno de lecíura, írastorno de malemáíicas, o un trastorno de expresión escrita; trastorno por déficit de atención con hiperactividad; y declive cognitivo relacionado con la edad, trastornos de humor o episodios de humor; episodio depresivo mayor de tipo suave, moderado o grave, un episodio de ánimo maníaco o mixto, un episodio de ánimo hipomaníaco; un episodio depresivo con caracterísíicas aíípicas; un episodio depresivo con caracíeríslicas melancólicas, un episodio depresivo con características cataíónicas; un episodio de ánimo con aparición después del parto; depresión después de accidente cerebrovascular; trastorno depresivo mayor, trastorno distímico; trastorno depresivo menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; un trasíorno depresivo mayor superimpuesío a un írastorno psicótico trastorno delusorio o esquizofrenia; un trastorno bipolar, trasíorno bipolar I, frastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico, trastornos sujetos a tratamiento mediante cualquiera o todos los receptores de D2, 5HT1B, y 5HT2A; hipertensión, depresión en pacientes de cáncer; depresión pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso de niños y depresión después del parto, trastorno de ansiedad generalizada, fobias; agorafobia, fobia social y fobias sencillas; síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evitativo, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación; anorexia nerviosa, y bulimia nerviosa, obesidad, dependencias químicas, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trasíorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria; demencia, trastornos de amnesia y declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson; demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépíicos y discinesias íardías, trastornos endocrinos; hiperprolactinemia, vasoespasmo en la vasculatura cerebral, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal que implican cambios en la motilidad y secreción, síntomas negativos de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trasíorno obsesivo compulsivo, manía, síndrome premensírual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer; carcinoma de pulmón de células pequeñas, hemicrania paroximal crónica y cefalea asociada a trastornos vasculares en un mamífero.