KR20070084123A - 양극성 장애 및 관련 증상의 치료 - Google Patents

양극성 장애 및 관련 증상의 치료 Download PDF

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KR20070084123A
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에릭 호 퐁 웡
존 파나지데스
잭 스키퍼
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엔.브이.오가논
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 수화물 또는 광학 이성질체의 유효량을 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 인간을 포함하는 포유 동물의 양극성 장애를 치료하는 방법 및 키트에 관한 것으로서, 치료는 급속 순환성을 포함하는 양극성 장애의 치료, 급성 조증 또는 경조증 및 우울증을 포함하는 양극성 장애의 증상의 치료 및 급성 조증 및 경조증 및 우울증을 포함하는 에피소드 또는 사건의 치료; 기분을 안정화시키는 치료; 양극성 에피소드로의 재발을 방지하는 치료; 그리고 양극성 장애와 관련한 자살 의향 및 자살 경향의 치료를 포함한다.
화학식 I

Description

양극성 장애 및 관련 증상의 치료{TREATMENT OF BIPOLAR DISORDERS AND ASSOCIATED SYMPTOMS}
본 발명은 인간을 포함하는 포유 동물의 양극성 장애 치료에 관한 것이다. 더욱 자세하게는 본 발명은 인간을 포함하는 포유 동물에서 급속 순환형을 포함하는 양극성 장애의 치료, 및 양극성 장애의 증상, 예컨대 급성 조증 또는 경조증, 우울증 및 급성 조증 또는 경조증 및 우울증을 모두 포함하는 에피소드 또는 사건의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 양극성 장애로 고통받는 환자의 기분을 안정화시키는 치료 방법에 관한 것이다. 더 나아가 본 발명은 급성 조증 또는 경조증 및 우울증을 포함하는 기분 장애에 있어서 양극성 장애로 고통받는 환자의 양극성 에피소드로의 재발을 방지하는 방법에 관한 것이다. 더 나아가 본 발명은 양극성 장애로 고통받는 환자의 자살 의향(thoughts) 및 자살 경향의 치료에 관한 것이다. 더 나아가 본 발명은 양극성 장애와 더불어 하나 이상의 기타 동반 질환 또는 수반 질병, 병태 또는 장애의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하기 정의된 바와 같이 아세나핀으로 알려져 있는 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤에 대한 신규 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 미국 특허 4,145,434호 및 5,763,476호에 개 시되어 있다. 이 화합물에 대한 특정 치료법 또한 미국 특허 4,145,434호 및 5,763,476호에 개시되어 있다. 본 단락에 나열되어 있는 특허는 그 전문이 본 명세서에 참고 인용된다.
발명의 개요
본 발명은 인간을 포함하는 포유 동물의 양극성 장애의 치료 방법에 있어서의 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 인간을 포함하는 포유 동물에서 급속 순환성 양극성 장애를 포함하는 양극성 장애의 치료 방법, 급성 조증, 경조증, 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양극성 장애의 증상, 및 급성 조증 또는 경조증 및 우울증을 모두 포함하는 에피소드 또는 사건의 치료 방법; 양극성 장애로 고통받는 환자의 기분을 안정화시키는 치료 방법; 급성 조증 또는 경조증 및 우울증을 포함하는 기분 장애에 있어서 양극성 장애로 고통받는 환자의 재발을 방지하는 치료 방법; 양극성 장애로 고통받는 환자의 자살 의향 및 자살 경향의 치료 방법; 양극성 장애와 더불어 하나 이상의 기타 동반 질환 또는 수반 질병, 병태 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 양극성 장애가 수반하는 상기 병태, 질병 또는 장애는 우울증, 멜랑콜리아, 피로, 대인기피증, 경계 인격 장애, 분열형 인격 장애 및 회피성 인격 장애를 포함하는 인격 장애, 간헐적 폭발성 장애 및 기질성 인격 증후군을 포함하는 공격성 장애, 반항 장애, 비정형 순환성 정신병, 운동성 정신병, 혼란성 정신병, 지복 불안성 정신병, 치매 및 정신 착란을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 이러한 치료들은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 수화물 또는 광학 이성질체의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112007034461054-PCT00001
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 표시하고; R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 탄소 원자가 7∼10개인 아랄킬을 표시한다.
본 발명의 일측면은 인간을 포함하는 포유 동물에서 급속 순환성 양극성 장애를 포함하는 양극성 장애를 치료하는 방법, 급성 조증 또는 경조증 및 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양극성 장애의 증상, 및 급성 조증 또는 경조증 및 우울증을 모두 포함하는 에피소드 및 사건을 치료하는 방법; 양극성 장애로 고통받는 환자의 기분을 안정화시키는 치료 방법; 양극성 장애로 고통받는 환자의 양극성 에피소드로의 재발을 방지하는 치료 방법; 양극성 장애로 고통받는 환자의 자살 의향 및 자살 경향의 치료 방법에 관한 것으로서, 이러한 치료 방법들은 아세 나핀, 즉 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 또는 이의 약학적 허용 염의 유효량을 상기 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아세나핀"은 달리 지적되지 않는 한 (상기 단락에 명명된) 화합물 아세나핀의 유리 염기 및 이의 모든 약학적 허용 염, 용매화물, 수화물 및 광학 이성질체를 포함하고 있다. 아세나핀은 또한 Org 5222로서 문헌에 공지되어 있다.
약학적 허용 염은 화학식 I의 화합물, 예컨대 말레에이트, 메실레이트, 에실레이트 및 하이드로클로라이드의 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니고, 또한 다형의 그러한 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 상기 설명된 치료법은 화학식 I의 화합물, 예컨대 아세나핀 등의 제1 투여로부터 약 96시간 내에 양극성 장애로 고통받는 환자의 상태 또는 상기 설명된 바와 같은 양극성 장애에 관련된 증상을 호전시킨다. 하지만 이러한 호전은 보다 빠르게, 즉 화학식 I의 화합물, 예컨대 아세나핀 등을 투여한 후 약 24∼약 96시간 내에 실현될 수 있다.
본 발명은 또한 양극성 장애 및 본원에 설명된 바와 같은 모든 기타 징후의 치료에 대한 약학 조제물의 제조를 위한 상기 설명된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서 언급된 정신 질환 및 병태는 당업자에게 공지되어 있고 당분야에 알려져 있는 의학 문헌, 예컨대 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, American Psychiatric Association, 1994 (DSM - IV)]에 정의되어 있으며, 그 전문이 본원에 참고인용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는(treating)"은 이러한 용어가 적용되는 병태 또는 질병, 또는 이러한 질병 또는 병태의 1종 이상의 증상의 역전, 완화, 진행 억제, 재발 방지 또는 예방을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료(treatment)"는 상기 정의된 "치료하는"으로서의 치료하는 행위를 의미한다. 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 예방적(예, 예방의) 및 경감적 치료 또는 예방적 또는 경감적 치료를 제공하는 행위를 포함한다.
"이러한 필요가 있는 환자"는 본원에 설명된 바와 같은 병태를 보유하거나 그럴 위험이 있는 환자이다.
용어 "환자"는 동물, 특히 포유 동물을 의미한다. 바람직한 환자는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적 유효량"은 인간을 비롯한 포유 동물에서 양극성 장애, 급성 조증 또는 경조증 및 우울증 또는 이의 조합을 포함하는 양극성 장애의 증상을 치료하고; 기분을 안정화시키며; 양극성 에피소드로의 재발을 방지하고; 자살 의향 및 자살 경향을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 언급된 병태를 치료할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 용량은 예를 들어 투여된 화합물, 투여 경로 및 치료되고 있는 병태의 중증도를 비롯하여 각 사 례에 따른 특정 환경에 의해 물론 결정될 것이다.
DSM-IV에 제공되는 바와 같이, 급속 순환성을 동반하는 양극성 장애의 지정자(specifier)가 I형 양극성 장애 또는 II형 양극성 장애에 적용될 수 있다. 급속 순환성 양극성 장애의 중요한 특징은 이전의 12개월 동안 4번 이상의 기분 에피소드의 발생이다.
"급성 조증 및 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양극성 장애의 증상"은 각각 그 사례가 발생할 때 양극성 장애의 조증 에피소드 또는 우울증 에피소드와 관련될 수 있는 1종 이상의 증상을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "기분 안정화"는 조증 증상 및 우울증 증상을 억제하여 치료 대상에서 안정된 상태를 유지하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "재발 방지"는 일정한 에피소드가, 이전에 동일한 종류의 에피소드 하나 이상을 경험한 대상에게 재발하는 것을 방지하는 것을 의미한다. "재발 방지"의 예로는 이전에 1개 이상의 조증 에피소드를 경험한 대상에게 조증 에피소드가 재발하는 것을 방지하는 것이다.
"자살 의향 및 자살 경향"의 치료란 양극성 장애로 고통받는 대상의 자살 관념을 억제하고 더 나아가 자살 시도를 억제하는 것을 의미한다.
아랄킬기는 바람직하게는 탄소 원자가 7∼10인 페닐알킬기, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 또는 1-메틸페닐에틸을 의미한다.
또한 본 발명은 양극성 장애의 치료에 사용하기 위한 키트를 제공하며, 상기 키트는:
A) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 또는 광학 이성질체를 포함하는 약학 조성물, 및
B) 양극성 장애의 치료가 필요한 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 또는 광학 이성질체를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 설명서
를 포함하는 키트이다:
화학식 I
Figure 112007034461054-PCT00002
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 표시하고; R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 탄소 원자가 7∼10개인 아랄킬을 표시한다.
발명의 상세한 설명
약학적 허용 산 부가염은 염, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 황산염, 황산수소, 인산염, 인산수소, 인산2수소, 아세트산염, 숙신산염, 타르타르산염, 구연산염, 메탄설폰산염(메실레이트) 및 p-톨루엔설폰산염(토실레이트)의 염을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 약학적 허용 산 부가 염은 화합물 그 자체, 또는 이의 에스테르 중 임의의 화합물의 형태일 수 있고 약학적 화학 분야에 종종 사용되는 약학적 허용 염을 포함한다. 예를 들어, 염은 무기산 또는 유기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 제제를 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산으로서 포함하는 설폰산, 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등으로 형성될 수 있고 가장 바람직하게는 염화수소산, 구연산, 벤조산, 말레산, 아세트산 또는 프로피온산으로 형성된다.
염기성 화합물의 염은 상기 화합물과 적당한 산을 반응시켜 형성될 수 있다. 상기 염은 전형적으로 적당한 온도에서 고수율로 형성되며, 종종 합성 최종 단계로서 적당한 산성 세척으로부터 화합물을 분리시켜 제조된다. 상기 염-형성 산을 적절한 유기 용매 또는 수성 유기 용매, 예컨대 알칸올, 케톤 또는 에스테르 중에 용해시킨다. 한편, 유리 염기 형태로 화합물을 목적하는 경우 염기성 최종 세척 단계로부터 분리시킬 수 있다. 염화수소를 제조하는 기술은 적당한 용매 중에 유리 염기를 용해시키고 분자체 상에서 용액을 충분히 건조한 후 염화수소 가스를 폭기시킨다. 또한 화합물을 비정질 형태로 투여할 수 있음을 알 것이다.
당업자라면 본 발명의 어떤 화합물은 특정 입체화학, 호변체 또는 기하학 형태로 존재하여 입체 이성질체, 호변체 및 형태 이성질체를 발생시킬 수 있는 1개 이상의 원자를 포함할 것이라는 점을 알 것이다. 모든 그러한 호변체 및 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물 또 한 포함된다.
본 발명은 또한, 상기 개시된 것들과 구조상 동일하지만 1개 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자량 또는 질량수가 상이한 원자량 또는 질량수를 가진 원자로 치환된 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물로 도입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl를 포함한다. 전술된 동위 원소 및/또는 기타 원자의 기타 동위 원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 이의 프로드러그 및 상기 화합물 및 프로드러그의 약학적 허용 염은 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명의 동위 원소 표지된 일부 화합물, 예컨대 3H 및 14C와 같은 방사성의 동위 원소가 도입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위 원소는 이들의 제조 용이성 및 검출성 측면에서 특히 바람직하다. 더 나아가 더 무거운 동위 원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로 치환하면 더 높은 신진 대사의 안정성으로 생기는 특정한 치료 이득, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 필요 용량 감소를 얻을 수 있고 따라서 일정한 상황에 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물 및 이의 프로드러그는 일반적으로 공지되어 있거나 참고된 절차를 수행하여 동위 원소로 표지되지 않은 시약을 쉽게 구입가능한 동위 원소로 표지된 시약으로 치환하여 제조될 수 있다.
당업자는 얻기 쉬운 하이드록시기를 보유하는 생리학적 활성 화합물을 약학 적 허용 에스테르의 형태로 투여할 수 있다는 것을 알 것이다. 본 발명의 화합물은 하이드록시기 상에 형성된 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 에스테르기의 적절한 선택으로 화합물의 작용 속도 또는 기간을 조절할 수 있다.
대상에게 투여되는 본 발명의 화합물의 투여량은 광범위하게 다양하며 주치의가 판단한다. 화합물이 염, 예컨대 라우레이트(laureate)의 형태로 투여될 경우, 이의 염 형성 부분은 상당한 분자량을 가지므로 화합물 투여량의 조절이 필요할 수 있음을 유념해야 한다.
다음 용량은 약 65 kg∼약 70 kg 체중의 보통 인간 대상에 대한 것이다. 당업자는 65 kg∼70 kg 범위 밖에 속하는 체중의 대상에게 필요한 복용량을 대상의 병력을 기준으로 쉽게 결정할 수 있다. 본원에 제시하는 모든 투여량은 유리 염기 또는 산 형태의 1일 투여량이다. 유리 염 또는 산 형태의 기타 형태, 예컨대 염 또는 수화물을 위한 복용량의 계산은 포함되는 종의 분자량에 대한 단순 비율로 쉽게 실시할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 효과적인 투여 비율은 약 0.1 mg/day∼약 100 mg/day가 통상적인 범위이다. 물론, 종종 1일 중 다수의 시간에 화합물의 1일 용량을 분할 투여한다. 하지만 제시된 어떤 경우라도 투여된 화합물의 양은 특정 화합물의 효능, 화합물의 용해성, 사용된 조제물 및 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 활성 화합물을 인간 대상에게 사용하여 정신 질환적 증상 또는 행동 장애를 포함하는 징후를 나타내는 정신 질환적 병태를 치료할 경우 처방 의사가 보통 1일 용량을 결정할 것이다. 또한 복용량은 각 환자의 연령, 체중 및 반응 뿐 아니라 환자의 증상의 중증도에 따라 달라질 것이다. 하지만 대부분의 예에서 본원에 설명된 정신 질환적 병태를 치료하는 유효량은 단일 또는 분할 용량에 있어서 경구 또는 비경구로 1일 용량이 약 0.5∼약 500 mg, 보다 구체적으로는 1일 약 10 mg∼1일 약 200 mg, 상대적으로 보다 구체적으로는 1일 약 5 mg∼1일 약 10 mg의 범위이다. 몇몇의 예에 있어서 이러한 한계 밖의 용량을 사용하는 것이 필요할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 미국 특허 4,145,434호 및 5,763,476호에 설명되고 언급되어 있는 1종 이상의 합성 방법으로 제조될 수 있다. 미국 특허 4,145,434호 및 5,763,476호는 그 전문이 본원에 참고인용되어 있다. 화합물 아세나핀, 즉 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤은 미국 특허 4,145,434호에 설명되고 언급되어 있는 1종 이상의 합성 방법으로 제조될 수 있고 그 전문이 본원에 참고 인용되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용 염(이하 총괄적으로 "본 발명의 활성 화합물"로서 언급됨)은 약학 조성물 내에서 단독으로 또는 바람직하게는 약학적 허용 담체 또는 희석제와 병용되어 인간 대상에게 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 설하, 협측 또는 설상으로 투여될 수 있다. 예, 미국 특허 5,763,476호 참조.
또한, 본 발명의 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물에 있어서 활성 성분 대 담체의 중량비는 통상적으로 1:6∼2:1, 바람직하게는 1:4∼1:1의 범위일 것이다. 하지만 제시된 어떤 경우라도 선택된 비율은 활성 성분의 용해성, 고려된 용량 및 정확한 투여 경로와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
정신 질환적 증상 또는 행동 장애를 포함하는 징후를 나타내는 정신 질환적 병태의 치료에 있어서 설상, 협측 및 설하 경로를 이용하는 경우에는, 본 발명의 활성 화합물은 예컨대, 정제 또는 로젠즈(lozenge) 또는 수용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 경구용인 정제의 경우 사용될 수 있는 담체는 유당 및 옥수수 녹말을 포함하고 윤활제, 예컨대 스테아린산마그네슘을 첨가할 수 있다. 캡슐형 경구 투여에 유용한 희석제는 유당 및 건조 옥수수 녹말이다. 수성 현탁액을 경구용으로 사용할 경우 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 병용될 수 있다. 바람직한 경우 특정 감미제 및/또한 풍미제를 첨가할 수 있다. 근육내용, 비경구용 및 정맥주사용으로 활성 성분의 무균 용액을 제조할 수 있고 용액의 pH를 적당하게 조절하고 완충해야 한다. 정맥주사용에서는 조제물이 등장액이 되도록 용질의 총 농도를 조절해야 한다.
구체예에 있어서 본 발명의 약학 조성물은 정제 또는 로젠즈이며, 이는 약학적 허용 수용성 또는 수분산성(water-dispersible) 담체 재료가 빠르게 분해되는 조성물을 포함한다. 약학적 허용 수용성 또는 수분산성 담체 재료가 빠르게 분해되는 조성물을 포함하는 정제 또는 로젠즈는 당분야에 공지되어 있으며, 예컨대 미국 특허 4,371 ,516호에 개시되어 있다. 그러한 정제는 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤, 수용성 또는 수분산성 담체 재료 및 경우에 따라 약학적 허용 부형제를 포함하는 수용액을 동결 건조하여 제조할 수 있다. 그러한 부형제는 당분야에 공지되어 있으며(예, 문 헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Ed. A. R. Genaro), 1990, pp 1635-1638]참조), 약학 조성물, 예컨대 계면활성제, 착색제, 풍미제, 보존제 등에 통상적으로 사용되고 있다. 수용성 또는 수분산성 담체 재료는 수용성인 것이 바람직하다. 적절한 수용성 담체 재료로는 (다)당류, 예컨대 가수분해된 덱스트란, 덱스트린, 만니톨 및 알기네이트 또는 이의 혼합물 또는 기타 담체 재료, 예컨대 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리딘 및 수용성 셀룰로즈 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로즈를 사용한 이의 혼합물이 있다.
구체예에 있어서, 담체 재료로는 젤라틴, 특히 부분적으로 가수분해된 젤라틴이 있다. 부분적으로 가수분해된 젤라틴은 수중에서 젤라틴 용액을 가열, 예컨대 약 120℃에서 최대 2시간 동안 고압 증기 멸균기내에서 가열하여 제조될 수 있다. 약 1∼6 % (w/v), 바람직하게는 약 2∼4 %(w/v)의 농도로 가수분해된 젤라틴을 사용한다.
본 발명의 조성물의 제형, 즉 정제 또는 로젠즈는 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 영국 특허 2,111,423호에 개시된 바와 같은 방법에 따르면 소정량의 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤, 약학적 허용 수용성 또는 수분산성 담체 재료 및 경우에 따라 약학적 허용 보조제 및 부형제를 포함하는 수성 조성물을 몰드로 이동시킨 후 이 조성물을 냉동하고 용매를, 바람직하게는 동결 건조에 의해 승화시킨다. 상기 조성물은 바람직하게는 계면활성제, 예컨대 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트)을 포함하며, 이는 동결 건조된 산물이 몰드 표면 에 달라붙는 것을 방지할 수 있다.
몰드는 일련의 실린더 또는 다른 모양의 함몰 부분을 포함하고 각각은 목적하는 제형의 크기에 상응하는 크기를 갖는다. 대안적으로, 몰드는 목적하는 제형의 크기보다 크기가 크고, 내용물을 동결 건조시킨 후 생성물을 목적하는 크기로 자를 수 있다. 바람직한 제형은 리오스페어(lyosphere)로 동결 건조된 것으로서, 활성 화합물을 포함하는 동결 건조된 구형의 액적이다.
몰드는 필름재 시트 내의 함몰 부분에 상응하며, 예컨대 미국 특허 4,305,502호 및 미국 특허 5,046,618호에 개시되어 있다. 필름재는 통상적인 블리스터 팩(blister packs)에 사용하는 것과 유사할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 각 제형은 활성 성분으로서 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤의 하나의 용량 단위를 포함한다. 용량 단위는 0.005 mg∼20 mg의 활성 성분을 포함한다. 바람직한 용량 단위는 5∼10 mg의 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤을 포함한다.
본 발명은 또한 양극성 장애의 치료에 사용하기 위한 키트를 제공한다.
상기 키트는 A) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 또는 광학 이성질체를 포함하는 약학 조성물; 및 B) 상기 약학 조성물을 사용하여 양극성 장애를 치료하는 방법을 설명하는 설명서를 포함한다. 키트의 구체예에 있어서 화합물은 5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 또는 이의 약학적 허용 염, 또는 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트 라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 또는 이의 약학적 허용 염이다.
본 출원에 사용된 바와 같은 "키트"는 약학 조성물을 포함하는 용기를 포함하고 또한 분리된 용기, 예컨대 분리된 병 또는 분리된 호일 팩을 포함할 수 있다. 용기는 약학적 허용 물질로 제조된 당분야에 공지되어 있는 바와 같은 통상적인 임의의 모양 또는 형태, 예컨대 종이 또는 종이 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 병, (예컨대 상이한 용기에 "리필"된 정제를 넣기 위한) 재밀봉이 가능한 백, 또는 치료 일정에 따라 팩을 눌러서 각 투여량을 담는 블리스터 팩일 수 있다. 사용되는 용기는 포함되는 정확한 제형에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 종이 박스는 일반적으로 액체 현탁액을 유지하는데 사용되지 않는다. 1종보다 많은 용기들이 단일 포장되어 단일 제형으로 시판될 수 있다. 예를 들어, 정제는 병에 포함될 수 있고 이 병은 차례대로 박스에 포함된다.
그러한 키트의 예로는 소위 블리스터 팩이 있다. 블리스터 팩은 포장 산업 분야에 잘 공지되어 있으며, 약학적 단위 제형(정제, 캡슐 등)을 포장하는데 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직한 투명 플라스틱 물질의 호일로 둘러싸인 비교적 강성 물질의 시트로 이루어져 있다. 포장 공정 동안 플라스틱 호일에 오목한 부분이 형성된다. 오목한 부분은 포장하려는 각 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 갖거나 또는 포장하려는 복수의 정제 및/또는 캡슐을 수용하기 위한 크기 및 모양을 가질 수 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 상기 오목한 부분에 적절히 배치하고 비교적 강성 물질의 시트를 오목한 부분이 형성되었던 방향과 반대의 호일면에서 플라스틱 호일을 밀봉한다. 그 결과, 플라스틱 호일 및 시트 사이의 오목한 부분에서 목적한 바와 같이 정제 또는 캡슐을 각각 밀봉하거나 또는 총괄적으로 밀봉한다. 바람직한 시트의 강도는, 오목한 부분 상에 수동적인 압력을 가하여 오목부에서 시트에 개구를 형성함으로써 정제 또는 캡슐을 블리스터 팩에서 제거될 수 있는 정도의 강도이다. 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
상기에는 기억 보조 용지를 제공하는 것이 바람직할 수 있으며, 기억 보조 용지는 예컨대 정제 또는 캡슐 옆에 숫자의 형태(이 숫자는 지정된 정제 또는 캡슐을 섭취해야하는 처방일에 해당함)로 의사, 약사 또는 대상에 대한 정보 및/또는 설명서를 포함하는 유형, 또는 동일한 유형의 정보를 포함하는 카드이다. 그러한 기억 보조서의 또다른 예로는 카드상에 기록되는 달력, 예컨대 "첫째주, 월요일, 화요일",...등...."두째주, 월요일, 화요일,..." 등이 있다. 기억 보조서의 기타 변화도 쉽게 알 수 있을 것이다. "1일 용량"은, 제시된 일자에 섭취해야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 몇몇의 정제 또는 캡슐일 수 있다.
키트에 대한 또다른 특정 구체예는 1일 용량을 동시에 분배하도록 고안된 디스펜서이다. 디스펜서에는 투여 계획에 따르는 것이 더 용이하도록 기억 보조서를 구비하는 것이 바람직하다. 그러한 기억 보조서의 예로는 분배해온 1일 용량의 숫자를 제시하는 계수 장치가 있다. 그러한 기억 보조서의 또다른 예로는 마지막 1일 용량을 섭취한 일자를 판독하고 및/또는 다음 투여량을 섭취해야하는 일자를 상기시키는, 건전지 작동의 액정 판독기 또는 청각적 상기 신호가 구비된 마이크로칩 메모리가 있다.
본 발명은 하기 실시예로 예시되어 있다.
실시예 1
a. 가수분해된 젤라틴 (3 % w/v)의 제조
젤라틴(30 g)을 가열 및 일정한 교반 하에 증류수 1 ℓ 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 121℃ (105 Pa)에서 1시간 동안 고압증기로 멸균하였고 이 용액을 실온으로 냉각하여 가수분해된 젤라틴(3 % w/v)을 얻었다.
b: 고형 약학적 제형의 제조
원통형 함몰 부분을 포함하는 폴리비닐클로라이드(PVC) 시트를 고형 이산화탄소로 냉각하였다. 0.2 g의 Org 5222, 5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 말레에이트(1:1)를 혼합하에서 1 ℓ의 가수분해된 젤라틴 중에 용해시켰다. 혼합을 계속하면서 각 함몰 부분에 0.5 ㎖의 용액을 배치하였다. 함몰 부분의 내용물이 동결되면 PVC 시트를 동결 건조 시스템에 배치하였다. 최종적으로 동결 건조된 약학적 제형을 포함하는 함몰 부분을 마감하도록 시트에 알루미늄 호일을 밀봉하였다. 각 함몰 부분은 0.10 mg의 5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 말레에이트(1:1)를 포함하는 약학적 단위 용량을 포함한다.
실시예 2
실시예 1b에 설명된 바와 같은 방식으로 0.2 g의 5-클로로-2-메틸- 2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 말레에이트(1:1) (Org 5222), 0.50 g 의 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트), 30 g의 자당 및 1 ℓ의 가수분해된 젤라틴 (3% w/v)
을 포함하는 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 3
실시예 1b에 설명된 바와 같은 방식으로 2 g의 5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 말레에이트(1:1) (Org 5222), 0.50 g 의 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트), 30 g의 자당 및 1 ℓ의 가수분해된 젤라틴 (3% w/v)
을 포함하는 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 4
0.2 g의 5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 말레에이트(1:1) (Org 5222), 17 g 의 알긴산나트륨, 35 g의 덱스트란(대략 분자량 40.000), 17.5 g의 덱스트로즈 및 1 ℓ가 될때까지의 증류수를 포함하는 약학 조성물을 제조하고, 이 조성물을 단위 제형으로 동결 건조하였다.
실시예 5
0.4 g의 5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 말레에이트(1:1) (Org 5222), 50 g의 덱스트린, 0.20 g 의 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트), 30 g의 폴리비닐피롤리딘 및 1 ℓ가 될때까지의 증류수를 포함하는 약학 조성물을 제조하였으며, 이 조성물을 단위 제형으로 동결 건조하였다.
실시예 6
138.9 g의 자당, 40.8 g의 구연산나트륨 및 111 mg의 폴리소르베이트 20을 300 ㎖의 증류수에 용해시키고 1 N 염산 및 1 N 산화수소나트륨을 사용하여 pH 7로 조정하고 물을 500 ㎖까지 첨가하여 리오스페어를 제조하였다. 상기 용액을 교반하여 균일화시키고 0.22 μm 무균 여과지로 여과한 후 용액을 0.1 ㎖의 액적으로 동결하고, 이 액적을 동결 상태에서 동결 건조기로 이동시킨 후 동결 건조하여 구형의 동결 건조된 용량 단위(리오스페어)를 얻었다.
120 mg의 5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 말레에이트(1:1) (Org 5222)를 1 ㎖의 에탄올 중에 용해시키고 83 .mu.ℓ의 이 용액을 1개의 리오스페어에 첨가한 후 적절한 가열로 에탄올을 제거하여 10 mg의 Org 5222를 포함하는 리오스페어를 얻었다. 각각 1 및 0.1 mg의 Org 5222를 포함하는 리오스페어를 1 ㎖의 에탄올 중에 각각 60 또는 6 mg의 Org 5222를 용해시킨 후 16.6 ㎕의 이 용액을 1개의 리오스페어에 첨가하여 상기와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 7
0.094 g의 5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤 말레에이트(1:1) (Org 5222), 30 g의 만니톨, 40 g의 젤라틴 및 1 ℓ가 될때까지의 증류수를 포함하는 약학 조성물을 제조하였으며, 이 조성물을 실시예 1b의 방법에 따라 단위 제형으로 동결 건조하며, 각각은 10 μg의 Org5222를 포함한다.
실시예 8
급성 조증 에피소드 입원 환자에의 설하용 아세나핀의 안전성 및 효능을 입증하는 무작위적 위약 효과성 이중 맹검법(Double-Blind Trial).
I형 양극성 장애의 급성 조증 및 복합 에피소드 징후에 대한 실험을 수행한다(400∼500명 대상). 첫번째 실험의 목적은 I형 양극성 장애와 관련된 조증 또는 혼합 에피소드를 가진 대상에게서 영-조증 평가 지수(Y-MRS)의 기선(baseline)으로부터의 변화로 설하용 아세나핀 대 위약의 안전성 및 효능을 입증하는 것이다.
두번째 목적은,
* 양극성 장애에 사용하기 위한 임상 개선 지수(CGI-BP)
* 몽고메리-아스베르그 우울 정도 측정(MADRS)
* PANSS
* 안전성 및 내약성
에 관련하여 아세나핀과 위약의 치료 효과를 평가하는 것을 포함한다.
상기 실험은 3주간 무작위적으로 실행되고 위약으로 조절되는 이중 맹검법, 이중 위약, 다중심 병렬군 실험이다. 대상을 무작위로 아세나핀 치료군 또는 위약 치료군으로 나눈다.
실험은 (최대) 7일간의 단일 맹검 위약 약효 세척 기간을 포함하는데, 이 기간 동안 조증 또는 복합 에피소드를 경험하는 대상에게 단일 맹검 위약을 투여한다. 활성 치료 기간은 위약 또는 아세나핀 10 mg BID를 투여한 1일부터 시작된다. 이 후, 아세나핀 투여량(5∼10 mg BID) 또는 위약 투여량을 융통성있게 지정하여 치료를 계속한다. 대상은 제한된 입원 환자 조사 시설에 7일 이상(7일 내내) 입원해 있어야 하며, 연구자에 의해 임상적으로 안정하다고 간주될 경우, 이 후 대상을 퇴원시킬 수 있다.
선별 후에, 대상에게 최대 7일간 단일 맹검 위약법을 실시하여 제외된 약제의 임의의 추가 약효 세척, 환자 체류 및 임상 실험 결과의 수취를 할 수 있다.
약효 세척 후에 적절한 대상에게는 아세나핀 또는 위약의 용량을 융통성있게 무작위 지정한다.
약제 실험은 활성 및 위약성 급속 용해 아세나핀 정제를 포함한다. 아세나핀 및 위약성 급속 용해 정제는 외관이 동일할 것이며 이중 위약법으로 투여될 것이다.
상기 효과는 다음의 1종 이상의 측정법으로 관찰될 수 있다:
최종 관찰 전방 분석(LOCF)에 의한 Y-MRS에 대한 3주간의 기선으로부터의 변화, 퍼센트 Y-MRS responder 및 remitter. CGI-BP, MADRS, PANSS 하위 지수 (Marder 양성, 음성, 혼란성 사고, 적개심/흥분 및 불안/우울 증상 점수)에 대한 기선으로부터의 변화. 평가된 모든 시점에서 효능 지수를 분석할 수 있다.
3주의 노출 동안 위약과 비교하여 아세나핀의 안전성 및 내약성을 평가할 수 있다.
하기에 평가법을 설명한다:
효능:
* Y-MRS: 11개의 항목으로 조증 증상을 평가하는 임상의-관련 도구
* CGI-BP: 장기간의 질병 예방 기간에서 또는 급성 에피소드의 치료 동안 조증, 우울증 및 모든 양극성 장애 증상의 질병 선행기의 중증도 및 변화를 평가하는 7점 임상의-관련 지수
* PANSS: 30개 항목으로 정신 질환 또는 정신 분열 증상을 평가하는 임상의-관련 도구
* MADRS: 10개 항목으로 우울증의 증상 중증도를 평가하는 임상의-관련 지수
* 안전성은 부가 약제 사용, 이상 반응(AEs), 체중, 생체 신호(심장 박동, 혈압 및 호흡), 건강 검진, 심전도(ECG), 및 임상 실험 결과(혈액학, 생화학 및 검뇨)를 통해 평가될 것이며, EPS 평가에 사용될 3개의 지수는 좌불안석 평가 지수 (BARS), 비정상적 불수의 운동 지수 (AIMS) 및 심슨 앵거스 평가 지수 (SARS)로 기록한다.
추적 안전성 평가: 조기 또는 완전한 급성 실험에 참여를 중단하고 연장 실험에서 계속하지 않은 대상을 치료 종료 시점(EOT) 후 7일에 접촉하여 임의 진행 중인 AE 또는 심각한 AE(SAE)에 대해 추적 조사한다. 환자와 EOT 후 30일에 접촉하여 임의의 추가 SAE를 기록할 것이다.

Claims (17)

  1. 포유 동물의 양극성 장애를 치료하는 약학 조제물의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 수화물 또는 광학 이성질체의 용도:
    화학식 I
    Figure 112007034461054-PCT00003
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 표시하고; R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 탄소 원자가 7∼10개인 아랄킬을 표시한다.
  2. 급성 조증, 경조증, 우울증, 급속 순환성 및 자살 의향(thoughts) 또는 자살 경향으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 양극성 장애의 증상을 치료하는 약학 조제물의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 수화물 또는 광학 이성질체의 용도:
    화학식 I
    Figure 112007034461054-PCT00004
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 표시하고; R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 탄소 원자가 7∼10개인 아랄킬을 표시한다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 증상은 급성 조증 또는 경조증 및 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용도.
  4. 제2항에 있어서, 상기 증상은 급속 순환성인 용도.
  5. 제2항에 있어서, 상기 증상은 자살 의향 또는 자살 경향인 용도.
  6. 양극성 장애로 고통받는 포유 동물의 기분을 안정화시키거나 또는 양극성 에피소드의 재발을 방지하는 약학 조제물의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 수화물 또는 광학 이성질체의 용도:
    화학식 I
    Figure 112007034461054-PCT00005
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 표시하고; R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 탄소 원자가 7∼10개인 아랄킬을 표시한다.
  7. 제6항에 있어서, 기분을 안정화시키는 약학 조제물의 제조를 위한 용도.
  8. 제6항에 있어서, 양극성 에피소드로의 재발을 방지하는 약학 조제물의 제조를 위한 용도.
  9. 양극성 장애 및 하나 이상의 기타 동반 질환 또는 수반 질병, 병태 또는 장애를 치료하는 약학 조제물의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 수화물 또는 광학 이성질체의 용도:
    화학식 I
    Figure 112007034461054-PCT00006
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 표시하고; R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 탄소 원자가 7∼10개인 아랄킬을 표시한다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 질병, 병태 또는 장애는 우울증, 멜랑콜리아, 피로, 대인기피증, 경계 인격 장애, 분열형 인격 장애 및 회피성 인격 장애를 포함하는 인격 장애, 간헐적 폭발성 장애 및 기질성 인격 증후군을 포함하는 공격성 장애, 반항 장애, 비정형 순환형 정신병, 운동성 정신병, 혼란성 정신병, 지복 불안성 정신병, 치매 및 정신 착란으로부터 선택되는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤인 용도.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤이고, 약 0.5 mg∼약 500 mg을 1일 용량으로 투여하는 용도.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라하이드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤이고 상기 약학 조제물은 설하, 협측 또는 설상으로 투여되는 용도.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료는 화합물을 투여한 후 약 96시간내에 포유 동물에서 호전되는 효능이 있는 용도.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 치료는 화합물을 투여한 후 약 24∼약 96시간내에 포유 동물에서 호전되는 효능이 있는 용도.
  16. 포유 동물에서 양극성 장애를 치료하는 방법으로서,
    상기 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 수화물 또는 광학 이성질체의 약학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112007034461054-PCT00007
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 표시하고; R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 탄소 원자가 7∼10개인 아랄킬을 표시한다.
  17. 양극성 장애의 치료에 사용하기 위한 키트에 있어서,
    A) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 또는 광학 이성질체를 포함하는 약학 조성물; 및
    B) 양극성 장애의 치료를 위해 이를 필요한 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 수화물 또는 광학 이성질체를 투여하는 설명서
    를 포함하는 키트:
    화학식 I
    Figure 112007034461054-PCT00008
    상기 화학식에서,
    R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 구성원을 표시하고; R5는 수소, C1-C6 알킬 또는 탄소 원자가 7∼10개인 아랄킬을 표시한다.
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