JP7066679B2

JP7066679B2 - 認知症の処置

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Publication number: JP7066679B2
Application number: JP2019511720A
Authority: JP
Inventors: ミシェルウィスチク，クロード; オラフスケルター，ビョルン; ジュードウィスチク，デイモン; マービンデイビッドストーレイ，ジョン
Original assignee: ウィスタラボラトリーズリミテッド
Priority date: 2016-09-01
Filing date: 2017-08-25
Publication date: 2022-05-13
Anticipated expiration: 2037-08-25
Also published as: CA3034625A1; EP3506904A1; PT3506904T; PL3506904T3; AU2017318333B2; KR20190045273A; SI3506904T1; GB201614834D0; JP2019526571A; US10842796B2; ES2847929T3; KR102559354B1; EP3506904B1; WO2018041739A1; DK3506904T3; CN109890391B; MX2019002429A; US20190192530A1; CN109890391A; AU2017318333A1

Description

本発明は、概して、前頭側頭型認知症の疾患の処置又は予防において使用するための方法及び材料に関する。

ＦＴＤ及びＦＴＬＤ症候群
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、潜行性発症で容赦なく進行性の、ある特定の神経変性状態を説明する臨床上の概念であり、壮年期に発症のピークを迎える。一等親血縁者に同様の障害の家族歴が陽性であることが多い。

行動型ＦＴＤは、社会的及び対人的機能の早期の顕著な変化によって特徴づけられ、繰り返し行動及び摂食パターンの変化が付随することが多い。

意味性認知症では、流暢に話すにもかかわらず、認知評価において対象知識が低下し、単一の単語の理解が損なわれる、顕著な単語理解問題（word finding problems）がある。

進行性非流暢性失語は、運動性言語障害と文法上の欠陥との組み合わせを示す。

臨床上の概念としてのＦＴＤは、その後の病理解析によって裏付けることができ、これにより、ＦＴＤの根底にある識別可能な基礎病理を説明する「前頭側頭葉変性症」（ＦＴＬＤ）を使用することになった。この前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）は、タウオパチーとＴＡＲＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ－４３）プロテイノパチーに大別される（Ferrari et al. (2014) Frontotemporal dementia and its subtypes: a genome-wide association study. Lancet Neurol. 13:686-699）。

ＦＴＤのための処置
近年、診断基準、臨床評価装置、神経心理学的テスト、脳脊髄液バイオマーカー及び脳イメージング技術に関する著しい進歩があったにもかかわらず、現在のところ、ＦＴＬＤに対する特定の薬理学的処置は存在しない。行動障害を減少させるセロトニン再取り込み阻害剤についていくつかの証拠が提供されている（Riedl, L, Mackenzie, IR, Forstl, H, Kurz, A, Diehl-Schmid, J (2014) Frontotemporal lobar degeneration: current perspectives. Neuropsychiatric Disease and Treatment 10:297-3）。

メチルチオニニウム（ＭＴ）は、インビトロにおいてタウ凝集阻害剤（ＴＡＩ）として作用し、アルツハイマー病の脳組織からＰＨＦを溶解し、トランスジェニックマウスタウモデルにおいてヒト経口投薬と一致する脳濃度でタウ病理及び関連する行動の欠陥を減少させる（Wischik et al, (1996) PNAS 92, 11213-11218; 国際公開第96/30766号; Harrington et al., J Biol Chem, 2015, 290 10862-10875）。さらに、ＭＴは、ＴＤＰ－４３をはじめとした他の疾患関連タンパク質凝集を阻害するとも示されている（例えば、Yamashita et al. (2009) FEBS Letters 583:2419-2424を参照のこと）。

ＭＴに基づく化合物は、タウ凝集及びＴＤＰ－４３凝集に関するその活性を理由に、ＦＴＤの処置に推薦された（国際公開第2007/110630号、国際公開第2007/110627号、国際公開第2009/044127号、国際公開第2012/107706号を参照のこと）。

詳細には、国際公開第96/30766号には、様々な「タウオパチー」疾患の処置及び予防において使用するためのＭＴ含有化合物が記載されている。一例の化合物は、メチルチオニニウム（ＭＴ）の酸化型すなわちＭＴ^＋の塩化物塩である、メチレンブルーとして一般に知られている塩化メチルチオニニウム（「ＭＴＣ」）である。

ＭＴは、酸化還元分子であり、環境条件（例えば、ｐＨ、酸素、還元剤）に応じて、還元型［ロイコメチルチオニニウム（ＬＭＴ）］と酸化型（ＭＴ^＋）との間の平衡で存在する。

フェノチアジン－５－イウム塩であるＭＴＣは、「還元型」であると考えられ得る対応する１０Ｈ－フェノチアジン化合物Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１０Ｈ－フェノチアジン－３，７－ジアミンに対して「酸化型」であると考えられ得る。

その「還元型」（又は「ロイコ型」）は、不安定であると知られており、直ちに容易に酸化されて、対応する「酸化」型をもたらし得る。

しかしながら、還元型のＭＴが、細胞によって取り込まれると考えられているので、還元型を患者に投与することが提唱されてきた。

国際公開第2007/110627号には、タウオパチーをはじめとした疾患を処置するための薬物又はプロドラッグとして有効なある特定の３，７－ジアミノ－１０Ｈ－フェノチアジニウム塩が開示されている。これらの化合物も、ＭＴＣについて考慮されるとき、「還元」型又は「ロイコ」型で存在する。これらのロイコメチルチオニニウム化合物を「ＬＭＴＸ」塩と称し、これらには、（とりわけ）以下の塩

が含まれる。

国際公開第2012/107706号には、上に列挙されたＬＭＴＸ塩より優れた特性を有する他のＬＭＴＸ塩が記載されており、それにはロイコ－メチルチオニニウムビス（ヒドロメタンスルホン酸塩）（ＬＭＴＭ）が含まれる。

国際公開第2012/107706号には、ＦＴＬＤ病理を処置するためのこれらの塩が記載されている。

しかしながら、公衆衛生におけるそれらの重要性に照らして、ＦＴＤに対するさらなる処置又は改善された処置が当該分野に寄与し得ることが理解できる。

本発明者らは、ＬＭＴＭを用いたＦＴＤ疾患の処置を研究する第３相臨床試験を行った。

その結果は、比較的低用量のＭＴ化合物（その試験においてコントロールとして使用された）であっても、既存対照においてみられた認知低下と比べて、ＦＴＤにおいて利点を示し得ることを示す。

さらに、予想外にも、その結果は、ＭＴを、脳におけるシナプス神経伝達を改変するアルツハイマー病（ＡＤ）処置と同時投薬したとき、強い相互作用効果があることを示す。ＭＴのみと比べて、そのようなＡＤ処置（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はメマンチン）と併用してＭＴを投与したＦＴＤ患者において、有意な認知性への利点が存在するとみられた。

過去には、ＡＤを処置するために使用される薬物（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン及びメマンチン）のいくつかの小規模な試験が、ＦＴＤを有する人々において行われた。これらは、種々雑多な結果をもたらした。いくつかの場合において、これらの薬物は、症状を悪化させた。これらの処置は、時折、ＦＴＤ疾患を有する患者において「オフラベル」で使用されるが、それらは、ＦＴＤにおいて使用するために認可されておらず、広く処方されていない（Alzheimer’s society April 2016が発行した“What is frontotemporal dementia (FTD)?” factsheet 404lpを参照のこと）。

その有益な併用の根底にある基礎は、完全に理解されていないが、それでもやはり、本明細書中に記載される知見は、ＦＴＬＤ症候群に対するＭＴに基づく改善された処置に対して意味を有する。

したがって、本発明の１つの態様において、被験体におけるＦＴＬＤ症候群を処置する方法が提供され、その方法は、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を、脳におけるシナプス神経伝達を改変する処置と併用して被験体に投与する工程を含む。

本明細書中に記載される処置は、治療的な処置である。しかしながら、本明細書中以後に説明されるように、ＦＴＬＤ症候群を予防的に処置する、対応する方法も提供される。文脈が他のことを要求しない限り、本明細書中の治療的な処置の開示は、予防的処置に準用されることが理解されるであろう。

用語「処置」は、ある状態（本明細書では、ＦＴＬＤ症候群）を処置する文脈において本明細書中で使用されるとき、ヒト又は動物（例えば、獣医学的適用）にかかわらず、ある所望の治療効果、例えば、その状態の進行の阻害が達成される処置及び治療に広く関し、進行速度の低下、進行速度の停止、その状態の後退、その状態の回復及びその状態の治癒を含む。

本明細書中以後の実施例は、ＦＴＬＤ症候群の重症度又は機能低下若しくは改善の速度を判断するための、認知評価と物理的（イメージング）方法の両方を教示する。

用語「治療有効量」は、本明細書中で使用される場合、所望の処置レジメンに従って投与されたとき、ある所望の治療効果をもたらすために有効であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、本発明の併用方法の実施において使用される作用物質の量に関する。本発明者らは、ＦＴＬＤ疾患に関するＭＴ化合物の治療有効量が、当該分野において従来理解されていた量よりも少ない量であり得ること、また、ＭＴ化合物の治療効果がＡＤ処置の使用によって高められることを実証した。

上で説明したように、本発明は、予防的措置としての処置も包含する。例えば、本発明は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群を予防的に処置する方法を提供し、その方法は、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を、脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する処置と併用して被験体に投与する工程を含む。

用語「予防有効量」は、本明細書中で使用される場合、所望の処置レジメンに従って投与されたとき、ある所望の予防効果をもたらすために有効であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、本発明の化合物又は化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。

本明細書の文脈における「予防」は、完全な成功、すなわち、完全な防御又は完全な予防を定義すると理解されるべきでない。むしろ、本文脈における予防は、特定の状態を遅らせるか、緩和するか又は回避するのを助けることによって健康状態を保つ目的でその症候性の状態が検出されるより先に投与される措置のことを指す。

本発明は、被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する第２の化合物による処置をさらに含む処置レジメンにおいて被験体におけるＦＴＬＤ症候群を処置する方法における、ＭＴ化合物である第１の化合物の使用も提供する。

本発明は、本明細書中に記載される併用方法において使用するための、ＭＴ化合物及び脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物も提供する。

本発明は、本明細書中に記載されるような処置のための医薬の製造における、被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する第２の化合物と併用する、ＭＴ化合物である第１の化合物の使用も提供する。

本発明は、
（ｉｉ）脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物、及び／又は
（ｉｉ）ＭＴ化合物、
（ｉｉｉ）本明細書中に記載されるような併用処置を示すラベル若しくは指示書
を含む容器も提供する。

本発明は、（ｉ）脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物、及び（ｉｉ）ＭＴ化合物を含む新規併用剤形も提供する。

これらの態様及び実施形態のいくつか並びに本発明の他の態様及び実施形態は、以後、詳細に記載される。

併用処置
「併用」処置及び「併用」療法は、２つ以上の処置又は治療が、被験体における単一の適応症（本明細書中ではＦＴＬＤ症候群）を処置するために、例えば、連続的又は同時に組み合わされるものである。

本発明は、活性成分（つまり、列挙される治療効果を提供するために存在する）としてのＭＴ化合物と、活性で治療的な異なるさらなる化合物との併用に関し、そのさらなる治療薬は、脳におけるシナプス神経伝達を直接改変するものであり、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸レセプター［ＮＭＤＡ］アンタゴニストの一方又は両方であるＡＤの対症療法である。任意のそのようなさらなる処置は、本明細書中で簡潔にするために、「ＡＤ処置」と呼ばれることがある。そのような処置は、本明細書中以後、詳細に記載される。

併用処置では、作用物質（すなわち、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物及びＡＤ処置）は、同時に投与されてもよいし、別々に投与されてもよいし、連続的に投与されてもよく、個別に異なる投与スケジュールで且つ異なる経路を介して投与されてもよい。例えば、連続的に投与されるとき、それらの作用物質は、短い間隔（例えば、５～１０分）又は長い間隔をあけて（例えば、１、２、３、４時間若しくはそれ以上よりも短い間隔をあけて、１、２、３、４時間若しくはそれ以上と等しい時間あけて、又は１、２、３、４時間若しくはそれ以上超あけて、又は必要であれば、さらに長い間隔をあけて、例えば、最大１２若しくは２４時間あけて）投与され得る。

本発明の併用処置の一例は、ＦＬＴＤ症候群を処置する目的で定期的に被験体に投与される場合、ＭＴ含有化合物である作用物質、並びにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸レセプターアンタゴニストである作用物質であり得る。それぞれの投与は、慢性的であり得、例えば、各タイプの薬剤の少なくとも１つの投与を、中程度の期間から長期間にわたって１日に１回、２回又は３回行うことであり得る。その投与は、時差的であり得、例えば、それらの化合物をその日の異なる時間において又は隔日で投与し得る。

したがって、本発明の１つの態様は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群を併用処置する方法を提供し、その方法は、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を、脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物と併用して被験体に投与する工程を含む。

本発明は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群の処置におけるＭＴ化合物の治療有効性を高める方法も提供し、その方法は、被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物を被験体に投与する工程を含む。

別の態様は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群の処置におけるＭＴ化合物の治療有効性を高めるための、被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物の使用を提供する。

本発明は、被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物による処置をさらに含むレジメンにおいて被験体におけるＦＴＬＤ症候群を処置する方法におけるＭＴ化合物の使用も提供する。

これらの実施形態において、被験体は、好ましくはＭＴ化合物による処置の開始前にＡＤ処置で前処置されている。

本発明の別の態様は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群を処置する併用方法において使用するための、ＭＴ含有化合物及び脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物に関する。

上記したように、化合物は、同時に、別々に又は連続的に使用され得る。

本発明の別の態様は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群の処置におけるＭＴ化合物の治療有効性を高める方法において使用するための、被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物に関する。

この実施形態において、被験体は、好ましくはＭＴ化合物の前にＡＤ処置で前処置されている。

本発明の別の態様は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群を処置するための医薬の製造における、被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物と併用する、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物の使用に関する。

本発明の別の態様は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群の処置に使用するための医薬の製造における、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物の使用に関し、その処置は、被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物の使用をさらに含む。

本発明の別の態様は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群の処置に使用するための医薬の製造における、脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物の使用に関し、その処置は、本明細書中に記載されるＭＴ化合物の使用をさらに含む。

別の言い方をすれば、それぞれの場合において、薬は、併用処置に使用するための薬である。上記したように、化合物は、処置において同時に、別々に又は連続的に使用され得る。

したがって、本発明の別の態様は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群の処置に使用するための医薬の製造における、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物の使用に関し、ここで、ＭＴ化合物は、被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物とともに使用するための化合物である。

また、本発明の別の態様は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群の処置に使用するための医薬の製造における、脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物の使用に関し、ここで、被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物は、本明細書中に記載されるようなＭＴ化合物とともに使用するための化合物である。

また、本発明の別の態様は、被験体におけるＦＴＬＤ症候群の処置におけるＭＴ化合物の治療有効性を高めるための薬の調製における、被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物の使用に関する。

被験体、患者及び患者群
本発明の様々な態様において、被験体又は患者は、動物、好ましくはヒトである。

好ましい治療的な実施形態において、被験体／患者は、ＦＴＬＤ症候群を有すると診断されたヒトである。通常、被験体／患者は、ＡＤを有しないヒト（すなわち、診断としてＡＤが排除されたヒト）である。ＦＴＬＤ症候群は、下記に詳細に記載される。ＦＴＬＤ症候群の診断は、当業者に周知の方法によって医師によって行われ得る。

患者は、任意に、他のＦＴＬＤ処置に応答しなかった患者であり得る。

予防的な実施形態の場合、被験体は、例えば、家族のデータ若しくは遺伝データ若しくは他のデータに基づいて、ＦＴＬＤ症候群に罹りやすいと評価された被験体であり得る。本明細書中で説明されるように、ＦＴＬＤ症候群は、そのような家系的又は遺伝的関連を示すことが多い。

上記で説明したように、本発明において、被験体又は患者群は、ＭＴ化合物による処置の前に、脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物ですでに処置された被験体又は患者群であり得る。例えば、被験体又は患者群は、本発明に係るＭＴ化合物による処置の前に、例えば、少なくとも３ヶ月前に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、１２又は１６週間、ＡＤ処置を受けた履歴があり得る。

シナプス神経伝達を改変する化合物
本発明は、脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する治療的化合物を含む併用処置に基づく。そのような化合物は、ＡＤの処置について以前に承認されているが、ＦＴＬＤにおけるそれらの利点は、これまでに実証されていない。

これらの化合物の５つの例が、ＡＤについて承認されている（Casey, David A., Demetra Antimisiaris, and James O’Brien. "Drugs for Alzheimer’s disease: are they effective?." Pharmacy and Therapeutics 35.4 (2010): 208）。これらの薬剤のうちの４つが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）として共に分類されており、これらには、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンが含まれる。

タクリンは、その後、著しい肝臓毒性に関連するため除外された。

第５のＡＤ薬であるメマンチンは、ＮＭＤＡレセプターを遮断することによってグルタメート活性に対抗する。

使用されているこれらの４つの薬物を、下記で簡潔に説明する。

リバスチグミンは、ブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）とアセチルコリンエステラーゼの両方を阻害する非選択的偽可逆性（non-selective pseudoreversible）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である（アセチルコリンエステラーゼを選択的に阻害するドネペジルとは異なって）。リバスチグミンは、さもなければ脳の神経伝達物質であるアセチルコリンを分解し得るこれらのコリンエステラーゼ酵素を阻害することによって働くと考えられている。

ガランタミンは、身体のあらゆる領域において競合的且つ可逆的な弱いコリンエステラーゼ阻害剤であり、ある特定の脳領域では、ヒトニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）α４β２、α７／５－ＨＴ３、α３β４及びα６β４の強力なアロステリック増強リガンドでもある。ガランタミンは、ある特定の脳部分において、アセチルコリンの濃度を高め、それにより、アセチルコリンの作用を増加させる。ガランタミンは、アセチルコリンの放出を増加させるようにコリン作動性ニューロン上のニコチン性コリンレセプターを調節する活性を示した。

ドネペジルは、コリンエステラーゼに可逆的且つ非競合的に結合し、不活性化するので、アセチルコリンの加水分解を阻害する。ドネペジルは、ＢｕＣｈＥよりもＡＣｈＥに対して選択的である。このことは、コリン作動性シナプスにおけるアセチルコリン濃度の上昇をもたらす。ドネペジルは、そのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての作用に加えて、σ１レセプターの強力なアゴニストとして作用すると見出され（Ｋｉ＝１４．６ｎＭ）、主にこの作用を介して動物において特異的な抗健忘効果をもたらすと示された。

メマンチンは、脳細胞上のＮＭＤＡレセプターに結合し、神経伝達物質グルタメートの活性を阻止することによって、ある特定のタイプの脳活動を低減するＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである。グルタメートは、正常レベルでは、記憶及び学習に役立つが、レベルが高すぎる場合、神経細胞を過剰に刺激するとみられ、興奮毒性によってそれらの細胞を殺滅する。

メマンチンは、グルタミン酸作動性ＮＭＤＡレセプターにおける低親和性で電圧依存性の非競合的アンタゴニストである。メマンチンは、Ｍｇ^２＋イオンより高い親和性を有するＮＭＤＡレセプターに結合することによって、ニューロン興奮毒性の基礎となる、特にシナプス外のレセプターからの、長時間のＣａ^２＋イオン流入を阻害することができる。

メマンチンは、ＮＭＤＡ及び５－ＨＴ３レセプターとおそらく同様の力価で種々のニューロンニコチン性アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈＲ）において非競合的アンタゴニストとして作用するが、これは、これらの実験におけるｎＡＣｈＲ応答の迅速な脱感作のせいで、正確に確かめることは困難である。メマンチンが、側坐核及び腹側被蓋野における細胞外のアセチルコリンを増加させ得ることも報告されている（Shearman, E, Rossi, S, Szasz, B, Juranyi, Z, Fallon, S et al. (2006) Changes in cerebral neurotransmitters and metabolites induced by acute donepezil and memantine administrations: A microdialysis study. Brain Research Bulletin 69:204-213を参照のこと）。

本発明の実施形態において、脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物は、好ましくは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮＭＤＡアンタゴニストの一方又は両方であると認識されるであろう。それは、上記したＡＤ治療薬のいずれか、又はこれらのいずれかの活性なアナログ若しくは塩であり得る。

ＦＴＬＤ症候群
前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）という用語は、軽度から重度に進むと脳全体の重量が減少し、前頭葉及び側頭葉が萎縮する進行性脳疾患の群のことを指す。皮質リボン（cortical ribbon）の薄化及び白質の変色も存在することがある。他の場合、萎縮は、頭頂葉、扁桃体、海馬、視床及び基底核（尾状核の頭部）に及び得る。脳室拡張、並びに黒質の蒼白、腹側神経根の萎縮及び脊髄における側索の変色も観察される。

病理においてみられる肉眼的萎縮の多くは、シナプス喪失、樹状突起の萎縮、及び浅層に強調されることが多いニューロンの喪失に起因する。

残っているニューロンは、２つの特徴的な組織学的特徴、つまり、腫脹（「バルーン化」又は「ピック細胞」と呼ばれる）及びほとんどの場合、ＩＩ層における周核体内への封入（ピック体）を示す。ピック体は、通常、辺縁皮質（最高濃度は歯状回を含む扁桃体及び海馬における）、傍辺縁皮質及び腹側側頭葉皮質にみられるが、腹側前頭葉及び背側側頭葉にみられることもある。それらは、脳の他の部分にみられることは稀である。ピック体は、タウタンパク質がランダムに配列された線維から構成される。

萎縮の原発部位に応じて、臨床症状は、行動の変化又は言語の障害に支配される。症状の発生は、通常、６０歳より前に生じ、診断後の平均生存時間は、３～１０年で変動する。有病率は、４５～６５歳の集団において１００，０００人あたり１５人と推定される。２つの主要な臨床サブタイプ、つまり、行動型前頭側頭型認知症及び原発性進行性失語が存在する。第３のサブタイプは、意味性認知症（Riedl, L, Mackenzie, IR, Forstl, H, Kurz, A, Diehl-Schmid, J (2014) Frontotemporal lobar degeneration: current perspectives. Neuropsychiatric Disease and Treatment 10:297-3）である。

最も一般的なＦＴＬＤ症候群に対するコアとなる診断上の臨床特徴を、下記の表に示す。

ＦＴＤ疾患を有する約１０～２０パーセントの人々が、認知症の発症の前又は後に、運動障害などの同時の／重複する障害も発症し得る。ＦＴＤにおそらく関連する運動障害は、運動ニューロン疾患［筋萎縮性側索硬化症、ＡＬＳ］、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症である。好銀性顆粒病は、時折、ＦＴＤ疾患とともに現れる別の障害である。

この関連を理由に、これらの適応症は、「ＦＴＬＤ症候群」も考えられる。

本発明におけるＭＴ化合物及びそれらの使用
ＦＴＬＤ患者の約４０％以上が、タウ病理を伴うＦＴＬＤ（ＦＴＬＤ－ｔａｕ）を有し、約５０％が、ＴＤＰ－４３（ＴＡＲＤＮＡ結合タンパク質４３）病理（ＦＴＬＤ－ＴＤＰ）を有し、残りの１０％が、ＦＵＳ（fused in sarcoma）（ＦＵＳ、ＦＴＬＤ－ＦＵＳ）又はユビキチン／ｐ６２（ＦＴＬＤ－ＵＰＳ［ユビキチンプロテアソーム系］）が陽性の封入体を有する。

本明細書中上記で説明されたように、ＭＴは、上記した障害の病理学的特徴である、細胞におけるタウ凝集とＴＤＰ－４３タンパク質凝集の両方を標的化し、それらを減少させ得る作用様式を有する。

さらに、研究室データは、メチルチオニニウムがＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞においてＴＤＰ－４３凝集物の形成を阻害することを示している。０．０５μＭＭＴによる細胞の処置の後、細胞内のＴＤＰ－４３凝集物の数は５０％減少した。これらの知見は、イムノブロット解析によって確かめられた（Yamashita et al 2009）。

本発明の実施において有用なＭＴ化合物の例は、以後、詳細に記載される。

本発明において使用されるＭＴ含有化合物は、ＭＴを還元型又は酸化型で含み得る。

詳細には、それらの化合物は、上記のいずれかのＭＴ部分を含み得る。上記のＭＴ部分は、それ自体では安定でない。ゆえにそれらはＭＴ化合物として、例えば、ＬＭＴ又はＭＴ^＋塩として投与され得る。

ＭＴ^＋塩は、一般に、電気的中性を達成するために１つ以上の陰イオン性対イオン（Ｘ^－）を含む。それらの化合物は、ＭＴ^＋塩の水和物、溶媒和物又は混合塩であり得る。

ＬＭＴ含有化合物は、一般に、例えば、１つ以上のプロトン酸、例えば、２つのプロトン酸が存在することによって安定化される。

そのような塩のＭＴ含有量は、その化合物の分子量及びＭＴ部分の分子量に基づいて、当業者によって容易に算出され得る。そのような計算の例は、本明細書中に示される。

ＬＭＴ化合物
好ましくは、ＭＴ化合物はＬＭＴ化合物である。

好ましくは、ＭＴ化合物は国際公開第2007/110627号又は国際公開第2012/107706号に記載されているタイプの「ＬＭＴＸ」化合物である。

したがって、その化合物は、以下の式の化合物又はその水和物若しくは溶媒和物から選択され得る。

Ｈ_ｎＡ及びＨ_ｎＢ（存在する場合）のそれぞれは、プロトン酸であり、それは同じであっても異なっていてもよい。

「プロトン酸」とは、水溶液中のプロトン（Ｈ^＋）ドナーを意味する。ゆえに、プロトン酸においてＡ^－又はＢ^－は共役塩基である。ゆえに、プロトン酸は水溶液では７未満のｐＨを有する（つまり、ヒドロニウムイオンの濃度は、１リットルあたり１０^－７モルを超える）。

１つの実施形態において、塩は以下の式（式中、ＨＡ及びＨＢは、異なるモノプロトン酸である）を有する混合塩である。

しかしながら、好ましくは、塩は混合塩ではなく、以下の式

（式中、各Ｈ_ｎＸは、プロトン酸（例えば、ジプロトン酸又はモノプロトン酸）である）を有する。

１つの実施形態において、塩は以下の式（式中、Ｈ_２Ａはジプロトン酸である）

を有する。

好ましくは、塩はビスモノプロトン酸である以下の式

を有する。

本明細書中で使用されるＬＭＴＸ化合物に存在し得るプロトン酸の例としては、
無機酸、つまり、ヒドロハライド酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、硝酸（ＨＮＯ_３）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）
有機酸、つまり、炭酸（Ｈ_２ＣＯ_３）、酢酸（ＣＨ_３ＣＯＯＨ）、メタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸
が挙げられる。

好ましい酸はモノプロトン酸であり、塩はビス（モノプロトン酸）塩である。

好ましいＭＴ化合物は、ＬＭＴＭ

である。

ＬＭＴＸ化合物の他の例は、以下のとおりである。

酸化型のＭＴ化合物
別の実施形態において、ＭＴ化合物はＭＴ^＋化合物である。

好ましくは、ＭＴ化合物は国際公開第96/30766号又は国際公開第2007/110630号に記載されているタイプのＭＴ^＋化合物である。

したがって、その化合物は、以下の式の化合物又はその水和物、溶媒和物若しくは混合塩

（式中、Ｘ^－は陰イオン性対イオンである）から選択され得る。

本発明のいくつかの実施形態において、ＭＴ^＋化合物はＭＴＣであり、例えば、下記に記載されるような「高純度」ＭＴＣである。

本発明のいくつかの実施形態において、ＭＴ^＋化合物はＭＴＣではない。

国際公開第2011/036561号及び国際公開第2011/036558号において説明されているように、ＭＴＣは、異なる水和レベルを有するいくつかの多形体で存在する。

本明細書中に記載される方法及び組成物において使用するための好ましいＭＴＣ多形は、上記の「高純度」の五水和物である、国際公開第2011/036561号に記載されている「形態Ａ」である。それは、およそ４０９．９という分子量を有する。

本発明のいくつかの実施形態において、ＭＴ^＋化合物は高純度のＭＴＣである。この文脈において、「高純度」は下記に提示される基準の１つ以上によって定義される。

いくつかの実施形態において、ＭＴＣは９７％超の純度を有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは９８％超の純度を有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは９９％超の純度を有する。

いくつかの実施形態において、ＭＴＣは２％未満のアズールＢを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは１％未満のアズールＢを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．５％未満のアズールＢを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１％未満のアズールＢを不純物として有する。

いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１５％未満のアズールＡを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１０％未満のアズールＡを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．０５％未満のアズールＡを不純物として有する。

いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１５％未満のアズールＣを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１０％未満のアズールＣを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．０５％未満のアズールＣを不純物として有する。

いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．１３％未満のＭＶＢ（メチレンバイオレットバーンスタイン（Methylene Violet Bernstein））を不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．０５％未満のＭＶＢを不純物として有する。
いくつかの実施形態において、ＭＴＣは０．０２％未満のＭＶＢを不純物として有する。

本明細書中で列挙されるすべての純度パーセンテージは、別段特定されない限り、重量基準である。

いくつかの実施形態において、ＭＴＣは欧州薬局方（ＥＰ）が明記する元素純度より良い元素純度を有する。

本明細書中で使用されるとき、用語「元素純度」は、欧州薬局方が明記する１２（１２）個の金属、Ａｌ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｓｎ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｂ及びＺｎの量に関する。最新版の欧州薬局方（第８版、supplementum 8.8）は、これらの金属に対して以下の限界値を明記している。

１つの実施形態において、ＭＴＣは上記の表に提示されたＥＰ８．８値と等しいか又はそれより良い（すなわち、それより少ない）元素純度（例えば、Ａｌ、Ｃｄ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｓｎ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｈｇ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｂ及びＺｎのそれぞれに対して）を有する。

１つの実施形態において、ＭＴＣは上記の表に提示されたＥＰ８．８値の０．９倍と等しいか又はそれより良い元素純度を有する。

１つの実施形態において、ＭＴＣは上記の表に提示されたＥＰ８．８値の０．８倍と等しいか又はそれより良い元素純度を有する。

１つの実施形態において、ＭＴＣは上記の表に提示されたＥＰ８．８値の０．７倍と等しいか又はそれより良い元素純度を有する。

１つの実施形態において、ＭＴＣは上記の表に提示されたＥＰ８．８値の０．５倍と等しいか又はそれより良い元素純度を有する。

（例えば、上に提示されたようなＥＰ８．８値の０．５倍は、５０μｇ／ｇのＡｌ、０．５μｇ／ｇのＣｄ、５０μｇ／ｇのＣｒなどである）。

１つの実施形態において、ＭＴＣは１００μｇ／ｇと等しいか又はそれより良い（すなわち、それより低い）クロムレベルを有する。

１つの実施形態において、ＭＴＣは１０μｇ／ｇと等しいか又はそれより良い（すなわち、それより低い）クロムレベルを有する。

１つの実施形態において、ＭＴＣは３００μｇ／ｇと等しいか又はそれより良い（すなわち、それより低い）銅レベルを有する。

１つの実施形態において、ＭＴＣは１００μｇ／ｇと等しいか又はそれより良い（すなわち、それより低い）銅レベルを有する。

１つの実施形態において、ＭＴＣは１０μｇ／ｇと等しいか又はそれより良い（すなわち、それより低い）銅レベルを有する。

１つの実施形態において、ＭＴＣは２００μｇ／ｇと等しいか又はそれより良い（すなわち、それより低い）鉄レベルを有する。

１つの実施形態において、ＭＴＣは１００μｇ／ｇと等しいか又はそれより良い（すなわち、それより低い）鉄レベルを有する。

上記の純度グレードの有望且つ適合性の組み合わせのすべてが、各個別の組み合わせが具体的且つ明示的に列挙されたかのように本明細書中に開示される。

特定の実施形態において、ＭＴＣは高純度のＭＴＣであり、ここで、「高純度」は９８％超の純度、並びに
（ｉ）不純物としての２％未満のアズールＢ、
（ｉｉ）不純物としての０．１３％未満のＭＶＢ（メチレンバイオレットバーンスタイン）、又は
（ｉｉｉ）１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）という欧州薬局方の限度より良い元素純度
のうちの１つ以上によって特徴づけられる。

特定の実施形態において、ＭＴＣは高純度のＭＴＣであり、ここで、高純度は９８％超の純度、並びに
（ｉ）不純物としての１％未満のアズールＢ、
（ｉｉ）不純物としての０．１５％未満のアズールＡ、
（ｉｉｉ）不純物としての０．１５％未満のアズールＣ、
（ｉｖ）不純物としての０．１３％未満のメチレンバイオレットバーンスタイン（ＭＶＢ）、
（ｖ）１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）という欧州薬局方の限度より良い元素純度
のうちの１つ以上によって特徴づけられる。

特定の実施形態において、ＭＴＣは高純度のＭＴＣであり、ここで、高純度は９８％超の純度、並びに
（ｉ）不純物としての１％未満のアズールＢ、
（ｉｉ）不純物としての０．１５％未満のアズールＡ、
（ｉｉｉ）不純物としての０．１５％未満のアズールＣ、
（ｉｖ）不純物としての０．０５％未満のメチレンバイオレットバーンスタイン（ＭＶＢ）、又は
（ｖ）１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）という欧州薬局方の限度より良い元素純度
のうちの１つ以上によって特徴づけられる。

特定の実施形態において、ＭＴＣは高純度のＭＴＣであり、ここで、高純度は少なくとも９８％の純度及び不純物としての１％未満のアズールＢによって特徴づけられる。

特定の実施形態において、ＭＴＣは高純度のＭＴＣであり、ここで、高純度は
（ｉ）少なくとも９８％の純度
（ｉ）不純物としての１％未満のアズールＢ、及び
（ｉｉ）１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）という欧州薬局方の限度より良い元素純度
によって特徴づけられる。

特定の実施形態において、ＭＴＣは高純度のＭＴＣであり、ここで、高純度は少なくとも９８％の純度、並びに１００μｇ／ｇ未満のアルミニウム（Ａｌ）、１μｇ／ｇ未満のカドミウム（Ｃｄ）、１００μｇ／ｇ未満のクロム（Ｃｒ）、３００μｇ／ｇ未満の銅（Ｃｕ）、１０μｇ／ｇ未満のスズ（Ｓｎ）、２００μｇ／ｇ未満の鉄（Ｆｅ）、１０μｇ／ｇ未満のマンガン（Ｍｎ）、１μｇ／ｇ未満の水銀（Ｈｇ）、１０μｇ／ｇ未満のモリブデン（Ｍｏ）、１０μｇ／ｇ未満のニッケル（Ｎｉ）、１０μｇ／ｇ未満の鉛（Ｐｂ）、及び１００μｇ／ｇ未満の亜鉛（Ｚｎ）という欧州薬局方の限度より良い元素純度によって特徴づけられる。

ＭＴＣをはじめとした「高純度」ジアミノフェノチアジニウム化合物を生成するための方法は、例えば、国際公開第2006/032879号及び国際公開第2008/007074号(WisTa Laboratories Ltd)並びに国際公開第2008/006979号(Provence Technologies)に記載されている。

ＭＴ化合物の他の例は、国際公開第2007/110630号に記載されている。それらの分子量（無水）も示す。

したがって、ＭＴに関して本明細書中に記載される投与量は、分子量について及び使用される場合には水和物の選択について調整されるように、これらのＭＴ含有化合物に準用される。例えば、ＭＴＣ．０．５ＺｎＣｌ_２（「メチレンブルー塩化亜鉛複塩、ＣＩ５２０１５とも称される）は、いくつかの供給業者によって、１８大きい分子量を有し得る一水和物として商業的に入手され得る。ＭＴＩは、伝えられるところによれば、半水和物として入手可能である。

本明細書中に記載される本発明の様々な態様において（それらの態様がＭＴ含有化合物に関するとき）、これは、任意に上記の化合物のいずれかであり得る。

１つの実施形態において、それは化合物１である。
１つの実施形態において、それは化合物２である。
１つの実施形態において、それは化合物３である。
１つの実施形態において、それは化合物４である。
１つの実施形態において、それは化合物５である。
１つの実施形態において、それは化合物６である。
１つの実施形態において、それは化合物７である。
１つの実施形態において、それは化合物８である。
１つの実施形態において、それは化合物９である。
１つの実施形態において、それは化合物１０である。
１つの実施形態において、それは化合物１１である。
１つの実施形態において、それは化合物１２である。
１つの実施形態において、それは化合物１３である。

又は、本化合物は、これらのいずれかの水和物、溶媒和物又は混合塩であり得る。

ＭＴ化合物の投与量の例
本明細書中以後に記載される投与量は、患者が成人であるという基準（５０～７０ｋｇという典型的な体重）を前提としている。所望であれば、この範囲外の被験体に対しては、被験体の体重因子を使用することによって、その被験体の体重を６０ｋｇで除算して、その個別の被験体に対する倍数因子を得ることによって、対応する投与量が使用され得る。

本明細書中に記載される投与量は、「ＭＴ」コアの量に基づく。ＭＴ含有化合物の対応する投与量は、ＬＭＴコアに対する２８５（又はＭＴ^＋コアに対する２８４）という分子量に基づく「重量因子」を用いて直ちに得ることができる。

「重量因子」とは、ＭＴ含有化合物が含んでいるＭＴの重量に対する純粋なＭＴ含有化合物の相対的な重量を意味する。例えば、ＬＭＴＭに対する重量因子は、１．６７である。他の重量因子が、本明細書中のＭＴ化合物の例に対して算出され得、そこから、対応する投与量範囲が算出され得る。

本発明の実施において、ＭＴの投与は、典型的には、１日あたり合計０．５～４００ｍｇのＭＴを任意に２回以上に分割して被験体に提供する。

投与量の一例は、１～３５０ｍｇである。

投与量のさらなる例は、２～３００ｍｇである。

投与量のさらなる例は、４～２５０ｍｇである。

さらに好ましい投与量は、６～２４０ｍｇである。

さらに好ましい投与量は、７～２２０ｍｇである。

本明細書中で説明されるように、第３相臨床試験の結果は、比較的低用量のＭＴ化合物（その試験においてコントロールとして使用された、１日２回の４ｍｇのＬＭＴＭ、１日あたり合計８ｍｇのＬＭＴＭ）であっても、既存対照においてみられた認知低下と比べて、ＦＴＤにおいて利点を示し得ることを示す。これは、ＡＤ処置が追加の処置として与えられたか否かと無関係である。

ゆえに、本実施形態の他の１つの態様において、被験体におけるＦＴＬＤ症候群を（治療的又は予防的に）処置する方法が提供され、その方法は、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物を被験体に投与する工程を含み、ＭＴ化合物の投与は、１日あたり合計０．５～２０ｍｇのＭＴを任意に２回以上に分割して被験体に提供する。任意に、ＭＴ化合物は脳におけるシナプス神経伝達を改変する処置と併用して提供される。

ＭＴの総用量は、およそ０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４ｍｇのいずれかから、およそ５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０ｍｇのいずれかまでであり得る。

ＭＴの投与量の一例は、１～２０ｍｇである。

ＭＴの投与量のさらなる例は、２～１５ｍｇである。

ＭＴの投与量のさらなる例は、３～１０ｍｇである。

さらに好ましいＭＴの投与量は、３．５～７ｍｇである。

さらに好ましいＭＴの投与量は、４～６ｍｇである。

吸収因子
予想外にも、低用量のＭＴ塩がＦＴＬＤ症候群の処置に治療的有用性を示したという知見が、ＬＭＴＸ塩の一例を用いて実証された。しかしながら、この知見は、ＬＭＴとＭＴ^＋塩の両方の投与に対して意味を有する。

本発明者らは、ＬＭＴＸ塩による投与が、ＭＴ^＋塩と比べてより効率的な吸収を可能にすることを明らかにした。典型的には、ＭＴの吸収は、ＬＭＴＸ塩として送達されたとき、ＭＴ^＋塩とは対照的に、およそ１．５倍高いことがある。この１．５という因子は、本明細書中で「吸収因子」と呼ばれ得る。

ゆえに、本発明のある特定の実施形態において、ＭＴ^＋塩の投与量は、同様の血漿中濃度を達成するためにＬＭＴＸ塩を使用するときよりも多いことがある。

したがって、ＭＴ^＋塩の１つの好ましい投与量は、約５．２５～１０．５ｍｇのＭＴであり得、これは、ＬＭＴＸとして送達されるときの３．５～７ｍｇのＭＴと同様の吸収投与量を提供すると予想される。

本明細書中に記載される任意のＭＴ化合物が、還元剤とともに製剤化され得る。特に、ＭＴＣなどのＭＴ^＋塩は、アスコルビン酸塩などの還元剤とともに製剤化され、次いで、凍結乾燥され得る（国際公開第02/055720号に記載されているように）。これによって、この化合物によって送達されるＭＴの吸収が改善されると予想される。

蓄積因子
当業者が認識するように、所与の１日投与量に対して、より頻繁な投薬は、より大きな薬物蓄積をもたらし得る。

本発明者らは、以下のとおりＭＴに対して蓄積因子の推定値を導き出した。

下記で説明されるように、ＭＴを還元（ＬＭＴ）型で投与するとき、酸化（ＭＴ^＋）型と比べて、列挙される範囲内のより少ない総量を使用することが望ましいことがある。

下記で説明されるように、ＭＴの用量をより多い１日あたりの投与回数に分割して投与するとき、１日に１回投与するときと比べて列挙される範囲内のより少ない総量を使用すること又はより少ない１日あたりの投与回数を使用することが望ましいことがある。

神経伝達改変化合物の投与量
併用ＦＴＤ処置に使用される神経伝達改変化合物の投与量は、概して、同じ化合物をＡＤの処置のために投与するときに通常投与する量と一致するが、当該薬物の安全性の限度と一致するそれより少ない又は多い投与量も使用され得る。通常の処置に対するいくつかの典型的な投与量は、以下のように要約される。しかしながら、例えば、非定型の製剤又は投与様式（例えば、持続放出製剤又は「パッチ」バージョン）の場合は、他の投与量も適切であり得ることが認識されるであろう。

ドネペジルは、患者が、少なくとも４～６週間にわたって５ｍｇという１日量を投与された後に、１日１回の１０ｍｇの用量が通常投与される。患者が、少なくとも３ヶ月にわたって１日１回の１０ｍｇという用量を投与された後に、１日１回の２３ｍｇという用量が投与され得る。

リバスチグミンは、ＡＤにおける酒石酸リバスチグミンカプセルの推奨用量が、１日に２回に分割した１日あたり６ｍｇ～１２ｍｇ（１日に２回の３ｍｇ～６ｍｇという１日量）である。ゆえに初回量は、例えば１日に２回の経口による４ｍｇ、好ましくは朝食及び夕食とともに投与され得る。

ガランタミンは、最低４週間の処置の後、最初の投与量が良好な耐容性を示す場合、１日に２回の８ｍｇという維持量が使用され得る。前の投与量で最低４週間経過した後にだけ、１日に２回の１２ｍｇまでさらに増加させる試みが行われるべきである。最大用量は、１６～２４ｍｇ／日である。

メマンチンは、初回量が経口での１日１回の５ｍｇであり、次いで、１週間あたり５ｍｇずつ漸増させる。維持量は、１日１回の５ｍｇから１日に２回の１０ｍｇまでである。最大用量は、１日あたり２０ｍｇである。

処置の持続時間及び効果
本明細書中に記載されるＦＬＴＤ症候群を処置する場合、基づく処置レジメンは、好ましくは長期にわたり得る。特定の持続時間は、医師の判断により決定され得る。

例えば、処置の持続時間は、
少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月又はそれ以上
少なくとも２、３、４、５年又はそれ以上
６～１２ヶ月
１～５年
であり得る。

好ましい実施形態において、持続時間は、ＦＴＬＤ症候群の重症度を評価するために使用される１つ以上の基準の、停止又は「機能低下の減少」を達成するような持続時間であり得る。例えば、１年にわたる最小の機能低下の減少は、以下の値に少なくとも等しいことがある。

これは、プラセボを用いる同じレジメンを受けた好適なコントロール又はコントロール被験体との比較によって評価され得る。したがって、例えば、コントロールＦＴＬＤ集団が、１年などの特定の時間にわたって１５点のＡＣＥ－Ｒの低下（－１５）を示す場合、好ましい３点の機能低下の減少は、その時間にわたる－１２という低下として示すであろう。

他の実施形態において、処置は、機能低下を停止するのに十分であり得るか、又は実際に何らかの認知性の利点を示すのに十分であり得る。

予防の場合、処置は継続され得る。

すべての症例において、処置の持続時間は、通常、医師の助言及び検討を受け得る。

経口剤形
本明細書中に記載される活性成分化合物（ＭＴ及び／又はＡＤ処置）は、その化合物を含む薬学的組成物の形態で、本発明の態様及び実施形態において使用され得る。好ましくは、被験体／患者に経口的に投与される。

したがって、１つの態様において、
（ｉ）メチルチオニニウム（ＭＴ）化合物である第１の化合物を、（ｉｉ）脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物である第２の化合物とともに（活性成分として）含む薬学的組成物が提供される。

薬学的組成物は、本明細書中に記載されるようなＦＴＬＤ症候群を処置するように適合され得る。

ＭＴ化合物及び脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物は、好ましくは本明細書中に与えられる例、例えば、非限定的な例として、ＬＭＴ化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との併用から選択される。

本発明者らによる予備実験は、これらのタイプの化合物が物理的に適合することを示した。

組成物は、それらが、ヒトへの経口投与用の単位組成物、例えば、下記で詳細に記載されるような、経口摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液などの形態であるということを特徴とし得る。

化合物は、本明細書中に記載される投与量の例及び所望の効果に従って、治療有効量又は予防有効量で薬学的組成物中に存在し得る。

例えば、脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物は、以下のとおり存在し得る。
ドネペジルは、５～２３ｍｇ、例えば、５、１０、１５、２０、２３ｍｇ。
リバスチグミンは、３～１２ｍｇ、例えば、３、４、５、６、８、１０、１２ｍｇ。
ガランタミンは、４～２４ｍｇ、例えば、４、８、１２、１６、２０、２４ｍｇ。
メマンチンは、５～２０ｍｇ、例えば、５、１０、１５、２０ｍｇ。

例えば、ＭＴは、以下のとおり存在し得る。

投与単位の一例は、０．５～６０ｍｇを含み得る。

投与単位のさらなる例は、０．５～１０ｍｇを含み得る。

投与単位のさらなる例は、１～１０ｍｇのＭＴを含み得る。

投与単位のさらなる例は、２～９ｍｇのＭＴを含み得る。

投与単位のさらなる例は、３～８ｍｇのＭＴを含み得る。

さらに好ましい投与単位は、３．５～７ｍｇのＭＴを含み得る。

さらに好ましい投与単位は、４～６ｍｇのＭＴを含み得る。

いくつかの実施形態において、量は、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０ｍｇのＭＴである。

上記で説明したように、ＬＭＴＭに対するＭＴ重量因子は、１．６７である。単位量又は単純な分割量の活性成分を使用することが便利であるので、ＬＭＴＭ投与単位の非限定的な例としては、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇなどが挙げられ得る。

上記で説明したように、ＭＴＣ．５Ｈ_２Ｏに対するＭＴ重量因子は、１．４４である。単位量又は単純な分割量の活性成分を使用することが便利であるので、ＭＴＣ．５Ｈ_２Ｏ投与単位の非限定的な例としては、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１８、２０、４０、５０、６０、７０、８０ｍｇなどが挙げられ得る。

組成物が１日２回投与される場合、これらの量のいずれかが、２という因子によって換算され得る。

非限定的な例としては、４ｍｇのＬＭＴＭ及び１０又は２０ｍｇのドネジピルが挙げられる。
非限定的な例としては、４ｍｇのＬＭＴＭ及び６又は１２ｍｇのリバスチグミンが挙げられる。
非限定的な例としては、４ｍｇのＬＭＴＭ及び５、１０又は２０ｍｇのメマンチンが挙げられる。

非限定的な例としては、１０ｍｇのＬＭＴＭ及び１０又は２０ｍｇのドネジピルが挙げられる。
非限定的な例としては、１０ｍｇのＬＭＴＭ及び６又は１２ｍｇのリバスチグミンが挙げられる。
非限定的な例としては、１０ｍｇのＬＭＴＭ及び５、１０又は２０ｍｇのメマンチンが挙げられる。

非限定的な例としては、３０ｍｇのＬＭＴＭ及び１０又は２０ｍｇのドネジピルが挙げられる。
非限定的な例としては、３０ｍｇのＬＭＴＭ及び６又は１２ｍｇのリバスチグミンが挙げられる。
非限定的な例としては、３０ｍｇのＬＭＴＭ及び５、１０又は２０ｍｇのメマンチンが挙げられる。

非限定的な例としては、５０ｍｇのＬＭＴＭ及び１０又は２０ｍｇのドネジピルが挙げられる。
非限定的な例としては、５０ｍｇのＬＭＴＭ及び６又は１２ｍｇのリバスチグミンが挙げられる。
非限定的な例としては、５０ｍｇのＬＭＴＭ及び５、１０，又は２０ｍｇのメマンチンが挙げられる。

通常、本発明の薬学的組成物（例えば、製剤、調製物、薬）は、本明細書中に記載されるような化合物（単数又は複数）及び薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤又は賦形剤を含む。

用語「薬学的に許容され得る」は、本明細書中で使用されるとき、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに当該の被験体（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するために適していて合理的なベネフィット／リスク比に見合った、適切な医学的判断の範囲内の、化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。キャリア、希釈剤、賦形剤などのそれぞれは、製剤の他の成分と適合性であるという意味においても「許容され得る」ものでなければならない。

いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書中に記載されるような化合物を当業者に周知の１つ以上の他の薬学的に許容され得る成分とともに含む薬学的組成物であり、それらの薬学的に許容され得る成分としては、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色料、香味料及び甘味料が挙げられるがこれらに限定されない。

いくつかの実施形態において、組成物はさらに、他の活性な作用物質、例えば、他の治療薬又は予防薬を含む。

好適なキャリア、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学のテキストにみられるものであり得る。例えば、Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA)、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000、及びHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994を参照のこと。

いくつかの実施形態において、投与単位は錠剤である。
いくつかの実施形態において、投与単位はカプセルである。

いくつかの実施形態において、カプセルはゼラチンカプセルである。
いくつかの実施形態において、カプセルはＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルである。

それらの製剤は、薬学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。そのような方法は、１つ以上の副成分を構成するキャリアと化合物を合わせる工程を含む。一般に、それらの製剤は、化合物をキャリア（例えば、液体キャリア、微粉化された固体キャリアなど）と均一且つ密接に合わせ、次いで、必要であればその生成物を成形することによって、調製される。

いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤又は賦形剤は、グリセリド（例えば、Gelucire 44/14（登録商標）、ラウロイルマクロゴール－３２グリセリドＰｈＥｕｒ，ＵＳＰ）及びコロイド状二酸化ケイ素（例えば、2%Aerosil 200（登録商標）、コロイド状二酸化ケイ素ＰｈＥｕｒ，ＵＳＰ）の一方又は両方であるか又はそれを含む。

好ましくは、固形剤形の本発明の化合物を含む薬学的組成物。その組成物は好ましくはさらに、乾式圧縮に適した少なくとも１つの希釈剤を含む。その薬学的組成物は、本化合物が実質的に安定な形態で存在することを特徴とする。

薬学的組成物は、通常、潤滑剤も含む。潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、グリセリルベハプテート（glycerylbehaptate）、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー（例えば、Union Carbide,Inc.,Danbury,CTから登録商標Carbowaxとして入手可能なもの）、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物及び硬化植物油が挙げられる。好ましい潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられる。潤滑剤として最も好ましいのは、ステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤は、通常、（コーティングされていない）錠剤の総重量の約０．５～約５．０％を構成する。使用される潤滑剤の量は、通常、約１．０～約２．０％、好ましくは０．５～２．０％ｗ／ｗである。

希釈剤及び潤滑剤に加えて、他の従来の賦形剤も、本発明の薬学的組成物に存在し得る。そのようなさらなる賦形剤としては、崩壊剤、結合剤、香味料、着色料及び滑剤が挙げられる。いくつかの賦形剤は、複数の機能、例えば、結合剤と錠剤崩壊剤の両方としての機能を果たすことができる。

錠剤崩壊剤は、迅速な溶解を達成するのに必要な量で存在し得る。崩壊剤は、剤形が水性環境に置かれたとき、錠剤又はカプセルにおける粒子結合の物理的力に対抗する賦形剤である。崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）及びアルファ化デンプンが挙げられる。一般に、崩壊剤の量は、組成物の０～約２５％ｗ／ｗ、より一般的には、約１％～約１５％ｗ／ｗ、通常、１０％未満又は５％ｗ／ｗ未満であり得る。

結合剤は、固体製剤において粒子接着に寄与する賦形剤である。結合剤の例としては、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース）及び糖（例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース、グルコース、マルトデキストリン及びマンニトール）、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、アルファ化デンプン、アルギン酸及びその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、カラギナンなどが挙げられる。一般に、結合剤の量は、例えば、組成物の０％～９５％ｗ／ｗで大きく変動し得る。上で述べたように、賦形剤は、複数の機能を果たし得る。例えば、錠剤希釈剤は、結合剤としても働き得る。

滑剤は、粉末の流動性を改善するためにその粉末に加えられる物質である。滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Aerosilとして販売されているグレード）、デンプン及びタルクが挙げられる。滑剤は、０～約５％ｗ／ｗのレベルで薬学的組成物中に存在し得る。しかしながら、賦形剤は複数の機能を果たし得ることに再度注意するべきである。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは、滑剤としても機能し得る。

本発明の薬学的組成物に組み込まれ得る着色料の例としては、二酸化チタン、並びに／又はＦＤ＆Ｃ色素及び天然着色料として知られているものなどの食品に適した色素が挙げられる。着色料は、上で論じられた本発明の態様に従って圧縮される粉末混合物において使用される可能性は低いが、下記に記載されるように、組成物に適用されるコーティングの一部を形成することがあり、その場合、着色料は最大約２．０％ｗ／ｗという量でフィルムコートに存在し得る。

錠剤は、望ましくは、最終生成物に靭性を付与する、最終生成物の嚥下を容易にする、及び最終生成物に上品な外観を付与する従来のフィルムコーティングでコーティングされる。多くの高分子フィルムコーティング材料が当該分野で公知である。好ましいフィルムコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）又は部分加水分解ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。ＨＰＭＣ及びＰＶＡは、コーティング助剤として働く賦形剤を含むコーティング製剤において登録商標Opadryとして、例えばColorconから商業的に入手可能であり得る。Opadry製剤は、タルク、ポリデキストロース、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、二酸化チタン及び１つ以上の色素又はレーキも含み得る。ヒドロキシプロピルセルロース、ビニル共重合体、例えば、ポリビニルピロリドン及びポリ酢酸ビニル並びにアクリレート－メタクリレート共重合体をはじめとした他の好適なフィルム形成ポリマーも使用され得る。フィルムコーティングを使用することは、取り扱いを容易にするために有益であり、また、コーティングされていない青い色の着いたコアは嚥下中に口内を染色し得るので有益である。コーティングは、剤形の光安定性も改善する。

錠剤のコーティングは、従来のコーティングパンを用いて都合よく行われ得る。そのプロセスの好ましい実施形態では、排気温度が３５°～５５℃、より好ましくは４０～５０℃に達するまで、加熱された吸気を用いてコーティングパンを予熱する。これは、典型的には、４５～７５℃、好ましくは５０～６５℃の入口温度で、加熱された吸気を１０～１５分間適用することを必要とし得る。次いで、活性成分（例えば、ＬＭＴＭ）を含む錠剤コアをそのコーティングパンに加え、水性フィルムコートを適用する。スプレー速度は、所望の重量増加（コーティング重量）が達成されるまで、床温度を３８～４８℃、より好ましくは４２～４４℃で維持するように制御される。

製剤は、急速放出若しくは緩徐放出、即時放出、遅延放出、持続放出若しくは徐放、又はそれらの組み合わせを提供するように調製され得る。

即時放出生成物は、薬物の溶解又は吸収が遅れる又は長引くことなく、成分又は活性部分が消化管において溶解することを可能にする。即時放出生成物の溶解試験のための必要条件は、Guidance for Industry (CDER 1997) "Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms", (CDER 1997) "Immediate release solid oral dosage forms - Scale up and Post approval Changes", ICH Guidance Q6A, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Productsに示されている。ＵＳＰ及び欧州薬局方（第６版）に記載されているような最も一般的に使用される溶解試験方法は、バスケット法（ＵＳＰ１）及びパドル法（ＵＳＰ２）である。それらの記載されている方法は、簡便且つ強固であり、十分規格化されており、世界中で使用されている。それらは、種々の薬物生成物に対して溶解試験を可能にするのに十分融通のきくものである。溶解挙動に影響する以下のパラメータが、例えば、即時放出の固体経口生成物に対する適切なインビトロ溶解試験条件、つまり、装置、撹拌速度、溶解媒質及び温度を選択するために妥当であり得る。

ＭＴのみの組成物
活性成分としてＭＴのみを含む組成物の場合、いくつかの実施形態において、その単位におけるＭＴの量は、およそ０．５～１０ｍｇであり得る。

投与単位の一例は、１～１０ｍｇのＭＴを含み得る。

投与単位のさらなる例は、２～９ｍｇのＭＴを含み得る。

投与単位のさらなる例は、３～８ｍｇのＭＴを含み得る。

本明細書中に記載又は説明される重量因子を使用して、当業者は、経口製剤において使用するためのＭＴ含有化合物の適切な量を選択できる。

上記で説明したように、ＬＭＴＭに対するＭＴ重量因子は、１．６７である。単位量又は単純な分割量の活性成分を使用することが便利であるので、ＬＭＴＭ投与単位の非限定的な例としては、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１６、１７、１８ｍｇなどが挙げられ得る。

上記で説明したように、ＭＴＣ．５Ｈ_２Ｏに対するＭＴ重量因子は、１．４４である。単位量又は単純な分割量の活性成分を使用することが便利であるので、ＭＴＣ．５Ｈ_２Ｏ投与単位の非限定的な例としては、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、１８、２０ｍｇなどが挙げられ得る。

キット・オブ・パーツ
本明細書中に記載される投与組成物（例えば、ＭＴ含有化合物及び／又は脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物）及び任意に他の成分は、ラベルされた包装用容器の中に本明細書中に記載される併用処置におけるそれらの使用についての指示書とともに提供され得る。

１つの実施形態において、パックは、薬学分野において周知であるようなボトルである。典型的なボトルは、子供のいたずら防止対策であるＨＤＰＥプッシュロッククロージャーを備える薬局方グレードのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）から作製されており、サシェ又はキャニスターの中に存在するシリカゲル乾燥剤を含み得る。ボトル自体が、ラベルを備えていてもよいし、指示書及び任意にラベルのさらなるコピーとともに段ボール箱の中に包装されてもよい。

１つの実施形態において、パック又は包装用容器は、ブリスター包装（好ましくはアルミニウム空洞及びアルミニウム箔を有するもの）であり、ゆえにそれは実質的に水分不透過性である。この場合、パックは、指示書及び容器上のラベルとともに段ボール箱の中に包装され得る。

ラベル又は指示書は、薬物が対象としている関連するＦＴＬＤ症候群に関する情報を提供し得る。ラベル又は指示書は、その中の組成物が、本明細書中に記載される併用療法において使用されるべきであることをユーザーに指示する情報を提供し得る。

ラベル又は指示書は、例えば１日１回、１日２回又は１日３回に基づく、本明細書中に記載されるような組成物の許容される最大１日投与量に関する情報を提供し得る。

ラベル又は指示書は、本明細書中に記載されるような提案される処置の持続時間に関する情報を提供し得る。

酸化型及び還元型ＭＴ化合物の混合物
本発明において使用するためのＭＴ化合物には、酸化型と還元型との混合物が含まれ得る。

特に、ＬＭＴ含有化合物は、合成中の「不純物」として酸化型（ＭＴ^＋）化合物を含むことがあり、また、合成後に酸化（例えば、自動酸化）して、対応する酸化型を生じ得る。したがって、本発明の化合物を含む組成物が少なくともいくらかの対応する酸化型化合物を不純物として含むことは不可避ではないにしてもあり得ることである。例えば、「ＬＭＴ」塩は、１０～１５％のＭＴ^＋塩を含み得る。

塩及び溶媒和物
本明細書中に記載されるＭＴ含有化合物は、それ自体が塩であるが、混合塩の形態でも（すなわち、本発明の化合物を別の塩とともに）提供され得る。そのような混合塩は、用語「及びその薬学的に許容され得る塩」によって包含されると意図される。別段特定されない限り、特定の化合物に対する言及は、その塩も包含する。

本発明の化合物は、溶媒和物又は水和物の形態でも提供され得る。用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒との複合体のことを指す従来の意味で本明細書中で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、五水和物などと都合よく称され得る。別段特定されない限り、化合物へのいずれの言及も、その溶媒和物及び任意の水和物の形態を含む。

当然ながら、化合物の塩の溶媒和物又は水和物も本発明によって包含される。

本発明及び本発明が属する分野の状況を完全に記載及び開示するために、いくつかの特許及び刊行物が本明細書中に引用される。これらの参考文献のそれぞれは、各個別の参考文献が参照により援用されると明確且つ個別に示されたのと同一程度に、その全体が参照により本開示に援用される。

後で示す請求項を含む本明細書全体にわたって、文脈が他のことを要求しない限り、語「含む（comprise）」並びに「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」などの変形は、記載の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を包含するが、他の任意の整数若しくは工程又は整数若しくは工程の群を排除しないことを意味すると理解される。

明細書及び添付の請求項において使用されるとき、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。したがって、例えば、「薬学的キャリア（a pharmaceutical carrier）」への言及は、２つ以上のそのようなキャリアの混合物などのことを含む。

本明細書中において、範囲は、「約」１つの特定値から及び／又は「約」別の特定値までとして表現されることが多い。そのような範囲が表現されるとき、別の実施形態は、その一方の特定値から及び／又は他方の特定値までを含む。同様に、値が、先行語「約」を使用することによって近似値として表現されるとき、その特定値は、別の実施形態を形成すると理解されるであろう。

本明細書中のいずれのサブタイトルも、単に便宜上含められているのであって、本開示を限定すると決して解釈されるべきでない。

以後、以下の非限定的な図面及び実施例を参照して本発明をさらに説明する。これらに照らせば、当業者は本発明の他の実施形態を思いつくであろう。

本明細書に引用されるすべての参考文献の開示は、本発明を実施するためにその開示を当業者が用いるかもしれないので、相互参照によって明確に本明細書中に援用される。

ＬＭＴＭでｂｖＦＴＤを処置するための５２週間の並行群ランダム化対照臨床試験の研究デザインを示している。研究の割り付けを示している。最初に、３６９人の患者を適格性について評価した。１４９人がスクリーニングで不合格となり、７５％がプレスクリーニング時に除外され、２５％がスクリーニング時に除外された。これにより、２２０人の患者が登録され、ランダム化された。ＡＣＥ－Ｒ、ＦＡＱ及び全脳容積に対する主解析モデルの変化を示している。２つのＭＴ化合物投与量（１日２回の４ｍｇ及び１日２回の１００ｍｇにおけるＬＭＴＭ）の間に差は検出されなかった。１日２回の４ｍｇ及び１日２回の１００ｍｇにおいてＡＣＥ－Ｒ及びＭＭＳＥに対してみられた機能低下が、既存対照より有意に小さかったことを示している。ＡＤ併用薬物療法の状況を考慮に入れた、ＭＴ化合物の場合の効果についてのＡＣＥ－Ｒ解析：ＡＮＣＯＶＡモデルを示している。ＡＤ併用薬物療法の状況を考慮に入れた、ＭＴ化合物の場合の効果についてのＡＣＥ－Ｒ解析：ＭＭＲＭモデルを示している。ＡＤ併用薬物療法の状況を考慮に入れた、ＭＴ化合物の場合の効果についてのＦＡＱ解析：ＡＮＣＯＶＡモデルを示している。ＡＤ併用薬物療法の状況を考慮に入れた、ＭＴ化合物の場合の効果についてのＦＡＱ解析：ＭＭＲＭモデルを示している。ＡＤ併用薬物療法の状況を考慮に入れた、ＭＴ化合物の場合の効果についての前頭側頭容積解析：ＡＮＣＯＶＡモデルを示している。ＡＤ併用薬物療法の状況を考慮に入れた、ＭＴ化合物の場合の効果についての前頭側頭容積：ＭＭＲＭモデルを示している。メマンチンを含むＬＭＴＭのＨＰＬＣクロマトグラムを示しており、５．５分にＬＭＴ及び１４分にＭＴを示している（実施例１１を参照のこと）。

実施例１－ＭＴ含有化合物の提供及び製剤化
本明細書中に記載されるＭＴ含有化合物を化学合成するための方法は、当該分野で公知である。例えば、
化合物１～７の合成は、国際公開第2012/107706号に記載されている方法又はそれらに類似の方法に従って行われ得る。
化合物８の合成は、国際公開第2007/110627号に記載されている方法又はそれらに類似の方法に従って行われ得る。
化合物９（ＭＴＣ）の合成は、当該分野で周知である。高度に純粋なＭＴＣの合成例は、国際公開第2006/032879号及び国際公開第2008/007074号に提供されている。
化合物１０～１３の合成は、国際公開第2007/110630号に記載されている方法又はそれらに類似の方法に従って行われ得る。

実施例２－ＡＤ治療薬化合物の入手可能性
本発明において有用な脳におけるシナプス神経伝達を直接改変する化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥＩ）又はＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとして商業的に入手可能である。

ＡＣｈＥＩの例としては、タクリン（Cognex（商標）、First Horizon）、ドネペジル（Aricept（商標）、Eisai/Pfizer）、リバスチグミン（Exelon（商標）、Novartis）及びガランタミン（Razadyne（商標）、以前はReminyl（商標）、Ortho-McNeil）が挙げられる。メマンチンは、Ebixa（商標）又はNamenda（商標）として、例えばForestから入手可能である。

実施例３－行動型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ）の処置に対する、タウ及びＴＤＰ－４３凝集阻害剤であるロイコ－メチルチオニニウム－ビス（ヒドロメタンスルホン酸塩）（ＬＭＴＭ）の第３相試験
行動型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ）
ＦＴＤは、アルツハイマー病に次いで２番目に最も一般的な若年発症型認知症の形態であり、世界中の全認知症の約１０～２０％を構成する。ＦＴＤは、５５歳～６５歳の１０００００人あたり約３～１５人に生じる。この疾患は、緩徐且つ微妙な発症を有し、３０～５０％の患者において家族性であり、男性と女性でほぼ等しく罹患する。主要な臨床上の症候群は、行動型及び言語型（意味性認知症及び進行性非流暢性失語［ＰＮＦＡ］）である。
臨床上の症候群のサブタイプの有病率
・ｂｖＦＴＤ１０，０００分の１．４７
・ＳＤ１０，０００分の０．１６
・ＰＮＦＡ１０，０００分の０．２５

ＦＴＬＤ病理学的スペクトルは、３６～５０％タウ（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）及び５０％ＴＤＰ－４３（ＦＴＬＤ－ＴＤＰ）を示す。両方の病理が、ＬＭＴＭによって処置可能であると考えられている。ｂｖＦＴＤは、１８ヶ月の時間枠内で募集できる可能性が最も高いので、ｂｖＦＴＤを標的ＦＴＤとして選択した。

図１は、５２週間の並行群ランダム化対照臨床試験の研究デザインを示している。

用量選択：対照群として１日２回の４ｍｇ。
ＬＭＴＭは、尿及び便の変色に関連することが知られている。盲検解除を防ぐために、健常志願者における１４日間及び２５日間の反復投与試験における変色に匹敵する最低用量である１日２回の４ｍｇを対照群として選択した。

用量選択：積極的治療群
ＭＴＣを用いて軽度／中等度のＡＤを処置するための第２相試験における経験によって導かれた１日２回の１００ｍｇ（２００ｍｇ／日）という活性な用量のＬＭＴＭを選択した（国際公開第2009/044127号を参照のこと）。

実施例４－試験のエンドポイント
以下のエンドポイントをこの第３相試験に対して定義した。

主要エンドポイント
（１）改訂版Addenbrooke認知機能検査（Addenbrooke’s Cognitive Examination-revised）（ＡＣＥ－Ｒ）及び（２）機能活動質問票［ＦＡＱ］又はＭＲＩ（Bonferroni Holme補正あり）

副次エンドポイント
前頭側頭型認知症評価尺度（ＦＲＳ）、アルツハイマー病共同研究－変化の臨床全般印象［ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ］、パーキンソン病統一評価尺度（安全性に対して、UPDRS Parts II及びIII）

探索的エンドポイント
現在は撤回されたＡＣＥ－ＲとしてのＡＣＥ－ＩＩＩ、ＭＭＳＥ、ｂｖＦＴＤに関連する公知の遺伝子変異を有する被験体におけるＬＭＴＭの効果

実施例５－検出力解析及びサンプルサイズ
検出力計算のための主要エンドポイントとして、ＡＣＥ－Ｒを選択した。しかしながら、Ｋｉｐｐｓ＜２及び異常なＰＥＴを有する症例は、１２ヶ月を超えて進行する可能性が低いので（Mioshi et al. (2006) Int J Geriat Psych 21:1078-1085; Kipps Neurology (2008) 70:2046-2052）、さらなる要件は、萎縮に関するＭＲＩの証拠（≧Ｋｉｐｐｓ２）を有する症例であった。

ベースラインから第５２週までのＡＣＥ－Ｒの総スコア変化を１３．４±１３．８と仮定する。１８０（１治療群あたり９０）のサンプルを用いると、予想される機能低下の推定５０％減少（６．７単位）の場合、６．７単位（又は予想される機能低下の５０％減少）異なる処置を検出する９０％の検出力、０．０５という両側有意水準が存在し得る。

実施例６－重要な選択基準
１ｂｖＦＴＤに対する国際合意基準に従ったほぼ確実なｂｖＦＴＤの診断（Rascovsky et al., 2011, Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia. Brain 134:2456-2477）
２２以上の中央評価前頭側頭萎縮スコア（Kipps et al., 2007, Clinical significance of lobar atrophy in frontotemporal dementia: application of an MRI visual rating scale. Dementia Geriat. Cognit. Disord. 23:334-342）
３スクリーニングのための来院時における２０以上のＭＭＳＥ
４スクリーニングのための来院時における８０歳未満
５スクリーニングのための来院時における４以下という改変Hachinski虚血スコア
６情報提供者／介護者（１日あたり２時間以上、１週間あたり３日以上）
７スクリーニングの３ヶ月以上前から投与を開始しており、スクリーニング前の６週間以上にわたって安定した用量で投与されている場合の、ＡＤとラベルされた処置（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチン）

実施例７－ＩＴＴ集団
最初に、３６９人の患者を適格性について評価した。これらのうち、１４９人がスクリーニングで不合格となり、７５％がプレスクリーニング時に除外され、２５％がスクリーニング時に除外された。これにより、２２０人の患者が登録され、ランダム化された。

図２は、全体的な研究の割り付けを示している。

ＩＴＴ集団の人口統計は、以下のとおりであった。

ＩＴＴ集団のベースライン時の疾患の特徴は、以下のとおりであった。

実施例８－主解析モデル
ＡＣＥ－Ｒ、ＦＡＱ及び全脳容積に対する主解析モデルは、１日２回の４ｍｇと１日２回の１００ｍｇとの間に差を示さなかった。これは、図３に示されている。

ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ、ＦＲＳ、ＭＭＳＥ、ＵＰＤＲＳ（安全性アウトカム）についても、１日２回の４ｍｇと１日２回の１００ｍｇとの間に差はなかった。

このことについて考えられる１つの説明は、１日２回の４ｍｇと１日２回の１００ｍｇの両方が、同様の有効性を有するということであり、これは、ＬＭＴＭの安全性及び有効性を試験するための軽度から中等度のＡＤ患者における第３相試験においてみられた別個の結果［データ示さず］と一致する。

この結論は、１日２回の４ｍｇ及び１日２回の１００ｍｇにおいてＡＣＥ－Ｒ及びＭＭＳＥにみられた機能低下が既存対照より有意に小さかったという観察結果によって裏付けられる。これは、図４（以下のような参考文献：Kipps, CM, Nestor, PJ, Dawson, CE, Mitchell, J, Hodges, JR (2008) Measuring progression in frontotemporal dementia: Implications for therapeutic interventions. Neurology 70:2046-2052; Mioshi, E, Hodges, JR (2009) Rate of change of functional abilities in frontotemporal dementia. Dementia Geriat. Cognit. Disord. 28:419-426; Vercelletto, M, Boutoleau-Bretonniere, C, Volteau, C, Puel, M, Auriacombe, S et al. (2011) Memantine in Behavioral Variant Frontotemporal Dementia: Negative Results. J Alzheimers Dis 23:749-759）及び下記の表に示されている。

実施例９－ＡＤ処置との併用薬物療法の効果
脳におけるシナプス神経伝達を改変するＡＤの対症療法（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮＭＤＡアンタゴニスト「メマンチン」）との併用薬物療法の効果を評価した。簡潔にするために、これらの処置は、下記で「ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ」と称されることがある。

解析された被験体の総数は、２１４人であり、そのうち４４人が、ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍを投与された（すなわち２１％）。被験体を重症度に関して分割し、５２人、８２人及び８０人が、それぞれ＜２２、２２～２６及び＞２６というＭＭＳＥ値を有した。地理的には、これらの患者は、欧州（８７％）、米国（８０％）又はアジア（１３％）出身であった。

予想外にも、ＡＤ併用薬物療法の状況及び重症度は、有意な共変量であると見出された。

ゆえに、これらの共変量を考慮に入れて、さらなる事前に指定された探索的事後解析を行った。これらは、下記に記載されるが、ＬＭＴＭのみと比べて、ＬＭＴＭをオフラベルのＡＤ処置（ＡＣｈＥＩ／Ｍｅｍ）と併用して投与された患者において、有意な利点（ＡＣＥ－Ｒにおいて測定されたとき）があることを示した。ＦＡＱ、ＭＭＳＥ及び前頭側頭容積に対しても、方向的に裏付けとなる利点があるとみられた。

図５は、ＡＤ併用薬物療法の状況及び重症度を考慮に入れたＡＣＥ－Ｒ解析：ＡＮＣＯＶＡモデルを示している。データを下記の表に示す。

図６は、ＡＤ併用薬物療法の状況及び重症度を考慮に入れたＡＣＥ－Ｒ解析：ＭＭＲＭモデルを示している。データを下記の表に示す。

図７は、ＡＤ併用薬物療法の状況及び重症度を考慮に入れたＦＡＱ解析：ＡＮＣＯＶＡモデルを示している。データを下記の表に示す。

図８は、ＡＤ併用薬物療法の状況及び重症度を考慮に入れたＦＡＱ解析：ＭＭＲＭモデルを示している。データを下記の表に示す。

図９は、ＡＤ併用薬物療法及び重症度を考慮に入れた前頭側頭容積解析：ＡＮＣＯＶＡモデルを示している。データを下記の表に示す。

図１０は、ＡＤ併用薬物療法及び重症度を考慮に入れた前頭側頭容積解析：ＭＭＲＭモデルを示している。データを下記の表に示す。

下記の表は、オフラベルのＡＤ処置を受ける及び受けない被験体の人口統計及び臨床パラメータのベースライン時の比較を示している。

下記の表は、オフラベルのＡＤ処置を受ける被験体と受けない被験体に、脳容積のベースライン時の比較によって示される有意差はないことを示している。

実施例１０－試験からの結論
主要アウトカム（事前に指定されたエンドポイントに基づく）は達成されなかったが、結果に関していくつかの観察を行うことができる。

第１に、安全性プロファイル（示されず）は、ＭＴ化合物を使用した他の研究においてみられたものと類似しており、大きな懸案事項は生じなかった。

第２に、既存研究から予測されたよりも、１日２回の４ｍｇ及び１日２回の１００ｍｇでみられた認知低下（ＡＣＥ－Ｒを用いて評価されたとき）は小さかった。１日２回の４ｍｇ（「対照」群）と１日２回の１００ｍｇ（「治療」群）の両方が有効性を示したとして、これを説明することができた。

第３に、ＡＤ併用薬物療法の状況及び重症度は、有意な共変量であることが見出された。これらの共変量を考慮に入れたさらなる（事前に指定された）探索的事後解析は、ＬＭＴＭのみと比べて、ＬＭＴＭをオフラベルのＡＤ処置（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はメマンチン）と併用して投与された患者におけるＡＣＥ－Ｒに対して有意な利点を示した。ＦＡＱ、ＭＭＳＥ及び前頭側頭容積に対しても、方向的な裏付けとなる利点があるとみられた。

要約すると、ＦＴＤの状況では、ＬＭＴＭと脳におけるシナプス神経伝達を改変するＡＤ処置との間に強い相互作用効果があるとみられる。これらの結果は、ＭＴ化合物をそのような処置と併用して使用すると、ＦＴＤの処置に予想外の利点を達成できることを示唆する。

実施例１１－ＭＴ化合物及びＡＤ処置の適合性
ガランタミン、メマンチン、ドネペジル又はリバスチグミンの錠剤を独立してＬＭＴＭと併用する効果を調べ、結果として生じる混合物におけるＬＭＴＭを解析した。

１つのＬＭＴＭ錠剤（１００ｍｇ）を、脱気した２００ｍｌの琥珀色メスフラスコに、下記の表に示されるような１処方量の各試験薬及び１００ｍｌの希釈剤（脱気した０．１％ギ酸）とともに加えた。フラスコのヘッドスペースにアルゴンを入れ、リストアクションシェーカー上で４０分間、２５０振動／分で振盪した。次いで、サンプルを目盛マークまで希釈剤で希釈し、ヘッドスペースにアルゴンを入れ、反転混合した。得られた溶液のサブサンプルを１３，０００ｒｐｍで５分間遠心して、すべての未溶解賦形剤を除去し、上清を琥珀色ＨＰＬＣバイアルに入れ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Agilent 1260）に注入して、ＬＭＴ及びＭＴを分離した。ＬＭＴ及びＭＴのピークを２５５ｎｍにおける吸光度によって特定したところ、それぞれ５．５及び１４分という保持時間を有した（図１１）。これらの実験におけるＬＭＴ及びＭＴの回収率を下記の表に示す。

ＨＰＬＣ解析後に、２％未満のＬＭＴＭが酸化型で見出された。酸化型ＭＴの量は、ＡＣｈＥＩ又はメマンチンのいずれと混合された後も増加しなかった。ＬＭＴＭが、ＡＣｈＥＩ又はメマンチンを還元させる場合、ＬＭＴＭ自体は、酸化されるであろうが、これは生じない。

上記の実験は、ＭＴ化合物が、明らかな配合禁忌なしにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はメマンチンと併用できることを例証する。

Claims

ヒト被験体におけるＦＴＬＤ症候群を処置する方法において使用される、メチルチオニニウム（ＭＴ）化合物である第１の化合物を含む医薬組成物であって、
前記方法が、脳におけるシナプス神経伝達を直接改変するようにアセチルコリン又はグルタミン酸神経伝達物質の活性を改変する神経伝達改変化合物である第２の化合物と併用して、前記被験体に前記医薬組成物を投与する工程を含み、
前記ＭＴ化合物が、以下の化合物：

の塩又はその水和物若しくは溶媒和物であり、
前記第２の化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮＭＤＡレセプターアンタゴニストのいずれかである、医薬組成物。
被験体におけるＦＴＬＤ症候群を処置するためのメチルチオニニウム（ＭＴ）化合物の治療有効性を高める方法において使用するための医薬組成物であって、前記被験体の脳におけるシナプス神経伝達を直接改変するようにアセチルコリン又はグルタミン酸神経伝達物質の活性を改変する神経伝達改変化合物を含み、
前記神経伝達改変化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はＮＭＤＡレセプターアンタゴニストのいずれかであり、
前記ＭＴ化合物が、以下の化合物：

の塩又はその水和物若しくは溶媒和物である、医薬組成物。
（ａ）前記ＭＴ化合物及び前記神経伝達改変化合物が、互いに１２時間以内に連続的に与される；又は
（ｂ）前記被験体が、前記ＭＴ化合物による処置の開始前に前記神経伝達改変化合物で前処置される；又は
（ｃ）前記ＭＴ化合物及び前記神経伝達改変化合物が、任意に単一の投与単位内において、同時に投与される；
請求項１又は２に記載の医薬組成物。
（ａ）前記被験体が、前記ＦＴＬＤ症候群を有すると診断された被験体であるか、又は前記方法が、前記診断を行う工程を含み、前記処置が治療的である；又は
（ｂ）前記被験体が、家系解析又は遺伝解析に基づいてＦＴＬＤ症候群のリスクがあると特定されている被験体であり、前記処置が予防的である；
請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記神経伝達改変化合物が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンから選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
前記神経伝達改変化合物が、ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストである、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストが、メマンチンである、請求項７に記載の医薬組成物。
前記ＭＴ化合物が、

の塩である、請求項１から８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（ａ）前記ＭＴ化合物が、以下の式（式中、ＨＡ及びＨＢは、異なるモノプロトン酸である）

を有する；又は
（ｂ）前記ＭＴ化合物が、以下の式

（式中、各Ｈ_ｎＸはプロトン酸であり、
ｐ＝１又は２であり、ｎ＝１又は２であり、ｐ×ｎ＝２である）を有する；又は
（ｃ）前記ＭＴ化合物が、以下の式

を有し、Ｈ_２Ａは、ジプロトン酸である；
請求項９に記載の医薬組成物。
前記ＭＴ化合物が、以下の式

を有し、ビス－モノプロトン酸である、請求項１０に記載の医薬組成物。
前記プロトン酸又は各プロトン酸が、無機酸である、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
各プロトン酸が、ハロゲン化水素酸である、請求項１２に記載の医薬組成物。
前記プロトン酸又は各プロトン酸が、有機酸である、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
前記プロトン酸又は各プロトン酸が、Ｈ_２ＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＯＯＨ、メタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸から選択される、請求項１２又は１４に記載の医薬組成物。
前記ＭＴ化合物が、以下：

からなるリストより選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
前記ＦＴＬＤ症候群が、タウ病理を伴うＦＴＬＤ又はＴＡＲＤＮＡ結合タンパク質４３病理を伴うＦＴＬＤである、請求項１から１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ＦＴＬＤ症候群が、行動型前頭側頭型認知症、原発性進行性失語及び意味性認知症から選択される、請求項１から１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ＦＴＬＤ症候群が、行動型前頭側頭型認知症である、請求項１８に記載の医薬組成物。
前記ＭＴ化合物によって提供されるＭＴの総１日用量が、およそ１～３５０ｍｇ、２～３００ｍｇ、４～２５０ｍｇ、６～２４０ｍｇ、７～２２０ｍｇ、３～７０ｍｇのいずれかである、請求項１から１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ＭＴ化合物によって提供されるＭＴの総１日用量が、およそ０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４ｍｇのいずれかから、およそ５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０ｍｇのいずれかまでである、請求項１から１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記神経伝達改変化合物のそれぞれの総１日用量が、ドネペジル：５～２３ｍｇ、リバスチグミン：３～１２ｍｇ、ガランタミン：４～２４ｍｇ、メマンチン：５～２０ｍｇである、請求項１から２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。