MXPA06013762A - Combinacion de atomoxetina y un agonista del receptor 5t1a para el tratamiento de trastorno de hiperactividad con deficit de atencion y otros trastornos. - Google Patents
Combinacion de atomoxetina y un agonista del receptor 5t1a para el tratamiento de trastorno de hiperactividad con deficit de atencion y otros trastornos.Info
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Abstract
Esta invencion se refiere a combinaciones de atomoxetina, y un agonista del receptor 5HT1A, kits que contienen tales combinaciones, composiciones farmaceuticas que comprenden tales combinaciones, y procedimientos para usar tales combinaciones para tratar pacientes que padecen THDA, trastornos relacionados, y otras enfermedades o trastornos del sistema nervioso central.
Description
COMBINACIÓN DE ATOMOXETINA Y UN AGONISTA DEL RECEPTOR
5T1A PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNO DE HIPERACTIVIDAD CON DÉFICIT DE ATENCIÓN Y OTROS TRASTORNOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de atomoxetina, un profármaco de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco, y un agonista del receptor 5HT1A; kits que comprenden tales combinaciones; y procedimientos de usar tales combinaciones para tratar pacientes, que incluyen seres humanos, que padecen trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) o un trastorno relacionado, u otras enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. Esta invención también se refiere a combinaciones aditivas y sinérgicas de atomoxetina, un profármaco de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco y un agonista del receptor 5HT1A, combinaciones aditivas y sinérgicas que son de utilidad en el tratamiento de pacientes, que incluyen seres humanos, que padecen THDA o un trastorno relacionado, u otras enfermedades o trastornos del sistema nervioso central.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) tiene una incidencia estimada en niños en edad escolar del 3-5%, y se caracteriza por los síntomas principales de hiperactividad, impulsividad, y/o falta de atención. Los síntomas de atención de THDA pueden tratarse con éxito con estimulantes psicomotrices tales como metilfenidato (Ritalin). Clonidina, un agonista del adrenorreceptor 2, trata los síntomas agresivos y de oposición. Existe un potencial de efectos secundarios significativos tanto para el metilfenidato como para la clonidina, haciendo que sea importante identificar otros fármacos que tengan una eficacia similar o mejor con menos efectos secundarios y menos propensión al abuso. El THDA es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes en la infancia y también parece ser una enfermedad psiquiátrica común, a menudo no reconocida, en los adultos (T. Spencer, y cois., J Clin Psychiatry, 1998, 59 (Supl. 7), 759-768). Este trastorno, que comienza en la infancia, puede perdurar con la expresión de síntomas durante toda la vida (por ejemplo, falta de atención y/o impulsividad) (JB. Schweitzer, y cois., Med Clin North Am, Mayo de 2001 , 85:3, 757-777). El THDA puede cambiar sus manifestaciones al ir progresando desde la edad preescolar a la vida adulta (DP. Cantwell, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Ago. 1996, 35(8), 978-987; J. Elia, y cois. N Eng J Med, Mar. 1999, 340(10), 780-788; EE. Nolan, y cois., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Feb. 2001 , 40(2), 241-249).
El diagnóstico del THDA se basa en la evaluación clínica (M. Dulcan, y cois., J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Oct. 1997, 36 (10 Supl), 85S-121 S; National Institutes of Health, 1998). "La característica esencial del THDA es un patrón persistente de falta de atención y/o hiperactividad-impulsividad que es más frecuente y grave que lo que se observa normalmente en individuos con un nivel de desarrollo comparativo" (Dlagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994). Para ser diagnosticados de THDA, los pacientes deben demostrar síntomas de THDA que provoquen discapacidad antes de los siete años de edad, y los síntomas deben ser continuos durante más de seis meses al menos en dos entornos (por ejemplo, en el colegio [o trabajo] y en casa). (Véase DSM-IV). Se conocen varios compuestos NRI. La atomoxetina, un NRI, está ahora disponible en el mercado (Strattera®, Eli Lilly) y se está empezando a usar extensamente para el tratamiento clínico de THDA tanto en niños como en adultos. La atomoxetina representa un tratamiento no estimulante para el THDA. El número de pacientes de THDA tratados se espera que aumente como resultado de la introducción de atomoxetina y de mejores iniciativas de educación. Por consiguiente, existe una necesidad continua de tratamientos de THDA que proporcionen mayor eficacia que los tratamientos disponibles actualmente. La presente invención se refiere a composiciones que reducen o superan estas desventajas. De forma más particular, esta invención proporciona combinaciones farmacéuticas novedosas de atomoxetina y agonistas del receptor 5HT1A, con la condición de que el agonista del receptor 5HT1A no sea buspirona para el tratamiento de THDA y sus síntomas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, procedimientos terapéuticos de tratamiento, y kits que emplean atomoxetina junto con un agonista del receptor 5HT1A con la condición de que el agonista del receptor 5HT1A no sea buspirona. De acuerdo con la invención, estas combinaciones farmacéuticas pueden proporcionar efectos sinérgicos o aditivos para el tratamiento de THDA, afecciones relacionadas, u otras enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. Así, de acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona una combinación de atomoxetina y un agonista del receptor 5HT1A con la condición de que el agonista del receptor 5HT1A no sea buspirona. Una característica adicional de la presente invención es un procedimiento de reducir la cantidad de atomoxetina necesaria para tratar THDA que comprende tratar un paciente con una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de fármacos de acuerdo con la presente invención. Ejemplos de agonistas del receptor 5HT1A que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitación: (a) sunepitrón, y otros compuestos bis-azabicíclicos descritos en la patente de Estados Unidos n.° 5,122,525 y sus sales farmacéuticamente aceptables, (b) gepirona; (c) ipsapirona; (d) S15535; (e) adatanserina; (f) tandospirona; (g) ipsapirona; y (h) flesinoxan. Esta invención también se refiere a un procedimiento de tratar un trastorno o afección que se selecciona del grupo constituido por disfunción de la norepinefrina, trastornos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar de madrugada o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotriz o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica; trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA); trastorno de conducta perturbada; alteraciones de la conducta asociadas al retraso mental, trastorno autista, y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social (que incluye trastorno de ansiedad social), trastorno obsesivo compulsivo y trastornos de espectro relacionado, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo y trastorno de estrés crónico, y trastornos de ansiedad generalizada;
trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados a trastornos psicóticos tales como manía y depresión agudas asociadas a trastorno bipolar; trastornos del estado de ánimo asociados a esquizofrenia; delirio, demencia, y trastornos amnésicos y otros cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, que incluyen discinesias paroxísticas familiares, espasticidad, síndrome de la Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido acinético; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinson inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; trastornos adictivos y síndrome de abstinencia, dependencias y adicciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias o adicciones a alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, sustancias psicoactivas, nicotina, o fenobarbitol) y adicciones a conductas tales como ludopatía; trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica, trastornos adictivos (que incluyen los debidos al alcohol, nicotina, y otras sustancias psicoactivas) y síndrome de abstinencia, trastornos de ajuste (que incluyen estado de ánimo deprimido, ansiedad, ansiedad y estado de ánimo deprimido mixtos, alteración de la conducta, y alteración de la conducta y del estado de ánimo mixta); trastornos del aprendizaje y mentales asociados a la edad (que incluyen enfermedad de Alzheimer); anorexia nerviosa; apatía; trastornos de déficit de atención (u otros cognitivos) debidos a afecciones médicas generales que incluyen trastorno de déficit de atención (TDA) y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y sus subtipos reconocidos; bulimia nerviosa; síndrome de fatiga crónica; dolor; dolor crónico; trastorno ciclotímico; depresión (que incluye depresión en la adolescencia y depresión menor); fibromialgia y otros trastornos somatoformes (que incluyen trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondría; trastorno dismórfico corporal; trastorno somatoforme sin diferenciar; y NOS somatoforme); incontinencia (es decir; incontinencia por estrés; incontinencia por estrés genuina; e incontinencia mixta); trastornos urinarios; eyaculación precoz; trastornos de inhalación; trastornos de intoxicación (adicción al alcohol); manía; cefaleas migrañosas; obesidad (es decir; reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso); trastorno desafiante de oposición; neuropatía periférica; neuropatía diabética; neuralgia posherpética; trastorno disfórico premenstrual (es decir; síndrome premenstrual y trastorno disfórico de la fase lútea tardía); trastornos del sueño (tales como narcolepsia, insomnio y enuresis); trastornos específicos del desarrollo; síndrome de fallo después de una respuesta satisfactoria de inhibición de la recaptación selectiva de serotonina (IRSS) (es decir; en el que un paciente no mantiene una respuesta satisfactoria a la terapia con IRSS tras un periodo inicial de respuesta satisfactoria); y trastornos de tics (por ejemplo; enfermedad de la Tourette) en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad de atomoxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agonista del receptor 5HT1A que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección con la condición de que el agonista del receptor 5HT1A no sea buspirona. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que se selecciona de disfunción de la norepinefrina, trastornos depresivos mayores de episodio único o recurrentes, trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica, depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio, despertar de madrugada o retraso psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye aumento del apetito, hipersomnia, agitación psicomotriz o irritabilidad, trastorno afectivo estacional y depresión pediátrica;
trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno de la conducta; trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA); trastorno de conducta perturbada; alteraciones de la conducta asociadas al retraso mental, trastorno autista, y trastorno de la conducta; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, ansiedad social, fobia social (que incluye trastorno de ansiedad social), trastorno obsesivo compulsivo y trastornos de espectro relacionado, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo y trastorno de estrés crónico, y trastornos de ansiedad generalizada; trastorno de personalidad límite; esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, por ejemplo, trastornos esquizofreniformes, trastornos esquizoafectivos, trastornos de delirio, trastornos psicóticos breves, trastornos psicóticos compartidos, trastornos psicóticos con delirios o alucinaciones, episodios psicóticos de ansiedad, ansiedad asociada a psicosis, trastornos psicóticos del estado de ánimo tales como trastorno depresivo mayor grave; trastornos del estado de ánimo asociados a trastornos psicóticos tales como manía y depresión agudas asociadas a trastorno bipolar; trastornos del estado de ánimo asociados a esquizofrenia; delirio, demencia, y trastornos amnésicos y otros cognitivos o neurodegenerativos, tales como enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Alzheimer, demencia senil, demencia de tipo Alzheimer, trastornos de la memoria, pérdida de la función ejecutora, demencia vascular, y otras demencias, por ejemplo, debidas a la enfermedad del VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, o debidas a etiologías múltiples; trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, que incluyen discinesias paroxísticas familiares, espasticidad, síndrome de la Tourette, síndrome de Scott, parálisis y síndrome rígido acinético; trastornos extrapiramidales del movimiento tales como trastornos del movimiento inducidos por medicación, por ejemplo, parkinson inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonia aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación; trastornos adictivos y síndrome de abstinencia, dependencias y adicciones a sustancias químicas (por ejemplo, dependencias o adicciones a alcohol, heroína, cocaína, benzodiazepinas, sustancias psicoactivas, nicotina, o fenobarbitol) y adicciones a conductas tales como ludopatía; trastornos oculares tales como glaucoma y retinopatía isquémica, trastornos adictivos (que incluyen los debidos al alcohol, nicotina, y otras sustancias psicoactivas) y síndrome de abstinencia, trastornos de ajuste (que incluyen estado de ánimo deprimido, ansiedad, ansiedad y estado de ánimo deprimido mixtos, alteración de la conducta, y alteración de la conducta y del estado de ánimo mixta); trastornos del aprendizaje y mentales asociados a la edad (que incluyen enfermedad de Alzheimer); anorexia nerviosa; apatía; trastornos de déficit de atención (u otros cognitivos) debidos a afecciones médicas generales que incluyen trastorno de déficit de atención (TDA) y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y sus subtipos reconocidos; bulimia nerviosa; síndrome de fatiga crónica; dolor; dolor crónico; trastorno ciclotímico; depresión (que incluye depresión en la adolescencia y depresión menor); fibromialgia y otros trastornos somatoformes (que incluyen trastorno de somatización; trastorno de conversión; trastorno de dolor; hipocondría; trastorno dismórfico corporal; trastorno somatoforme sin diferenciar; y NOS somatoforme); incontinencia (es decir; incontinencia por estrés; incontinencia por estrés genuina; e incontinencia mixta); trastornos urinarios; eyaculación precoz; trastornos de inhalación; trastornos de intoxicación (adicción al alcohol); manía; cefaleas migrañosas; obesidad (es decir; reducción del peso de pacientes obesos o con sobrepeso); trastorno desafiante de oposición; neuropatía periférica; neuropatía diabética; neuralgia posherpética; trastorno disfórico premenstrual (es decir; síndrome premenstrual y trastorno disfórico de la fase lútea tardía); trastornos del sueño (tales como narcolepsia, insomnio y enuresis); trastornos específicos del desarrollo; síndrome de fallo después de una respuesta satisfactoria de inhibición de la recaptación selectiva de serotonina (IRSS) (es decir; en el que un paciente no mantiene una respuesta satisfactoria a la terapia con IRSS tras un periodo inicial de respuesta satisfactoria); y trastornos de tics (por ejempio; enfermedad de ¡a Tourette) en un mamífero que necesite tal tratamiento, que incluye un ser humano, que comprende una cantidad de atomoxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agonista del receptor 5HT1A que es eficaz en el tratamiento de tal trastorno o afección con la condición de que el agonista del receptor 5HT1A no sea buspirona. También es una característica de esta invención que el uso de tales combinaciones de fármacos mejorará el efecto de atomoxetina a usar y por lo tanto permitirá reducir las cantidades de atomoxetina a usar y, por lo tanto, permitirá un mejor tratamiento de la toxicidad y los efectos secundarios relacionados con los fármacos. La invención ofrece ventajas comparada con procedimientos anteriores para el tratamiento de THDA. El procedimiento de tratamiento de la presente invención potenciará el efecto de la atomoxetina que se usa, y por lo tanto permitirá reducir las cantidades de atomoxetina a usar y, por lo tanto permitirá un mejor manejo de la toxicidad y los efectos secundarios relacionados con el fármaco. Otras características y ventajas de la invención serán obvias a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de THDA en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprende (a) una cantidad de atomoxetina, un profármaco de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco; y (b) una cantidad de un agonista del receptor 5HT1A, con la condición de que el agonista del receptor 5HT1A no sea buspirona, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que las cantidades (a) y (b) juntas son eficaces en el tratamiento de THDA u otras enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. La presente invención además se refiere a un procedimiento para tratar THDA u otras enfermedades o trastornos del sistema nervioso central en un mamífero, que incluye un ser humano, procedimiento que comprende administrar (a) una cantidad de atomoxetina; y (b) una cantidad de un agonista del receptor 5HT1A, con la excepción de buspirona, a dicho mamífero, en el que las cantidades (a) y (b) juntas son eficaces en el tratamiento de dicho THDA u otras enfermedades o trastornos del sistema nervioso central. Esta invención también se refiere a kits para lograr un efecto terapéutico en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprenden una cantidad de atomoxetina, un profármaco de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de atomoxetina o de dicho profármaco y un vehículo, transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica monodosis; y una cantidad de un agonista del receptor 5HT1A con la condición de que el agonista del receptor 5HT1A no sea buspirona, y un vehículo, transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma farmacéutica monodosis, y un envase. Para usar en medicina, las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos que, por ejemplo, pueden formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos portan un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye tanto las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables como las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales catiónicas farmacéuticamente aceptables" se pretende que defina pero sin limitación, sales tales como las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio, y sales con aminas orgánicas tales como benzatina (N.N'-dibenciletilendiamina), colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol) y procaína. La expresión "sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables " se pretende que defina, pero sin limitación, sales tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, succinato, citrato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato). Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de los agonistas del receptor 5HT1A o atomoxetina que contienen ácidos carboxílicos libres pueden prepararse fácilmente haciendo reaccionar la forma de ácido libre del agonista del receptor 5HT1A con una base apropiada, habitualmente un equivalente, en un codisolvente. Bases típicas son hidróxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidruro sódico, metóxido potásico, hidróxido magnésico, hidróxido calcico, benzatina, colina, dietanolamina, piperazina y trometamina. La sal se aisla concentrando a sequedad o añadiendo un no disolvente. En muchos casos, las sales se preparan preferiblemente mezclando una solución del ácido con una solución de una sal diferente del catión (por ejemplo, etilhexanoato sódico o potásico, oleato magnésico), empleando un disolvente (por ejemplo, acetato de etilo) en el que precipita la sal catiónica deseada, o si no puede aislarse concentrando y/o añadiendo un no disolvente. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de agonistas del receptor 5HT1A o atomoxetina que contienen grupos amina libres pueden prepararse fácilmente haciendo reaccionar la forma de base libre del agonista del receptor 5HT1A con el ácido apropiado. Cuando la sal es de un ácido monobásico (por ejemplo, el clorhidrato, el bromhidrato, el p- toluenosulfonato, el acetato), la forma hidrógeno de un ácido dibásico (por ejemplo, el hidrogenosulfato, el succinato) o la forma dihidrógeno de un ácido tribásico (por ejemplo, el dihidrogenofosfato, el citrato), se emplea al menos un equivalente molar y habitualmente un exceso molar del ácido. Sin embargo, cuando se desean sales tales como sulfato, hemisuccinato, hidrogenofosfato o fosfato, generalmente se usarán los equivalentes químicos apropiados y exactos de ácido. La base libre y el ácido habitualmente se combinan en un codisolvente en el que precipita la sal deseada, o si no puede aislarse concentrando y/o añadiendo un no disolvente. Para los fines de esta memoria descriptiva, THDA se define de acuerdo con los criterios del DSM-IV. La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que, tras la administración, liberan el fármaco in vivo mediante un proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco al llevarse al pH fisiológico o mediante acción enzimática se convierte en la forma de fármaco deseada). La presente invención incluye en su alcance el uso de profármacos de atomoxetina, y de agonistas del receptor 5HT1A. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de estos compuestos que pueden convertirse fácilmente in vivo. En Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, por ejemplo, se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados y pueden lograrse usando procedimientos notorios para las personas de experiencia en la técnica. Todos tales profármacos están dentro del alcance de las combinaciones, composiciones farmacéuticas, procedimientos y kits de esta invención. El químico de experiencia ordinaria en la técnica también reconocerá que ciertos compuestos dentro del alcance de esta invención pueden existir en forma zwitteriónica, es decir, que ciertos compuestos contienen una porción amina y una porción ácido carboxílico, que, dependiendo del pH de la solución, pueden existir en forma de una amina libre y un ácido carboxílico libre o en forma de un zwitterión en el que la amina está protonada formando un ion amonio y el ácido carboxílico está desprotonado formando un ion carboxilato. El uso de tales zwitteriones está incluido en esta invención. El químico de experiencia ordinaria en la técnica también reconocerá que algunos de los compuestos de las combinaciones farmacéuticas que contempla la presente invención pueden existir como estereoisómeros diferentes. Estereoisómeros específicos pueden mostrar una capacidad de tratar trastornos mentales con una eficacia o perfil de seguridad más favorable. La presente invención incluye el uso de todos los estereoisómeros e isómeros geométricos posibles de los ingredientes activos de cada combinación farmacéutica, e inciuye no sóio los compuestos racémicos sino también los isómeros ópticos. En situaciones en las que son posibles los tautómeros, es decir dos isómeros que están en equilibrio rápido entre sí, la presente invención se pretende que incluya el uso de todas las formas tautómeras. Las combinaciones de la presente invención pueden administrarse de forma estándar para el tratamiento de THDA u otras enfermedades o trastornos del sistema nervioso central tales como por vía oral, parenteral, transmucosal (por ejemplo, por administración sublingual o bucal), tópica, transdérmica, rectal, inhalación (por ejemplo, inhalación nasal o pulmonar profunda). La administración parenteral incluye, pero sin limitación, la intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratecal, e intraarticular, o mediante una técnica de presión elevada, tal como Powderject™. Para la administración bucal, la composición puede estar en forma de comprimidos o tabletas formuladas de forma convencional. Por ejemplo, los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato calcico o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), disgregantes (por ejempio, almidón de patata o almidonglicoiato sódico), o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con procedimientos notorios en la técnica.
Tales preparaciones también pueden formularse en forma de supositorios para la administración rectal, por ejemplo, conteniendo bases de supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Las composiciones inhalables, típicamente pueden proporcionarse en forma de una solución, suspensión, o emulsión que puede administrarse en forma de polvo seco o en forma de un aerosol usando un propelente convencional, tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Formulaciones tópicas y transdérmicas típicas comprenden vehículos acuosos o no acuosos convencionales, tales como colutorios, cremas, ungüentos, lociones, y pastas, o están en forma de emplasto, parche o membrana medicados. Además, las composiciones de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección o infusión continua. Las formulaciones inyectables pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización, y/o dispersión. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua apirógena estéril) antes de usar. Una composición de acuerdo con la presente invención también puede formularse en forma de una preparación de liberación prolongada. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse por implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, una emulsión en un aceite aceptable), resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados escasamente solubles (por ejemplo, una sal escasamente soluble). Las formas solubilizadas de atomoxetína, sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus profármacos, o sales farmacéuticamente aceptables de profármacos de la misma, asociadas con (o a niveles incluso superiores que) la liberación inmediata pueden fabricarse en formulaciones de liberación prolongada. Por ejemplo, un kit farmacéutico que comprende atomoxetina, sales de atomoxetina o profármacos de la misma, o sales farmacéuticamente aceptables de profármacos de atomoxetina, que pueden estar solubilizados o no solubilizados; y un vehículo líquido de reconstitución comprendido por un agente de viscosidad con la condición de que cuando el compuesto de atomoxetina no está solubilizado, el líquido acuoso comprende además un solubilizante. Para la administración oral, una composición farmacéutica puede estar en forma de soluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, y similares. Se emplean comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico junto con diversos disgregantes taies como almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco para la formación de los comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar se emplean también como cargas en cápsulas de gelatina dura y blanda rellenas; materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. De forma alternativa, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse a preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos pueden presentarse en forma de producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, tales como jarabe de sorbitol, gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina, glucosa/jarabe de azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitano, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), tales como aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, esteres oleosos, propiiengiicol, y aicohoi etílico; y conservantes, taies como p-hidroxibenzoato metílico o propílico y ácido sórbico. Las formas líquidas a las que pueden incorporarse las composiciones de la presente invención para la administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes con aromas adecuados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para la administración oral, los compuestos de esta invención pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. Agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las combinaciones de esta invención también pueden administrarse en una formulación de liberación controlada tal como una formulación de liberación lenta o de liberación rápida. Tales formulaciones de liberación controlada de las combinaciones de esta invención pueden prepararse usando procedimientos notorios para las personas de experiencia en la técnica. El procedimiento de administración será determinado por el médico a cargo u otra persona de experiencia en ia técnica tras una evaluación del estado y de las necesidades del paciente. Con el término "liberación controlada" se quiere decir que la liberación de la sustancia activa desde la forma farmacéutica se modifica para que se produzca a una velocidad menor que la de un producto de liberación inmediata, tal como un comprimido o cápsula de ingestión convencional. Con el término "liberación inmediata" se quiere decir una composición farmacéutica en la que uno o más ingredientes activos de ella demuestran al menos aproximadamente 80-100% (p/v) de disolución, preferiblemente entre desde aproximadamente 90% (p/v) a aproximadamente 95% (p/v) en aproximadamente 15 a 20 minutos determinada según una prueba de disolución estándar. En el campo se conocen pruebas de disolución estándar adecuadas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar constituidas por una combinación de características de liberación inmediata y de liberación controlada. Tales composiciones pueden tomar forma de combinaciones de los ingredientes activos que varían en tamaño desde nanopartículas a micropartículas o en forma de una pluralidad de granulos con velocidades de liberación diferentes. La composición del comprimido o cápsula de la presente invención puede contener un antipsicótico atípico en una forma de liberación mantenida o controlada y, un segundo agente terapéutico en una forma de liberación inmediata. De forma alternativa, el antipsicótico atípico puede estar en una forma de liberación inmediata y el segundo agente terapéutico puede estar en una forma de liberación mantenida o controlada. Las combinaciones de esta invención también pueden administrarse en forma parenteral. Para la administración parenteral, pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las sales solubles en agua correspondientes. Tales soluciones acuosas pueden tamponarse de forma adecuada, si fuera necesario, y el diluyente líquido puede hacerse isotónico primero con solución salina o glucosa suficiente. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para las inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas e intraperitoneales. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados pueden obtenerse fácilmente mediante técnicas estándar notorias para las personas de experiencia en la técnica. Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos, o serán obvios a la luz de esta descripción, para las personas de experiencia en esta técnica. Por ejemplo, en Reminqton: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a Edición (1995). se describen procedimientos de preparación de granulos Los granulos de liberación prolongada se preparan o recubriendo los granulos de liberación inmediata o mediante sistemas matriciales. El recubrimiento puede realizarse, por ejemplo, en bandejas de recubrimiento o en recubridoras-secadoras de lecho fluido. La extrusión y esferonización subsiguiente es un procedimiento conocido desde hace mucho para la preparación de granulos farmacéuticos (J. W. Conine y cois., Druq & Cosmetic Ind. 106: 38-41 ; (1970)). Sin embargo, pueden utilizarse otros procedimientos tales como la formación de granulos. Las partículas pueden aglomerarse formando granulos o glóbulos esféricos, en una granuladora mezcladora de alta velocidad, o en un aglomerador de lecho fluido giratorio. Estos procedimientos son descritos por K. W. Olson y A. M. Mehta, Int. J. Pharm. Tech & Prod. Mfr., 6: 18-24; (1985). Los granulos también pueden prepararse por extrusión de masas húmedas o de fundidos seguida de esferonización, por ejemplo tal como se describe en C. Vervaet, L. Baert & J. P. Remon, Int. J. Pharm., 116: 131-146; (1995). Los excipientes que se usan son típicamente los que tienen propiedades plásticas tales como celulosa microcristalina, pero también manitol. Generalmente se añaden pequeñas cantidades de un aglutinante polimérico. También pueden incorporarse tensioactivos tales como dodeciisulfato sódico proporcionando una extrusión más fácil. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener 0.1%-95% de los agentes terapéuticos de esta invención, preferiblemente 1 %-70%. En cualquier caso, la composición o formulación a administrar contendrá una cantidad de agente(s) terapéutico(s) de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para tratar la afección o enfermedad del sujeto que se esté tratando. Los dos ingredientes activos diferentes de las composiciones de esta invención pueden coadministrarse de forma simultánea o secuencial en cualquier orden, o en forma de una única composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, atomoxetina y un agonista del receptor 5HT1A tal como se describe anteriormente.
Dado que la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/afecciones que se describen en la presente memoria con una combinación de ingredientes activos, que pueden administrarse de forma separada, la invención también se refiere a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de un kit. El kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: atomoxetina y un agonista del receptor 5HT1A, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho agonista de 5HT1A o del profármaco. El kit incluye un envase que contiene las composiciones separadas tal como un frasco dividido o un envase de lámina de aluminio dividido. Típicamente el kit incluye instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas farmacéuticas diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), cuando se administran con intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico que los receta desea valorar los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de tal kit es uno de los denominados envase blister. Los envases blister son notorios en la industria del empaquetado y se están usando ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas monodosis (comprimidos, cápsulas, y similares). Los envases blister en general están constituidos por una hoja de material relativamente rígido cubierta por una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman huecos en la lámina plástica. Los huecos tienen el tamaño y forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. Después, los comprimidos o cápsulas se introducen en los huecos y la hoja de material relativamente rígido se sella con la lámina de plástico en la cara de la lámina opuesta a la dirección en la que se forman los huecos. Como resultado los comprimidos o cápsulas se sellan dentro de los huecos entre la lámina plástica y la hoja. Preferiblemente, la resistencia de la hoja es tal que los comprimidos o cápsulas pueden sacarse del envase blister aplicando presión con la mano sobre los huecos, con lo cual se forma una abertura en la hoja en la zona del hueco. Entonces, el comprimido o cápsula puede extraerse a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números al lado de los comprimidos o cápsulas, donde los números corresponden a los días de la posología en los que deberían ingerirse los comprimidos o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo, de la forma siguiente "Primera semana, lunes, martes... etc... Segunda semana, lunes, martes..." etc. Otras variaciones de recordatorios serán fácilmente obvias para el experto en la técnica. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varias pildoras o cápsulas a ingerir un día dado. También, una dosis diaria de la atomoxetina puede estar constituida por un comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria del agonista del receptor 5HT1A puede estar constituida por varios comprimidos o cápsulas o viceversa. El recordatorio debería reflejar esto.
En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias de una en una en el orden de uso deseado. Preferiblemente, el dispensador está equipado con un recordatorio, para facilitar más la conformidad con la posología. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico, que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria de microchip que funciona con pilas acoplada a una pantalla de cristal líquido, o una señal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee en voz alta la fecha en la que se ha tomado la última dosis diaria y/o le recuerda a uno cuando debe tomarse la próxima dosis. Se entenderá que aunque se prefiere el uso de un agonista del receptor 5HT1A como un compuesto segundo componente, pueden usarse combinaciones de dos o más de estos agentes como segundo componente si fuera necesario o deseado. Se prefiere que la cantidad total varíe desde aproximadamente
0.0001 a aproximadamente 1000 mg/kg al día, más preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg al día y lo más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 60 mg/kg al día. Las composiciones farmacéuticas de uso en la presente invención contendrán uno o ambos compuesto(s) activo(s) asociados a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones están en formas farmacéuticas monodosis tales como comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizadores de líquidos o de aerosol dosificadores, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, los ingredientes activos principales se mezclan con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de formación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, formando una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando estas composiciones de preformulación se describen como "homogéneas", se quiere decir que los ingredientes activos están dispersos de forma regular por toda la composición de forma que la composición puede subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas monodosis igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en las formas farmacéuticas monodosis del tipo descrito anteriormente que contienen de 0.1 a aproximadamente 2000 mg de cada uno de los ingredientes activos de la presente invención. Las formas farmacéuticas monodosis típicas contienen de 1 a 300 mg, por ejemplo 1 , 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o pildoras de la composición novedosa pueden recubrirse o combinarse de otra forma proporcionando una forma farmacéutica que confiera la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente interno de dosificación y un componente externo de dosificación, estando éste último en forma de un recubrimiento sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasar su liberación. Puede usarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Cuando se administran combinados, bien en forma de una composición farmacéutica única o en composiciones farmacéuticas separadas, la atomoxetina y el agonista del receptor 5HT1A se presentan en una relación que es consistente con la manifestación del efecto deseado. En particular, la relación en peso de atomoxetina y el agonista del receptor 5HT1A de forma adecuada estará entre 0.001 a 1 y 1000 a 1 , y especialmente entre 0.01 a 1 y 100 a 1. Las combinaciones farmacéuticas pueden administrarse con una posología de hasta 6 veces al día, preferiblemente de 1 a 4 veces al día, especialmente 2 veces al día, y lo más especialmente una vez al día. Tal como se usa en la presente memoria el término "mamífero" incluye animales de importancia económica tales como animales bovinos y porcinos, especialmente los que producen carne, así como animales domésticos (por ejemplo gatos y perros), animales de deportes (por ejemplo caballos), animales de zoológico, y seres humanos, siendo estos los más preferidos.
EJEMPL0 1
Se prepara una composición farmacéutica combinando atomoxetina con un agonista del receptor 5HT1A, que es buspirona, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición contiene cantidades respectivas de atomoxetina y buspirona para administrar a diario entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg de atomoxetina y una cantidad terapéuticamente eficaz del agonista del receptor 5HT1A. La composición se administra a un paciente para el tratamiento de THDA y/o deficiencia cognitiva a diario, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día. Debería entenderse que la invención no se limita a las realizaciones y ejemplos particulares que se describen en la presente memoria, sino que pueden practicarse diversos cambios y modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de este concepto novedoso tal como definen ias siguientes reivindicaciones.
Claims (13)
1. Una composición farmacéutica para tratar THDA en un mamífero que comprende (a) una cantidad de un primer agente terapéutico que es atomoxetina y (b) una cantidad de un segundo agente terapéutico que es un agonista del receptor 5HT1A, en la que las cantidades de (a) y (b) juntas son eficaces en el tratamiento del THDA, con la condición de que el agonista del receptor 5HT1A no sea buspirona.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el segundo agente se selecciona de (a) sunepitrón, (b) gepirona, (c) ipsapirona, (d) S15535, (e) adatanserina, (f) tandospirona, (g) ipsapirona, y (h) flesinoxano, un profármaco de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco.
3. El uso de un primer agente terapéutico que es atomoxetina; y un segundo agente terapéutico que es un agonista del receptor 5HT1A; en la elaboración de una composición farmacéutica para tratar THDA en un sujeto en donde ¡as cantidades de (a) y (b) juntas son eficaces en el tratamiento de dicho THDA, con la condición de que el agonista del receptor 5HT1A no sea buspirona.
4. El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde el primer agente terapéutico es atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un profármaco de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco.
5. El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde la composición farmacéutica además comprende un vehículo, transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable, dicha composición farmacéutica siendo administrable mediante un método que se selecciona del grupo constituido por oral, transmucosal, transdérmico, nasal, pulmonar, bucal, parenteral, rectal, y sublingual.
6. El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde la administración parenteral al sujeto se selecciona del grupo constituido por intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intradérmica.
7. El uso de un primer agente terapéutico que es atomoxetina; y un segundo agente terapéutico que es un agonista del receptor 5HT1A en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central en donde las cantidades de (a) y (b) juntas son eficaces en el tratamiento de dicha enfermedad o trastorno del sistema nervioso central, con la condición de que el agonista del receptor 5HT1A no sea buspirona; en donde la enfermedad o trastorno del sistema nervioso central se seleccionan del grupo constituido de trastornos distímicos, trastorno afectivo estacional; trastornos de la conducta incluyendo disturbio de la conducta, disturbio mezclado de la conducta y el humor, trastorno desafiante de oposición, y trastorno del comportamiento destructor, trastornos de ajuste incluyendo humor deprimido, ansiedad y ansiedad mezclada, déficit de atención u otros trastornos cognitivos debidos a afecciones médicas generales que incluyen trastorno de déficit de atención (TDA) y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y sus subtipos reconocidos; y trastornos del movimiento tales como acinesias, discinesias, espasticidad, y síndrome de Tourette, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia y otros trastornos somatoformes que incluyen trastorno de somatización; dolor; dolor crónico, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía post-herpética; y trastorno disfórico premenstrual incluyendo síndrome premenstrual y trastorno disfórico de fase tardía lútea para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto a) una cantidad.
8. El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde el primer agente terapéutico es atomoxetina, una sal farmacéuticamente aceptable de atomoxetina, o un profármaco de atomoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco.
9. El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde la composición farmacéutica además comprende un vehículo, transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable, dicha composición farmacéutica siendo administrable mediante un método que se selecciona del grupo constituido por oral, transmucosal, transdérmico, nasal, pulmonar, bucal, parenteral, rectal, y sublingual.
10. El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde la administración parenteral al sujeto se selecciona del grupo constituido por intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intradérmica.
11. El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho segundo agente se selecciona de (a) sunepitrón, (b) gepirona, (c) ipsapirona, (d) S15535, (e) adatanserina, (f) tandospirona, (g) ¡psapirona, y (h) flesinoxano, un profármaco de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco.
12. Un kit para tratar un sujeto que tiene THDA o una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central de conformidad con la reivindicación 7, comprendiendo dicho kit: a) un envase que contiene una monodosis de atomoxetina, un profármaco de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable de atomoxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco; y b) un envase que contiene una monodosis de un agonista del receptor 5HT1A, con la condición de que el agonista del receptor 5HT1A no sea buspirona.
13. El kit de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicha atomoxetina, sal de atomoxetina, profármaco de atomoxetina o sal del profármaco de atomoxetina se proporciona en más de una monodosis, y en el que dicho agonista del receptor 5HT1A se proporciona en más de una monodosis.
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