KR20070005939A - 침전형성을 억제하는 베타-시클로덱스트린을 함유한한방액제를 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 침전형성이 억제된 한방액제의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 한방액제 중 베타-시클로덱스트린 0.05~ 1 w/v%를 함유하여 경시적인 침전형성을 억제하고 저장안정성이 향상된 제제학적으로 개선된 한방액제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
침전, 한방액제, 베타-시클로덱스트린

Description

침전형성을 억제하는 베타-시클로덱스트린을 함유한 한방액제를 제조하는 방법 {Process for Preparing liquid formulation of herbal composition comprising beta-cyclodextrin having inhibitory effect on precipitation formation}
도 1은 베타-시클로덱스트린의 최적반응조건을 보여주는 도로서, 반응 후 증가한 지표성분 (작약 중 패오니플로린) 함량이 1시간 이후로는 거의 변화되지 않는 것을 보여주는 도이며,
도 2는 쌍화탕의 2개월 후 침전상태를 보여주는 도로서, 베타-시클로덱스트린을 처리한 경우(A)의 침전상의 높이가 처리하지 않은 경우(B)보다 약 1/13 낮은 침전양상을 나타낸 도이다.
본 발명은 한방액제의 침전형성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 한방액제 중 베타-시클로덱스트린 0.05~ 1 w/v%를 함유하여 경시적인 침전형성을 억제하고 저장안정성이 개선되어지도록 하는 제 제학적으로 개선된 한방액제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
대한민국특허 공개번호 특1998-076998은 침전형성이 억제되고 맛이 개선된 한방액제에 대한 설명을 포함하고 있으며 황기탕, 활혈윤조생진음, 상백피탕, 자음양영탕, 문동음자, 천화산, 옥천산, 황련지황탕, 생지황음자, 인삼패독산 및 청간탕으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 처방에 시클로덱스트린 알파, 베타, 감마의 복합체인 시클로덱스트린액 0.1~ 5 w/v% 및 폴록사머 0.05~ 5 w/v%를 함유함을 특징으로 하는 한방액제에 대해 기재되어 있고, 또한 대한민국특허 공개번호 특1994-0008692에서는 주침하여 사용하는 한방제제를 추출함에 있어서, 주침방법을 사용하지 않고 물에 시클로덱스트린류에서 선택된 1종 이상의 시클로덱스트린을 용해한 용액을 사용하여 알코올성분을 효율적으로 추출하는 방법에 대해 설명되어 있다. 한편 대한민국특허 공개번호 특1988-0007087에서는 약물을 소수성 시클로덱스트린 유도체로 포접시킨 포접복합체와 약물을 친수성 시클로덱스트린 또는 소수성 시클로덱스트린 유도체로 포접시킨 포접복합체와의 혼합물을 함유하는 서방성 의약제제에 대해 설명하고 있다. 또한 위산분비의 마지막 과정인 양성자 (proton) 펌프를 차단하여 위산 분비를 철저하게 막아 단기간 투여로도 재발성, 난치성 궤양에 우수한 치료효과를 나타내는 오메프라졸 (omeprazole)은 베타-시클로덱스트린으로 포접한 오메프라졸 제제로서 약효가 매우 안정적으로 지속되는 것으로 보고되고 있다.
기술적인 시클로덱스트린의 물리적 성질과 약물의 가용화 및 약물 방출에의 응용방법 등은 여러 문헌에 의해 기술되어진 바 있다(Stellar et al. Cyclodextrins : Their future in drug formulation and delivery, Pharm. Res., 14(5), pp556-567, 1997 ; Valle et al., Cyclodextrins and their uses : a review, Process Biochemistry, 39, pp1033-1046, 2004 ; Loftsson et al., Pharmaceutical application of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization, J. Pharm. sci., 85(10), pp1017-1025, 1996).
또한 시클로덱스트린에 게스트 분자를 포접하여 수득한 포접복합체는 종래에는 열, 빛 및 공기중의 안정화 (일본국 공개특허공보 제 56-15447호), 휘발하기 쉬운 물질의 유지 (일본국 공개특허 공보 제 56-137867호), 쓴 맛과 불쾌한 냄새의 마스킹 (일본국 공개특허공보 제 56-34042호), 난용성 약물의 가용화 (일본국 공개특허공보 제 56-48849호), 유화 안정화제로서의 이용 (일본국 공개특허공보 제 56-21552호) 및 흡수율향상을 목적으로 한 이용이 대부분이었다. 미합중국 특허 제 5,576,311호에는 약물학적인 투여를 가능하게 하는 약물의 안정한 수용상의 현탁액에 대하여 기재되어 있으며, 이 현탁액은 시클로덱스트린 형태의 현탁액 첨가제로 안정화 되었으며 구체적으로 코티코스테로이드를 시클로덱스트린을 이용, 안정한 현탁액상을 제조하여 눈, 귀, 코 등의 치료에 유용한 제형을 제조하였다.
상기한 바와 같이 호스트 화합물로서의 시클로덱스트린에 게스트 화합물을 포접시켜 수득한 포접복합체를 형성시 알파, 베타, 감마의 복합체인 시클로덱스트린액을 사용하여 침전형성을 억제토록 하거나 혹은 시클로덱스트린의 포접화합물을 약물안정화, 가용화 등에 적용하기 위한 것이었으나 베타-시클로덱스트린만을 액상제제, 특히 한방 액제의 석출에 의한 침전을 억제하기 위한 목적으로 단독 사용하 는 것은 지금까지 시도되지 않았다.
일반적으로 액상제제 특히 한방액제를 제조하기 위해서는 생약추출액을 적당한 양까지 농축할 경우 지표유효성분 함량 확보와 액제를 제조 후 성분 상호간에 서로 반응하여 침전을 형성함에 따른 상품가치 저하억제라는 약리학적 효과와 목적을 충분히 구현해 내어야 한다.
상기 언급한 바와 같이 일반적으로 한방액제는 생약에 과량의 물을 가하고 가온하에서 수시간 추출하여 제조되기 때문에 생약 특유의 맛 등 때문에 복용하기에 어려움이 있으며, 또한 물에 추출된 모든 성분의 상호작용과 그 밖의 조건들의 변화에 따른 경시변화에 의해 침전이 형성되는 등의 문제로 품질을 일정하게 유지하는데 어려움이 있었다. 이러한 액상제제 특히 한방약제 제제화에 따른 침전형성의 방지를 위해 종래에는 셀룰로오즈 계열이나 검류 혹은 카제인 등의 현탁화제를 사용하여 침전개선을 시도하였으나 확실한 개선 방안을 마련하고 있지는 못한 상태였다.
이에 본 발명자들은 학문적으로는 약학 및 고분자 그리고 상업적으로는 합성의약품 분야 및 약물 전달체계기술에서 사용되고 있는, 다양한 약물가용화제와 약물안정화제를 대상으로 액상제제의 침전을 개선시킬 수 있는 연구를 수행하였다.
상기에 언급된 바와 같이 시클로덱스트린류는 의약품 및 식품 첨가제로서 그 용도는 불완전한 성분의 안정화 목적, 이취 등이 있는 성분의 맛, 냄새의 은폐 목적, 포접반응에 따른 포접화합물을 이용한 부작용의 경감, 약효의 지속화, 난용성 성분의 가용화 및 용해 보조의 목적 등으로 사용되고 있다. 시클로덱스트린은 여러 개의 글루코피라노스 반복단위로 구성된 올리고사카라이드의 일종이며 둥근 환형의 3차원적 분자구조를 유지하고 있다. 특히 베타-시클로덱스트린은 콜레스테롤과 크기가 거의 비슷한 소수성의 원형공간으로 200 ℃까지 가열하여도 안정하며, 안정성이 높아 LD50 값이 12,500 mg/kg 으로 콜레스테롤 제거를 위한 적합한 물질이다.
미푼 등에 의하면 쥐에게 경구 투여시에 LD50 값이 12 g/kg 이상의 높은 수치인 것으로 보고되었고 피하 주사시에는 1 g/kg 이상에도 독성이 거의 없는 안전성이 확보된 물질이다(Mifune A. et al., J. Synth. Org. Chem. Jap., 32, p889, 1974). 6~9개월 이상의 장기간 동안의 실험에서도 비슷한 결론을 얻은 것으로 보고되었다(T.Makita et al., Pharmacometrics, 13, p499, 1975).
본 발명자들은 다양한 실험을 통하여 베타-시클로덱스트린을 특정의 비로 한방액제 첨가함으로써 한방액제의 제제화에 문제가 되어온 침전의 형성을 효과적으로 방지할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 한방액제 중 베타-시클로덱스트린 0.05~ 1 w/v%를 함유하여 경시적인 침전형성을 억제하고 저장안정성이 개선되어지도록 하는 제제학적으로 개선된 한방액제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 특정함량비의 베타-시클로덱스트린을 함유하는 침전형성이 효과적으로 방지되고 개선된 한방 액제 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 상기 액제 조성물은 베타-시클로덱스트린을 총 액제 조성물 부피 대비 약 0.01 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.05 내지 1 w/v%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 w/v% 중량비로 함유함을 특징으로 하는 침전형성이 방지되고 저장성이 향상 한방액제 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 한방 액제를 제한하지는 않으나, 베타-시클로덱스트린을 첨가하여 본 발명에서 목적하는 바와 같은 효과를 얻을 수 있는 액상제제는 특별한 제한이 없으며, 특히 수침출에 의해 제조되는 한방 액제라면 어느 제제나 적용가능하고, 그 구체적인 예로는 대표적인 한방서인 동의보감에 기재된 당제 처방 및 그 밖에 탕제로 제조될 수 있는 처방제제들이 포함될 수 있으며, 대표적으로는 승마갈근탕가사물탕, 쌍화탕, 향갈탕, 인진오령산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 한약 처방이 언급될 수 있다.
보다 구체적으로 본원 발명은 상기한 특정함량비의 베타-시클로덱스트린을 함유하는 침전형성이 효과적으로 방지되고 개선된 한방 액제 조성물을 제조하는 방법을 제공하는데, 예를 들어, 본 발명은 원료생약에 추출 용매를 가하여 추출하여 생약 추출물을 얻고 상기 생약 추출물을 여과한 후, 이 추출 여과물에 약 0.01 내지 2 중량비(w/v%)의 베타-시클로덱트린을 가하여 80 내지 100 ℃에서 가온 용해시킴을 특징으로 하는 제조공정을 통하여 본 발명의 액제 조성물을 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명은 원료생약에 원료 중량의 약 1 내지 20배 부피, 바람직하게는 약 5 내지 10배 부피 분량의 정제수 또는 에탄올, 주정 등과 같은 한방 액제 제조에 가능한 추출 용매를 가하여 80 내지 100 ℃, 바람직하게는 90 내지 95 ℃에서 1 내지 12시간, 바람직하게는 2 내지 8시간 동안 추출하여 생약 추출물을 얻는 제 1단계; 상기 생약 추출물을 200 내지 500 메쉬, 바람직하게는 300 메쉬 여과지 및 약 0.5 내지 2, 바람직하게는 1 ㎛의 여과지에 통과시켜 추출 여과물을 얻는 제 2단계; 상기 추출 여과물에 총 액제 조성물 부피 대비 약 0.01 내지 2 w/v%, 바람직하게는 0.05 내지 1 w/v%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1 w/v% 중량비의 베타-시클로덱트린을 가하여 80 내지 100℃, 바람직하게는 90 내지 95℃에서 가온 용해시키고 혼합시키는 제 3단계; 상기 액제를 멸균 처리하고 정제수를 가하여 최종 액제 조성물을 제조하는 제 4단계 공정을 포함하는 제조공정을 제공한다.
상기 제 3단계에서 알파-시클로덱스트린이나 감마-시클로덱스트린이 첨가되는 경우에는 본 발명에서 목적하는 효과가 충분히 나타나지 않고, 환상 올리고당의 동족체로서 점조성이 있는 물질이기 때문에 베타-시클로덱스트린을 3 w/v% 이상 첨가하는 경우에는 조제할 때에 냉각시에 결정이 석출되어 혼탁되는 경우가 발생하였다.
따라서, 본 발명에 따르면 베타-시클로덱스트린 성분을 0.05~ 1 w/v% 단독으로 사용한 경우에 있어서 침전형성의 방지효과가 월등히 우수하게 나타나는 장점이 제공된다.
본 발명에서 사용되는 베타-시클로덱스트린의 구체적인 예로는 아이에스피 테크놀로지사 (ISP Technologies. Inc., Germany)의 카바맥스 W7파마 (Cavamax W7 Pharma)와 피크켐사 (PeakChem CO., Ltd, China) 및 팅커 케미칼사 (Thinker chemical Co., Ltd, China)에서 제조된 베타-시클로덱스트린 등이 언급될 수 있으나, 이들로 특별히 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 하기 비교예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 1. 베타-시클로덱스트린 반응시간 측정
쌍화탕의 원료생약인 작약, 숙지황, 황기, 당귀, 천궁, 계피, 감초, 건강, 대추를 각각 표 1에 기재된 양으로 취하여 추출용기에 넣은 후 원료생약의 10 배량에 해당하는 양의 정제수를 가하여 95 ℃에서 6시간 동안 추출한 후에 300 메쉬와 1 ㎛ 여과필터로 여과하고 베타-시클로덱스트린 (1 w/v%)을 가하여 용해시킨 후 90 ℃에서 반응시켰다. 반응시간의 최적 조건을 확인하기 위해 10분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간을 반응시키고 멸균 후 총량이 100 ㎖이 되도록 정제수를 가하여 투명한 유리병에 충전하였다. 반응시간에 따른 지표성분 함량분석을 위해 원료생약인 작약 중 패오니플로린의 함량분석실험은 고성능 액체크로마토그래피 (High-Performance Liquid Chromatography, HPLC ; LC-2010A HT, Shimadzu, Japan)를 이용하여 수행하였다. 칼럼은 Capcell pak 5C18 4.6X150 mm (type MG ; Shiseido Fine Chemicals, Japan)을 사용하였으며, 검출은 UV 230nm를 사용하였다. 이동상은 20mM Na2H2PO4(pH 2.3)과 아세토니트릴 80 : 20을 사용하였고, 유속은 1.0 ㎖/min, 주입량은 10 ㎕로 하였다. 실험결과 하기의 도 1에서 보는 바와 같이, 지표성분 (작약 중 패오니플로린) 함량이 1시간까지는 증가하였으나 이후는 거의 변화가 관찰되지 않았다. 따라서 이후 모든 실시예에서는 베타-시클로덱스트린과의 반응시간을 1시간으로 고정하였다.
성분 (mg/100㎖) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 실 시 예 1 실 시 예 2 실 시 예 3 실 시 예 4 실시예 5
작약 3.13 3.13 3.13 3.13 3.13 3.13 3.13 3.13
숙지황 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
황기 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
당귀 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
천궁 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
계피 0.94 0.94 0.94 0.94 0.94 0.94 0.94 0.94
감초 0.94 0.94 0.94 0.94 0.94 0.94 0.94 0.94
건강 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
대추 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67 0.67
베타-시클로덱스트린 (w/v%) 0.1 0.5 1 2 3
알파-시클로덱스트린 (w/v%) 1
감마-시클로덱스트린 (w/v%) 1
비교예 1.
동의보감에 기재된 쌍화탕의 원료생약인 작약, 숙지황, 황기, 당귀, 천궁, 계피, 감초, 건강, 대추를 각각 표 1에 기재된 양으로 취하여 추출용기에 넣은 후 원료생약의 10 배량에 해당하는 양의 정제수를 가하여 95 ℃에서 6시간 추출한 후에 300 메쉬와 1 ㎛ 여과필터로 여과하고 멸균시킨 후 총량이 100 ㎖이 되도록 멸균정제수를 가하여 투명한 유리병에 충전하였다.
비교예 2.
상기 비교예 1과 동일한 방법으로 상기 표 1에 기재된 조성에 따라 쌍화탕의 원료생약인 작약, 숙지황, 황기, 당귀, 천궁, 계피, 감초, 건강, 대추를 취하여 추출하고 표 1에 기재된 알파-시클로덱스트린 양을 가하여 실시하였다.
비교예 3.
상기 비교예 1와 동일한 방법으로 표 1에 기재된 조성에 따라 쌍화탕의 원료생약인 작약, 숙지황, 황기, 당귀, 천궁, 계피, 감초, 건강, 대추를 취하여 추출하고 표 1에 기재된 감마-시클로덱스트린 양을 가하여 실시하였다.
실시예 1.
쌍화탕의 원료생약인 작약, 숙지황, 황기, 당귀, 천궁, 계피, 감초, 건강, 대추를 각각 표 1에 기재된 양으로 취하여 추출용기에 넣은 후 원료생약의 10 배량에 해당하는 양의 정제수를 가하여 95 ℃에서 6시간 추출한 후에 300 메쉬와 1 ㎛ 여과필터로 여과하고 표 1에 기재된 양의 베타-시클로덱스트린을 가하여 용해시킨 후 90 ℃에서 1 시간 멸균시킨 후 총량이 100 ㎖이 되도록 멸균정제수를 가하여 투명한 유리병에 충전하였다.
실시예 2.
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표 1에 기재된 조성에 따라 쌍화탕의 원료생약인 작약, 숙지황, 황기, 당귀, 천궁, 계피, 감초, 건강, 대추를 취하여 추출하고 표 1에 기재된 베타-시클로덱스트린 양을 가하여 실시하였다.
실시예 3.
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표 1에 기재된 조성에 따라 쌍화탕의 원료생약인 작약, 숙지황, 황기, 당귀, 천궁, 계피, 감초, 건강, 대추를 취하여 추출하고 표 1에 기재된 베타-시클로덱스트린 양을 가하여 실시하였다.
실시예 4.
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 표 1에 기재된 조성에 따라 쌍화탕의 원료생약인 작약, 숙지황, 황기, 당귀, 천궁, 계피, 감초, 건강, 대추를 취하여 추출하고 표 1에 기재된 베타-시클로덱스트린 양을 가하여 실시하였다.
실시예 5.
상기 실시예 1와 동일한 방법으로 표 1에 기재된 조성에 따라 쌍화탕의 원료생약인 작약, 숙지황, 황기, 당귀, 천궁, 계피, 감초, 건강, 대추를 취하여 추출하고 표 1에 기재된 베타-시클로덱스트린 양을 가하여 실시하였다.
실시예 6.
동의보감에 수재된 향갈탕의 처방에 따라 원료생약으로 작약 1.25 g, 천궁 0.64 g, 감초 0.63 g, 창출 1.25 g, 소엽 1.25 g, 향부자 1.25 g, 승마 1.25 g, 갈근 1.25 g, 진피 1.25 g, 백지 0.63 g, 건강 0.50 g을 취하여 추출용기에 넣은 후 원료생약의 10 배량에 해당하는 양의 정제수를 가하여 95 ℃에서 4시간 동안 추출한 후에 300 메쉬와 1 ㎛ 여과필터로 여과하고 1 w/v%의 베타-시클로덱스트린을 가하여 용해시킨 후 90 ℃에서 1 시간 멸균시킨 후 총량이 100 ㎖이 되도록 멸균정제수를 가하여 투명한 유리병에 충전하였다.
실시예 7.
동의보감에 수재된 인진오령산의 처방에 따라 원료생약으로 택사 1.39 g, 백령 0.83 g, 백출 0.83 g, 저령 0.83 g, 육계 0.28 g, 인진호 8.83 g, 인삼 2.50 g을 취하여 추출용기에 넣은 후 원료생약의 10 배량에 해당하는 양의 정제수를 가하여 95 ℃에서 4시간 동안 추출한 후에 300 메쉬와 1 ㎛ 여과필터로 여과하고 1 w/v%의 베타-시클로덱스트린을 가하여 용해시킨 후 90 ℃에서 1 시간 멸균시킨 후 총량이 100 ㎖이 되도록 멸균정제수를 가하여 투명한 유리병에 충전하였다.
실험예 1. 베타-시클로덱스트린에 의한 침전억제 평가
모든 비교예 및 실시예의 제제를 도 2와 같이 1 ℓ의 메스실린더에 보관하여 일정시간 후 생성된 침전의 높이를 측정하여 베타-시클로덱스트린에 의한 침전억제를 평가 비교하였다. 상기 실험 결과, 비교예 1 (동의보감에 기재된 쌍화탕의 기본 처방으로 베타-시클로덱스트린을 첨가하지 않은 제제)의 액제는 보관한지 1일 후 부터 침전이 발생하기 시작하였고 실시예 1의 베타-시클로덱스트린 0.01 w/v%을 첨가하여 반응시킨 경우는 베타-시클로덱스트린을 첨가하지 않은 것 보다는 침전상이 완화되었으나 보관 1일부터 침전상이 관찰되어 지속적으로 침전상이 높아지는 결과를 보였다. 한편 실시예 2 내지 실시예 4의 경우에는 보관 1주일 후에도 침전이 관찰되지 않아 침전억제 효과가 월등함을 관찰하였다. 10일 이후에는 미약하나마 약간의 침전상이 관찰되기 시작하였다. 도 2는 비교예 1과 실시예 3에 의해 제조된 쌍화탕의 2개월 후 침전상태를 보여주고 있다. 베타-시클로덱스트린을 첨가하지 않은 경우에 비해 1 w/v%의 베타-시클로덱스트린이 첨가된 경우는 2 개월 후 침전상의 높이가 약 1/13 낮은 것으로 관찰되었다. 그러나, 실시예 5의 베타-시클로덱스트린을 2 w/v%를 초과하는 경우의 침전상태는 베타-시클로덱스트린 미첨가 예에 비해 월등히 완화되었으나 환상 올리고당의 동족체의 점조성물질인 베타-시클로덱스트린 때문에 마개 주위에 묻어서 마개를 딸 때 오염이 되거나 결정이 석출되는 경우가 있어 제품품질로서의 저하가 유발되었다.
비교예 2 및 3의 알파 및 감마-시클로덱스트린을 첨가한 제제의 침전상태의 경우에도 어느 정도의 침전개선 결과를 나타내었다. 즉, 1일 이후부터 급격한 침전상이 나타나기 시작하여 1주일 정도까지 지속적으로 증가, 4달까지 많은 양의 침전이 관찰된 시클로덱스트린 무첨가의 비교예 1에 비해 침전상의 완만한 증가 형태를 나타내어 4달 후에는 시각적으로도 침전생성의 큰 차이를 보였으나 베타-시클로덱스트린을 첨가한 제제에 비해서는 그 침전개선 효과가 매우 미약함을 확인할 수 있었다.
동의보감에 의거한 향갈탕 및 인진오령산 처방에 대한 실시예 6와 실시예 7 조성에 의해 제조된, 베타-시클로덱스트린 첨가 제제에서도 제조 후 10일까지 침전형성이 관찰되지 않았으나 2주 이후부터 소량의 침전형성이 관찰되기 시작하였다. 이와 같이, 동의보감에 수재된 각종 한방약제의 처방에 1 회 용량 100 ㎖ 또는 75 ㎖당 베타-시클로덱스트린 0.1~2 w/v%을 첨가하여 제조한 한방액제에 대한 안전성시험 결과 베타-시클로덱스트린을 첨가하지 않은 비교예 1에 비해서 거의 침전이 관찰되지 않거나 현저히 낮은 침전상을 나타내었다(표 2 참조).
보관 시간 비교예 1 비교예 2 비교예 3 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
1일 3 1 0 2 0 0 0 0 0 0
7일 5 2 0 4 0 0 0 1 0 0
10일 9 2 4 5 1 0 0 1 1 0
2주 12 4 6 6 1 0 0 2 1 2
4주 12 5 6 6 1 1 1 2 2 2
2달 13 7 9 7 1 1 1 3 2 2
3달 13 7 9 7 2 1 1 3 2 3
4달 14 9 9 9 2 1 1 3 3 4
실험예 2. 침전억제와 지표성분함량의 상관도 측정
동의보감에 의거한 쌍화탕의 실시예 (비교예 1 내지 3 및 실시예 1 내지 5)에 대해서 작약 중 패오니플로린과 감초 중 글리시리진을 지표유효성분으로 하여 함량 분석시험을 실시하였다. 침전억제가 명확한 비교예 2 및 3, 실시예 1 내지 4에 있어서 제제상의 지표성분함량은 충분히 확보할 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
특히 베타-시클로덱스트린을 사용하지 않은 비교예 1을 기준으로 보았을 때 베타-시클로덱스트린을 0.5 %,1 % 각각 첨가한 실시예 2 및 3의 경우, 감초 중 글리시리진은 오히려 그 지표유효성분 함량은 10 %정도 증가하는 것으로 나타났으며 작약 중 패오니플로린도 함량의 급격한 저하는 관찰되지 않았다. 따라서 베타-시클로덱스트린을 첨가하여 제조한 제제에서는 지표성분함량이 충분히 확보될 수 있음을 알 수 있었다(표 3 참조).
지표유효 성분명 비교예 1 실시예 2 실시예 3
감초 중 글리시리진 6.6mg / 100㎖(100 %) 7.5mg /100㎖(114%) 7.7mg / 100㎖(112%)
작약 중 패오니플로린 33.1mg / 100㎖(100%) 32.0mg / 100㎖(96.7%) 32.5mg / 100㎖(98.2%)
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 액상제제, 특히 한방액제에 특정비율의 베타-시클로 덱스트린의 첨가로 저장기간의 경과 시 침전 생성을 방지할 수 있어 저장 안정성에 개선된 효과를 얻을 수 있는 제제학적 잇점이 제공된다.

Claims (6)

  1. 특정함량비의 베타-시클로덱스트린을 함유하는 침전형성이 효과적으로 방지되고 저장안정성이 향상된 한방 액제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 액제 조성물은 베타-시클로덱스트린을 총 액제 조성물 부피 대비 약 0.01 내지 2 w/v% 포함하는 액제 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 액제 조성물은 베타-시클로덱스트린을 총 액제 조성물 부피 대비 약 0.05 내지 1 w/v% 포함하는 액제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 한방 액제는 승마갈근탕가사물탕, 쌍화탕, 향갈탕, 인진오령산으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 액제 조성물.
  5. 원료생약에 추출 용매를 가하여 추출하여 생약 추출물을 얻고 상기 생약 추출물을 여과한 후, 이 추출 여과물에 약 0.01 내지 2 중량비(w/v%)의 베타-시클로 덱트린을 가하여 80 내지 100 ℃에서 가온 용해시킴을 특징으로 하는 제 1항의 액제 조성물을 제조하는 제조방법.
  6. 원료생약에 원료 중량의 약 1 내지 20배 부피 분량의 정제수 또는 추출 용매를 가하여 80 내지 100 ℃에서 1 내지 12시간 동안 추출하여 생약 추출물을 얻는 제 1단계; 상기 생약 추출물을 200 내지 500 메쉬 여과지 및 약 0.5 내지 2 ㎛의 여과지에 통과시켜 추출 여과물을 얻는 제 2단계; 상기 추출 여과물에 총 액제 조성물 부피 대비 약 0.01 내지 2 w/v% 중량비의 베타-시클로덱트린을 가하여 80 내지 100 ℃에서 가온 용해시키고 혼합시키는 제 3단계; 상기 액제를 멸균 처리하고 정제수를 가하여 최종 액제 조성물을 제조하는 제 4단계 공정을 포함하는 제 1항의 한방 액제 조성물을 제조하는 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114796280A (zh) * 2022-06-15 2022-07-29 河北长天药业有限公司 一种复方氨酚那敏颗粒及其制备工艺

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