JP2013505926A - プロセス - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
a)メチルチオニニウム塩化物が、25℃で少なくとも0.4の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に懸濁され、この懸濁液が低温で保たれ、固体が単離され、乾燥されて、当該有機溶媒および任意の過剰の水が当該固体から除去されるか、
b)メチルチオニニウム塩化物が、25℃で少なくとも0.4の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に高温で溶解され、この溶液が冷却され、沈殿する固体が単離され、乾燥されて、当該有機溶媒および任意の過剰の水が当該固体から除去されるか、または
c)メチルチオニニウム塩化物が、25℃で少なくとも0.4の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に高温で溶解され、固体が乾固するまで、当該有機溶媒および任意の過剰の水が蒸発される、
方法である。
本発明の1つの態様は、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる実質的に純粋なMTC五水和物 形態Aを含む組成物に関する。
本発明の1つの態様は、試料(例えば、血液または血漿試料)において病原体を不活化する方法であって、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる実質的に純粋なMTC五水和物 形態Aをその試料に導入する工程と、その試料を光に曝露する工程とを含む方法における、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる実質的に純粋なMTC五水和物 形態Aの使用に関する。
本発明の1つの態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の(例えば、疾患状態の)処置方法における使用のための、本願明細書に記載される方法によって得られるか、または得ることができる、実質的に純粋なMTC五水和物 形態Aに関する。
1つの実施形態では、この疾患状態はタウオパチーである。「タウオパチー」は、タウタンパク質(およびその異常な機能またはプロセシング)が役割を果たす状態である。アルツハイマー病はタウオパチーの一例である。ピック病および進行性核上麻痺(PSP)などの神経変性障害の病変形成は、それぞれ歯状回および新皮質の星状錐体細胞(stellate pyramidal cells)中の、病的な切断されたタウ凝集体の蓄積と相関するようである。他の認知症として、前頭側頭認知症(FTD);17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP−17);脱抑制−認知症−パーキンソン病−筋萎縮複合症(DDPAC);淡蒼球−橋−黒質変性(PPND);グアム−ALS症候群;淡蒼球−黒質−ルイ体変性(PNLD);皮質−基底変性(CBD)および他のもの(例えば、Wischik,C.M.、Theuring,F.およびHarrington,C.R.、「The molecular basis of tau protein pathology in Alzheimer’s disease and related neurodegenerative dementias」、Neurobiology of Alzheimer’s Disease(D.DawbarnおよびS.J.Allen編)、Oxford University Press、Oxford、2000年の中の103−206頁、とりわけこの文献の中の表5.1を参照)が挙げられる。これらの疾患のうちの各々は、異常なタウ凝集によって主にまたは部分的に特徴づけられ、本願明細書では「タウオパチー」と呼ばれる。
用語「処置」は、ある状態を処置するという文脈で本願明細書で使用する場合、一般に、ヒトであろうとまたは動物(例えば、獣医学での応用において)であろうと、いくらかの所望の治療効果、例えばその状態の進行の阻害が達成される処置および治療に関しており、そしてこのいくらかの所望の治療効果には進行速度の低下、進行速度の停止、その状態の退行、その状態の改善、およびその状態の治癒が含まれる。予防的措置としての処置(すなわち、予防、防止)も包含される。
実質的に純粋なMTC五水和物 形態A、またはそれを含む医薬組成物は、全身/末梢または局所(すなわち、所望の作用の部位で)のいずれかで、いずれかの好都合な投与経路によって対象/患者に投与されてもよい。
対象/患者は、動物、哺乳類、有胎盤哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウオンバット)、単孔類動物(例えば、カモノハシ)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科動物(例えば、マウス)、ウサギ目動物(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科動物(例えば、イヌ)、ネコ科動物(例えば、ネコ)、ウマ科動物(例えば、ウマ)、ブタ類(porcine)(例えば、ブタ)、ヒツジ(ovine)(例えば、ヒツジ)、ウシ属(例えば、ウシ)、霊長類、サル(simian)(例えば、サルまたはエイプ)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、エイプ(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトであってもよい。
実質的に純粋なMTC五水和物 形態Aを単独で使用する(例えば、投与する)ことは可能であるが、これを組成物または製剤として提供することが好ましいことが多い。
本発明の1つの態様は、20〜300mgの、本願明細書に記載されるプロセスによって得られる、または得ることができる実質的に純粋なMTC五水和物 形態Aと、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む投薬単位(例えば、医薬錠剤またはカプセル剤)に関する。
実質的に純粋なMTC五水和物 形態A、および実質的に純粋なMTC五水和物 形態Aを含む組成物の適切な投薬量は、患者ごとに変わる可能性があるということは、当業者ならわかるであろう。最適投薬量を決定することは、一般に、いずれかのリスクまたは有害な副作用に対する治療上の利益のレベルの衡量を伴うであろう。選択される投薬量レベルは、様々な要因(特定の化合物の活性、投与経路、投与回数、当該化合物の排泄速度、処置の継続期間、併用される他の薬物、化合物、および/または物質、状態の重症度、ならびに患者の種属、性別、年齢、体重、状態、全般的な健康状態、およびそれまでの病歴が挙げられるが、これらに限定されない)に依存するであろう。化合物量および投与経路は、最終的には医師、獣医、または臨床医の判断によることになるが、一般に投薬量は、実質的に危険なまたは有害な副作用を引き起こすことなく所望の効果を達成する作用部位での局所濃度を達成するように選択されることになる。
2mlのアセトン/水(1:1)中の、メチルチオニニウム塩化物水和物を含有する混合物181mgの懸濁液を室温で4日間撹拌した。固体を濾別し、室温で、5〜10mbarで15分間乾燥した。X線粉末回折によって確認されるとおり、150mgの純粋なMTC五水和物 形態Aが得られた。
100mgのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を、2mlの2−プロパノールおよび0.1mlの水(およそ46%相対湿度に相当する)に懸濁させた。この懸濁液を室温で6日間撹拌した。固体を濾別し、室温で5〜10mbarで15分間乾燥した。X線粉末回折によって確認されるとおり、純粋なMTC五水和物 形態Aの試料が得られた。
113mgのメチルチオニニウム塩化物 形態Aを、6mlの沸騰テトラヒドロフラン/水 2:1に溶解させた。室温まで戻す冷却の際に長い針状晶が結晶化した。これらを濾別し、周囲条件下で乾燥した。X線粉末回折により、純粋なMTC五水和物 形態Aが確認された。
103mgのメチルチオニニウム塩化物 形態Aを5mlの沸騰2−プロパノールおよび水(4:1)に溶解させた。室温まで戻す冷却の後まもなく結晶化が開始した。固体を濾別し、周囲条件下で乾燥した。X線粉末回折により、純粋なMTC五水和物 形態Aが確認された。
105mgのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を2mlのメタノールに溶解させた。この溶液を0.2μmのシリンジフィルターに通して濾過し、蒸発のために40%を超える相対湿度の周囲条件で、開放系のガラスバイアルの中で乾固するまで放置した。X線粉末回折により、残渣の中に純粋なMTC五水和物 形態Aが確認された。
100mgメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を、3mlのメタノール/水(2:1)に溶解させた。この溶液を0.2μmのシリンジフィルターに通して濾過し、蒸発のために、40%を超える相対湿度の周囲条件で、開放系のガラスバイアルの中で放置した。X線粉末回折により、残渣の中に純粋なMTC五水和物 形態Aが確認された。
106mgのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を2mlのメタノール/エタノール(1:1)に溶解させた。この溶液を0.2μmのシリンジフィルターに通して濾過し、蒸発のために、40%を超える相対湿度の周囲条件で、開放系のガラスバイアルの中で放置した。X線粉末回折により、残渣の中に純粋なMTC五水和物 形態Aが確認された。
101mgのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を2mlのメタノール/2−プロパノール(1:1)に溶解した。この溶液を0.2μmのシリンジフィルターに通して濾過し、蒸発のために、40%を超える相対湿度の周囲条件で、開放系のガラスバイアルの中で放置した。X線粉末回折により、残渣の中に純粋なMTC五水和物 形態Aが確認された。
130mgのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を1mlのメタノールに溶解させた。この溶液を0.2μmのシリンジフィルターに通して濾過し、10mLのアセトニトリルに加えた。沈殿は生じず、この溶液を、蒸発のために、40%を超える相対湿度の周囲条件で、開放系のガラスバイアルの中で放置した。X線粉末回折により、残渣の中に純粋なMTC五水和物 形態Aが確認された。
130mgのメチルチオニニウム塩化物水和物の混合物を1mlのメタノールに溶解させた。この溶液を0.2μmのシリンジフィルターに通して濾過し、10mlの2−プロパノールに加えた。沈殿は生じず、この溶液を、蒸発のために、40%を超える相対湿度の周囲条件で放置した。X線粉末回折により、残渣の中に純粋なMTC五水和物 形態Aが確認された。
Claims (24)
- 実質的に純粋なメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Aの調製のためのプロセスであって、
a)メチルチオニニウム塩化物が、25℃で少なくとも0.4の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に懸濁され、この懸濁液が低温で保たれ、固体が単離され、乾燥されて、前記有機溶媒および任意の過剰の水が前記固体から除去されるか、
b)メチルチオニニウム塩化物が、25℃で少なくとも0.4の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に高温で溶解され、この溶液が冷却され、沈殿した固体が単離され、乾燥されて、前記有機溶媒および任意の過剰の水が前記固体から除去されるか、または
c)メチルチオニニウム塩化物が、25℃で少なくとも0.4の水分活性に相当する水分含量を有する有機溶媒の中に高温で溶解され、固体が乾固するまで、前記有機溶媒および任意の過剰の水が蒸発される、
プロセス。 - 前記有機溶媒は水と混和性である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒の蒸気圧は水の蒸気圧を超える、請求項1または請求項2に記載のプロセス。
- プロセス選択肢a)またはb)で使用される前記有機溶媒は、室温でメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Aについて20g/l未満の溶解力を有する、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載のプロセス。
- プロセス選択肢a)またはb)における生成物の単離は、40℃以下の温度で行われる、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載のプロセス。
- プロセス選択肢c)で使用される前記有機溶媒は、室温でメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Aについて、20g/lを超える溶解力を有する、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、2−メチル−2−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載のプロセス。
- 液相の水分含量は、前記液相の総重量に基づき50重量%を超えない、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載のプロセス。
- 液相の水分含量は、前記液相の総重量に基づき20重量%を超えない、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記有機溶媒および過剰の水の除去は、減圧乾燥によって、または不活性な加湿されたガスの流れの中で引き起こされる、請求項1から請求項9のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記減圧乾燥は40℃以下の温度および5mbar以上の圧力で実施される、請求項10に記載のプロセス。
- ガスの流れを用いる乾燥は、40℃以下の温度で、かつ30%以上のガスの相対湿度で実施される、請求項10に記載のプロセス。
- 請求項1から請求項12のいずれか1項に記載のプロセスに従って調製されるメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Aを含む、医薬組成物。
- 請求項1から請求項12のいずれか1項に記載のプロセスに従って調製されるメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Aと薬学的に許容できる担体、賦形剤または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための、請求項1から請求項12のいずれか1項に記載のプロセスに従って調製されるメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態A。
- 疾患状態の処置における請求項1から請求項12のいずれか1項に記載のプロセスに従って調製されるメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Aの使用。
- タウオパチー、アルツハイマー病(AD)、皮膚癌、黒色腫、C型肝炎、HIVまたはウエストナイルウイルスの処置における、請求項1から請求項12のいずれか1項に記載のプロセスに従って調製されるメチルチオニニウム塩化物五水和物 形態Aの使用。
- 患者におけるタウオパチー、アルツハイマー病(AD)、皮膚癌、黒色腫、C型肝炎、HIVまたはウエストナイルウイルスの処置方法であって、前記患者に、治療上有効量の、請求項1から請求項12のいずれか1項に記載のプロセスに従って調製されるMTC五水和物 形態Aを投与することを含む、方法。
- 減圧乾燥によるかまたは湿った不活性ガスの流れの中での乾燥によって、過剰の水および/または溶媒を除去するためのMTC五水和物 形態Aの乾燥方法であって、前記乾燥条件は、前記MTC五水和物 形態Aが脱水されないような条件である、方法。
- 前記乾燥は40℃以下の温度で実施される、請求項19に記載の方法。
- 前記乾燥は30℃以下の温度で実施される、請求項20に記載の方法。
- 前記乾燥は25℃以下の温度で実施される、請求項21に記載の方法。
- 前記乾燥は、60mbar以上の減圧を使用することにより実施される、請求項19から請求項22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記乾燥は湿ったガスの流れの中で実施され、前記ガスの相対湿度は30%以上である、請求項19から請求項22のいずれか1項に記載の方法。
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