JPH08208471A - 薬物反応の増強作用 - Google Patents

薬物反応の増強作用

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JPH08208471A
JPH08208471A JP7307263A JP30726395A JPH08208471A JP H08208471 A JPH08208471 A JP H08208471A JP 7307263 A JP7307263 A JP 7307263A JP 30726395 A JP30726395 A JP 30726395A JP H08208471 A JPH08208471 A JP H08208471A
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JP
Japan
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alkyl
formula
group
compound
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Withdrawn
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JP7307263A
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Juan Ignacio Oguiza
フアン・イグナシオ・オギサ
David Taiwai Wong
デイビッド・タイワイ・ウォン
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 患者の脳内のセロトニン、ノルエピネフリン
並びにドパミンの利用率を増大させ、シタロプラム、フ
ルボクスアミンまたはパロキセチンの能力を増大させる
方法および組成物を提供する。 【解決手段】 シタロプラム、フルボクスアミンおよび
パロキセチンよりなる群から選択される第一成分をセロ
トニン１Ａ受容体の拮抗物質である第二成分と共に投与
することによって、該第一成分がセロトニン、ノルエピ
ネフリン並びにドパミンの利用率を増加させる能力を増
大することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、薬理学、医学および医薬品化学
の分野に属し、またシタロプラム、フルボクスアミンま
たはパロキセチンを投与する患者の脳内のセロトニン、
ノルエピネフリン並びにドパミンの利用率を増大させる
ための方法および組成物を提供する。
【０００２】過去２０年またはそれ以上にわたって、薬
理学という学問では、ヒトの脳内のモノアミンを含むニ
ューロンの生理学に特に興味が持たれてきた。その分野
では発見に次ぐ発見がなされて、現在では、セロトニ
ン、ノルエピネフリン並びにドパミンが脳内の莫大な数
の受容体と相互作用して、多くの身体的器官および機能
を調節する過程を制御したり、または影響を与えること
が実証されている。特にセロトニンは、生理学的および
心理学的機能の両方において、それら自体を明らかにす
る多数の過程に対する鍵であることが見い出されてい
る。
【０００３】過去最近の医薬品化学における最も劇的な
発見は恐らく、うつ病の治療に極めて有効なセロトニン
再取り込み阻害剤であろう。それらは、セロトニン取り
込み担体によるセロトニンの取り込みを減少させること
によって、シナプスにおけるセロトニンの利用率を増大
させる。過剰取り込みの結果として生ずるセロトニンニ
ューロンの機能不全は、うつ病、さらには他の中枢神経
系病状を引き起こす結果となる。これらの薬物は、うつ
病に目覚ましく有効であるだけではなく、他の多くの病
態を治療するのにもまた有効である。
【０００４】セロトニン再取り込み阻害剤の中には、シ
タロプラム、フルボクスアミンおよびパロキセチンがあ
る。これらの薬物の主要な活性はセロトニンの再取り込
み阻害であるが、脳内のモノアミン過程のカスケードで
は、セロトニンをノルエピネフリンおよびドパミンの両
方と結合させる。従って、セロトニンの利用率の増大
は、ノルエピネフリンおよびドパミンの利用率の増大も
また引き起こす結果となる。
【０００５】本発明は、シタロプラム、フルボクスアミ
ンおよびパロキセチンにより起こる通常の利用率の増大
と比べても、それら薬物の作用を増強することにより、
セロトニン、ノルエピネフリンおよびドパミンの利用率
を増大させるための方法を提供する。
【０００６】本発明は、脳内のセロトニン、ノルエピネ
フリンおよびドパミンの利用率を増大させる際に、シタ
ロプラム、フルボクスアミンおよびパロキセチンよりな
る群から選択される第一成分の作用を増強するための方
法であって、アルプレノロール、ＷＡＹ １００１３
５、ＷＡＹ １００６３５、スピペロン、ピンドロー
ル、(Ｓ)−ＵＨ−３０１、ペンブトロール、プロプラノ
ロール、テルタトロール、および式（Ｉ）：
【化６】 ｛式中、Ａrは
【化７】
【化８】 ［式中、Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｏ−、(Ｃ1
−Ｃ4アルキル)−Ｓ(Ｏ)p−（ｐは０、１、もしくは２
である）、またはハロであり、Ｒ3はＣ3−Ｃ8シクロア
ルキル、または式：
【化９】 （式中、ａおよびｃは独立して１〜５であり、ｂは０〜
５であって、(ａ＋ｃ)は２より大きく、Ｇは独立して単
結合もしくはＣ1−Ｃ4アルキリデンである）で示される
ビシクロアルキル基であり、Ｘは−Ｈ、−ＣＯＹ（Ｙは
−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、もしくは−ＮＨ2
である）、−ＣＮ、またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ
aおよびＲa'は独立して水素もしくはＣ1−Ｃ3アルキル
であるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒に合
わさってＣ3−Ｃ8シクロアルキル環を形成し、Ａは−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＣＨ3−であって、
ｍは０、１、２、または３である］であり、Ｒ1におい
ては３つの連結する炭素原子の１つが場合によりメチル
基で置換されており、Ｚは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
4−Ｃ10アルカン、アルケン、もしくはアルキン基；Ｃ1
−Ｃ4アルキルもしくはフェニルで場合により置換され
た(Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル)；式：
【化１０】 ［式中、ａおよびｃは独立して１〜５であり、ｂは０〜
５であって、(ａ＋ｃ)は２より大きく、Ｇは独立して単
結合もしくはＣ1−Ｃ4アルキリデンである］で示される
ビシクロアルキル基；場合によりフェニル置換されたＣ
2−Ｃ10アルキル（フェニル基は先に定義したＲ2で場合
により置換され得る）；または(Ｃ1−Ｃ4アルキリデン)
−Ｔ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)（Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、もしくは−ＳＯ2−である）である｝［ただし、
第一成分がシタロプラムである場合、第二成分は(Ｓ)−
ＵＨ−３０１またはペンブトロールではなく；また第一
成分がパロキセチンまたはフルボクスアミンである場
合、第二成分はピンドロールではない］で示される化合
物または医薬的に許容し得るそれらの塩よりなる群から
選択される第二成分と共に、第一成分を投与することか
らなる方法を提供する。
【０００７】本発明は、上に挙げた第二成分化合物の１
つと共に、第一成分を含んでなる医薬組成物もまた提供
する。さらに本発明は、セロトニン、ドパミンまたはノ
ルエピネフリンの利用率の減少により生ずる、または左
右される病的状態を治療する方法であって、そのような
治療を必要とする患者に第一成分および上に挙げた化合
物の１つを含んでなる補助療法を施すことからなる方法
を提供する。
【０００８】本発明は、第一成分化合物の作用を増強さ
せるための薬物の上記組み合わせの使用、および同様な
ることを目的とした薬剤を製造するための上記組み合わ
せの使用もまた提供する。さらに、本発明は、セロトニ
ン、ノルエピネフリンもしくはドパミンの利用率減少に
より生ずる、または左右される病的状態を治療するため
の、またそのようなことを目的とした薬剤の製造のため
の組み合わせの使用を提供する。
【０００９】またさらに本発明は、上記条件を無視し、
第一成分の作用の実質的に一定の増強作用度を与えるの
に十分なレベルである、第二成分の実質的に一定の血液
レベルを与える方法で第二成分を投与するという、上記
補助療法を行うのに好ましい方法を提供する。本発明の
好ましい方法を行うのに適した組成物もまた提供する。
【００１０】本明細書中、温度は全て摂氏度で記載し、
また量、量比および濃度は全て、特に指示しない限り重
量単位で記載する。
【００１１】化合物 シタロプラム、すなわち１−[３−(ジメチルアミノ)プ
ロピル]−１−(４−フルオロフェニル)−１,３−ジヒド
ロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルは、セロトニ
ン再取り込み阻害剤として、米国特許第４,１３６,１９
３号で開示されている。その薬理学は、Ｃhristensen
ら、Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol. ４１、１５３（１９７７）に
より開示され、またうつ病におけるその臨床的有効性の
報告は、Ｄufourら、Ｉnt.Ｃlin.Ｐsychopharmacol.
２、２２５（１９８７）、およびＴimmermanら、同書、
２３９で見い出すことができる。
【００１２】フルボクスアミン、すなわち５−メトキシ
−１−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ペン
タノン Ｏ−(２−アミノエチル)オキシムは、米国特許
第４,０８５,２２５号により教示されている。該薬物に
関する科学論文は、Ｃlaassenら、Ｂrit.Ｊ.Ｐharmaco
l. ６０、５０５（１９７７）；およびＤe Ｗildeら、
Ｊ.Ａffective Ｄisord. ４、２４９（１９８２）；お
よびＢenfieldら、Ｄrugs３２、３１３（１９８６）に
より公開されている。
【００１３】パロキセチン、すなわちトランス−(−)−
３−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)メ
チル]−４−(４−フルオロフェニル)ピペリジンは、米
国特許第３,９１２,７４３号および同第４,００７,１９
６号で見い出すことができる。薬物活性の報告は、Ｌas
sen、Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol. ４７、３５１（１９７
８）；Ｈassanら、Ｂrit.Ｊ.Ｃlin.Ｐharmacol. １９、
７０５（１９８５）；Ｌaursenら、Ａcta Ｐsychiat.Ｓ
cand. ７１、２４９（１９８５）；およびＢattegay
ら、Ｎeuropsychobiology １３、３１（１９８５）であ
る。
【００１４】第一成分は、セロトニン(５−ＨＴ)、ドパ
ミン(ＤＡ)およびノルエピネフリン(ＮＥ)の利用率を増
大させることが知られており、また第二成分薬物は、そ
の有益な特性を増強する。該第二成分薬物は、セロトニ
ン１Ａ受容体の拮抗物質であるという特性を共通して有
する。
【００１５】(Ｓ)−ＵＨ−３０１、すなわち(Ｓ)−５−
フルオロ−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ−テ
トラリンは、薬理学者および製薬化学者に周知である。
その合成をＪ.Ｍed.Ｃhem. ３３、１５４１−４４（１
９９０）およびＭoreauら、Ｂrain Ｒes.Ｂull. ２９、
９０１−０４（１９９２）で教示したＨillverらは、該
化合物に関する相当なインビボにおけるデータを与え
た。
【００１６】アルプレノロール、すなわち１−(１−メ
チルエチル)アミノ−３−[２−(２−プロペニル)フェノ
キシ]−２−プロパノールは、その製造を実施例 ５とし
て示す、Ｂrandstromら、米国特許第３,４６６,３２５
号により開示された。
【００１７】ＷＡＹ １００１３５、すなわちＮ−(t−
ブチル)−３−[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン
−１−イル]−２−フェニルプロパンアミドは、該化合
物が５−ＨＴ1A受容体に対して親和性を有することを教
示した、Ａbou−Ｇharbiaら、米国特許第４,９８８,８
１４号により開示された。Ｃliffeら、Ｊ.Ｍed.Ｃｈｅ
ｍ．３６、１５０９−１０（１９９３）は、該化合物が
５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗物質であることを示した。
【００１８】ＷＡＹ １００６３５、すなわちＮ−[２−
[４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル]エ
チル]−Ｎ−(２−ピリジル)シクロヘキサンカルボキシ
アミドは、Ｃliffeら、欧州特許公開第０５１２７５５
号、１９９２年１１月１１日公開による文献で記され
た。該化合物およびその５−ＨＴ1A拮抗物質としての活
性に関する多くの論文は、セロトニンに関するＩＵＰＨ
ＡＲ衛星会議、１９９４年７月３０日、シカゴ、イリノ
イで提出されて、要約が公開された。
【００１９】スピペロン、すなわち８−[４−(４−フル
オロフェニル)−４−オキソブチル]−１−フェニル−
１,３,８−トリアザスピロ[４,５]デカン−４−オン
は、周知の化合物であり、米国特許第３,１５５,６６９
号および同第３,１５５,６７０号で教示されている。そ
の５−ＨＴ1A拮抗物質としての活性は、Ｍiddlemiss
ら、Ｎeurosci.and Ｂiobehav.Ｒev. １６、７５−８２
（１９９２）により示されている。
【００２０】テルタトロール、すなわち８−(３−t−ブ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロピルオキシ)−チオク
ロマンは、それがβ−アドレナリン作動性受容体の遮断
薬であることを教示する、Ｍalenら、米国特許第３,９
６０,８９１号により開示された。現在利用されている
５−ＨＴ1A拮抗物質活性を含め、その他の活性は、原特
許が公になってから発見されている。
【００２１】プロプラノロール、すなわち１−イソプロ
ピルアミノ−３−(１−ナフタレニルオキシ)−２−プロ
パノールは、テルタトロールと同様にβ−遮断薬である
ことが、Ｃrowtherら、米国特許第３,３３７,６２８号
により開示された。その上、その他の特性もまた薬理学
者に周知である。
【００２２】ペンブトロール、すなわち１−(t−ブチル
アミノ)−２−ヒドロキシ−３−(２−シクロペンチルフ
ェノキシ)プロパンは、それをβ−遮断薬として記載す
る、Ｒuschigら、米国特許第３,５５１,４９３号により
教示された。ペンブトロールの(−)および(＋)エナンチ
オマーは両方とも重要である；(−)エナンチオマーは本
発明の目的として好ましいが、本文書中、両方のエナン
チオマーおよびラセミ混合物が「ペンブトロール」とい
う語に含まれる。
【００２３】ピンドロール、すなわち４−(２−ヒドロ
キシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ)−インドー
ルは、本化合物、さらにはβ−遮断薬を記載する、Ｔro
xler、米国特許第３,４７１,５１５号により開示され
た。該化合物は、通常、ラセミ混合物として投与する
が、２つのエナンチオマーが単離されており、与えられ
た適用において単一の異性体生成物が所望ならば、(−)
エナンチオマーが好ましい。本文書中、両方のエナンチ
オマーおよびラセミ混合物が「ピンドロール」という語
に含まれる。
【００２４】式（Ｉ）で示される化合物は、Ｂeedle
ら、米国特許第５,０１３,７６１号により教示されてお
り、この記載は引用により本明細書に包含される。５−
ＨＴ1A拮抗物質活性を含め、該化合物の合成および特性
は、その特許で示されている。
【００２５】式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物に
は、例えば、以下の個々の化合物が含まれる。以下の化
合物は式（Ｉ）で示される化合物の代表的なものである
が、該化合物には先に挙げた米国特許により示される他
の有益な多くの種類が含まれることが理解されるであろ
う。さらに、個々の塩、また場合によってはエナンチオ
マーを以下に挙げて、特に重要であるが、他の塩、およ
びエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ化
合物は同様に有益であって、本発明の薬剤として式
（Ｉ）に含まれることが理解されるであろう。
【００２６】１−(４−インドリルオキシ)−３−シクロ
ヘキシルアミノ−２−プロパノール、マレイン酸塩；シ
ス−１−(４−インドリルオキシ)−３−(４−フェニル
シクロヘキシルアミノ)−２−プロパノール、シュウ酸
塩；１−(４−インドリルオキシ)−３−(２−フェニル
エチルアミノ)−２−プロパノール、シュウ酸塩；１−
(４−インドリルオキシ)−３−(３−フェニルプロピル
アミノ)−２−プロパノール、シュウ酸塩；１−(４−イ
ンドリルオキシ)−３−(４−フェニルブチルアミノ)−
２−プロパノール、シュウ酸塩；１−(４−インドリル
オキシ)−３−シクロペンチルアミノ−２−プロパノー
ル、マレイン酸塩；１−(４−インドリルオキシ)−３−
シクロヘプチルアミノ−２−プロパノール；(Ｓ)−(−)
−１−(４−インドリルオキシ)−３−シクロヘキシルア
ミノ−２−プロパノール、マレイン酸塩；(＋)−１−
(４−インドリルオキシ)−３−シクロヘキシルアミノ−
２−プロパノール、マレイン酸塩；１−(４−インドリ
ルオキシ)−３−(３−メチルシクロヘキシルアミノ)−
２−プロパノール；１−(４−インドリルオキシ)−３−
(４−メチルシクロヘキシルアミノ)−２−プロパノー
ル；１−(４−インドリルオキシ)−３−(５−フェニル
ペンチルアミノ)−２−プロパノール、シュウ酸塩；１
−(４−インドリルオキシ)−３−(６−フェニルヘキシ
ルアミノ)−２−プロパノール、シュウ酸塩；１−(４−
インドリルオキシ)−３−(２,３−ジメチルシクロヘキ
シルアミノ)−２−プロパノール、シュウ酸塩；(＋)−
１−(４−インドリルオキシ)−３−(３−ペンチルアミ
ノ)−２−プロパノール；(Ｒ)−(＋)−１−(４−インド
リルオキシ)−３−シクロヘキシルアミノ−２−プロパ
ノール、ブタン二酸塩；(Ｒ)−(−)−１−(４−インド
リルオキシ)−３−シクロヘキシルアミノ−２−プロパ
ノール、ブタン二酸塩；１−(２−トリフルオロメチル
−４−ベンゾイミダゾリル)−３−(４−フェニルブチル
アミノ)−２−プロパノール；(エキソ)−１−(４−イン
ドリルオキシ)−３−(ノルボルニルアミノ)−２−プロ
パノール；(エンド)−１−(４−インドリルオキシ)−３
−(ノルボルニルアミノ)−２−プロパノール；１−(１
−ナフタレニルオキシ)−３−シクロヘプチルアミノ−
２−プロパノール、、シュウ酸塩；１−(２−シクロペ
ンチルフェノキシ)−３−シクロヘプチルアミノ−２−
プロパノール、シュウ酸塩；１−(２−シクロヘキシル
フェノキシ)−３−シクロオクチルアミノ−２−プロパ
ノール、シュウ酸塩；１−(２−シクロヘプチルフェノ
キシ)−３−(１,２,３−トリメチル−２−プロピルアミ
ノ)−２−プロパノール、シュウ酸塩；および１−(２−
シクロプロピルフェノキシ)−３−(１,１−ジメチルブ
チルアミノ)−２−プロパノール、シュウ酸塩。
【００２７】式（Ｉ）で示され、式中、Ａr基がインド
リルまたは置換インドリルである化合物群は、さらに好
ましい５−ＨＴ1A拮抗物質類を構成し；式（Ｉ）で示さ
れ、式中、ＺがＣ1−Ｃ4アルキルもしくはフェニルで場
合により置換された(Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル)である化
合物、またはＺが場合によりフェニル置換されたＣ2−
Ｃ10アルキル（フェニル基はＲ2で場合により置換され
得る）である化合物は、本発明で使用するさらに特に好
ましい化合物類を構成する。
【００２８】本発明で使用する化合物に関連して先に挙
げた米国特許は全て引用により本明細書に包含される。
【００２９】第一成分および第二成分化合物の組み合わ
せは全て有用かつ有益であるが、以下の通り、ある組み
合わせが特に有益であって好ましい。 シタロプラム／ピンドロール、フルボクスアミン／ペン
ブトロール、パロキセチン／ペンブトロール、シタロプ
ラム／プロプラノロール、フルボクスアミン／プロプラ
ノロール、パロキセチン／プロプラノロール、パロキセ
チン／テルタトロール、フルボクスアミン／テルタトロ
ール、シタロプラム／テルタトロール、シタロプラム／
４−(２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルアミノプロ
ポキシ)インドール、フルボクスアミン／４−(２−ヒド
ロキシ−３−シクロヘキシルアミノプロポキシ)インド
ール、パロキセチン／４−(２−ヒドロキシ−３−シク
ロヘキシルアミノプロポキシ)インドール。
【００３０】本発明で使用する化合物は全て塩を形成す
ることができ、また遊離塩基であるよりも容易に結晶化
して精製されるので、塩の形の医薬品を一般に使用する
ことが当業者により理解されるであろう。全ての場合に
おいて、塩としての上記医薬品の使用は、本明細書の記
載で意図されており、好ましいことが多く、また全ての
該化合物の医薬的に許容し得る塩は、それらの名におい
て含まれる。
【００３１】投与 本発明で使用する薬物の投薬量は、最終分析において、
医者が患者を治療する疾患以外の疾患を含め、薬物の知
識、臨床試験で決定される組み合わせた薬物の特性、お
よび患者の特性を利用して、その患者を担当する医者に
より決定されなければならない。投薬量の一般的ガイド
ライン、および幾つかの好ましい投薬量をここに示す。
まず最初に、幾つかの薬物に関する投薬量ガイドライン
を別々に示す；あらゆる所望の組み合わせに関するガイ
ドラインを作成するためには、各々の成分薬物に関する
ガイドラインを選択する。
【００３２】シタロプラム：１日１回約５〜約５０mg；
好ましくは１日１回約１０〜約３０mg。 フルボクスアミン：１日１回約２０〜約５００mg；好ま
しくは１日１回約５０〜約３００mg。 パロキセチン：１日１回約５〜約１００mg；好ましくは
１日１回約５０〜約３００mg。 ピンドロール：１日１〜３回約１〜約６０mg；好ましく
は１日１〜３回約５〜約６０mg；また好ましくは１日２
回約１〜約１０mg。 ペンブトロール：１日１回約２〜約８０mg；好ましくは
１日１回約１０〜約８０mg；また好ましくは１日１回約
２〜約２０mg。 プロプラノロール：１日１〜２回約１０〜約２４０mg；
好ましくは１日２回約１０〜約１２０mg；また好ましく
は１日１〜２回約４０〜約２４０mg。 ４−(２−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルアミノプロ
ポキシ)インドール：１日１〜２回約１〜約５０mg；好
ましくは１日２回約１〜約１０mg。
【００３３】もっと一般的な場合には、上記ガイドライ
ンの精神に則って第一成分化合物の投薬量を選択して、
約１〜約２５０mg／用量という一般的範囲で第二成分化
合物の投薬量を選択することにより、本発明の組み合わ
せを作成する。該化合物による、さらに好ましい投薬量
は約１〜約１００mg／用量であって、さらに一層好まし
い投薬量は約１〜約５０mg／用量、理想的には約１〜約
２５mg／用量の範囲で見い出されるであろう。
【００３４】本発明の補助療法は、体内において２つの
化合物の有効レベルを同時に与える方法で第一成分を第
二成分化合物の１つと一緒に投与することにより行う。
関係する化合物は全て経口利用可能であって、通常、経
口投与されることから、補助的組み合わせの経口投与が
好ましい。それら単一の投薬量形態で投与してもよい
し、または別々に投与してもよい。
【００３５】しかし、経口投与が唯一の経路でもなけれ
ば、唯一の好ましい経路でもない。例えば、経口薬の服
用を忘れ易い、または嫌悪する患者にとっては、経皮投
与が大変望ましくあり得る。特定の状況では、薬物の１
つを経口のようなある経路により投与して、もう１つの
薬物を経皮、静脈内、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路
により投与してもよい。投与経路はあらゆる点で変更す
ることができ、薬物の物理的特性および患者並びに看護
者の便利さにより限定される。
【００３６】しかし、補助的組み合わせは、単一の医薬
組成物として投与されるのが好ましいことから、第一成
分および第二成分化合物の両方を含む医薬組成物が本発
明の重要な態様である。そのような組成物は、医薬的に
許容し得るどんな物理的形態をとることもできるが、経
口利用可能な医薬組成物が特に好ましい。そのような補
助的医薬組成物は各々の化合物の有効量を含んでおり、
この有効量は投与すべき化合物の１日量に関係がある。
各々の補助的投薬量単位は、両方の化合物の１日量を含
み得るか、投薬量の３分の１のような１日量の一部を含
み得る。あるいはまた、各々の投薬量単位は、化合物の
１つの全体量、およびもう１つの化合物の用量の一部を
含み得る。そのような場合において、患者は組み合わせ
投薬量単位の１つ、および他の化合物のみを含む１つま
たはそれ以上の単位を毎日服用する。各々の投薬量単位
に含まれるべき各々の薬物量は、治療に対して選択され
る薬物の本性、および補助療法が行われている適応症の
ような他の因子に依存する。
【００３７】１つの類としてみなされる第二成分化合物
は、体内における寿命が短いことから、各々服用後、短
時間の活性しか与えない。例えば、先行技術においてピ
ンドロールは１日２回定期的に投与され、またより一層
頻繁に投与されている。従って、本発明に関して、第一
成分の作用の実質的に一定の増強作用度を与えるのに十
分なレベルで、患者の体内において第二成分の実質的に
一定の血液レベルを与える方法で第二成分化合物を投与
するのが好ましい。
【００３８】ただし、本発明をこの方法で行う場合、要
約における一般的定義での条件は有効ではない；例え
ば、この投与方法を利用する場合、シタロプラムおよび
(Ｓ)−ＵＨ−３０１の組み合わせは本発明に含まれる。
【００３９】勿論、本発明または全てのヒト治療方法が
厳密に一定の血液レベルおよび増強作用度を与え得るこ
とを意図するものではない。生物学的過程は常に変化し
て、正確に一定の結果を妨げる。本明細書中、「実質的
に一定の」という用語は、第一成分化合物単独の効能と
比べて、改良された連続的効能を治療日にわたって与え
るのに十分に一定である血液レベルおよび増強作用度を
引き起こす結果となる投与を示すのに使用する。実質的
に一定の増強作用を考慮するための別の方法は、患者の
脳内のセロトニン、ノルエピネフリンおよびドパミンの
利用率を比べることによるものである。そのような場合
における「実質的に一定の」とは、治療日の過程にわた
って、利用率の最大値および最小値が約２倍以下だけ相
違する状態を意味する。「実質的に一定の」を考慮する
ための別の方法は、最大値および最小値が約１.５倍以
下だけ相違する、または約１.５〜約３倍の範囲以下だ
け相違する状態である。
【００４０】そのような第二成分の投与は、医薬科学者
に既知の方法により与えることができる。例えば、第二
成分の１日１回の全投薬量は、実質的に一定の化合物流
量を患者に与える方法で製剤化することができる。ピン
ドロールのみを考慮すると、少なくとも以下の参考資料
は徐放性製剤を教示している：ドイツ特許第３６３２２
０１号、カプセル剤；スイス特許第６３４９９０号、錠
剤；ドイツ特許第３２３７９４５号、バッカルテープ；
ドイツ特許第２７３２３３５号、錠剤；米国特許第５２
６００６６号、クリオゲル；欧州特許公開第３６１８９
４号、リポソーム；日本特許第８４−６６７１０号、経
皮パッチ。医薬科学者は、ある化合物の所望の投与速度
が得られるように徐放性製剤を調節する方法を最新のや
り方でよく知っており、またそのような製剤は、本明細
書中で第二成分として使用する化合物の医薬当業者によ
り製造することができる。
【００４１】そのような第二成分化合物の製剤は、選択
された第一成分化合物と単一投薬量形態で組み合わせる
ことができる。例えば、化合物の一定の利用率が得られ
るように製剤化した第二成分の小さな錠剤またはペレッ
トは、例えば、第一成分化合物とカプセル中で組み合わ
せることができる。あるいはまた、比較的迅速に放出さ
れる第一成分領域、また比較的遅くに放出される第二成
分領域を有する経皮パッチを製造することができる。ま
たさらに、第一成分が純化合物の粒子として存在し、ま
た体内において徐放性が得られるよう第二成分の粒子が
被覆されている懸濁液を製造することができる。そのよ
うな方法においては、第二成分の利用率は、第一成分の
所望の実質的に一定の血液レベル、従って、実質的に一
定の増強作用が得られるよう調節することができる。第
一成分の実質的に一定の増強作用が得られるよう、その
ように適合させた組成物が本発明の好ましい組成物であ
る。
【００４２】補助的医薬組成物の不活性成分および製剤
化方法は、第一成分と第二成分との組み合わせが存在す
ることを除き、従来通りである。医薬科学で使用する通
常の製剤化方法を本明細書中で使用することができる。
錠剤、かみ砕くことのできる錠剤、カプセル剤、溶液
剤、非経口溶液剤、鼻腔内スプレー剤または粉末剤、ト
ローチ剤、坐剤、経皮パッチおよび懸濁剤を含め、通常
の組成物型を全て使用することができる。通例、組成物
は、所望の用量および使用する組成物型によって、該化
合物を全体で約０.５％〜約５０％含む。しかし、化合
物量は、有効量、すなわちそのような治療を必要とする
患者に所望の用量を与える各々の化合物量として最もよ
く定義される。補助的組み合わせの活性は組成物の性質
に依存しないので、組成物は単に便利さおよび経済性か
ら選択されて製剤化される。いかなる組み合わせでも、
あらゆる所望の組成物の形態に製剤化することができ
る。様々な組成物に関して幾らか議論した後、代表的な
製剤を幾つか挙げる。
【００４３】カプセル剤は、化合物を適当な希釈剤と混
合して、その混合物の適量をカプセルに充填することに
より製造する。通常の希釈剤には、多くの様々な種類の
デンプン、粉末セルロース、特に結晶性並びに微結晶性
セルロース、フルクトース、マンニトール並びにスクロ
ースといったような糖、穀物小麦粉および食用粉末とい
ったような不活性粉末物質が含まれる。
【００４４】錠剤は、直接圧縮により、湿式造粒によ
り、または乾式造粒により製造する。それらの製剤は、
通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤、並びに該
化合物を組み合わせる。代表的な希釈剤には、例えば、
様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カ
オリン、リン酸または硫酸カルシウム、塩化ナトリウム
のような無機塩、および粉末糖が含まれる。粉末セルロ
ース誘導体もまた有用である。代表的な錠剤結合剤は、
デンプン、ゼラチン、およびラクトース、フルクトー
ス、グルコースといったような糖等といったような物質
である。アラビアゴム、アルギン酸塩、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン等を含め、天然および合成ゴ
ムもまた便利である。ポリエチレングリコール、エチル
セルロースおよびワックスもまた結合剤として働き得
る。
【００４５】滑沢剤は、錠剤の製剤において、錠剤およ
びパンチがダイの中で粘着するのを防ぐのに必要であ
る。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム並び
にカルシウム、ステアリン酸および水素化植物油といっ
たような滑りやすい固体から選択される。
【００４６】錠剤の崩壊剤は、湿らすと膨潤して錠剤を
破壊し、化合物を放出する物質である。それらには、デ
ンプン、クレー、セルロース、アルギンおよびゴムが含
まれる。さらに特に、例えば、トウモロコシおよびジャ
ガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、木材セルロース、粉末天然スポンジ、陽イオン交換
樹脂、アルギン酸、グアーゴム、柑橘類パルプおよびカ
ルボキシメチルセルロース、さらにはまたラウリル硫酸
ナトリウムを使用することができる。
【００４７】腸製剤は、活性成分を酸性の強い胃内容物
から保護するのに使用されることが多い。そのような製
剤は、酸性の環境では不溶性であって、塩基性の環境で
は可溶性であるポリマーの皮膜で固体投薬量形態を被覆
することにより作られる。例として挙げられる皮膜は、
セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテー
トフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートスクシネートである。
【００４８】錠剤は、錠剤の溶解性が改良されるよう、
フレーバーおよびシーラントのような糖で、または皮膜
形成保護剤で被覆されることが多い。化合物はまた、現
在十分確立されたやり方のように、製剤中にマンニトー
ルのような味のよい物質を多量に使用することにより、
かみ砕くことのできる錠剤として製剤化することもでき
る。現在では、即時に溶解する錠剤様製剤もまた、患者
が投薬量形態を消費することを確実にし、幾人かの患者
が苦とする固体物を嚥下する際の困難を避けるのに使用
されることが多い。
【００４９】該組み合わせを坐剤として投与するのが望
ましい場合、通常の基剤を使用することができる。カカ
オ脂は伝統的な坐剤基剤であり、これは、ワックスを添
加することにより、その融点が僅かに上昇するよう改良
することができる。特に、様々な分子量のポリエチレン
グリコールを含んでなる水相溶性坐剤基剤もまた広く使
用されている。
【００５０】経皮パッチが近ごろ一般的となっている。
一般的には、それらは薬物が溶解する、または一部溶解
するであろう樹脂組成物を含んでなり、組成物を保護す
るフィルムにより皮膚と接触して保持される。その分野
において多くの特許が近ごろ出願されている。より複雑
な他のパッチ組成物、特に、浸透作用によりポンプ輸送
される薬物が通る無数の孔があけられた膜を有するもの
もまた使用される。
【００５１】以下の代表的な処方は、医薬科学者の興味
と情報のために与える。
【００５２】製剤例 １ 以下の成分を用いて、硬ゼラチンカプセル剤を製造す
る。 量（mg／カプセル剤） シタロプラム、塩酸塩 ２０mg ピンドロール ３０ デンプン、乾燥 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 ２６０mg
【００５３】製剤例 ２ 以下の成分を用いて、錠剤を製造する。 量（mg／錠剤） フルボクスアミン、塩酸塩 １０ (−)−ペンブトロール ４０ セルロース、微結晶性 ４００ 二酸化ケイ素、フュームド １０ ステアリン酸 ５ 合 計 ４６５mg 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が４６５mgであ
る錠剤を成形する。
【００５４】製剤例 ３ 以下の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。 重 量 パロキセチン、塩酸塩 １０ (Ｓ)−ＵＨ−３０１ １０ エタノール ２５.７５ プロペラント ２２（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １１５.７５ 活性化合物をエタノールと混合して、その混合物をプロ
ペラント ２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して、
充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール
製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次い
で、バルブ装置を容器に取り付ける。
【００５５】製剤例 ４ 活性成分を各々８０mg含む錠剤を以下の通り製造する。 フルボクスアミン、塩酸塩 ２０ mg (−)−ペンブトロール ６０ mg デンプン ４５ mg 微結晶性セルロース ３５ mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １.０mg 合 計 １７０ mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを米国Ｎo.４５メ
ッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得られ
た粉末とポリビニルピロリドンを含む水溶液とを混合し
た後、その混合物を米国Ｎo.１４メッシュの篩にかけ
る。このようにして製造した顆粒を５０℃で乾燥して、
米国Ｎo.１８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじ
め米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシ
メチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機
で圧縮して、各々の重量が１７０mgである錠剤を得る。
【００５６】製剤例 ５ 活性成分を各々１３０mg含むカプセル剤を以下の通り製
造する。 パロキセチン、塩酸塩 ３０mg プロプラノロール １００mg デンプン ５９ｍｇ 微結晶性セルロース ５９mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合 計 ２５０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ
て、硬ゼラチンカプセル中に２５０mg量を充填する。
【００５７】製剤例 ６ 活性成分を各々４５mg含む坐薬を以下の通り製造する。 シタロプラム、塩酸塩 ５mg プロプラノロール ４０mg 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００mg 合 計 ２,０４５mg 活性成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、必要最小
限の熱を用いて、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸
グリセリド中で懸濁させる。次いで、その混合物を呼称
２ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。
【００５８】製剤例 ７ ５ml用量につき、活性成分を各々７０mg含む懸濁剤を以
下の通り製造する。 フルボクスアミン、ラセミ体、塩酸塩 １０ mg プロプラノロール ６０ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 香料 適 量 着色料 適 量 精製水を加えて全量５.０mlとする。 活性成分を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料およ
び着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。
次いで、十分な水を加えて、必要な容量とする。
【００５９】製剤例 ８ 静脈注射用製剤は、以下の通り製造することができる。 シタロプラム、塩酸塩 １０mg プロプラノロール ２０mg 等張食塩水 １０００ml
【００６０】本発明の利点 上述の通り、本発明の利点は、以下詳細に記載する様々
な病態を治療する際に改良された活性を引き起こす結果
となる、第一成分化合物により起こるセロトニン、ノル
エピネフリンおよびドパミンの利用率の増加を増大させ
るその能力である。セロトニンの利用率の増加は、特に
重要であって、本発明の好ましい態様である。さらに、
本発明は、第一成分単独での治療により通常得られるよ
りも迅速な作用発現を提供する。
【００６１】本発明の補助治療法により治療される好ま
しい病的状態には、うつ病、強迫疾患および肥満症が含
まれる。
【００６２】うつ病はその多くの変態で、最近、以前よ
り一般大衆にずっと多く見られるようになってきた。現
在では、極めて損害を与える障害として認められてお
り、また人口の驚くべき大部分が苦しんでいる。自殺は
うつ病の最も極端な症状であるが、それほど猛烈に苦し
んでいないにしても、何百万人もの人々が惨めで部分的
もしくは完全に無益な生活をしていて、彼らの苦悩によ
り彼らの家族もまた苦しんでいる。フルオキセチンの導
入は、うつ病の治療における突破口であり、また現在で
は、うつ病が僅か１０年前よりずっとよく診断されて治
療されるらしい。本明細書中では、３つの第一成分化合
物をうつ病の治療に使用する。
【００６３】うつ病は、他の疾患および病態と関連す
る、またはそのような他の病態により起こることが多
い。例えば、それは、パーキンソン病；ＨＩＶ；アルツ
ハイマー病；および同化促進ステロイド類の乱用と関連
する。うつ病はまた、あらゆる物質の乱用とも関連し
得、または頭部傷害、精神遅滞もしくは発作の結果とし
て生ずる、または共に生ずる行動問題と関連し得る。そ
の全ての変態におけるうつ病は、本発明の補助療法およ
び組成物での治療の好ましい目標である。
【００６４】強迫疾患は、通例、不必要な儀式行動を行
うという患者の制御不可能な衝動と結び付いた、非常に
様々な程度および症状で現れる。あらゆる合理的必要性
または理論的根拠を越えて、獲得する、命令する、清掃
する等の行動は、該疾患の外面的特徴である。非常に苦
しんでいる患者は何事も行うことができないが、該疾患
により必要とされる儀式を行うことができる。
【００６５】肥満性は、産業および発展途上国の人々に
おいて一般的である。セロトニン再取り込み阻害剤は、
結果的に患者の循環および心臓状態、さらには一般的に
良好な生活およびエネルギーに利益をもたらしながら、
肥満体の患者の体重を減らすことができるであろうこと
が見い出されている。
【００６６】尿失禁は、通例、その根本的な原因が制御
をつかさどる括約筋の無能であるか、または膀胱筋の過
剰活性であるかどうかにより、ストレスまたは切迫尿失
禁として分類される。
【００６７】本発明はまた、以下に示す通り、他の多く
の疾患、障害および病態を治療するのにも有用である。
多くの場合、本明細書中で挙げる疾患は、Ｉnternation
alＣlassification of Ｄiseases、第９版（ＩＣＤ）、
またはアメリカ精神医学協会(ＤＳＭ)により公開された
Ｄiagnostic and Ｓtatistical Ｍanual of Ｍental Ｄ
isorders、改訂第３版で分類されている。そのような場
合、読者の便利さのためにＩＣＤまたはＤＳＭコード番
号を以下に付記する。
【００６８】うつ病、ＩＣＤ ２９６.２および２９６.
３、ＤＳＭ ２９６，２９４.８０，２９３.８１，２９
３.８２，２９３.８３，３１０.１０，３１８.００，３
１７.００ 片頭痛 疼痛、特に神経障害性疼痛 大食、ＩＣＤ ３０７.５１、ＤＳＭ ３０７.５１ 月経前症候群または後期黄体期症候群、ＤＳＭ ３０７.
９０ アルコール中毒、ＩＣＤ ３０５.０、ＤＳＭ ３０５.０
０および３０３.９０ タバコ乱用、ＩＣＤ ３０５.１、ＤＳＭ ３０５.１０お
よび２９２.００ 恐慌障害、ＩＣＤ ３００.０１、ＤＳＭ ３００.０１お
よび３００.２１ 不安、ＩＣＤ ３００.０２、ＤＳＭ ３００.００ 外傷後症候群、ＤＳＭ ３０９.８９ 記憶喪失、ＤＳＭ ２９４.００ 老化痴呆、ＩＣＤ ２９０ 社会恐怖症、ＩＣＤ ３００.２３、ＤＳＭ ３００.２３ 注意不足活動過剰障害、ＩＣＤ ３１４.０ 分裂的行動障害、ＩＣＤ ３１２ 衝動制御障害、ＩＣＤ ３１２、ＤＳＭ ３１２.３９お
よび３１２.３４ 境界人格異常、ＩＣＤ ３０１.８３、ＤＳＭ ３０１.８
３ 慢性疲労症候群 早発射精、ＤＳＭ ３０２.７５ 勃起困難、ＤＳＭ ３０２.７２ 神経性食欲不振、ＩＣＤ ３０７.１、ＤＳＭ ３０７.１
０ 睡眠障害、ＩＣＤ ３０７.４ 自閉症 無言症 抜毛癖
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＧＡ 31/425 31/445 ＡＡＢ 31/495 ＡＤＲ 31/535 ＡＣＶ 31/54 ＡＡＨ (72)発明者 デイビッド・タイワイ・ウォン アメリカ合衆国46226インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・ドライブ、イー スト・フォール・クリーク・パークウェイ 5812番

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アルプレノロール、ＷＡＹ １００１３
    ５、ＷＡＹ １００６３５、スピペロン、ピンドロー
    ル、(Ｓ)−ＵＨ−３０１、ペンブトロール、プロプラノ
    ロール、テルタトロール、および式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、 Ａrは 【化２】 【化３】 ［式中、 Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、
    ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｏ−、(Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキル)−Ｓ(Ｏ)p−（ｐは０、１、もしくは２であ
    る）、またはハロであり、 Ｒ3はＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または式： 【化４】 （式中、ａおよびｃは独立して１〜５であり、ｂは０〜
    ５であって、(ａ＋ｃ)は２より大きく、Ｇは独立して単
    結合もしくはＣ1−Ｃ4アルキリデンである）で示される
    ビシクロアルキル基であり、 Ｘは−Ｈ、−ＣＯＹ（Ｙは−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキル)、もしくは−ＮＨ2である）、−ＣＮ、またはＣ
    1−Ｃ4アルキルであり、 ＲaおよびＲa'は独立して水素もしくはＣ1−Ｃ3アルキ
    ルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒に
    合わさってＣ3−Ｃ8シクロアルキル環を形成し、 Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＣＨ3−で
    あって、 ｍは０、１、２、または３である］であり、 Ｒ1においては３つの連結する炭素原子の１つが場合に
    よりメチル基で置換されており、 Ｚは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ4−Ｃ10アルカン、ア
    ルケン、もしくはアルキン基；Ｃ1−Ｃ4アルキルもしく
    はフェニルで場合により置換された(Ｃ4−Ｃ8シクロア
    ルキル)；式： 【化５】 ［式中、 ａおよびｃは独立して１〜５であり、 ｂは０〜５であって、 (ａ＋ｃ)は２より大きく、 Ｇは独立して単結合もしくはＣ1−Ｃ4アルキリデンであ
    る］で示されるビシクロアルキル基；場合によりフェニ
    ル置換されたＣ2−Ｃ10アルキル（フェニル基は先に定
    義したＲ2で場合により置換され得る）；または(Ｃ1−
    Ｃ4アルキリデン)−Ｔ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)（Ｔは−Ｏ
    −、−Ｓ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ2−である）で
    ある｝で示される化合物または医薬的に許容し得るそれ
    らの塩よりなる群から選択される第二成分と共に、シタ
    ロプラム、フルボクスアミンおよびパロキセチンよりな
    る群から選択される第一成分を含んでなる医薬組成物
    ［ただし、第一成分がシタロプラムである場合、第二成
    分は(Ｓ)−ＵＨ−３０１またはペンブトロールではな
    く；また第一成分がフルボクスアミンまたはパロキセチ
    ンである場合、第二成分はピンドロールではない］。
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