CN102666510A - 方法 - Google Patents

方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102666510A
CN102666510A CN2010800531778A CN201080053177A CN102666510A CN 102666510 A CN102666510 A CN 102666510A CN 2010800531778 A CN2010800531778 A CN 2010800531778A CN 201080053177 A CN201080053177 A CN 201080053177A CN 102666510 A CN102666510 A CN 102666510A
Authority
CN
China
Prior art keywords
water
drying
organic solvent
pentahydrate form
temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800531778A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102666510B (zh
Inventor
R.希尔菲克
T.拉格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wista Laboratories Ltd
Original Assignee
Wista Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wista Laboratories Ltd filed Critical Wista Laboratories Ltd
Publication of CN102666510A publication Critical patent/CN102666510A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102666510B publication Critical patent/CN102666510B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)

Abstract

从亚甲蓝如下制备基本上纯净的亚甲蓝五水合物形式A：悬浮液、结晶或溶剂蒸发的相平衡，据此溶剂的水含量对应于在25℃的水活度为至少0.4，和将所述的亚甲蓝五水合物形式A在它的湿度、压力和温度的稳定性范围之内控制地干燥。

Description

方法
本发明涉及基本上纯净的亚甲蓝五水合物形态A的制备方法。本发明也涉及如此制备的形态A的应用，优选在药物组合物中的应用。
亚甲蓝(MTC)[亚甲基蓝：3,7-双二甲基氨基吩噻嗪鎓氯化物（3,7-bisdimethylaminophenazothionium chloride），C16H18ClN3S，319.85g/mol]首次制备在1876年(The Merck Index，第13版，Merck&Co.，Inc.，2001，条目6085)。其各种合成方法是已知的并且最近已经总结在WO 2006/032879中。该公开在实施例16中描述了通过添加四氢呋喃和在100℃的温度下对所分离的固体进行干燥来将水溶液中的MTC进行再结晶，这不适合避免MTC五水合物的脱水。WO 2006/032879也陈述了多个的亚甲基蓝的应用，其包括用作医疗染料，作为氧化还原指示剂，杀菌剂，用于肾结石的治疗和预防，治疗黑素瘤、疟疾、病毒感染和阿尔茨海默氏(Alzheimer)病的治疗。MTC也已被用作氧化剂和用作在CO、亚硝酸盐和苯胺中毒的情况下的解毒剂。
MTC已知以水合物的形式存在。例如，Fluka公司产品目录用非常上位的用语陈述了MTC可以含有至多22%的水[Fluka Catalogue 1997/1998，Fluka Chemie AG，1997]。具有从一个到五个分子的水的结构已经阐明在文献中[J.O.Warwicker，J.Chem.Soc.(1955)2531;G.F.Davidson，J.TextileInstitute 38(1947)T408-418]。三水合物的形成已经明显地被发现得到普遍接受[例如The Merck Index，第13版，Merck&Co.，Inc.，2001，条目6085]。然而，这一主张之前已经争论了超过80年，而且反而提出了MTC的水是非特定吸附的[H.Wales，O.A.Nelson，J.Am.Chem.Soc.45(1923)1657;C.M.Martin，J.W.G.Neuhaus，F.H.Reuter，Analyst71(1946)29-31]。
迄今，唯一已经详细地描述的水合物是MTC的五水合物[J.O.Warwicker，J.Chem.Soc.(1955)2531;H.E.Marr III，J.M.Stewart，M.F.Chiu，Acta Cryst.B29(1973)847]。对于这一水合物，甚至单晶X-射线数据也是可获得的。它由亚甲蓝的鎓阳离子的π-堆叠柱（它们被安排在垂直于晶体α-轴的平面上）组成。水分子和氯离子位于在这些层之间，据此该氯离子被集中在几乎垂直于水平面和平行于柱的轴的平面上。该氯离子与来自3/2水分子的三个氢键配位。
推测起来，早先将相同的结构归属于四水合物[W.H.Taylor，Z.Krist.91(1935)450]。在五水合物和第二多晶型形式之间的相转变据说发生在近30℃的水性悬浮液中[S.W.Bodman，S.P.Kodama，P.C.Pfeil，R.E.Stevens，J.Chem.Eng.Data 12(1967)500]。该第二形式也通过在室温下对五水合物进行真空干燥来获得，并且它的水含量被指出达到约1mol/mol。
MTC通常通过从水溶液中进行再结晶来获得，据此可以添加NaCl或HCl来降低它的溶解度[W.H.Taylor，Z.Krist.91(1935)450;J.O.Warwicker，J.Chem.Soc.(1955)2531;H.E:Fierz-David，L.Blangey，FundamentalProcesses of Dye Chemistry，Interscience，New York，1949，页3111-314]。再结晶的产物含有显著量的过量水，其需要后续的干燥步骤。调查显示：由此提纯方法难以得到明确定义的化学计量产物例如纯净的MTC五水合物形式A。
水合物热力学稳定性总是温度和相对湿度的函数。将水合物暴露于它的稳定性区域之外的温度和相对湿度的条件下可能导致其变形成其他形式。
化合物的固体形式对于药物应用是非常重要的。它可能影响化合物其本身和它的制剂的化学和物理稳定性，或者可能对于药代动力学和生物利用度具有影响。在水合物的情况下，该成分也对于活性药物成份的正确剂量具有影响。
本发明提供了制备基本上纯净的亚甲蓝五水合物形式A的安全并且可再现的方法，其能够用于工业制造中。本发明进一步提供一种方法，其导致形式A的含量为至少95wt%，优选地至少98%，最优选至少99%，基于亚甲蓝的总重量。本发明也提供了存储稳定的亚甲蓝，该亚甲蓝是基本上纯净的亚甲蓝五水合物形式A和其在药物组合物中能够容易地计量成规定的含量。本发明也提供了存储稳定的亚甲蓝，其所具有的形式A的含量为至少95wt%，优选至少98%，最优选至少99%，基于亚甲蓝的总重量。
本发明人已经发现：在结晶处理过程中有机溶剂的使用和湿度控制导致形成MTC五水合物形式A，其能够是更易于干燥的和同时在MTC五水合物形式A的稳定条件下保持MTC五水合物形式A。
本发明的第一个方面是基本上纯净的亚甲蓝五水合物形式A的制备方法，其中
a)亚甲蓝在水含量对应于在25℃的水活度为至少0.4的有机溶剂中，将该悬浮液保持在低温，并且将固体进行分离和干燥，从而从固体中除去有机溶剂和任何过量的水；
b)将亚甲蓝在升高的温度下溶解于水含量对应于在25℃的水活度为至少0.4的有机溶剂中，将该溶液冷却，将沉淀的固体进行分离和干燥，从而从固体中除去有机溶剂和任何过量的水；或
c)将亚甲蓝溶解于水含量对应于在25℃的水活度为至少0.4的有机溶剂中，并且将该溶剂和任何过量的水进行蒸发至干燥的固体。
以上所使用的“基本上纯净”是指亚甲蓝所具有的形式A的含量为至少95wt%，优选至少98%，最优选至少99%，基于亚甲蓝的总重量。
作为起始材料的亚甲蓝可以由无水的或含水的MTC（包括例如从0.1到22重量％的水，基于起始材料的总重量）组成。亚甲蓝可以是呈水合物或水合物的任意混合物的形式。可以使用根据WO 2006/032879所制备的MTC(例如实施例17)。有利的是，已知起始材料的总水含量，以使得对于在溶剂组合物中的水活度计算，能够考虑到它。水含量能够由热重分析法或Karl Fischer滴定法来测定。
转化的进度可以随后通过适当的分析方法例如热重分析法、差示扫描量热法、红外光谱法或X-射线粉末衍射法来进行。一种特别合适的方法是X-射线粉末衍射法，其提供MTC五水合物形式A的特征信号，不受残余有机溶剂的存在的影响。
有机溶剂（其包括至少两种有机溶剂的混合物），优选对于MTC五水合物形式A，在结晶产物分离温度具有差的溶解度，该分离温度通常是在室温或以下。MTC五水合物形式A的溶解度受增加的温度和/或水的存在所影响。对于方法变形a)和b)，在室温下低于20g/l和尤其低于2g/l的溶解度是优选的。该有机溶剂优选是可与水混溶的。该有机溶剂的蒸气压优选超过水的蒸气压。特别合适的溶剂包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二噁烷和丙酮以及它们的混合物。用于方法变形a)和b)的特别优选的溶剂包括1-丙醇、四氢呋喃和丙酮以及它们的混合物。用于方法变形c)的尤其优选的溶剂包括甲醇和乙醇以及它们的混合物。
以这样一种方式来选择水含量，该方式应使得MTC五水合物形式A的热力学稳定性一直保持到方法的结束。对于热力学稳定性，在溶液中必需的最小水活度能够通过试验来测定，例如通过测定溶液（其是与亚甲蓝五水合物形式A的混合物相平衡的）的水含量和在更低的水活度下是热力学稳定的水合物的水含量来测定。为此目的，亚甲蓝五水合物形式A的悬浮液的水/溶剂混合物的成分可以进行变化，直到探测到所述的两种多晶型形式的混合物呈固体为止。然后在溶液中的水含量可以例如通过Karl-Fischer滴定来测定。基于这一实验，在25℃，MTC五水合物形式A的热力学稳定性所给出的水活度为0.4或更高，即至多1.0[对应于至少40%和至多100%的相对湿度(r.h.)]。在25°C，要求在2-丙醇中有5wt.-%的水含量，以达到最小的水活度0.4。随着温度的降低，所需要的水活度减少；并且随着温度的升高，所需要的水活度增加。对于其他有机溶剂，要求不同的水含量，为的是获得同样的最小0.4的水活度。该值可以取自文献(例如D.R.Lide，H.V.Kehiaian，CRC handbook of thermophysical and thermochemical data，CRC出版社，BocaRaton，1994;J.Gmehling，U.Onken，W.Arlt，P.Grenzheuser，U.Weidlich，B.Kolbe，J.Rarey-Nies，Vapor-Liquid Equilibrium Data Collection，DECHEMA，Frankfurt/M.，1978-1992)。除此之外，优选以这样一种方式来选择水含量，以使得MTC五水合物形式A在结晶步骤的最高温度下获得完全的溶解度以及在结晶步骤的最低温度下获得足够低的溶解度，为的是确保MTC五水合物形式A的高产率。液相的水含量优选不超过50wt.-%，基于液相，更优选不超过20wt.-％，和最优选不超过10wt.-%。
在本发明的上下文中，方法变形a)中的低温可指：从0到35℃的温度范围和更优选10－30℃。在这一温度范围内的温度循环可以施加在这一相平衡方法的过程中。
相平衡方法a)和结晶方法b)和c)可以在搅拌下进行。起始材料在方法变形b)中的溶解可以在最高至溶剂的回流温度（优选40－100℃的加热下，在本发明的上下文中，这意味着升高的温度）进行。热溶液的冷却可以连续进行或分步进行。用成核剂如MTC形式A晶体进行播种会是有利的。
根据方法变形a)的悬浮必须进行足够长时间的平衡来确保完全的转化。在其他参数之中，所需要的时间将取决于固体含量、粒子尺寸、温度和水浓度。通常，从小时到几天的平衡时间是足够的。转化的进度可以遵循如前所述。
在方法变形c)中所使用的有机溶剂或溶剂混合物，无论通过其本身还是通过与水相结合，对于起始材料都必须有合理高的溶解力。MTC五水合物形式A的溶解度在室温下优选是高于20g/l，特别优选高于50g/l，以及最优选高于100g/l。有机溶剂或溶剂混合物的蒸气压优选超过水的蒸气压。
根据本发明的方法变形c)优选使用已经具有适当的化学纯度的起始材料，因为相反于再结晶(方法变形b)或相平衡(方法变形a)，在该方法c)中不涉及提纯。在方法变形c)中的水活度，或者可以作为在液相中的水来提供，或者可以通过在足够高的相对湿度下进行蒸发来提供。在溶液中或气相的相对湿度中的必需的水活度通过MTC五水合物形式A的热力学稳定性极限来给出。这一稳定性极限在25℃时的数量为约至少40%r.h.，并且在更高的温度下增加到更高的值。根据本发明，接近于室温的温度对于蒸发过程而言是优选的，为的是让可获得的MTC五水合物形式A具有宽的稳定性范围。
根据方法变形c)的溶剂的蒸发优选在低温如10－30℃和优选40－80%的相对湿度下进行。在一个实施方案中，将溶液存放在环境条件下让其缓慢地挥发溶剂。可以施加湿润的惰性气体(inert gas)流例如氮气或高贵气体(noble gas)流来加速溶剂蒸发。
亚甲蓝水合物在根据本发明的方法变形a)、b)或c)中的起始量可以的范围是从0.1－60wt%，优选1－50wt%和更优选5－40wt%，基于悬浮液或溶液的总重量。
固体MTC五水合物形式的分离通常通过滗析（decantation）和优选通过过滤来实现。
必须将所述的亚甲蓝五水合物形式A的干燥控制在它的湿度、真空和温度的稳定性范围之内。
干燥用于选择性去除过量的水和尤其是溶剂。它可以通过将湿润的气体流通过样品上方或通过真空干燥来进行。气流所必需的相对湿度和对于真空干燥而言的适当的最低压力取决于温度并且可以根据动态蒸气吸附试验来估算。在这一类型的试验中，受调查的样品在恒温暴露于具有稳定变化的相对湿度的湿润的气流中。样品的重量以短时间间隔测定，这允许检测在水合状态上的变化。动态蒸气吸附曲线给出了水合物的动力学稳定域的近似指示。根据此类测量，MTC五水合物形式A在25°C时在低至约15%的相对湿度下是动力学稳定的，和在40℃时在低至约30%的相对湿度下是动力学稳定的。这些值构成了相对湿度的不应当被削弱的下限。考虑到在这些温度下的水的蒸气压(例如D.R.Lide，CRC handbook of chemistry and physics，80th版，CRC出版社，Boca Raton，1999，页6-10)，这些相对湿度值分别转化成约5mbar和20mbar的压力，该压力在这些温度下不应该被削低。根据本发明，接近或甚至在室温之下的温度通常是优选的，为的是让可获得的五水合物具有宽的稳定域。原则上，没有分别给出相对湿度和施加压力的上限。然而，可能导致水冷凝与潮解和不能接受的长的干燥时间的结合的风险。
实施根据本发明的方法变形的优选的条件是：产物在不高于40℃的温度，优选不高于30°C，和最优选不高于25°C分离；过量溶剂和过量水的去除通过真空干燥或通过在湿惰性气体流中来进行；真空干燥在不高于40℃的温度和不低于20mbar的压力下，优选在不高于25℃的温度和不低于5mbar的压力下进行；使用惰性气体流的干燥在不高于40℃的温度和不低于30%气体的相对湿度下，优选在不高于25℃的温度和在不低于15%的气体的相对湿度下进行。
以高产率和好的结晶性获得了基本上纯净的亚甲蓝五水合物形式A。该基本上纯净的形式A的动力学和热力学稳定性在所述的稳定性条件下提供了容易和安全的处理和加工，没有转化成其他结晶形式或脱水，确保制备了存储稳定的、良好剂量的组合物，优选药物制剂。
尤其是，形式A被认为在低至约35%r.h.或40%r.h的高相对湿度下是稳定的。形式A在25℃也是稳定的。
本发明的另一方面涉及通过真空干燥或通过在湿惰性气体流如氮气中进行干燥而将MTC五水合物形式A进行干燥来除去多余的水和/或溶剂。该条件应该使得MTC五水合物形式A没有被脱水。
这一干燥应该在不高于40℃的温度进行。优选该干燥在不高于30°C或甚至不高于25°C的温度进行。
如果干燥通过真空干燥来进行，则该真空应该大于或等于60mbar。
如果干燥在湿惰性气体流中进行，则应当调节该气体的相对湿度以便不让MTC五水合物形式A脱水。在一些实施方案中，该相对湿度应当不低于30%。然而，在另外的实施方案中，如果干燥在40℃时进行，则该气体的相对湿度应当不低于30%，如果干燥在25°C进行，则该气体的相对湿度能够降低，但是不应该低于15%。
本发明的另一方面提供了通过上述方法所获得的或能够通过上述方法所获得的基本上纯净的亚甲蓝五水合物形式A。
组合物
本发明的一个方面涉及含有基本上纯净的MTC五水合物形式A（其通过本文所述的方法来获得，或者能够通过本文所述的方法来获得）的组合物。
在一个实施方案中，该组合物进一步包括药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。
灭活病原体的方法
本发明的一个方面涉及基本上纯净的MTC五水合物形式A（其通过本文所述的方法来获得，或者能够通过本文所述的方法来获得）在样品(例如血液或血浆样品)内灭活病原体的方法中的用途，该方法包括将该化合物引入到该样品中，然后将该样品曝露于光下。
医疗方法
本发明的一个方面涉及基本上纯净的MTC五水合物形式A（其通过本文所述的方法来获得，或者能够通过本文所述的方法来获得），其通过治疗来用于治疗人体或动物体(例如病症的治疗)的方法中。
本发明的一个方面涉及基本上纯净的MTC五水合物形式A（其通过本文所述的方法来获得，或者能够通过本文所述的方法来获得）在制造用于治疗病症的药品中的用途。
本发明的一个方面涉及基本上纯净的MTC五水合物形式A（其通过本文所述的方法来获得，或者能够通过本文所述的方法来获得）在病症治疗中的用途。
本发明的一个方面涉及治疗患者中的病症的方法，包括向所述的患者施用治疗有效量的基本上纯净的MTC五水合物形式A（其通过本文所述的方法来获得，或者能够通过本文所述的方法来获得）。
病症
在一个实施方案中，病症是τ蛋白病（tau病(tauopathy)）。
“τ蛋白病”是一种其中τ（tau）蛋白(及其异常功能或者其加工)扮演角色的病症。阿尔茨海默氏病是τ蛋白病的一个例子。神经变性紊乱例如皮克氏病(Pick’sdisease)和进行性核上麻痹(Progress Supranuclear Palsy,PSP)的致病机理似乎与病理性截短的τ聚集物分别在新皮质的齿状回和星状锥体细胞中的蓄积相关。其他痴呆包括额颞痴呆(FTD)；与染色体17(FTDP-17)有关的帕金森综合征；抑制解除-痴呆-帕金森综合征-肌萎缩复合症(DDPAC)；苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)；Guam-ALS综合征；苍白球-黑质-丘脑下核变性(PNLD);皮质-基底变性(CBD)和其他(如参见Wischik，C.M.，Theuring，F.&Harrington，C.R.(2000)The molecular basis of tau proteinpathology in Alzheimer′s disease and related neurodegenerative dementias.InNeurobiology of Alzheimer’s Disease(Eds.D.Dawbarn&S.J.Allen)OxfordUniversity Press，Oxford，103-206，尤其是其中的表5.1)。这些疾病中的每一种（都主要或部分地以异常τ聚集为特征）在本文中被称为“τ蛋白病”。
在一个实施方案中，病症是阿尔茨海默氏病(AD)。
在一个实施方案中，病症是皮肤癌。
在一个实施方案中，病症是黑素瘤。
在一个实施方案中，病症是病毒、细菌或原生动物。
在一个实施方案中，该原生动物病症是疟疾。在这一实施方案中治疗可以是与另一抗微生物剂相联合，例如与氯喹或阿托伐醌(atovaquone)相联合。
在一个实施方案中，病毒病症是由丙型肝炎、HIV或西尼罗河病毒所引起。
治疗
在本文中治疗病症的上下文中所使用的术语“治疗”，通常涉及治疗(treatment)和疗法（therapy），不论是对人还是动物(例如在兽医应用中)，其中获得了一些理想的治疗效果，例如，抑制了病症发展，并且包括：病症发展的速度降低、在发展速度上的停止、病症的消退、病症的改善、以及病症的治愈。也包括作为预防措施的治疗(即，预防（prophylaxis），防止（prevention）)。
在本文中所使用的术语“治疗有效量”，涉及活性化合物或者包含活性化合物的物质、组合物或剂量的量，当按照所需的治疗方案进行给药时，其有效的产生一些理想的治疗效果，相称的合理的利益/风险比。
术语“治疗”包括联合治疗和疗法，其中两种或两种以上的治疗或疗法相联合，例如，按顺序或同时进行联合。
治疗和疗法的例子包括，但不限于，化疗(活性剂的给药，包括例如，药物，抗体(例如，当在免疫疗法中时)，前体药物(例如，当在光动力疗法、GDEPT、ADEPT等等中时)的给药)；手术；放射疗法；和基因疗法。
给药途径
基本上纯净的MTC五水合物形式A或者包括它的药物组合物，可以通过任何方便的给药途径来给药到受试者/患者，不论是全身/末梢还是局部(即，在希望作用的位置处)给药。
给药途径包括，但不限于，口服(例如，由吞食)；口腔；舌下；经皮(包括，例如由药膏、膏药等等)；透粘膜(包括，例如由药膏，膏药等等)；鼻内(如由喷鼻剂)；经眼(例如由滴眼液)；肺（例如利用吸入或吹入疗法（使用例如经由气溶胶，例如通过口或鼻）)；直肠(例如由栓剂或灌肠)；阴道(如由子宫托)；肠外，例如，由注射（包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、腔内、鞘内、椎管内、囊内、囊膜下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内(包括，如进入到脑中的内导管（intracatheter）注射)）；通过库或贮器植入管，例如，皮下地或肌肉内地进行注射。
受试者/患者
受试者/患者可以是动物、哺乳动物、有胎盘的哺乳动物、有袋动物(例如袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如鸭嘴兽)、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如小鼠)、兔类动物(如兔子)、鸟类(例如鸟)、犬类(如狗)、猫科动物(例如猫)、马科(例如马)、猪科(例如猪)、羊类动物(例如绵羊)、牛科动物(例如母牛)、灵长类动物、猿猴(例如猴子或猿)、猴子(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、红猩猩、长臂猿)，或者人。
此外，受试者/患者可以是它的发展的形式中的任一个例如，胎儿。
在一个优选的实施方案中，受试者/患者是人。
制剂
虽然基本上纯净的MTC五水合物形式A可以单独使用(例如给药)，但是常常优选的是将它配置为组合物或制剂。
在一个实施方案中，该组合物是药物组合物(如，制剂、配好的药剂、药剂)，其包括如本文所述的基本上纯净的MTC五水合物形式A，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个实施方案中，该组合物是药物组合物，其至少包括：如本文所述的基本上纯净的MTC五水合物形式A，还包括有本领域技术人员公知的一种或多种其他药学上可接受的成份，其包括但不限于，药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、辅助剂、填料、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂、和甜味剂。
在一个实施方案中，组合物进一步包括其他活性剂例如，其他治疗或预防疾病的剂。
在标准药物书籍中可以找到合适的载体、稀释剂、赋形剂等等。例如参见：《Handbook of Pharmaceutical Additives》,第二版(编者为M.Ash和I.Ash)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)；《Remington′s Pharmaceutical Sciences》，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins出版，2000；以及《Handbook of Pharmaceutical Excipients》,第二版，1994。
本发明的另一个方面涉及药物组合物的制造方法，其包括混合基本上纯净的[11C]-放射性同位素标记的、如本文中所定义的MTC五水合物形式A，还包括有本领域技术人员公知的一种或多种其他药学上可接受的成份如载体、稀释剂、赋形剂等等。如果配置为分离单位(如片剂等等)，则各单位包含预定量(剂量)的活性化合物。
在本文中所使用的术语“药学上可接受的”，涉及化合物、成份、材料、组合物、剂型等等，它们在合理的医疗判断的范围之内适合用于与所述的受试者(如人)的组织接触，且没有过大毒性、刺激、过敏反应、或者其他问题或并发症，相称的合理的利益/风险比率。各载体、稀释剂、赋形剂等等在与制剂的其他成份相容的意义上也一定是“可接受的”。
制剂可以通过在制药领域中公知的任何方法来制备。这样的方法包括以下步骤：将活性化合物与包括一种或多种辅助成份的载体进行结合。一般来说，制剂通过均匀地和密切地将活性化合物与载体(例如液体载体、细分散的固体载体等等)进行结合来准备，然后，如有必要，成型该产物。
可以制备制剂使得其为快速或缓慢释放的；即时释放的，延时释放的，定时释放的或者缓释的；或它们的组合。
适合用于肠外给药(如，由注射)的制剂包括：含水或非水的、等渗的、无热原的、无菌的液体(如，溶液，悬浮液)，其中有效成分溶解、悬浮、或以别的方式提供(在如脂质体或其他微粒中)。这样的液体可以另外包含其他药学上可接受的成份，例如抗氧剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂和溶质，其使得制剂与预定的接收者的血液(或其他相关体液)能够等渗。赋形剂的实例包括例如：水，醇，多元醇，丙三醇，植物油等等。用于这样的制剂的合适的等渗的载体的例子包括：氯化钠注射液、林格氏液(Ringer′s Solution)或乳酸林格氏注射液(Lactated Ringer′s Injection)。一般，在液体中的有效成分的浓度是从约1ng/ml到约10μg/ml，例如从约10ng/ml到约1μg/ml。制剂可以在单位剂量或多剂量的密封容器（例如安瓿瓶和西林瓶）中存在并且可以被存放在冷冻干燥的(冻干的)条件下（要求仅添加无菌的液体载体，例如，在使用之前，立刻添加注射用水）。即席注射溶液（extemporaneous injection solution）和悬浮液可以从无菌的粉末、颗粒和片剂中制备。
优选的制剂的例子
本发明的一个方面涉及剂量单位(如药物片剂或胶囊)，其包括20到300mg的基本上纯净的MTC五水合物形式A（其由本文所述的方法得到或者可由本文所述的方法得到）和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在一个实施方案中，剂量单位是片剂。
在一个实施方案中，剂量单位是胶囊。
在一个实施方案中，量是20到200mg。
在一个实施方案中，量是约20mg。
在一个实施方案中，量是约60mg。
在一个实施方案中，量是约100mg。
在一个实施方案中，量是约150mg。
在一个实施方案中，量是约200mg。
在一个实施方案中，药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂是或包括甘油脂(例如Gelucire 44/14月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯，PhEur，USP)和胶体二氧化硅(例如2%Aerosil 200
Figure BDA00001678196700122
Colliodal Silicon Dioxide，PhEur，USP)中的一种或两种。
剂量
本领域技术人员将会明白：基本上纯净的MTC五水合物形式A的适当的剂量和包括基本上纯净的MTC五水合物形式A的组合物的适当的剂量，会根据患者的不同而不同。确定优选的剂量一般将包括治疗效果对任何风险或有害副作用的水平的平衡。选择的剂量水平将取决于各种因素，其包括但不限于：具体化合物的活性，给药途径，给药时间，化合物的排泄率，治疗期间，结合使用的其他药物、化合物、和/或材料，病症的严重性和患者的种族、性别、年龄、体重、病症、一般健康状况和以前的病史。化合物的量和给药途径最终将由医师、兽医或者临床工作者酌处，但是一般而言剂量将被选择在作用位点处实现达到期望作用的且没有导致实质的有害或毒副作用的局部浓度。
在治疗的过程中给药可以按照一次剂量而连续或间歇地(如在适当的间隔时间按分开的药量)来进行。确定给药的最有效的手段和剂量的方法对于本领域技术人员是公知的并随以下因素而变化：疗法所用的制剂、疗法的目的、接受治疗的一个或多个靶细胞和接受治疗的受试者。单次或多次给药能够由治疗的医师、兽医或者临床工作者通过使用被选中的剂量水平和模式来进行。
一般来说，基本上纯净的MTC五水合物形式A的合适的药量是在每公斤受试者的体重每天约100ng到约25mg的范围内(更加典型为约1μg到约10mg)。
在一个实施方案中，将基本上纯净的MTC五水合物形式A给药到一位人类患者并遵循以下剂量方式：约100mg，每日3次。
在一个实施方案中，将基本上纯净的MTC五水合物形式A给药到一位人类患者并遵循以下剂量方式：约150mg，每日2次。
在一个实施方案中，将基本上纯净的MTC五水合物形式A给药到一位人类患者并遵循以下剂量方式：约200mg，每日2次。
除非另外说明，室温对应于25℃并且环境条件对应于室温和1,013巴的压力。
以下实施例较详细地解释了本发明。起始材料根据在WO2006/032879中描述的实施例来制备，其具有各种各样的水含量，这些水含量对应于更低的水含量，相比于亚甲蓝五水合物而言。
粉末X-射线衍射(PXRD)通过使用CuKα辐射在Bruker D8Advance粉末X-射线衍射仪上进行。D-间距使用
Figure BDA00001678196700131
波长从2θ值计算。通常，2θ值在±0.1-0.2°的误差之内。因此，在d-间距值上的实验性误差是依赖于峰的位置。
对于亚甲蓝五水合物形式A，在2θ以对应的d-值
Figure BDA00001678196700132
的特征峰在表1中给出。
表1:晶体形式A的d-间距
Figure BDA00001678196700133
Figure BDA00001678196700141
括号中的缩写的含义是:(vs)=非常强的强度;(s)=强的强度;(m)=中等强度;以及(w)=弱的强度。
亚甲蓝五水合物形式A显示出下列特征2θ值(±0.1°):5.7，9.2，9.6，18.7，25.6，26.2和26.4。
亚甲蓝五水合物形式A优选显示出下列特征2θ值(±0.1°):5.7，9.2，9.6，10.8，18.7，19.3，25.6，26.0，26.2，26.4，27.3，28.0和28.4。
亚甲蓝五水合物形式A最优选显示出下列特征2θ值(±0.1°):5.7，9.2，9.6，10.8，11.3，18.7，19.3，20.4，21.7，21.9，24.6，25.6，26.0，26.2，26.4，27.3，28.0，28.4和29.2。
实施例
实施例1：
181mg的在2ml丙酮/水(1:1)中含有亚甲蓝水合物的混合物的悬浮液在室温下搅拌4天。将固体进行过滤并且在室温下和5到10mbar下干燥15分钟。得到了150mg纯净的MTC五水合物形式A，这得到了X-射线粉末衍射的证实。
实施例2：
100mg亚甲蓝水合物的混合物悬浮在2ml的2-丙醇和0.1ml水中(对应于大约46%的相对湿度)。悬浮液在室温下搅拌6天。将固体进行过滤并在室温和5到10mbar下干燥5分钟。得到了纯净的MTC五水合物形式A的样品，这得到了X-射线粉末衍射的证实。
实施例3：
113mg亚甲蓝形式A溶解于6ml煮沸的四氢呋喃/水（2:1）中。在冷却回室温后结晶出长针状体。将它们进行过滤并在环境条件下干燥。X-射线粉末衍射证实了纯净的MTC五水合物形式A。
实施例4：
103mg亚甲蓝形式A溶解于5ml煮沸的2-丙醇和水(4:1)中。在冷却回室温以后结晶很快开始。将固体进行过滤并且在环境条件下干燥。X-射线粉末衍射证实了纯净的MTC五水合物形式A。
实施例5：
105mg亚甲蓝水合物的混合物溶解于2ml甲醇中。将溶液通过0.2μm注射过滤器来过滤和放置在开口玻璃小瓶中用于在相对湿度高于40%的环境条件下蒸发到干燥。X-射线粉末衍射证实了在剩余物中的纯净的MTC五水合物形式A。
实施例6：
100mg亚甲蓝水合物的混合物溶解于3ml甲醇/水(2:1)中。将溶液通过0.2μm注射过滤器来过滤和放置在开口玻璃小瓶中用于在相对湿度高于40%的环境条件下进行蒸发。X-射线粉末衍射证实了在剩余物中的纯净的MTC五水合物形式A。
实施例7：
106mg的亚甲蓝水合物的混合物溶解于2ml甲醇/乙醇(1:1)中。将溶液通过0.2μm注射过滤器来过滤和放置在开口玻璃小瓶中用于在相对湿度高于40%的环境条件下进行蒸发。X-射线粉末衍射证实了在剩余物中的纯净的MTC五水合物形式A。
实施例8：
101mg亚甲蓝水合物的混合物溶解于2ml甲醇/2-丙醇(1∶1)中。将溶液通过0.2μm注射过滤器来过滤和放置在开口玻璃小瓶中用于在相对湿度高于40%的环境条件下进行蒸发。X-射线粉末衍射证实了在剩余物中的纯净的MTC五水合物形式A。
实施例9：
130mg的亚甲蓝水合物的混合物溶解于1ml甲醇中。该溶液通过0.2μm注射过滤器来过滤并加入到10ml乙腈中。未发生沉淀，并且将溶液留在开口玻璃小瓶中用于在相对湿度高于40%的环境条件下进行蒸发。X-射线粉末衍射证实了在剩余物中的纯净的MTC五水合物形式A。
实施例10：
130mg的亚甲蓝水合物的混合物溶解于1ml甲醇中。该溶液通过0.2μm注射过滤器来过滤并且加入到10ml的2-丙醇中。未发生沉淀，并且将溶液留下用于在相对湿度高于40%的环境条件下进行蒸发。X-射线粉末衍射证实了在剩余物上的纯净的MTC五水合物形式A。

Claims (24)

1.基本上纯净的亚甲蓝五水合物形式A的制备方法，其中
a)将亚甲蓝悬浮在水含量对应于在25℃的水活度为至少0.4的有机溶剂中，将该悬浮液保持在低温，并且将固体进行分离和干燥，从而从固体中除去有机溶剂和任何过量的水；
b)将亚甲蓝在升高的温度下溶解于水含量对应于在25℃的水活度为至少0.4的有机溶剂中，将该溶液冷却，将沉淀的固体进行分离和干燥，从而从固体中除去有机溶剂和任何过量的水；或
c)将亚甲蓝溶解于水含量对应于在25℃的水活度为至少0.4的有机溶剂中，并且将该有机溶剂和任何过量的水进行蒸发至干燥的固体。
2.根据权利要求1的方法，其中有机溶剂是可与水混溶的。
3.根据权利要求1或2的方法，其中有机溶剂的蒸气压超过水的蒸气压。
4.根据权利要求1到3中任一项的方法，其中在方法变形a)或b)中使用的有机溶剂对于亚甲蓝五水合物形式A而言，所具有的溶解力在室温下低于20g/l。
5.根据权利要求1到4中任一项的方法，其中产物在方法变形a)或b)中的分离发生在不高于40℃的温度。
6.根据权利要求1到3中任一项的方法，其中在方法变形c)中使用的有机溶剂对于亚甲蓝五水合物形式A而言，所具有的溶解力在室温下超过20g/l。
7.其根据权利要求1到6中任一项的方法，其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、1,4-二噁烷和它们的混合物。
8.根据权利要求1到7中任一项的方法，其中液相的水含量不超过50wt％，基于该液相的总重量。
9.根据权利要求1到8中任一项的方法，其中液相的水含量不超过20wt％，基于该液相的总重量。
10.根据权利要求1到9中任一项的方法，其中有机溶剂和过量水的去除通过真空干燥或通过在惰性的、湿润的气体流中来引起。 
11.根据权利要求10的方法，其中该真空干燥在不高于40°C的温度和不低于5mbar的压力下进行。
12.根据权利要求10的方法，其中在气流中的干燥在不高于40°C的温度和不低于30%的气体的相对湿度下进行。
13.药物组合物，其包括根据权利要求1到12中任一项所制备的亚甲蓝五水合物形式A。
14.药物组合物，其包括根据权利要求1到12中任一项所制备的亚甲蓝五水合物形式A和药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂。
15.亚甲蓝五水合物形式A，其根据权利要求1到12中任一项所制备，其通过疗法而用于治疗人体或动物体的方法中。
16.根据权利要求1到12中任一项所制备的亚甲蓝五水合物形式A在治疗病症中的用途。
17.根据权利要求1到12中任一项所制备的亚甲蓝五水合物形式A在治疗τ蛋白病、阿尔茨海默氏病(AD)、皮肤癌、黑素瘤、丙型肝炎、HIV或西尼罗河病毒中的用途。
18.治疗患者中的τ蛋白病、阿尔茨海默氏病(AD)、皮肤癌、黑素瘤、丙型肝炎、HIV或西尼罗河病毒的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的、根据权利要求1到12中任一项所制备的MTC五水合物形式A。
19.来将MTC五水合物形式A进行干燥以除去过量水和/或溶剂的方法，该方法通过真空干燥或通过在湿惰性气体流中的干燥进行，其中干燥条件使得MTC五水合物形式A没有被脱水。
20.根据权利要求19的方法，其中该干燥在不高于40°C的温度进行。
21.根据权利要求20的方法，其中该干燥在不高于30℃的温度进行。
22.根据权利要求21的方法，其中该干燥在不高于25°C的温度进行。
23.根据权利要求19到22中任一项的方法，其中该干燥通过使用等于或大于60mbar的真空来进行。
24.根据权利要求19到22中任一项的方法，其中该干燥在湿气体流中进行，并且气体的相对湿度不低于30%。 
CN201080053177.8A 2009-09-24 2010-09-23 基本上纯净的亚甲蓝五水合物形式a的制备方法及其用途 Active CN102666510B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24537209P 2009-09-24 2009-09-24
US61/245,372 2009-09-24
PCT/IB2010/002543 WO2011036561A2 (en) 2009-09-24 2010-09-23 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102666510A true CN102666510A (zh) 2012-09-12
CN102666510B CN102666510B (zh) 2016-09-14

Family

ID=43662090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080053177.8A Active CN102666510B (zh) 2009-09-24 2010-09-23 基本上纯净的亚甲蓝五水合物形式a的制备方法及其用途

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8901296B2 (zh)
EP (1) EP2480540B1 (zh)
JP (2) JP5918136B2 (zh)
KR (1) KR101728574B1 (zh)
CN (1) CN102666510B (zh)
AU (1) AU2010299574B2 (zh)
BR (1) BR112012006626B8 (zh)
CA (1) CA2773306C (zh)
DK (1) DK2480540T3 (zh)
ES (1) ES2659091T3 (zh)
HR (1) HRP20180347T1 (zh)
MX (1) MX2012003035A (zh)
MY (1) MY161463A (zh)
PL (1) PL2480540T3 (zh)
PT (1) PT2480540T (zh)
SI (1) SI2480540T1 (zh)
WO (1) WO2011036561A2 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2645994B1 (en) * 2010-11-30 2017-11-01 WisTa Laboratories Ltd. Formulations comprising methylthioninium chloride
EP4223297A3 (en) 2016-07-25 2023-11-15 WisTa Laboratories Ltd. Administration and dosage of diaminophenothiazines
GB201614834D0 (en) 2016-09-01 2016-10-19 Wista Lab Ltd Treatment of dementia
WO2023232764A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Wista Laboratories Ltd. Treatment of neurodegenerative disorders utilising methylthioninium (mt)-containing compounds
WO2024063700A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Yin Sze Loh Oral formulation of diaminophenothiazines and methods of making and using the same in the treatment and/or prevention of diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101084204A (zh) * 2004-09-23 2007-12-05 卫思道制药有限公司 包括亚甲蓝(mtc)在内的二氨基吩噻嗪化合物的化学合成和纯化方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030118078A1 (en) * 2001-08-10 2003-06-26 Carlson Eric D. Apparatuses and methods for creating and testing pre-formulations and systems for same
EP3564223A1 (en) * 2004-09-23 2019-11-06 WisTa Laboratories Ltd. Methods of chemical synthesis and purification of diaminophenothiazinium compounds including methylthioninium chloride (mtc)
EP2013191B3 (en) * 2006-03-29 2019-02-27 Wista Laboratories Ltd. 3,7-diamino-10h-phenothiazine salts and their use
WO2011036558A2 (en) * 2009-09-24 2011-03-31 Wista Laboratories Ltd. Crystalline methylthionium chloride (methylene blue) hydrates

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101084204A (zh) * 2004-09-23 2007-12-05 卫思道制药有限公司 包括亚甲蓝(mtc)在内的二氨基吩噻嗪化合物的化学合成和纯化方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAROLD E. MARR III ET AL.: "The Crystal Structure of Methylene Blue Pentahydrate", 《ACTA CRYST.》, vol. 29, 31 December 1973 (1973-12-31), pages 847 - 853 *
J.O.WARWICKER ET AL.: "The Crystal Structure of Methylene-blue", 《J.CHEM.SOC.》, 1 January 1955 (1955-01-01), pages 2531, XP009143230 *
TIMO RAGER ET AL.: "The crystalline state of methylene blue：a zoo of hydrates", 《PHYS. CHEM. CHEM. PHYS.》, vol. 14, no. 22, 5 April 2012 (2012-04-05), pages 8074 - 8082, XP055141082, DOI: doi:10.1039/c2cp40128b *

Also Published As

Publication number Publication date
US20120289499A1 (en) 2012-11-15
BR112012006626A2 (pt) 2016-05-03
JP2013505926A (ja) 2013-02-21
HRP20180347T1 (hr) 2018-04-06
CN102666510B (zh) 2016-09-14
PL2480540T3 (pl) 2018-05-30
MY161463A (en) 2017-04-14
AU2010299574A1 (en) 2012-03-29
JP2016074699A (ja) 2016-05-12
DK2480540T3 (en) 2018-01-22
BR112012006626B1 (pt) 2021-04-20
ES2659091T3 (es) 2018-03-13
SI2480540T1 (en) 2018-03-30
US8901296B2 (en) 2014-12-02
WO2011036561A8 (en) 2012-04-19
BR112012006626B8 (pt) 2021-05-25
CA2773306C (en) 2018-04-24
EP2480540A2 (en) 2012-08-01
WO2011036561A3 (en) 2011-05-19
AU2010299574B2 (en) 2013-09-26
KR20120099410A (ko) 2012-09-10
EP2480540B1 (en) 2017-11-29
KR101728574B1 (ko) 2017-04-19
CA2773306A1 (en) 2011-03-31
JP5918136B2 (ja) 2016-05-18
MX2012003035A (es) 2012-06-12
PT2480540T (pt) 2018-02-16
WO2011036561A2 (en) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102666511B (zh) 甲基锍氯化物结晶水合物
CN102666510A (zh) 方法
KR101563308B1 (ko) 피노셈브린과 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와의 포접 화합물
WO2008031285A1 (en) Pharmaceutical composition containing docetaxel-cyclodextrin inclusion complex and its preparing process
CN111249229B (zh) 一种稳定的法匹拉韦注射液及其制备方法
BR112012017994B1 (pt) composição líquida, uso de uma composição líquida, e, métodos para preparar uma composição líquida e para tratamento de um distúrbio
CN111848512B (zh) 使用高纯度盐酸罂粟碱制备粉针剂药物组合物
EP3040067A1 (en) Chlorogenic acid powder-injection and preparation method thereof
WO2017190714A1 (es) Compuesto fenólico y combinación del mismo con una benzodiazepina fusionada a 1,4-dihidropiridina para el tratamiento de afecciones del sistema nervioso central y vascular
RU2414898C1 (ru) Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения
CN111423484B (zh) 一种β谷甾醇衍生物及其制备方法和应用
JP2001519395A (ja) カルバマゼピンまたはその誘導体を含む非経口製剤
CN111718299B (zh) 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法
RU2181051C1 (ru) Способ получения инъекционного средства на основе вещества с р-витаминной активностью
RU2576025C1 (ru) Способ получения композиции для фотодинамической терапии в форме фосфолипидных наночастиц на основе глюкаминовой соли хлорина е6, мальтозы и фосфатидилхолина
RU2045268C1 (ru) Противогистаминное и антиаллергическое средство и способ приготовления глутамината хинуклидил-3-дифенилкарбинола в виде раствора для инъекций
RU2358742C2 (ru) Противотуберкулезное средство в виде раствора для инъекции
JP2014028805A (ja) アムホテリシンｂ含有組成物
KR20070005939A (ko) 침전형성을 억제하는 베타-시클로덱스트린을 함유한한방액제를 제조하는 방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant