EA031355B1 - Композиции на основе сульфоалкильных эфиров циклодекстрина и способы их получения - Google Patents
Композиции на основе сульфоалкильных эфиров циклодекстрина и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA031355B1 EA031355B1 EA201000828A EA201000828A EA031355B1 EA 031355 B1 EA031355 B1 EA 031355B1 EA 201000828 A EA201000828 A EA 201000828A EA 201000828 A EA201000828 A EA 201000828A EA 031355 B1 EA031355 B1 EA 031355B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- sae
- cyclodextrin
- less
- composition based
- solution
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 333
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 267
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 259
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 115
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 164
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 276
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 96
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 88
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 70
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 27
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 27
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 174
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 109
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 107
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 86
- -1 sulfoalkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 60
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 55
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 42
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 38
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 29
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 29
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 20
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 10
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 8
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002338 glycosides Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 description 131
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 39
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 38
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 38
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 35
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 34
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 27
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 27
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 21
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- 230000009471 action Effects 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- YEGPVWSPNYPPIK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O YEGPVWSPNYPPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 18
- FMASHOOOLPDQTK-UHFFFAOYSA-L disodium;4-(4-sulfonatobutoxy)butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCOCCCCS([O-])(=O)=O FMASHOOOLPDQTK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 17
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 12
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 12
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 11
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 11
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- 150000008053 sultones Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000006103 coloring component Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethylfurfural Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)O1 NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000680262 Homo sapiens Transmembrane protein 60 Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022076 Transmembrane protein 60 Human genes 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 4
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000315 trifluoperazine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 3
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 2
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 2
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124569 cytoprotecting agent Drugs 0.000 description 2
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002372 hematologic agent Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003077 lignite Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WNKYVCKDIDTELO-NJXYFUOMSA-N (2r)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2h-pyran-5-one Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)C(=O)C=C1 WNKYVCKDIDTELO-NJXYFUOMSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHHDLMTUOLVHY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrachlorodibenzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC3=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C3OC2=C1 DJHHDLMTUOLVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078693 1-myristylpicolinium Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFNFSBQEDFMHR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfoethoxy)ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCOCCS(O)(=O)=O YXFNFSBQEDFMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLDHOZAGRDGOSF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethoxy)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)OCO OLDHOZAGRDGOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 2-aminoethanethiol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound NCCS.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRVNKBNZHOHVER-UHFFFAOYSA-N 2h-anthracen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)CC=CC3=CC2=C1 MRVNKBNZHOHVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 4-methyl-1-tetradecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=C(C)C=C1 ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 7h-imidazo[4,5-e]tetrazine Chemical class N1=NNC2=NC=NC2=N1 LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000086254 Arnica montana Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002970 Calcium lactobionate Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101000859758 Homo sapiens Cartilage-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000916686 Homo sapiens Cytohesin-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726740 Homo sapiens Homeobox protein cut-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000761460 Homo sapiens Protein CASP Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010058179 Hypertensive emergency Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101000761459 Mesocricetus auratus Calcium-dependent serine proteinase Proteins 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024933 Protein CASP Human genes 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002115 Sodium cellulose phosphate Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ZJEFYLVGGFISGT-VRZXRVJBSA-L [Na+].[Na+].Oc1ccc(cc1C([O-])=O)\N=N\c1ccc(O)c(c1)C([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1ccc(cc1C([O-])=O)\N=N\c1ccc(O)c(c1)C([O-])=O ZJEFYLVGGFISGT-VRZXRVJBSA-L 0.000 description 1
- JFGAVIUAYHTCFS-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].Cl Chemical compound [Na].[Na].Cl JFGAVIUAYHTCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229940023579 anhydrous betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000603 anti-haemophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002303 anti-venom Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003409 antileprotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 239000011805 ball Substances 0.000 description 1
- XDCNKOBSQURQOZ-MVIJUDHYSA-L balsalazide disodium Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(C(=O)NCCC([O-])=O)C=C1 XDCNKOBSQURQOZ-MVIJUDHYSA-L 0.000 description 1
- 239000012724 barbiturate sedative Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 235000019307 calcium lactobionate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050954 calcium lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L calcium;(2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 229940008046 cysteamine bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000005111 flow chemistry technique Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000011440 grout Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229940124562 hematologic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920013819 hydroxyethyl ethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 230000003212 lipotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940040511 liver extract Drugs 0.000 description 1
- 239000000773 local anti-infective agent Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 201000005857 malignant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000709 neurohypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 229940099075 noxafil Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Chemical class 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Chemical class 0.000 description 1
- 229940067082 pentetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000485 pigmenting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011970 polystyrene sulfonate Substances 0.000 description 1
- 229960002796 polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229940068189 posterior pituitary hormone Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004730 pulsed amperometry Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005197 quetiapine fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000003229 sclerosing agent Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940079710 sodium acetyltryptophanate Drugs 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940053634 sodium cellulose phosphate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- UQSHZBSQKMVQBS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-acetamido-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 UQSHZBSQKMVQBS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960004354 tegaserod maleate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003170 water-soluble synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229940043810 zinc pyrithione Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N zinc;1-oxidopyridine-2-thione Chemical compound [Zn+2].[O-]N1C=CC=CC1=S.[O-]N1C=CC=CC1=S PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к композиции на основе сульфоалкильных эфиров циклодекстрина (SAE-CD) для получения лекарственных форм, содержащей сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (I), менее 100 ppm фосфата, где композиция на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см, и при этом поглощение согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм связано с присутствием примеси, обладающей поглощением в УФ-области, образуемой при смешивании исходного циклодекстрина с сульфоалкилирующим агентом в щелочных условиях и при повышенной температуре. Раскрыт способ получения композиции на основе сульфоалкильных эфиров циклодекстрина (SAE-CD). Указанная SAE-CD композиция обеспечивает повышенную растворимость и/или повышенную химическую, термохимическую, гидролитическую и/или фотохимическую стабильность активного компонента в водной среде.
Description
Изобретение относится к композиции на основе сульфо алкильных эфиров циклодекстрина (SAECD) для получения лекарственных форм, содержащей сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (I), менее 100 ppm фосфата, где композиция на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции на основе SAECD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см, и при этом поглощение согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм связано с присутствием примеси, обладающей поглощением в УФ-области, образуемой при смешивании исходного циклодекстрина с сульфоалкилирующим агентом в щелочных условиях и при повышенной температуре. Раскрыт способ получения композиции на основе сульфоалкильных эфиров циклодекстрина (SAE-CD). Указанная SAE-CD композиция обеспечивает повышенную растворимость и/или повышенную химическую, термохимическую, гидролитическую и/или фотохимическую стабильность активного компонента в водной среде.
Предпосылки создания изобретения Область изобретения
Настоящее изобретение относится к составам, содержащим сульфоалкильные эфиры циклодекстрина (SAE-CD), а также методам их получения и использования.
Предпосылки создания изобретения
Производные сульфоалкильных эфиров циклодекстрина (SAE-CD) представляют собой полианионные гидрофильные водорастворимые циклодекстрины, замещенные функциональными группами сульфоалкильных эфиров. Анионный сульфоалкильный эфирный заместитель существенно повышает растворимость в воде и безопасность по сравнению с незамещенным циклодекстрином. Обратимое нековалентное комплексообразование лекарственных средств с циклодекстринами, имеющими сульфоалкильные эфирные заместители, обычно обеспечивает повышенную растворимость активного лекарственного компонента, а в некоторых случаях - повышенную стабильность лекарственных средств в водных растворах.
β-Циклодекстрин, замещенный сульфобутиловым эфиром со средней степенью замещения около 7 (семи), в настоящее время предлагается на рынке под маркой Captisol® (компания CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS). Captisol® имеет следующую химическую структуру:
где R = (-H)21-n или (-CH2CH2CH2CH2SO3WY; n = 6-7,1.
Циклодекстрины, замещенные сульфоалкильными эфирами, могут производиться по процессам, например, раскрытым в патентах США №№ 5134127, 5376645 и 6153746, которые включены сюда целиком в виде ссылок. Производные SAE-CD или производные циклодекстрина, содержащие сульфонатную функциональную группу, также могут быть получены по методам следующих авторов: Parmerter с соавт. (патент США № 3426011); Gadelle с соавт. (патент США № 5578719); Joullie с соавт. (патенты США №№ 5760015 и 5846954); Buchanan с соавт. (патенты США №№ 6610671 и 6479467); Perrier с соавт. (патент США № 6524595); Uchiyama с соавт. (патент США № 5512665); Lammers с соавт., Reel. Trav. Chim. PaysBas 91:733 (1972); Staerke 23:167 (1971); Qu с соавт., J. Inclusion Phenom. Macro. Chem. 43:213 (2002); Yoshinaga, патент Японии № JP 05001102; патент США № 5241059; Международная публикация РСТ № WO 01/40316, Adam с соавт., J. Med. Chem. 45:1806 (2002); Tarver с соавт., Bioorg. Med. Chem. 70: 1819 (2002).
Примеси, содержащиеся в составе на основе SAE-CD, могут сократить срок годности и активность действующего компонента в составе. Примеси могут быть удалены из циклодекстрина или состава на основе SAE-CD действием активированного угля (например, путем смешивания с ним). Обработка активированным углем водных растворов и суспензий, содержащих циклодекстрин, известна. См., например, патенты США №№ 4738923, 5393880 и 5569756. Тем не менее, существует постоянная потребность в составах более высокой чистоты на основе SAE-CD.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение демонстрирует, что существенное удаление как фосфатов, так и примесей, разлагающих лекарственное средство, из состава на основе SAE-CD приводит к получению состава, который может быть легко смешан с активным компонентом, давая композицию с высокой стабильностью.
Целью настоящего изобретения является получение композиции на основе SAE-CD, содержащей сульфоалкильный эфир циклодекстрина и менее 100 млн-1 фосфата, причем сульфоалкильный эфир цик-
где р = 5, и каждый заместитель R1 независимо выбирают из групп -ОН или -О-(С4 алкилен)-SO3 --Т, где Т независимо выбирают из фармацевтически приемлемых катионов, выбранных из группы, состоящей из Н+, Li+, Na+, K+, Ca+2, Mg+2, NH4+ и катионов аминов, которые представляют собой катионы (С1^-алкиламинов, пиперидина, пиразина, (С^^-алканоламинов, этилендиамина и (C4-C8)циклоалканоламинов, при условии, что хотя бы один заместитель R1 представляет собой -ОН и хотя бы один заместитель R1 представляет собой О-(С4 алкилен)-SO3 --Т, и средняя степень замещения -О-(С4 ал
- 1 031355 килен)-80з'-Т в циклодекстрине составляет от 6 до 7,1. Получаемая композиция на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. за счет компонента, разлагающего лекарственное средство, согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг состава на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см, при этом поглощение согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм связано с присутствием примеси, обладающей поглощением в УФ-области, образуемой при смешивании исходного циклодекстрина с сульфоалкилирующим агентом в щелочных условиях и при повышенной температуре.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция на основе SAE-CD также включает менее 20 млн-1 сульфоалкилирующего агента;
менее 0,5 мас.% незамещенного циклодекстрина;
менее 1 мас.% галогенида щелочного металла; а также менее 0,25 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. за счет компонента, разлагающего лекарственное средство, согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг состава на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция на основе SAE-CD включает менее 50 млн-1 фосфата; менее 10 млн-1 сульфоалкилирующего агента; менее 0,2 мас.% незамещенного циклодекстрина; менее 0,5 мас.% галогенида щелочного металла; а также менее 0,1 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента, причем композиция на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. за счет компонента, разлагающего лекарственное средство, согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг состава на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см.
В некоторых вариантах осуществления изобретения состав на основе SAE-CD включает менее 10 млн-1 фосфата;
менее 2 млн-1 сульфоалкилирующего агента;
менее 0,1 мас.% незамещенного циклодекстрина;
менее 0,2 мас.% галогенида щелочного металла;
а также менее 0,08 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента, причем композиция на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,25 ед. погл. за счет компонента, разлагающего лекарственное средство, согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг состава на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция на основе SAE-CD включает менее 5 млн-1 фосфата; менее 2 млн-1 сульфоалкилирующего агента; менее 0,1 мас.% галогенида щелочного металла; а также менее 0,05 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента.
Целью настоящего изобретения также является получение композиции на основе SAE-CD, дополнительно содержащей вспомогательное вещество.
Целью настоящего изобретения также является получение композиции на основе SAE-CD, дополнительно содержащей один или несколько активных компонентов.
Состав на основе SAE-CD может быть получен путем прямой модификации незамещенного α-, βили γ-циклодекстрина или путем дальнейшей модификации ранее полученного производного циклодекстрина. Такие методы модификации включают изменение известной последовательности стадий химического синтеза при получении водорастворимых производных циклодекстрина. Методы, пригодные для данной цели, описаны в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция на основе SAE-CD также включает одно или несколько вспомогательных веществ.
Целью настоящего изобретения также является способ получения состава на основе SAE-CD, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина, причем указанный способ включает:
(а) смешивание в водной среде циклодекстрина с сульфоалкилирующим агентом в присутствии подщелачивающего агента для создания водной реакционной среды, содержащей сульфоалкильный эфир циклодекстрина, один или несколько нежелательных компонентов, а также одну или несколько примесей, разрушающих лекарственные средства;
(б) проведение одной или нескольких операций разделения для удаления одного или нескольких нежелательных компонентов из водной среды с получением частично очищенного водного раствора, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и одну или несколько примесей, разрушающих лекарственные средства, причем одна или несколько указанных операций разделения включают один из следующих процессов: ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение растворителем, диализ; а также
- 2 031355 (в) обработку указанного частично очищенного водного раствора не содержащим фосфатов активированным углем с получением состава на основе SAE-CD, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и менее 100 млн-1 фосфата, причем состав на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. за счет наличия компонента, разлагающего лекарственное средство, согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг состава на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см.
Целью настоящего изобретения также является создание процесса для получения композиции, содержащей вспомогательное вещество и состав на основе SAE-CD, содержащий сульфоалкильный эфир циклодекстрина, причем указанный процесс включает:
(а) смешивание в водной среде циклодекстрина с сульфоалкилирующим агентом в присутствии подщелачивающего агента для создания водной реакционной среды, содержащей сульфоалкильный эфир циклодекстрина, один или несколько нежелательных компонентов, а также одну или несколько примесей, разрушающих лекарственные средства;
(б) проведение одной или нескольких операций разделения для удаления одного или нескольких нежелательных компонентов из водной среды с получением частично очищенного водного раствора, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и одну или несколько примесей, разрушающих лекарственные средства, причем одна или несколько указанных операций разделения включают один из следующих процессов: ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение растворителем, диализ;
(в) обработку указанного частично очищенного водного раствора не содержащим фосфатов активированным углем с получением состава на основе SAE-CD, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и менее 100 млн-1 фосфата, причем состав на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. за счет наличия компонента, разлагающего лекарственное средство, согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245 - 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг состава на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см; а также (г) смешивание указанного состава на основе SAE-CD с указанным вспомогательным веществом.
Целью настоящего изобретения также является создание процесса для получения композиции, содержащей один или несколько активных компонентов и состав на основе SAE-CD, содержащий сульфоалкильный эфир циклодекстрина, причем указанный процесс включает:
(а) смешивание в водной среде циклодекстрина с сульфоалкилирующим агентом в присутствии подщелачивающего агента для создания водной реакционной среды, содержащей сульфоалкильный эфир циклодекстрина, один или несколько нежелательных компонентов, а также одну или несколько примесей, разрушающих лекарственные средства;
(б) проведение одной или нескольких операций разделения для удаления одного или нескольких нежелательных компонентов из водной среды с получением частично очищенного водного раствора, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и одну или несколько примесей, разрушающих лекарственные средства, причем одна или несколько указанных операций разделения включают один из следующих процессов: ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение растворителем, диализ;
(в) обработку указанного частично очищенного водного раствора не содержащим фосфатов активированным углем с получением состава на основе SAE-CD, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и менее 100 млн-1 фосфата, причем состав на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. за счет наличия компонента, разлагающего лекарственное средство, согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг состава на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см; а также (г) смешивание указанного состава на основе SAE-CD с одним или несколькими активными компонентами.
Целью настоящего изобретения также является создание процесса, включающего смешивание в водной среде циклодекстрина с сульфоалкилирующим агентом в присутствии подщелачивающего агента для создания водной реакционной среды, содержащей SAE-CD, один или несколько нежелательных компонентов, а также одну или несколько примесей, разрушающих лекарственные средства; проведение одного или нескольких операций разделения и/или очистки для удаления одного или нескольких указанных нежелательных компонентов из указанной водной среды с получением частично очищенного водного раствора, содержащего SAE-CD и одну или несколько примесей, разрушающих лекарственные средства; многократную очистку указанного частично очищенного водного раствора активированным углем с удалением или существенным снижением количества указанных одного или нескольких примесей, разрушающих лекарственные средства в растворе, с получением водной композиции, содержащей SAE-CD. Указанный процесс может дополнительно включать операцию разложения или удаления избытка, если таковой имеется, сульфоалкилирующего агента в водной реакционной среде после получения SAE-CD или после завершения смешивания. Процесс может также включать необязательное прерывание реакции.
Целью настоящего изобретения также является получение продукта с помощью вышеуказанных процессов.
- 3 031355
В некоторых вариантах осуществления изобретения сульфоалкильный эфир циклодекстрина, используемый в способах по настоящему изобретению, представляет собой соединение формулы (1)
Формула (1) где р = 5, и каждый заместитель R1 независимо выбирают из групп -ОН или -О-(С4 алкилен)-8О3 --Т, где Т независимо выбирают из фармацевтически приемлемых катионов, выбранных из группы, состоящей из Н+, Li+, Na+, K+, Ca+2, Mg+2, NH4+ и катионов аминов, которые представляют собой катионы (С1С6)-алкиламинов, пиперидина, пиразина, (С1-С6)-алканоламинов, этилендиамина и (C4-C8)циклоалканоламинов, при условии, что хотя бы один заместитель R1 представляет собой -ОН и хотя бы один заместитель R1 представляет собой О-(С4 алкилен)-8О3 --Т, и средняя степень замещения -О-(С4 алкилен)-8О3 --Т в циклодекстрине составляет от 6 до 7,1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый фрагмент -SAE-представляет собой группу -О-(С4 алкилен)-SO3 -, а каждый фрагмент -Т представляет собой Na+.
В некоторых вариантах осуществления изобретения обработка включает добавление при перемешивании не содержащего фосфатов мелкодисперсного или порошкообразного активированного угля к частично очищенному водному раствору, отделение активированного угля от раствора и хотя бы однократное повторение цикла добавления-отделения до снижения количества примеси, разрушающей лекарственное средство, до требуемого уровня; или многократное пропускание частично очищенного водного раствора через слой не содержащего фосфатов активированного угля в проточном аппарате до тех пор, пока количество в растворе примеси, разрушающей лекарственное средство, не снизится до требуемого уровня.
В некоторых вариантах осуществления изобретения проведение процесса включает двукратное или многократное пропускание, причем каждое пропускание производится с новой партией активированного угля.
В некоторых вариантах осуществления изобретения масса активированного угля, присутствующего при проведении процесса, составляет около 12 мас.% сульфоалкильного эфира циклодекстрина, причем процесс проводится в течение хотя бы 2 ч.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смешивание включает получение водного щелочного состава, содержащего циклодекстрин, и добавление к этому составу сульфоалкилирующего агента. В некоторых способах осуществления изобретения смешивание включает получение состава, содержащего сульфоалкилирующий агент, и добавление к этому составу водного щелочного состава, содержащего циклодекстрин.
Смешивание может включать смешивание в водной реакционной среде исходного незамещенного циклодекстрина и алкилсультона в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить заранее заданную степень замещения, в присутствии основания для осуществления сульфоалкилирования циклодекстрина; поддержание рН реакционной среды в щелочной области между ~9 и ~11 в процессе сульфоалкилирования в течение времени, достаточного для израсходования циклодекстрина, так чтобы количество остаточного не вступившего в реакцию циклодекстрина достигло уровня менее 0,5 мас.% в расчете на начальную массу исходного незамещенного циклодекстрина; добавление щелочи в количестве, достаточном для того, чтобы сульфоалкилирование завершилось; и, наконец, добавление дополнительного количества основания вслед за завершением реакции, причем указанная щелочь добавляется в количестве и в условиях, достаточных для того, чтобы вызвать разрушение остаточного алкилсультона до уровня менее 20 млн-1 или менее 2 млн-1 в пересчете на массу раствора.
В некоторых вариантах осуществления изобретения смешивание может включать: смешивание в водной реакционной среде исходного незамещенного циклодекстрина и алкилсультона в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить заранее заданную степень замещения, в присутствии гидроксида щелочного металла; проведение сульфоалкилирования циклодекстрина при рН в диапазоне от ~8 до ~11 до тех пор, пока содержание остаточного непрореагировавшего циклодекстрина не станет менее 0,5 мас.%, либо менее 0,1%; добавление дополнительного количества гидроксида, достаточного для того, чтобы достигнуть требуемой степени замещения и позволить сульфоалкилированию пройти до конца; добавление дополнительного количества гидроксида после прекращения реакции, причем указанный гидроксид добавляется в количестве и в условиях, достаточных для того, чтобы вызвать разрушение остаточного алкилсультона до уровня менее 20 млн-1 или менее 2 млн-1 в пересчете на массу раствора.
Разложение избытка сульфоалкилирующего агента может потребоваться в случае, если по завершении смешивания в реакционной среде присутствует недопустимое количество сульфоалкилирующего агента. Разложение может проводиться путем действия высокой температуры - не ниже 60°C, 60-85°C
- 4 031355 или 60-80°C на реакционную среду в течение хотя бы 6 ч или 6-72 ч, вызывающим разложение сульфоалкилирующего агента in situ и снижение количества или удаление сульфоалкилирующего агента из водной среды.
Прерывание реакции может проводиться после проведения разложения, либо после смешивания, но до разделения и/или одной или нескольких операций очистки. Обычно прерывание реакции включает: добавление подкисляющего агента к щелочному раствору, содержащему SAE-CD, для корректировки рН до значения от ~5 до ~9, или от ~6 до ~8, или от ~6,5 до ~7,5.
В некоторых вариантах осуществления изобретения процесс включает проведение одной или нескольких операций разделения для удаления одного или нескольких нежелательных компонентов из водной среды с получением частично очищенного водного раствора, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и одну или несколько примесей, разрушающих лекарственные средства, причем одна или несколько указанных операций разделения включают один из следующих процессов: ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение растворителем, диализ.
Операции разделения могут включать фильтрацию водной реакционной среды через фильтрующий материал для удаления суспендированных твердых частиц с сохранением фильтрата; либо центрифугирование водной реакционной среды с отделением и сохранением надосадочной жидкости; либо экстрагирование суспендированных твердых частиц или примесей.
Операции очистки могут включать диализ реакционной среды или полученной из нее жидкости. Диализ может проводиться путем диафильтрации, ультрафильтрации и/или нанофильтрации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения процесс включает повторное выполнение одной или нескольких операций разделения и/или очистки. Повторная обработка (т.е. многократная обработка) может включать добавление гранулированного или порошкообразного активированного угля и/или других инертных материалов к частично очищенному водному раствору при перемешивании, отделение активированного угля от раствора, а также, по меньшей мере, двукратное повторение каждой операции добавления и отделения до тех пор, пока количество примеси(ей), разрушающей(их) лекарственное средство, в растворе не снизится до требуемого уровня или ниже; либо многократное пропускание частично очищенного водного раствора через слой активированного угля в проточном аппарате до тех пор, пока количество примеси(ей), разрушающей(их) лекарственное средство, в растворе не снизится до требуемого уровня или ниже. При многократной обработке возможно одновременное удаление одного или нескольких других нежелательных компонентов, содержащихся в частично очищенном растворе, таких как окрашивающие агенты, белки, минеральные соединения, аминокислоты, металлы и вещества, способные адсорбироваться на угле.
В настоящем изобретении также представлен метод получения одной из разновидностей SAE-CD путем применения этого и других известных методов получения SAE-CD, с тем различием, что используется активированный уголь, не подвергавшийся активации фосфорной кислотой, а в процессе используется многократная обработка активированным углем. Активированный уголь имеет большую площадь поверхности, т.е. маленький размер частиц, а процесс может проводиться в периодическом или непрерывном режиме. Активированный уголь может быть порошкообразным или гранулированным либо может быть помещен в проточное устройство.
Настоящее изобретение также предлагает метод термической обработки для снижения количества сульфоалкилирующего агента в водной среде, содержащей SAE-CD и один или несколько других компонентов, включающий воздействие на водную среду повышенных температур, а именно по меньшей мере 25°C или 25-75°C, в течение хотя бы 5 мин, или 5-200 мин, разрушающее сульфоалкилирующий агент in situ и снижающее его количество в водной среде или полностью удаляющее его.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящее изобретение предлагает метод получения состава, содержащего SAE-CD, включающий действие прекурсором заместителя на исходный циклодекстрин, содержащий хотя бы одну незамещенную гидроксильную группу, в щелочной среде в течение периода времени, при температуре и при рН раствора, достаточных для образования среды, содержащей производные циклодекстрина с моно-, би-, три- или мультимодальным профилем замещения, и возможную дополнительную обработку среды для удаления нежелательных компонентов, с получением состава на основе SAE-CD. Исходный циклодекстрин для использования в настоящем изобретении может представлять собой незамещенный циклодекстрин, предварительно переведенный в производные циклодекстрин, либо их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящее изобретение предлагает метод получения состава, содержащего SAE-CD, включающий введение первого жидкого состава, содержащего прекурсор заместителя; введение второго щелочного жидкого состава, содержащего циклодекстрин (незамещенный или замещенный); добавление второго жидкого состава к первому жидкому составу на период времени, при температуре и рН раствора, достаточных для образования среды, содержащей производные циклодекстрина с моно-, би-, три- или мультимодальным профилем замещения, и возможную дополнительную обработку среды для удаления нежелательных компонентов, с получением комбинированного состава. В некоторых способах осуществления изобретения второй жидкий состав добавляется к первому жидкому составу в виде комков, порциями, по каплям, полунепрерывно или непрерывно. В не
- 5 031355 которых вариантах осуществления изобретения как первый, так и второй жидкий состав являются щелочными.
В некоторых вариантах осуществления изобретения настоящее изобретение предлагает метод получения состава, содержащего SAE-CD, включающий действие прекурсором заместителя на исходный циклодекстрин в водной среде с рН от нейтрального до щелочного при температуре и в течение времени, достаточных для создания водной реакционной среды, содержащей SAE-CD, один или несколько нежелательных компонентов и одну или несколько примесей, разрушающих лекарственные средства; разложение непрореагировавших прекурсоров заместителей при их наличии в реакционной среде; проведение одной или нескольких процедур разделения и/или очистки реакционной среды с образованием частично очищенной водной среды, содержащей SAE-CD и одну или несколько примесей, разрушающих лекарственные средства; а также хотя бы двукратную обработку жидкости активированным углем для удаления или снижения количества присутствующих в жидкости примесей, разрушающих лекарственные средства, с получением водного состава, содержащего SAE-CD.
Прекурсор заместителя может добавляться порциями или в виде комков; кроме того, прекурсор заместителя может добавляться до, во время или после воздействия на исходный циклодекстрин водной среды, которая может дополнительно являться щелочной. Для поддержания рН в требуемом диапазоне возможно добавление дополнительного количества щелочного или буферирующего вещества. Реакция получения производных может проводиться при температуре окружающей среды или при повышенных температурах. После того, как реакция получения производных прошла в требуемой степени, эта реакция может быть остановлена путем добавления кислоты. Далее реакционную среду подвергают обработке (например, осаждению растворителями, фильтрованию, центрифугированию, упариванию, концентрированию, высушиванию, хроматографии, диализу и/или ультрафильтрации) для удаления нежелательных веществ и получения требуемого состава. После завершения обработки состав может быть в форме твердого вещества, жидкости, студня, геля, сиропа, пасты, порошка, агрегата, гранул, шариков, прессованного материала, восстанавливаемого разведением твердого вещества, суспензии, стекла, кристаллической массы, аморфной массы, дисперсных частиц, дробинок, эмульсии, влажной массы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения состав, содержащий SAE-CD, содержит ряд индивидуальных производных SAE-CD, различающихся по степени замещения, так что средняя степень замещения для состава на основе SAE-CD вычисляется, как описано в настоящем документе, исходя из индивидуальных степеней замещения отдельных продуктов. Индивидуальные продукты - производные циклодекстрина могут иметь одинаковые заместители, но различаться по количеству заместителей в молекуле циклодекстрина, либо содержать разные заместители, число которых в каждой молекуле циклодекстрина может быть как различным, так и одинаковым.
Циклодекстрин в производном SAE-CD может включать α-, β- или γ-циклодекстрин либо их комбинацию.
Региоизомерия процесса образования производных с сульфоалкильными эфирными заместителями (SAE) может также варьироваться желаемым образом, так что большинство имеющихся заместителей могут быть в преимущественно расположены у первичной гидроксильной группы либо у одной или обеих вторичных гидроксильных групп циклодекстрина. В одной из реализаций первичное распределение заместителей таково: С-3>С-2>С-6, а в других способах осуществления изобретения - С-2>С-3>С-6. Характеристика размещения заместителей может быть определена с помощью 'Н ЯМР-или 13С ЯМРспектроскопии, как описано в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения состав на основе SAE-CD содержит около 10% или менее каждого из незамещенных циклодекстринов. Незамещенный циклодекстрин может быть добавлен к составу, содержаться в составе в результате неполного удаления исходного циклодекстрина, или же присутствовать по обеим указанным причинам.
В некоторых вариантах осуществления изобретения состав на основе SAE-CD содержит сульфоалкильный эфир циклодекстрина, содержащий 50% или более, 50% либо менее 50% замещаемых гидроксильных групп, в котором все сульфоалкильные эфирные заместители циклодекстрина содержат сходные алкиленовые (алкильные) радикалы, либо сульфоалкильные эфирные заместители циклодекстрина содержат различные алкиленовые (алкильные) радикалы.
Состав на основе SAE-CD согласно настоящему изобретению может быть использован практически в любом известном методе или процессе, в котором целесообразно применение производного циклодекстрина. Данный состав может быть использован в таком же процессе или методе, в каком используются составы на основе его исходного циклодекстрина. Подходящие способы использования комбинированного состава по настоящему изобретению включают его использование в лекарственных составах, а также в составах, не относящихся к лекарственным. Комбинированный состав по настоящему изобретению может быть использован для солюбилизации, стабилизации, маскировки вкуса, суспендирования, иммобилизации, очистки или экстрагирования одного или нескольких входящих в него веществ. Активный комбинированный состав, содержащий состав на основе SAE-CD и один или несколько терапевтически эффективных компонентов, может быть использован для лечения (диагностики, предотвращения, излечения, улучшения состояния, облегчения, снижения распространенности, снижения частоты проявления)
- 6 031355 симптома, заболевания или нарушения, проявляющих терапевтический отклик на один или несколько указанных терапевтически эффективных компонентов.
В некоторых вариантах осуществления изобретения хотя бы часть активного компонента входит в состав комплекса с сульфоалкильным эфиром циклодекстрина.
Состав по настоящему изобретению может быть использован в составах, композициях, методах и системах, подобных раскрытым в патентах США №№ 5134127, 5376645, 6046177, 5914122, 5874418, 7034013, 6869939 и 6133248; патентных публикациях США №№ 2005/0164986, 2005/0186267, 2007/0175472, 2005/0250738, 2007/0020299, 2007/0202054, 2007/0020298, 2008/0194519, 2006/0258537, 2007/0020196; патентных заявках США №№ 60/914555 и 60/952771; а также международных патентных заявках №№ PCT/US05/38933, PCT/US06/62346, PCT/US 07/71758, PCT/US 07/71748, PCT/US07/72442, PCT/US07/72387 и PCT/US07/78465, раскрываемая к которых информация целиком включена сюда в виде ссылок. SAE-CD по настоящему изобретению может также использоваться в качестве подходящего заместителя для других известных сортов SAE-CD, в особенности вместо известных сортов с более низкой чистотой, что обеспечивает получение составов и композиций с более высокой стабильностью, например, с более высокой стабильностью лекарственных средств.
Настоящее изобретение охватывает комбинации и подкомбинации различных аспектов и реализаций изобретения, раскрываемых в настоящем документе. Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидны после изучения приводимого ниже подробного описания, примеров, патентной формулы и прилагаемых рисунков.
Краткое описание чертежей
Прилагаемые чертежи, включенные в настоящий документ и являющиеся частью описания, иллюстрируют одну или несколько реализаций настоящего изобретения и, совместно с описанием, служат для дальнейшего описания принципов изобретения и для того, чтобы помочь специалисту в соответствующей области реализовать и применять настоящее изобретение. Следующие чертежи приводятся только для иллюстрации и, таким образом, не предназначены для ограничения рамок настоящего изобретения.
Фиг. 1 показывает УФ/видимые спектры (190-400 нм) растворов, содержащих состав на основе SAE-CD, после однократной обработки активированным углем при варьировании концентрации сульфоалкильного эфира циклодекстрина от 1 до 60 мас.%.
Фиг. 2 показывает УФ/видимые спектры (190-400 нм) растворов, содержащих состав на основе SAE-CD, после второй обработки активированным углем при варьировании концентрации сульфоалкильного эфира циклодекстрина от 1 до 60 мас.%.
Фиг. 3 показывает УФ/видимые спектры (190-400 нм) раствора SBE6/-[J>-CD после тепловой и щелочной обработки при температуре 60°C в течение 0, 24, 72, 96 и 168 ч для демонстрации разложения βциклодекстрина и образования примесей, разлагающих лекарственное средство, с поглощением при длинах волн от 245 до 270 нм, и/или окрашивающих компонентов с поглощением при длинах волн от 320 до 350 нм.
Фиг. 4 показывает УФ/видимые спектры (190-400 нм) раствора, содержащего SAE-[J>-CD. после обработки при температуре 70°C в течение 48 ч с последующей обработкой разными количествами активированного угля.
Фиг. 5 дает графическое представление влияния начального поглощения раствора SBE6.6-[J>-CD в УФ/видимой области на стабильность активного лекарственного компонента.
Далее будут описаны одна или несколько реализаций настоящего изобретения со ссылкой на приведенные рисунки. Приведенные на рисунках одинаковые номера могут обозначать идентичные или функционально аналогичные элементы. Кроме того, самая левая цифра (или цифры) в номере ссылки может обозначать рисунок, в котором впервые встречается данный номер.
Подробное описание изобретения
В данном описании раскрываются одна или несколько реализаций, включающих признаки настоящего изобретения. Раскрываемые реализации являются лишь примерами настоящего изобретения. Объем изобретения не ограничен раскрытыми реализациями. Настоящее изобретение определяется пунктами прилагаемой к нему патентной формулы.
Используемые в настоящем документе пространственные описания (например, выше, ниже, вверх, вниз, верх, низ и т.д.) служат лишь для описания и иллюстрации и не должны трактоваться как ограничивающие по отношению к процессам, оборудованию, составам и продуктам какого-либо метода настоящего изобретения, которые могут быть пространственно расположены любым образом и в любой ориентации.
Состав на основе SAE-CD по настоящему изобретению обеспечивает неожиданные преимущества над другими составами, содержащими структурно родственные производные циклодекстринов. Под структурно родственными имеется в виду, например, что заместитель в производном циклодекстрина в составе является таким же, как и заместитель в производном циклодекстрина, с которым он сравнивается. Примером преимуществ может являться повышенная способность комбинированного состава стабилизировать нейтральную, катионную или анионную молекулу, например, активный компонент.
- 7 031355
Состав на основе производного циклодекстрина - это состав, имеющий среднюю степень замещения (ССЗ) для указанного заместителя. Состав на основе производного циклодекстрина характеризуется распределением молекул производных циклодекстрина, различающихся индивидуальной степенью замещения по определенному заместителю для каждой из молекул, причем указанный заместитель является одинаковым для всех молекул.
Состав по настоящему изобретению может быть жидким, твердым, суспензией, коллоидным раствором, иметь форму шариков, дробинок, гранул, пленки, порошка, геля, крема, мази, пасты, бруска, таблеток, капсул, формы с осмотической системой высвобождения, дисперсии, эмульсии, пластыря или рецептуры другого типа.
В некоторых способах осуществления изобретения состав на основе SAE-CD содержит водорастворимый замещенный циклодекстрин формулы 1
где р = 4, 5 или 6;
каждый заместитель R1 независимо выбирают из групп -ОН или -SAE-T;
-SAE- представляет собой группу -О-(С2-С6 алкилен)^О3 -, в которой по крайней мере один фрагмент SAE представляет собой независимо группу -О-(С2-Оз алкилен)-SOз-, ^-(CH^-SOL, где g = 2-6 либо 2-4 (например, -OCH2CH2CH2SO3 - или -OCH2CH2CH2CH2SO3 -);
каждый фрагмент -Т независимо выбирается из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых катионов, таких как Н+, катионы щелочных металлов (например, Li+, Na+, K+), катионы щелочноземельных металлов (например, Са+2, Mg+2), ионы аммония и катионы аминов, в частности катионы (С1^-алкиламинов, пиперидина, пиразина, (Сг^-алканоламинов, этилендиамина и (C4-C8)циклоалканоламинов, при условии, что хотя бы один заместитель R1 представляет собой гидроксил и хотя бы один заместитель R1 представляет собой группу -SAE-T.
Если хотя бы один заместитель R1 в молекуле замещенного циклодекстрина представляет собой группу -SAE-T, считается, что степень замещения в пересчете на фрагмент -SAE-T - не ниже единицы (1). В случае, если фрагмент -SAE- используется для обозначения сульфоалкил-(алкилсульфоновая кислота)-эфирного фрагмента, считается, что фрагмент -SAE- включает катион (-Т), если не указано иначе. Соответственно, в зависимости от обстоятельств, фрагменты SAE и -SAE-T могут использоваться как эквивалентные в рамках настоящего документа.
Дополнительные примеры производных SAE-CD:
SAEx-a-CD SAEx-p-CD SAEx-y-CD
SEEx-oc-CD | SEEx-3-CD | SEEx-y-CD |
SPEx-oc-CD | SPEx-3-CD | SPEx-y-CD |
SBEx-ot-CD | SBEx-P-CD | SBEx-y-CD |
SPtEx-oc-CD | SPtEx-P-CD | SPtEx-y-CD |
ΙΕχ-oc-CD | SHEx-3-CD | SHEx-y-C |
где SEE обозначает сульфоэтиловый эфир, SPE - сульфопропиловый эфир, SBE -сульфобутиловый эфир, SPtE - сульфопентиловый эфир, SHE - сульфогексиловый эфир, а х выражает среднюю степень замещения. Подразумевается, что указанные соединения находятся в виде солей (с Т в качестве катиона).
Составы на основе SAE-CD содержат циклодекстрин с анионными заместителями, которые могут присутствовать в различных солевых формах. Пригодные противоионы включают, не ограничиваясь указанным, органические атомы или молекулы в катионной форме и неорганические атомы или молекулы в катионной форме. Составы на основе SAE-CD могут содержать противоион одного типа или смесь различных противоионов. Свойства составов на основе SAE-CD могут быть модифицированы путем изменения вида содержащихся в них противоионов. Например, первая солевая форма сульфоалкильного эфира циклодекстрина может обеспечить более сильное снижение активности воды по сравнению с другой, второй солевой формой сульфоалкильного эфира циклодекстрина. Аналогично, сульфоалкильный эфир циклодекстрина с одной степенью замещения может проявлять более сильное снижение активности воды по сравнению со вторым сульфоалкильным эфиром циклодекстрина, имеющим другую степень замещения.
В некоторых способах осуществления изобретения сульфоалкильный эфир циклодекстрина обладает более высокой растворимостью в воде, чем соответствующий циклодекстрин, из которого получен состав на основе SAE-CD по настоящему изобретению. Например, в некоторых способах осуществления
- 8 031355 изобретения в качестве исходного вещества используется незамещенный циклодекстрин, например, α-, β- или γ-циклодекстрин, который можно приобрести в промышленных количествах, например, у компании Wacker Biochem Corp. (Adrian, MI) и у других поставщиков. Незамещенные циклодекстрины характеризуются ограниченной растворимостью в воде по сравнению с составами на основе SAE-CD по настоящему изобретению. Например, растворимость в воде незамещенных α-CD, β-CD и γ-CD составляет ~ 145 г/л, 18,5 г/л и 232 г/л, соответственно, при насыщении.
Водорастворимый состав на основе производных циклодекстринов может дополнительно подвергаться обработке для удаления основной части (например, > 50%) незамещенного циклодекстрина и других примесей.
В настоящем документе термин прекурсор заместителя используется как эквивалент термина сульфоалкилирующий агент и относится к агенту или сочетанию агентов и условий реакции, подходящих для замещения гидроксильной группы циклодекстрина сульфоалкильным эфирным заместителем. Прекурсор заместителя может реагировать с атомом кислорода гидроксильной группы, имеющейся в молекуле циклодекстрина, преобразуя группу -ОН в сульфоалкильную эфирную группу. Примерами сульфоалкилирующих агентов, пригодных для использования в настоящем изобретении, является, не ограничиваясь указанным, алкилсультон (например, 1,4-бутансультон, 1,5-пентансультон, 1,3пропансультон и т. п.).
Используемые в настоящем документе термины алкилен и алкил (например, в группе -О-(С2-О6алкилен)SOз- или в катионах алкиламинов) включают линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные (т. е. содержащие одну или несколько двойных связей), двухвалентные алкиленовые группы и одновалентные алкильные группы соответственно. Аналогично, термин алканол в данном тексте включает линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные алкильные компоненты алканольных групп, в которых гидроксильные группы могут быть расположены в любом месте алкильного фрагмента. Термин циклоалканол включает незамещенные и замещенные (например, с метальными или этильными заместителями) циклические спирты.
Производные циклодекстрина по настоящему изобретению могут различаться степенью замещения функциональными группами, количеством атомов углерода в функциональных группах, молекулярной массой, количеством глюкопиранозных единиц в исходном циклодекстрине и/или расположением заместителей. Кроме того, замещение циклодекстрина функциональными группами происходит контролируемым образом, хотя и не с полной точностью. По этой причине, степень замещения на самом деле представляет собой число, отражающее среднее количество функциональных групп на молекулу циклодекстрина (например, SBE--[J>-C'D имеет в среднем 7 заместителей на молекулу циклодекстрина). Таким образом, средняя степень замещения (ССЗ) для него составляет около 7. Кроме того, региохимия замещения гидроксильных групп циклодекстрина является переменной с учетом замещения тех или иных гидроксильных групп в гексозном кольце. По этой причине, при производстве замещенного циклодекстрина вероятно замещение разных гидроксильных групп, и конкретный замещенный циклодекстрин будет иметь преимущественную, хотя и не исключительную и не специфичную, схему замещения. Исходя из вышесказанного, молекулярная масса определенного состава на основе замещенного циклодекстрина может варьироваться от партии к партии.
В рамках одного состава на основе производного циклодекстрина заместители в производных циклодекстрина могут быть одинаковыми. Например, фрагменты SAE могут иметь один и тот же тип алкиленового (алкильного) радикала в каждом отдельном варианте состава на основе производных циклодекстрина. В такой реализации каждый отдельный алкиленовый радикал во фрагменте SAE в композиции на основе SAE может представлять собой этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
Состав на основе производных циклодекстрина содержит распределенный набор молекул, каждая из которых имеет индивидуальную степень замещения (ИСЗ). Содержание каждого из разновидностей молекул циклодекстрина в конкретном составе можно количественно определить при помощи капиллярного электрофореза. Этот метод анализа (например, капиллярный электрофорез для заряженных производных циклодекстрина) достаточно чувствителен для различения составов, содержащих лишь 5% или более индивидуальных производных циклодекстрина.
Молекула циклодекстрина может содержать 3v+6 гидроксильных групп, доступных для образования производных, причем v, как правило, составляет ~ 4-10. При v=4 (α-CD), у (степень замещения) может быть равна 1-17. При v=5 (β-CD), у (степень замещения) может быть равна 1-20. При v=6 (γ-CD), у (степень замещения) может быть равна 1-23. Вообще, у может быть целым числом от 1 до 3v+g, от 1 до 2v+g, либо от 1 до 1v+g, где g - целое число от 0 до 5.
Степень замещения (СЗ) относится к количеству сульфоалкильных эфирных заместителей, связанных с молекулой циклодекстрина, т.е. количеству молей групп-заместителей на 1 моль циклодекстрина. В связи с этим, каждый заместитель имеет свою характерную СЗ для каждого конкретного вида молекул производных циклодекстрина. Средняя степень замещения (ССЗ) для заместителя является мерой общего количества заместителей на одну молекулу циклодекстрина, характеризующей распределение производных циклодекстрина в составе на основе производных циклодекстрина по настоящему изо
- 9 031355 бретению. Таким образом, SAE4-CD имеет ССЗ = (на одну молекулу циклодекстрина), равную четырем (4).
Состав на основе производных циклодекстрина по настоящему изобретению содержит распределенный набор различных циклодекстринов, каждый из которых характеризуется определенной степенью замещения по отношению к определенному заместителю в SAE. Как следствие, ССЗ = для SAE в составе на основе производных SAE-CD представляет собой среднее от значений индивидуальных степеней замещения (ИСЗ) для конкретных набора разновидностей молекул в этом составе. Например, состав SAE5.2-CD содержит набор многочисленных молекул SAEx-CD, где х (СЗ для групп в SAE) может варьироваться от 1 до 10 или от 1 до 11 для индивидуальных молекул циклодекстрина. Тем не менее, совокупность молекул SAE-CD такова, что среднее значение х (ССЗ = для групп SAE) равно 5,2.
Средняя степень замещения (ССЗ) для состава на основе производных циклодекстрина может быть вычислена исходя из индивидуальных степеней замещения по формуле (I)
где РАС - величина площади пика; МТ - время перемещения; SCA - сумма скорректированных площадей. Эти величины могут быть получены, например, методом капиллярного электрофореза. Скорректированная площадь равна произведению РАС х МТ. Индивидуальная степень замещения (ИСЗ) равна частному от деления скорректированной площади на сумму скорректированных площадей [IDS=(PACxMT)/SCA].
Изменения индивидуальных производных циклодекстрина, присутствующих в составе на основе SAE-CD, могут привести к изменениям константы равновесия комплексообразования, K1:1, что в свою очередь может повлиять на соотношение молярных концентраций, требуемое для образования составом на основе SAE-CD комплекса, например, с активным компонентом. Константа равновесия может также зависеть от температуры и/или рН, поэтому необходимы такие допуски в соотношении количества состава на основе SAE-CD к количеству активного компонента, чтобы активный компонент оставался в растворимом состоянии при таких колебаниях температуры и/или рН, какие могут произойти при производстве, хранении, транспортировке, использовании и т.п. Константа равновесия может также варьироваться из-за наличия других вспомогательных компонентов (например, буферов, консервантов, антиоксидантов). Соответственно, соотношение замещенного циклодекстрина к активному компоненту может быть изменено относительно значений, указанных в настоящем документе, для компенсации влияния вышеуказанных переменных.
Составы на основе SAE-CD, используемые для формирования комбинированного состава, могут независимо иметь значения ССЗ = от высоких до низких. Кроме того, составы на основе производных циклодекстрина могут иметь широкий или узкий диапазон, что соответствует количеству отдельных разновидностей молекул с данной степенью замещения в рамках состава на основе SAE-CD. Например, состав на основе производных циклодекстрина, содержащий лишь одну разновидность производных циклодекстрина с единственной заданной степенью замещения имеет диапазон, равный единице, и в этом случае индивидуальная степень замещения производной циклодекстрина равна ССЗ = содержащего его состава на основе производных циклодекстрина. Электроферограмма, например, производного SAE-CD с диапазоном, равным единице, должна показывать только одну разновидность молекул SAE-CD в отношении степени замещения. Состав на основе производных циклодекстрина с диапазоном, равным двум, содержит два вида производных циклодекстрина, отличающихся степенью замещения, и его электроферограмма, например, покажет наличие двух разных видов производных циклодекстрина, различающихся степенью замещения. Аналогично, состав на основе производных циклодекстрина с диапазоном, равным трем, содержит три вида производных циклодекстрина с различной степенью замещения. Поскольку комбинированный состав по настоящему изобретению содержит два или более различных состава на основе производных циклодекстрина, каждый из которых имеет свою величину ССЗ, диапазон для комбинированного состава будет не менее 4, имея в виду, что каждый исходный состав на основе производных циклодекстрина имеет диапазон не менее двух.
В некоторых способах осуществления изобретения исходный циклодекстрин имеет вторичную гидроксильную группу в положениях глюкопиранозных остатков С-2 и С-3, что приводит к образованию циклодекстрина с первичным гидроксилом в положении С-6. Под действием прекурсора заместителя возможно образование производных по каждому из этих гидроксильных заместителей. В зависимости от используемой методологии синтеза, заместители могут быть распределены случайным образом или в некоторой степени упорядоченно по доступным положениям, содержащим гидроксилы. Некоторые реализации настоящего изобретения включают молекулы производных циклодекстрина, в которых меньшинство групп-заместителей расположены в положении С-6, а большинство - в положениях С-2 и/или С-3. Некоторые другие реализации настоящего изобретения содержат молекулы производных циклодекстрина, в которых группы-заместители практически равномерно распределены между положениями С-2, С-3 и С-6.
Комбинированный состав по настоящему изобретению может быть получен: методом I, т.е. прямым замещением незамещенного α-, β- или γ-циклодекстрина, либо методом II, т.е. дальнейшим замещением
- 10 031355 ранее полученного производного циклодекстрина.
Приведенные ниже примеры подробно описывают ряд методов получения состава на основе SAECD. В общем, незамещенный исходный циклодекстрин подвергается действию прекурсора заместителя в средах от нейтральных до щелочных. Прекурсор заместителя может добавляться порциями или в виде комков; кроме того, прекурсор заместителя может добавляться до, во время или после воздействия на исходный циклодекстрин водной среды, которая может дополнительно являться щелочной. Для поддержания рН в требуемом диапазоне возможно добавление дополнительного количества щелочного или буферирующего вещества. Реакция получения производных может проводиться при температуре окружающей среды или при повышенных температурах. После того, как реакции получения производных произошла в требуемой степени, ее можно остановить путем добавления кислоты. Далее реакционную среду подвергают обработке (например, осаждению растворителями, фильтрованию, центрифугированию, упариванию, концентрированию, высушиванию, хроматографии, диализу и/или ультрафильтрации) для удаления нежелательных веществ и получения требуемого состава. После завершения обработки состав может быть в форме твердого вещества, жидкости, студня, геля, сиропа, пасты, порошка, агрегата, гранул, шариков, прессованного материала, восстанавливаемого разведением твердого вещества, суспензии, стекла, кристаллической массы, аморфной массы, дисперсных частиц, дробинок, эмульсии, влажной массы.
Настоящее изобретение обеспечивает процесс для получения состава на основе SAE-CD, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина, который дополнительно может иметь заранее заданную степень замещения, причем данный процесс включает: смешивание исходного незамещенного циклодекстрина с алкилсультоном в количестве, достаточном для достижения заранее заданной степени замещения, в присутствии гидроксида щелочного металла; проведение сульфоалкилирования указанного циклодекстрина при рН от 9 до 11 до тех пор, пока не останется менее 0,5 мас.%, или менее 0,1%, непрореагировавшего циклодекстрина; добавление дополнительного количества гидроксида в количестве, достаточном для достижения требуемой степени замещения и позволяющем реакции сульфоалкилирования пройти до конца; добавление дополнительного количества гидроксида для полного разрушения остатков сультона.
Добавление дополнительного количества гидроксида может быть проведено с использованием такого количества гидроксида и при таких условиях (т.е. дополнительного количества добавляемого гидроксида, температуры, времени проведения гидролиза сультона), которые обеспечивают снижения количества остаточного сультона в неочищенном водном продукте до уровня менее 20 млн-1 или менее 2 млн-1.
Существует возможность, что реакционная среда или частично очищенный водный раствор будет содержать непрореагировавший сульфоалкилирующий агент. Сульфоалкилирующий агент может быть разложен in situ путем добавления дополнительного количества подщелачивающего реагента или путем нагревания раствора, содержащего указанный реагент. Разложение избытка сульфоалкилирующего агента потребуется в случае, если после прекращения перемешивания в реакционной среде присутствует недопустимое количество указанного сульфоалкилирующего агента. Сульфоалкилирующий агент может быть разложен in situ путем добавления дополнительного количества подщелачивающего реагента или путем нагревания раствора, содержащего указанный реагент.
Разложение может проводиться путем: действия высокой температуры - не менее 60°C, не менее 65°C, 60-85°C, 60-80°C или 60-95°C - на реакционную среду в течение хотя бы 6 ч, не менее 8, 8-12 ч, 6-72 ч или 48-72 ч, что вызывает разложение сульфоалкилирующего агента in situ и снижение количества или удаление сульфоалкилирующего агента из водной среды.
После проведения реакции по описанной процедуре водную вреду, содержащую сульфоалкильный эфир циклодекстрина, можно нейтрализовать до рН ~7 с целью прерывания реакции. Затем раствор может быть разбавлен водой для снижения вязкости, особенно если требуется провести дальнейшую очистку. Дальнейшая очистка может быть проведена различными методами, включая следующие методы, но не ограничиваясь ими: диафильтрация на установке для ультрафильтрации для освобождения раствора от побочных продуктов реакции, таких как соли (например, NaCl, если в качестве основания использовали гидроксид натрия) и другие низкомолекулярные побочные продукты. Продукт может быть подвергнут дальнейшей очистке путем ультрафильтрации. Затем продукт может быть обработан активированным углем для улучшения цвета, снижения содержания биологических компонентов и удаления существенной доли одной или нескольких примесей, разлагающих лекарственное средство. Продукт может быть выделен подходящим методом сушки, таким как сушка вымораживанием, распылительная сушка или сушка с помощью вакуумного барабана.
Подготовка реакции может состоять в растворении исходного незамещенного α-, β- или γциклодекстрина в водном растворе основания, обычно гидроксида, в частности, гидроксида лития, натрия или калия. Основание используется в каталитическом количестве (т.е. при мольном отношении к циклодекстрину менее 1:1), которое выбирается так, чтобы получить заранее заданную или требуемую степень замещения. Иначе говоря, основание присутствует в количестве менее одного мольного экв. на каждый гидроксил, подлежащий замещению в молекуле циклодекстрина. Поскольку растворимость циклодекстринов в водных растворах увеличивается при повышении температуры, для обеспечения полноты
- 11 031355 растворения водную реакционную смесь, содержащую основание и циклодекстрин, необходимо нагреть до температуры -50°C. Как правило, на всем протяжении реакции сульфоалкилирования используют перемешивание.
После полного растворения вводят алкилсультон, чтобы начать реакцию сульфоалкилирования. Общее количество алкилсультона, вводимого на протяжении реакции, как правило, превышает стехиометрическое количество, требуемое для проведения реакции, относительно количества циклодекстрина, поскольку некоторая часть алкилсультона гидролизуется и/или разрушается за счет других механизмов во время реакции и за счет этого становится недоступна для использования в реакции сульфоалкилирования. Точное количество алкилсультона, которое необходимо использовать для достижения желаемой степени замещения, можно определить в пробных экспериментах. Полное количество алкилсультона, требуемое для полного проведения реакции, может быть введено до инициирования реакции. Поскольку используется водная система, реакция, как правило, проводится при температуре между 50 и 100°C. Реакция может проводиться при температуре менее 100°C, чтобы не возникала необходимость использовать специальное оборудования для работы под давлением. Как правило, подходящий диапазон температур - от 65 до 95°C.
На начальной фазе реакции (называемой далее фазой с контролем рН) следует тщательно следить за величиной рН и поддерживать ее хотя бы в области основных значений, либо в диапазоне рН от ~8 до ~11. Следить за величиной рН можно традиционными методами, в частности по стандартному рН-метру. Корректировку рН можно осуществлять добавлением водного раствора гидроксида, например 10-15%ного раствора. На протяжении начальной фазы с контролем рН непрореагировавший циклодекстрин реагирует в такой степени, что в растворе остается менее 0,5 мас.% или менее 0,1 мас.% непрореагировавшего циклодекстрина. При этом практически все исходное количество циклодекстрина вступает в реакцию частичного замещения, но степень замещения при этом меньше, чем требуемая, заранее заданная степень замещения. Количество остаточного циклодекстрина можно отслеживать на протяжении этой начальной фазы, например, методом ВЭЖХ, как описано ниже, вплоть до достижения требуемой конечной точки, составляющей менее 0,5% или менее 0,1% остаточного исходного циклодекстрина. Значение рН можно поддерживать и/или повышать путем добавления концентрированного раствора гидроксида к реакционной среде; указанное добавление можно осуществлять непрерывно или отдельными небольшими порциями. Особо рекомендуется проводить добавление небольшими порциями.
После стандартизации или оптимизации процедуры сульфоалкилирования, когда уже известно, какие именно количества реагентов следует использовать в процедуре для получения требуемой степени замещения наряду с низким остаточным содержанием циклодекстрина, процесс достаточно контролировать после его завершения, а не на начальной стадии с контролем рН, чтобы гарантировать достижение низкого уровня остаточного (непрореагировавшего) исходного циклодекстрина. В следующей таблице описана связь между количеством бутансультона, загружаемого в реактор, и получаемой в результате средней степенью замещения SAE-CD.___________________________________
Количество загруженного бутансультона (приблизительное количество экв. БС на один моль циклодекстрина) | Соответствующая приблизительная заранее заданная величина ССЗ = для образовавшегося SAE-CD |
2 | 2 |
3 | 3 |
4 | 4 |
5 | 5 |
6 | 5-5.5 |
7 | от 5,5 до 6,5 |
8 | от 6,5 до 7 |
9 | 7-8 |
12 | 8-9 |
Отмечается, что исходное значение рН реакционной среды может превышать 11, например, после смешивания исходного загруженного количества исходного циклодекстрина и основания, но до добавления алкилсультона. Однако после того, как добавлен алкилсультон и реакция началась, рН быстро снижается, что приводит к необходимости добавления основания для поддержания основного значения рН от ~8 до ~11.
После достижения желаемого уровня остаточного непрореагировавшего циклодекстрина, например, ниже 0,5 мас.%, во время фазы с контролем рН, значение рН можно увеличить выше 11, например до уровня выше 12, путем добавления дополнительного количества основания, чтобы заставить реакцию пройти до конца.
Значение рН может быть не менее 12, чтобы реакция протекала с приемлемой скоростью, но не таким высоким, чтобы непрореагировавший алкилсультон быстро гидролизовался, вместо того чтобы реагировать с циклодекстрином. Во время этой последней фазы реакции происходит дополнительное замещение молекул циклодекстрина, пока не будет достигнута заранее заданная степень замещения. Суммарное количество гидроксида, добавляемого на протяжении реакции, как правило, составляет порядка
- 12 031355 требуемого по стехиометрии плюс 10-20%-ный мольный избыток относительно количества используемого алкилсультона. Возможно также добавление более чем 10-20%-ного избытка. Как упоминалось выше, конечную точку реакции можно определять с помощью метода ВЭЖХ. Подходящая температура составляет от 65 до 95°C. В системе ВЭЖХ обычно используется анионообменная аналитическая колонка с регистрацией методом импульсной амперометрии (PAD). Элюирование может производиться с использованием градиента в системе из двух растворителей, например, растворитель А - 25 мМ (миллимолей) водный раствор гидроксида натрия, растворитель Б - 1 М раствор нитрата натрия в 250 мМ растворе гидроксида натрия.
После завершения реакции сульфоалкилирования и достижения конечной точки с низким остаточным содержанием циклодекстрина может быть добавлено дополнительное количество гидроксида для разрушения и/или разложения всего сультона, оставшегося в растворе. Дополнительный гидроксид обычно добавляют в количестве 0,5-3 мол.экв. относительно циклодекстрина; нагрев реакционной смеси продолжают при 65-95°C, как правило, в течение 6-72 ч.
После разложения остаточного сультона полученный неочищенный продукт может быть дополнительно обработан с получением конечного продукта путем разбавления, диафильтрации для уменьшения количества или полной очистки продукта от низкомолекулярных компонентов, таких как соли, концентрирования, обработки углем и высушивания, обычно до уровня менее 10 мас.% исходного циклодекстрина с поправкой на содержание воды.
В начале процесса рН контролируется, чтобы в процессе протекания реакции замещения с образованием сульфоалкильно-эфирных заместителей значение рН оставалось в диапазоне от ~8 до ~11. На начальной стадии гидроксид, предназначенный для облегчения реакции сульфоалкилирования, может добавляться поэтапно или порциями. Отслеживание рН во время протекания реакции обеспечивает возможность контроля этой реакции таким образом, что практически весь исходный циклодекстрин прореагирует, давая среднюю степень замещения не менее одной сульфоалкильной группы на одну молекулу циклодекстрина. Таким образом, реагент-циклодекстрин полностью расходуется в начале процесса, так что уровень остаточного (непрореагировавшего) циклодекстрина в неочищенном продукте оказывается мал по сравнению с его содержанием в неочищенным продукте, получаемом с помощью процесса, характеризующегося первоначальным смешиванием количества основания, требующегося по стехиометрии процесса или превышающего его, с циклодекстрином и алкилсультоном, а также неконтролируемым протеканием реакции. После того, как весь исходный загруженный циклодекстрин частично прореагировал, может быть добавлен оставшийся гидроксид для доведения реакции до конца, с тем чтобы получить заранее заданную требуемую степень замещения сульфоалкилом. После того, как исходное загруженное количество циклодекстрина израсходовано на первой фазе с контролем рН, скорость дальнейшего добавления гидроксида уже не существенна. Таким образом, гидроксид может вводиться (например, в виде раствора) непрерывно или отдельными порциями. Кроме того, рН реакционной среды необходимо поддерживать на уровне около 12, чтобы скорость реакции была приемлема с коммерческой точки зрения.
Контроль рН на начальной фазе позволяет уменьшить количество некоторых побочных продуктов в реакционной смеси. Например, в результате сульфоалкилирования выделяется кислота, и рН реакционной смеси стремится снизиться (т.е. среда подкисляется) по мере протекания реакции. С одной стороны, реакционную смесь поддерживают в области основных значений рН, поскольку если реакционная смесь становится кислой, реакция существенно замедляется или прекращается. Соответственно, рН реакционной смеси следует поддерживать на уровне не менее 8 путем добавления по мере необходимости водного раствора гидроксида. С другой стороны, если допустить возрастание рН выше некоторого уровня, например, выше 12, реакция может давать большое количество побочных продуктов, например, 4гидроксиалкилсульфоната и бис-сульфоалкильного эфира, что приводит к расходованию исходного алкилсультона. За счет контроля рН реакционной среды и поддержания рН в пределах 8-12, либо 8-11, реакция протекает с образованием относительно небольшого количества побочных продуктов, давая относительно чистую реакционную смесь, содержащую относительно небольшое количество вышеуказанных побочных продуктов.
Сделанное выше упоминание о том, что реагент используется в количестве, требуемом по стехиометрии и т.п., относится к количеству реагента, требуемому для полного преобразования рассматриваемого циклодекстрина в производное с требуемой степенью замещения. В настоящем документе под термином гидроксид щелочного металла имеется в виду LiOH, NaOH, KOH и т.п. Если желательно получить продукт, пригодный для парентерального введения, можно использовать NaOH.
Степень замещения может контролироваться путем использования соответственно меньшего или большего количества алкилсультона в зависимости от того, требуется ли более низкая или более высокая степень замещения соответственно. Как правило, в среднем можно достичь степени замещения от 4,5 до 7,5, от 5,5 до 7,5 или от 6 до 7,1.
Неочищенный продукт процесса, описываемого в настоящем документе, т.е. продукт, получаемый после разрушения остаточного алкилсультона, содержит более низкое количество остаточного циклодекстрина по сравнению с продуктом, полученным в процессе, при котором основание добавляется в начале
- 13 031355 одной порцией, и приводится как еще один элемент настоящего изобретения. Неочищенный продукт, получаемый с помощью процесса по настоящему изобретению, как правило, содержит менее 0,5 мас.% или менее 0,1% остаточного циклодекстрина. Как объясняется ниже, неочищенный продукт также обладает тем преимуществом, что содержит очень низкое количество остаточного алкилсультона.
Как правило, водный раствор неочищенного продукта - циклодекстрина, полученный после разложения остаточного алкилсультона, очищают посредством ультрафильтрации - процесса, при котором неочищенный продукт подвергают действию полупроницаемой мембраны, способной пропускать низкомолекулярные примеси. Молекулярная масса примесей, пропускаемых через мембрану, зависит от границы пропускания мембраны. Для данного изобретения обычно используется мембрана с границей пропускания 1000 Дальтонов (Да). Диафильтрация и/или ультрафильтрация может проводиться при помощи фильтрующих мембран с границей пропускания 500-2000 Да, 500-1500 Да, 750-1250 Да или 900-1100 Да, или около 1000 Да. Искомый продукт, содержащийся в ультраконцентрате, затем подвергается дальнейшей обработке активированным углем для практически полного удаления примесей, разрушающих лекарственные средства. Неочищенный водный раствор продукта - циклодекстрина (т.е. раствор, получаемый после разрушения остаточного алкилсультона, но до очистки) обладает тем преимуществом, что он содержит менее 2 млн-1 остаточного алкилсультона в расчете на массу раствора, или менее 1 млн-1, или менее 250 млрд-1. Неочищенный раствор может также практически не содержать остаточного алкилсультона.
Конечный товарный продукт может быть выделен на любом этапе, например, путем фильтрования для удаления активированного угля с последующим упариванием воды (например, посредством отгонки, распылительной сушки, лиофилизации и т. п.).
Преимуществом конечного продукта, получаемого согласно настоящему изобретению, является очень низкое остаточное содержание алкилсультона, например, менее 2 млн-1 в расчете на массу сухого (т.е. содержащего менее 10% воды по массе) конечного продукта, или менее 1 млн-1, или менее 250 млрд1, или практически полное отсутствие остаточного алкилсультона. Конечный продукт, содержащий менее 250 млрд-1 алкилсультона, соответственно приводится как дополнительный элемент настоящего изобретения. После завершения сульфоалкилирования до достижения требуемой степени замещения алкилсультон восстанавливают путем гидролизующей щелочной обработки, как описано выше, т.е. путем дополнительного добавления гидроксида в количестве и при условиях, достаточных для восстановления непрореагировавшего сультона в сухом продукте до желаемого уровня - ниже 2 млн-1, ниже 1 млн-1 или ниже 250 млрд-1.
Активированный уголь, пригодный для использования в процессе по настоящему изобретению, может быть свободен от фосфатов, а также может быть порошкообразным или гранулированным, или представлять собой суспензию или пастообразную смесь, приготовленную из такого угля. Вообще, не содержащий фосфатов активированный уголь представляет собой уголь, не подвергавшийся активированию фосфорной кислотой либо другому ее воздействию.
Существует широкий ассортимент активированных углей. Например, компания Norit-Americas промышленно выпускает более 150 различных сортов и разновидностей активированного угля под торговыми марками Darco®, Hydrodarco®, Norit®, Bentonorit®, Petrodarco® и Sorbonorit®. Указанные угли различаются по размеру частиц, области применения, методу активации и эффективности. Например, некоторые активированные угли оптимизированы для удаления окраски и/или запаха. Другие активированные угли оптимизированы для удаления белков, фрагментов минеральных кислот и/или аминокислот, либо для осветления растворов.
Для использования в настоящем изобретении пригодны, в частности, следующие активированные угли: гранулированный уголь Darco® 4x12, 12x20 или 20x40 из лигнита, активированный паром (Norit Americas, Inc., Амерсфоорт, Нидерланды); Darco® S 51 HF (из лигнита, активированный паром, порошок), а также Shirasagi® DC-32, порошкообразный или гранулированный уголь из дерева, активированный хлоридом цинка (Takeda Chemical Industries, Ltd., Осака, Япония).
Угли, активированные фосфорной кислотой и использовавшиеся в известном уровне технике для очистки сульфоалкильных эфиров циклодекстрина, как правило, непригодны для использования в настоящем изобретении; к ним относятся: Darco® KB-G, Darco® KB-B и Darco® KB-WJ, а также Norit® CASP и Norit® CN1.
Относительное количество загружаемого активированного угля в конечном счете зависит от количества или концентрации SAE-CD, окрашивающих компонентов и примесей, разрушающих лекарственные средства, а также от физических свойств используемого активированного угля. Как правило, массовое соотношение циклодекстрина к активированному углю на каждом цикле обработки составляет 5:110:1,6:1-9:1,7:1-9:1,8:1-9:1,8.3:1-8.5:1,8.4:1-8.5:1 или 8.44:1.
Используемый в настоящем документе термин цикл обработки описывает введение заранее заданного количества состава на основе циклодекстрина в контакт с заранее заданным количеством активированного угля. Цикл обработки может быть реализован как отдельная обработка или как многократная (с возвратом) проточная обработка.
В примерах, приводимых в настоящем документе, подробно описаны процедуры, используемые для
- 14 031355 оценки и сравнения эффективности различных сортов, партий, источников и типов активированного угля при удалении одной или нескольких примесей, разрушающих лекарственные средства, и одного или нескольких окрашивающих компонентов, присутствующих в реакционной среде или в растворе SAE-CD. Как правило, реакционная среда или раствор обрабатываются активированным углем при перемешивании в течение 120 мин. Если используется сыпучий, мелкодисперсный или порошкообразный активированный уголь, он может быть удален путем фильтрования жидкости, содержащей уголь, через фильтрующий материал с получением осветленного раствора.
Фильтрующие мембраны могут быть изготовлены из нейлона, тефлона (Teflon®), поливинилиденфторида или другого совместимого материала. Размер пор в фильтрующей мембране при необходимости можно варьировать в зависимости от размера или молекулярной массы частиц, отделяемых от раствора, содержащего SAE-CD.
В приводимых здесь примерах подробно описываются методики одного или нескольких процессов отделения и/или очистки водной реакционной среды по настоящему изобретению. Реакционную среду разбавляют водным раствором и подвергают диафильтрации, во время которой объем ультраконцентрата поддерживают практически постоянным. Диафильтрация может проводиться через фильтр на 1000 Да, так чтобы один или несколько нежелательных компонентов проходили через фильтр, но основная часть сульфоалкильного эфира, присутствующего в составе на основе SAE-CD, оставалась в ультраконцентрате, а не проходила через фильтр вместе с фильтратом. Затем проводится ультрафильтрация, при которой объем ультраконцентрата уменьшается, а концентрация в ультраконцентрате тем самым увеличивается. Фильтр с границей пропускания по молекулярной массе около 1000 Да может также использоваться для ультрафильтрации. Ультраконцентрат содержит SAE-CD, который затем может быть подвергнут обработке активированным углем, как описано в настоящем документе.
Один или несколько нежелательных компонентов могут включать, не ограничиваясь этим, низкомолекулярные примеси (т.е. примеси с молекулярной массой 500 Да или менее), водорастворимые и/или нерастворимые ионы (т.е. соли), гидролизованный сульфоалкилирующий агент, 5-(гидроксиметил)-2фуральдегид, непрореагировавший исходный циклодекстрин, продукты разложения циклодекстрина (например, продукты разложения и/или разрыва колец, образующиеся из непрореагировавшего циклодекстрина, частично прореагировавшего циклодекстрина и/или SAE-CD), непрореагировавший сульфоалкилирующий агент (например, 1,4-бутансультон) и их сочетания.
В некоторых способах осуществления изобретения составы по настоящему изобретению практически свободны от одной или нескольких примесей, разрушающих лекарственные средства. Присутствие одной или нескольких примесей, разрушающих лекарственные средства, может быть определено, в частности, методом УФ/видимой (UV/vis) спектрофотометрии. При использовании в настоящем документе под термином примесь, разрушающая лекарственные средства понимается вещество, группировка и т.п., которые разрушают активный компонент в водной среде. В некоторых способах осуществления изобретения примеси, разрушающие лекарственные средства, имеют поглощение в УФ/видимой области спектра, например, максимум поглощения при длинах волн от 245 до 270 нм.
Вне связи с какой-либо конкретной теорией компонент, вещество или группировка, разрушающие лекарственные средства, могут включать одно или несколько низкомолекулярных веществ (например, вещество с молекулярной массой менее 1000 Да), в том числе, не ограничиваясь ими, вещества, образующиеся как побочный продукт и/или продукт разложения в реакционной смеси. В частности, к примесям, разрушающим лекарственные средства, относятся, не исчерпывая их, гликозидная группировка, частица циклодекстрина с раскрытым кольцом, восстанавливающий сахар, продукт разложения глюкозы (например, 3,4-дидеоксиглюкозон-3-ен, карбонилсодержащие разлагающие вещества, такие как 2фуральдегид, 5-гидроксиметил-2-фуральдегид и т.п.), а также их комбинации.
Под входящий в комплекс имеется в виду являющийся частью клатрата или комплекса включения с, т. е. входящее в комплекс лекарственное средство является частью клатрата или комплекса включения с сульфоалкильным эфиром циклодекстрина. Термин основная часть означает 50% или больше по массе или по молям. Таким образом, состав по настоящему изобретению может содержать активный компонент, более ~50 мас.% которого входит в комплекс с сульфоалкильным эфиром циклодекстрина. Фактическая процентная доля входящего в комплекс активного компонента варьируется в зависимости от равновесной константы устойчивости комплексообразования, характеризующей комплексообразование конкретного циклодекстрина с конкретным активным компонентом. Настоящее изобретение также включает реализации, в которых активный компонент не входит в комплекс с циклодекстрином или в которых лишь незначительная доля активного компонента входит в комплекс с сульфоалкильным эфиром циклодекстрина. Следует отметить, что сульфоалкильный эфир циклодекстрина может образовывать одну или несколько ионных связей с положительно заряженным веществом. Такая ионная ассоциация может иметь место независимо от того, связано ли положительно заряженное вещество в комплекс включения с циклодекстрином.
Помимо других способов применения состав на основе SAE-CD по настоящему изобретению может быть использован для солюбилизации и/или стабилизации широкого ассортимента различных материалов и для получения составов для различных способов применения. Данный состав на основе SAE-CD
- 15 031355 может обеспечивать повышенную растворимость и/или повышенную химическую, термохимическую, гидролитическую и/или фотохимическую стабильность других компонентов в составе. Например, состав на основе SAE-CD может быть использован для стабилизации активного компонента в водной среде. Состав на основе SAE-CD может также быть использован для повышения растворимости активного компонента в водной среде.
Состав на основе SAE-CD по настоящему изобретению включает один или несколько активных компонентов. Указанные один или несколько активных компонентов, содержащиеся в составе по настоящему изобретению, могут весьма сильно различаться по растворимости в воде, биодоступности и гидрофильности. К активным компонентам, для которых особенно целесообразно использовать настоящее изобретение, относятся следующие лекарственные средства: нерастворимые в воде, плохо растворимые в воде, малорастворимые в воде, умеренно растворимые в воде, растворимые в воде, очень хорошо растворимые в воде, гидрофобные и/или гидрофильные. Как понятно рядовому специалисту в данной области, один или несколько активных компонентов, содержащихся в составе по настоящему изобретению, в каждом случае независимо выбирают среди любых известных активных компонентов, а также среди компонентов, раскрываемых в настоящем документе. Не обязательно, чтобы указанные один или несколько активных компонентов образовывали комплекс с сульфоалкильным эфиром циклодекстрина или образовывали ионный ассоциат с сульфоалкильным эфиром циклодекстрина.
К активным компонентам обычно относятся физиологически или фармакологически активные вещества, оказывающие общее или местное воздействие, либо воздействие нескольких видов, на животных и человека. К активным компонентам также относятся пестициды, гербициды, инсектициды, антиоксиданты, инициаторы роста растений, средства стерилизации, катализаторы, химические реагенты, пищевые продукты, питательные вещества, косметические препараты, витамины, ингибиторы стерильности, инициаторы плодородия, микроорганизмы, вкусовые добавки, подсластители, очищающие средства, фармацевтически активные вещества и другие подобные вещества для применения в фармацевтике, ветеринарии, садоводстве, домашнем хозяйстве, пищевой отрасли, кулинарии, сельском хозяйстве, косметике, промышленности, при чистке, в кондитерских изделиях и в качестве ароматизаторов. Активный компонент может присутствовать в нейтральной, ионной, солевой, основной, кислотной, природной, синтетической, диастереомерной, изомерной, энантиомерно чистой, рацемической, гидратной, хелатной форме, а также в виде производного, аналога или другой распространенной формы.
Типичные фармацевтически эффективные активные компоненты включают питательные вещества и добавки, гематологические средства, эндокринные и метаболические средства, сердечно-сосудистые средства, почечные и мочеполовые средства, респираторные средства, агенты центральной нервной системы, желудочно-кишечные средства, фунгицидные средства, противоинфекционные средства, биологические и иммунологические средства, дерматологические средства, офтальмические средства, антинеопластичные средства, диагностические средства. К примерам питательных веществ и добавок относятся минеральные вещества, микроэлементы, аминокислоты, липотропные вещества, ферменты и хелатообразующие агенты. Примерами гематологических агентов являются кровообразующие средства, антитромбоцитарные средства, антикоагулянты, производные кумарина и индандиона, коагулянты, тромболитические средства, средства против серповидно-клеточной анемии, гемореологические средства, антигемофилические средства, кровоостанавливающие средства, плазмозаменители и гемины. Примерами эндокринных и метаболических средств являются половые гормоны, средства маточного сокращения, бисфосфонаты, противодиабетические средства, средства для повышения содержания глюкозы, кортикостероиды, адренокортикальные стероиды, паратиреоидный гормон, лекарства для лечения щитовидной железы, гормоны роста, гормоны задней доли гипофиза, октреоида ацетат, имиглуцераза, кальцитонин лосося, натрия фенилбутират, бетаин безводный, цистеамина битартрат, натрия бензоат и натрия фенилацетат, бромокриптина мезилат, каберголин, средства от подагры, антидоты. К фунгицидным средствам, пригодным для использования в сочетании с составом на основе SAE-CD по настоящему изобретению, относятся, не ограничиваясь перечисленным, посаконазол, вориконазол, клотримазол, кетоконазол, оксиконазол, сертаконазол, тетконазол, флуконазол, итраконазол и миконазол. К нейролептическим средствам, пригодным для использования в сочетании с составом на основе SAE-CD по настоящему изобретению, относятся, не ограничиваясь перечисленным, клозапин, прохлорперазин, галоперидол, тиоридазин, тиотиксен, рисперидон, трифлуоперазина гидрохлорид, хлорпромазин, арипипразол, локсапин, локситан, оланзапин, кветиапина фумарат, рисперидон и зипрасидон.
Примеры сердечно-сосудистых средств включают ноотропные средства, противоаритмические вещества, антагонисты кальция, сосудорасширяющие средства, антиадренергические/симпатолитические средства, антагонисты системы ренин-ангиотензин, комбинации антигипертензивных средств, средства против феохромоцитомы, средства для гипертонических кризов, средства против гиперлипидемии, комбинации средств против гиперлипидемии, сосудосуживающие факторы для использования при шоке, смолы для удаления калия, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, кардиоплегические растворы, средства для использования при незаращении Боталова протока, склерозирующий агенты. Примеры почечных средств и средств для мочеполовой системы: внутритканевые средства против цистита, целлюлозы натрия фосфат, средства против импотенции, ацетогидроксамовая кислота (aha), сред
- 16 031355 ства для ирригации мочеполовой системы, средства для снижения содержания цистина, подщелачиватели мочи, подкислители мочи, антихолинергические средства, мочевые холинергические средства, полимерные реагенты для связывания фосфатов, вагинальные препараты, диуретики. Примерами респираторных средств являются бронхолитические средства, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ингибиторы образования лейкотриенов, средства для ингаляции, средства против заложенности носа, дыхательные ферменты, легочные ПАВ, антигистаминные препараты, ненаркотические противокашлевые средства, отхаркивающие средства. Примерами средств для центральной нервной системы являются стимуляторы ЦНС, наркотические анальгетики-агонисты, наркотические анальгетики-агонисты-антагонисты, анальгетики центрального действия, ацетаминофен, салицилаты, ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные свойства, средства от мигрени, противорвотные средства / средства от укачивания, седативные средства, антидепрессанты, нейролептические средства, ингибиторы холинэстеразы, небарбитуратные успокаивающие и снотворные средства, продаваемые без рецепта снотворные, барбитуратные успокаивающие и снотворные средства, анестезирующие средства общего действия, инъецируемые местные обезболивающие, противосудорожные средства, мышечные релаксанты, антипаркинсонические средства, аденозинфосфат, холинергические стимуляторы мышц, дисульфурам, средства для сдерживания тяги к курению, рилузол, производные гиалуроновой кислоты, токсины ботулинуса. Примерами желудочно-кишечных средств являются средства для лечения привратника желудка, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса, сукралфат, простагландины, антациды, желудочно-кишечные антихолинергическые/противосудорожные средства, месаламин, натрий олсалазин, динатрий балсалазид, сульфасалазин, целекоксиб, инфликсимаб, тегасерод малеат, слабительные, противодиарейные средства, антифлатуленты, ингибиторы липазы, желудочно-кишечные стимуляторы, пищеварительные ферменты, желудочные подкислители, гидрохолеретики, средства для растворения жёлчного камня, продукты для обработки рта и горла, общие дезодоранты, аноректальные препараты. Примерами противоинфекционных средств являются пенициллины, цефалоспорины и родственные им антибиотики, карбапенемы, монобактамы, хлорамфеникол, хинолоны, фторхинолоны, тетрациклины, макролиды, спектиномицин, стрептограмины, ванкомицин, оксалодиноны, линкозамиды, оральные и парэнтеральные аминогликозиды, колистиметат натрия, полимиксина b сульфат, бацитрацин, метронидазол, сульфонамиды, нитрофураны, уротропины, антагонисты фолатов, противогрибковые препараты, противомалярийные препараты, противотуберкулезные средства, амебоциды, противовирусные средства, средства против ретровирусов, лепростатические средства, противопротозойные средства, глистогонные средства, а также противоинфекционные вещества, рекомендованные cdc (Центрами по контролю и профилактике заболеваний). Примеры биологических и иммунологических средств включают иммуноглобулины, средства на основе моноклональных антител, антивенины, средства активной иммунизации, аллергенные экстракты, иммунологические средства, противоревматические средства. Примеры дерматологических средств включают местные антигистаминные препараты, местные противоинфекционные средства, противовоспалительные средства, противопсориазные средства, противосеборейные продукты, арнику, вяжущие средства, очищающие средства, капсайцин, разрушающие средства, осушающие агенты, ферментные препараты, местные иммуномодуляторы, кератолитические средства, экстракт свиной печени, местные обезболивающие средства, миноксидил, элфлорнитина гидрохлорид, средства для фотохимиотерапии, пигментирующие средства, продукты из сумаха ядоносного для местного применения, антагонист пиримидина для местного применения, пиритион цинк, ретиноиды, рексиноиды, скабициды/педикулициды, средства для заживления ран, смягчающие средства, защитные вещества, солнцезащитные вещества, основы мазей и лосьонов, абразивы и линименты, перевязочные материалы и гранулы, физиологические промывочные растворы. Примерами офтальмологических средств служат препараты для лечения глаукомы, стабилизаторы мастоцитов, офтальмологические антисептики, агенты для глазной фототерапии, глазные смазки, искусственные слезы, офтальмологические гиперосмолярные препараты, продукты для контактных линз. Примерами антинеопластичных веществ являются алкилирующие агенты, антиметаболиты, антимитотические агенты, эпиподофиллотоксины, антибиотики, гормоны, ферменты, радиофармацевтические препараты, координационные комплексы платины, антрацендион, замещенные мочевины, производные метилгидразина, производные имидазотетразина, цитопротекторные средства, ингибиторы топоизомеразы ДНК, модификаторы биологической реакции, ретиноиды, рексиноиды, моноклональные антитела, ингибиторы протеинтирозинкиназы, порфимер натрия, митотан (о, p'-ddd), триоксид мышьяка. Примеры диагностических средств: средства диагностики in vivo, биологические препараты для диагностики in vivo, рентгеноконтрастные вещества.
Приведенный выше список активных компонентов не следует рассматривать как исчерпывающий; это лишь примеры множества реализаций, рассматриваемых в рамках настоящего изобретения. В составы по настоящему изобретению могут также вводиться многие другие активные компоненты.
Состав по настоящему изобретению может использоваться для доставки двух или нескольких активных компонентов. В различных составах по настоящему изобретению могут быть представлены те или иные конкретные комбинации активных компонентов. Некоторые комбинации активных компонентов перечислены ниже:
1) первое лекарственное средство из первого класса лекарственных препаратов и второе лекарство
- 17 031355 из того же класса лекарственных препаратов;
2) первое лекарственное средство из первого класса лекарственных препаратов и второе лекарство из другого класса лекарственных препаратов;
3) первое лекарственное средство с первым типом биологического действия и второе лекарство с тем же типом биологического действия;
4) первое лекарственное средство с первым типом биологического действия и второе лекарство с другим типом биологического действия.
Примеры комбинаций активных компонентов приведены ниже.
Активный компонент, содержащийся в составе по настоящему изобретению, может присутствовать в виде своей фармацевтически приемлемой соли. Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль относится к производным раскрываемых соединений, получаемых модификацией активного компонента посредством реакции с кислотой и/или основанием, требуемой для образования пары связанных ионов. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. К пригодным нетоксичным солям относятся соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфоновая, сульфаминовая, фосфорная, азотная и другие кислоты, известные рядовым специалистам в данной области. Соли, полученные из органических кислот, включают соли аминокислот, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, стеариновой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, памовой, малеиновой, оксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, сульфаниловой, 2-ацетоксибензойной, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, этандисульфоновой, щавелевой, изэтиновой и других кислот, известных рядовым специалистам в данной области. Фармацевтически приемлемые соли, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут быть получены из активного компонента, содержащего основную или кислотную группу, обычными химическими методами. Другие подходящие соли можно найти в справочнике по фармацевтике Remington's Pharmaceutical Sciences (17-е изд., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985); раскрываемая в этом источнике информация, относящаяся к настоящему изобретению, включена здесь целиком в виде ссылки.
Целью настоящего изобретения также является метод стабилизации активного компонента, состоящий в следующем: получение состава на основе SAE-CD, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и менее 100 млн-1 фосфата, причем состав на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. за счет компонента, разлагающего лекарственное средство, согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг состава на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см; а также смешивание указанного состава на основе SAE-CD с активным компонентом.
Метод стабилизации активного компонента может быть реализован для состава, содержащего один или несколько активных компонентов, и состава на основе SAE-CD, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и менее 100 млн-1 фосфата, в виде сухого раствора, жидкого раствора, состава для ингаляции, состава для парэнтерального применения, твердого раствора, твердой смеси, гранулированного материала, геля, а также в виде других вариантов составов с активными компонентами, известных рядовым специалистам в данной области.
В некоторых способах осуществления изобретения метод стабилизации активного компонента обеспечивает наличие ~2% или менее, ~1,5% или менее, ~1% или менее, либо ~0,5% или менее примеси, разрушающей лекарственные средства, после обработки состава, содержащего один или несколько активных компонентов, и состав на основе SAE-CD, содержащий сульфоалкильный эфир циклодекстрина и менее 100 млн-1 фосфата, путем выдержки при температуре ~80°C в течение ~120 мин.
Аналогично, в некоторых способах осуществления изобретения метод стабилизации активного компонента обеспечивает содержание активного компонента ~98% или более, ~98,5% или более, ~99% или более, либо ~99,5% или более, после обработки композиции, содержащей один или несколько активных компонентов и состав на основе SAE-CD, содержащий сульфоалкильный эфир циклодекстрина и менее 100 млн-1 фосфата, путем выдержки при температуре ~80°C в течение ~120 мин.
Как правило, SAE-CD присутствует в количестве, достаточном для стабилизации активного компонента. Достаточным количеством может быть мольное соотношение -0.1:1-10:1,-0.5:1 - 10:1,-0.8:1 - 10:1 или-1:1 -5:1 (SAE-CD : активный компонент).
Циклодекстрин в таком комбинированном составе не обязательно должен образовать связь с другими содержащимися в нем веществами, например, с активным компонентом. Если же циклодекстрин образует связь с другим веществом, это может произойти в результате формирования комплекса включения, ионной пары, водородной связи и/или ван-дер-ваальсовского взаимодействия.
Анионное замещенный циклодекстрин может вступать в комплекс или образовывать связь иного типа с компонентом, ионизуемым под действием кислоты.
Используемый в настоящем документе термин компонент, ионизуемый под действием кислоты понимается как любое соединение, которое ионизуется в присутствии кислоты. Компонент, ионизуемый под действием кислоты, содержит по меньшей мере одну функциональную группу, ионизирующуюся
- 18 031355 при действии кислоты или при попадании в кислую среду. Примерами функциональных групп, ионизирующихся при действии кислоты, являются первичные амины, вторичные амины, третичные амины, четвертичные амины, ароматические амины, ненасыщенные амины, первичные тиолы, вторичные тиолы, сульфониевые соединения, гидроксильные соединения, енолы и другие вещества, известные рядовым специалистам в области химии.
Степень, в которой ионизуемый кислотой компонент связывается за счет нековалентного ионного связывания по сравнению с образованием комплексов включения, могут быть определены спектрометрическими методами, например методами 'H-NMR. 13C-NMR или кругового дихроизма, а также путем анализа данных фазовой растворимости для ионизуемого кислотой компонента и анионного производного циклодекстрина. Работник средней квалификации сможет использовать эти распространенные методы для приблизительного определения степени связывания каждого типа, имеющего места в растворе, для определения того, происходит ли образование связей между частицами раствора преимущественно за счет нековалентного ионного связывания или же за счет образования комплексов включения. В условиях преобладания нековалентного ионного связывания над образованием комплексов включения, степень образования комплексов включения, по данным измерения методом ЯМР или кругового дихроизма, будет понижена, несмотря на то, что данные по фазовой растворимости указывают на значительное связывание между частицами при этих условиях; кроме того, истинная растворимость ионизуемого кислотой компонента, определенная исходя из данных по фазовой растворимости, как правило, будет выше ожидаемой при этих условиях.
Используемый в этом документе термин нековалентная ионная связь относится к связи, образуемой между анионной частицей и катионной частицей. Связь является нековалентной, так что указанные частицы совместно образуют соль или ионную пару. Анионное замещенный циклодекстрин предоставляет анионную частицу ионной пары, а ионизуемый кислотой компонент предоставляет катионную частицу ионной пары. Поскольку анионный замещенный циклодекстрин является многовалентным, SAE-CD может образовывать ионную пару с одной или несколькими молекулами ионизуемых кислотами или иных катионных компонентов.
Жидкий состав по настоящему изобретению может быть преобразован в твердый состав для последующего восстановления. Восстанавливаемый твердый состав по настоящему изобретению состоит из активного компонента, замещенного циклодекстрина и, необязательно, по крайней мере еще одного вспомогательного фармацевтического компонента. Восстанавливаемый состав может быть восстановлен добавлением водного компонента, образуя жидкий состав, допускающий хранение. Указанный состав может содержать примесь (от минимального содержания комплекса включения до его отсутствия) твердого замещенного циклодекстрина и твердое вещество, содержащее активный компонент, и необязательно хотя бы один твердый вспомогательный фармацевтический компонент, причем вплоть до восстановления состава основная часть активного компонента не связана в комплекс с замещенным циклодекстрином. В качестве альтернативы, состав может содержать твердую смесь замещенного циклодекстрина и активного компонента, в которой основная часть активного компонента связана в комплекс с замещенным циклодекстрином до восстановления. Восстанавливаемый твердый состав может также содержать замещенный циклодекстрин и активный компонент, причем практически весь или хотя бы основная часть активного компонента связана в комплекс с замещенным иклодекстрином.
Восстанавливаемый твердый состав может быть получен по любому из следующих процессов. Вначале готовят жидкий состав по настоящему изобретению, затем получают твердый состав путем лиофилизации (сублимационной сушки), сушки распылением, сублимационной сушки с распылением, осаждением анти-растворителем, стерильной сушки распылением, различными процессами с использованием сверхкритических или около-сверхкритических жидкостей, или другими методами приготовления твердых составов для восстановления, известными рядовым специалистам в данной области.
Жидкая среда, входящая в состав по настоящему изобретению, может включать жидкий водный носитель (например, воду), водный раствор спирта, водный раствор органического растворителя, неводный жидкий носитель и комбинации вышеуказанного.
Состав по настоящему изобретению может включать одно или несколько дополнительных фармацевтических компонентов, выбираемых из группы, включающей общеупотребительный консервант, противопенную добавку, антиоксидант, буферный компонент, подкислитель, подщелачиватель, наполнитель, краситель, усилитель комплексообразования, криозащитное средство, электролит, глюкозу, эмульсификатор, масло, смягчитель, усилитель растворимости, стабилизатор, модификатор тоничности, ароматизатор, подсластители, адсорбенты, антиадгезив, связующее, разбавитель, наполнитель для прямого прессования, разрыхлитель, скользящее, смазывающий компонент, присадка для придания непрозрачности, полирующий компонент, комплексообразователь, душистые вещества, другие вспомогательные компоненты, известные рядовым специалистам в данной области, или комбинации указанных веществ.
Используемый в настоящем документе термин адсорбент подразумевает компонент, способный удерживать другие молекулы на своей поверхности за счет физических или химических (хемосорбция) факторов. В качестве таких веществ можно привести следующие примеры, не ограничивающие рамок настоящего изобретения: порошкообразный и активированный уголь и другие материалы, известные
- 19 031355 рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин подщелачиватель означает вещество, используемое для обеспечения щелочной среды с целью придания стабильности продукту. В качестве таких веществ можно привести следующие примеры, не ограничивающие рамок настоящего изобретения: раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, диэтаноламин, органические основания аминного типа, щелочные аминокислоты, троламин и другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин подкислитель означает вещество, используемое для обеспечения кислой среды с целью придания стабильности продукту. В качестве таких веществ можно привести следующие примеры, не ограничивающие рамок настоящего изобретения: уксусная кислота, кислые аминокислоты, лимонная кислота, фумаровая кислота и другие α-гидроксикислоты, соляная кислота, аскорбиновая кислота, фосфорная кислота, серная кислота, винная кислота, азотная кислота и другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин антиадгезив означает компонент, предотвращающий прилипание компонентов твердого дозируемого состава к прессам и пресс-формам таблетирующих машин в процессе производства таблеток. В качестве таких веществ можно привести следующие примеры, не ограничивающие рамок настоящего изобретения: стеарат магния, тальк, стеарат кальция, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, гидрированное растительное масло, минеральное масло, стеариновая кислота и другие материалы, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин связующее подразумевает вещество, используемое, чтобы вызвать адгезию частиц порошка в твердых дозируемых составах. В качестве таких веществ можно привести следующие примеры, не ограничивающие рамок настоящего изобретения: гуммиарабик, альгиновая кислота, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поли(винилпирролидон), прессуемый сахар, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, метилцеллюлоза, повидон, желатинированный крахмал и другие материалы, известные рядовым специалистам в данной области.
При необходимости связующие могут вводиться и в лекарственные формы. Примеры связующих: гуммиарабик, трагакантовая камедь, желатин, крахмал, материалы на основе целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, альгиновые кислоты и их соли, полиэтиленгликоль, гуаровая камедь, полисахариды, бентониты, сахара, инвертированные сахара, полоксамеры (Pluronic™ F68, Pluronic™ F127), коллагены, альбумин, желатин, целлюлозные полимеры в неводных растворителях, комбинации указанных веществ и другие материалы, известные рядовым специалистам в данной области. К другим связующим относятся, например, полипропиленгликоль, сополимер полиоксиэтилен-полипропилен, эфиры на основе полиэтилена, полиэтиленсорбитановый эфир, полиэтиленоксид, комбинации упомянутых веществ и другие материалы, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин общеупотребительный консервант описывает вещество, используемое по меньшей мере для уменьшения скорости, с которой возрастает биологическая нагрузка, а также может поддерживать биологическую нагрузку на постоянном уровне или снижать ее после загрязнения. В качестве примеров, не ограничивающих настоящее изобретение, можно привести следующие вещества такого типа: бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, цетилпиридиния хлорид, хлоробутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути, тимерозал, мета-крезол, миристил-гамма пиколиния хлорид, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимол, метил-, этил-, пропил- и бутилпарабены, а также другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области. Понятно, что некоторые консерванты могут взаимодействовать с производным циклодекстрина, что снижет эффективность консерванта. Тем не менее, за счет подбора консервантов и концентраций консерванта и производного циклодекстрина можно получить составы с достаточно высокой степенью защиты.
Используемые в настоящем документе термины разбавитель или наполнитель подразумевают инертное вещество, используемое в качестве наполнителя для придания объемных, текучих свойств и характеристик сжимаемости, требуемых при приготовлении жидкой или твердой лекарственной формы. В качестве примеров, не ограничивающих настоящее изобретение, можно привести следующие вещества такого типа: жидкая среда (например, вода, спирт, растворители и т.п.), гидроортофосфат кальция, каолин, лактоза, декстроза, карбонат магния, сахароза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, осажденный карбонат кальция, сорбит, крахмал, а также другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин наполнитель для прямого прессования означает вещество, используемое в прессованных твердых лекарственных формах. В качестве примеров, не ограничивающих настоящее изобретение, можно привести следующие вещества такого типа: гидроортофосфат кальция, а также другие материалы, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин антиоксидант означает компонент, ингибирующий
- 20 031355 окисление и за счет этого используемый для предотвращения разрушения препаратов в результате окислительного процесса. В качестве примеров, не ограничивающих настоящее изобретение, можно привести следующие вещества такого типа: ацетон, метабисульфит калия, сульфит калия, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, лимонная кислота, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористая кислота, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, цитрат натрия, сульфид натрия, сульфит натрия, бисульфит натрия, формальдегид-сульфоксилат натрия, тиогликолевая кислота, ЭДТА, пентетат, метабисульфит натрия и другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин буферный компонент означает вещество, используемое во избежание изменения рН при разбавлении либо добавлении кислоты или щелочи. В качестве примеров, не ограничивающих настоящее изобретение, можно привести следующие вещества такого типа: уксусная кислота, ацетат натрия, адипиновая кислота, бензойная кислота, бензоат натрия, борная кислота, борат натрия, лимонная кислота, глицин, малеиновая кислота, однозамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота, молочная кислота, винная кислота, метафосфат калия, фосфат калия, одноосновной ацетат натрия, бикарбонат натрия, трис, тартрат натрия, цитрат натрия безводный и дигидрат, а также другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области.
К составу по настоящему изобретению может быть добавлен усилитель комплексообразования. Присутствие такого компонента позволяет изменить соотношение циклодекстрин/активный компонент. Усилитель комплексообразования представляет собой вещество либо вещества, усиливающее(ие) комплексообразование активного компонента с циклодекстрином. К применимым усилителям комплексообразования относятся один или несколько фармакологически инертных водорастворимых полимеров, гидроксикислоты и другие органические соединения, обычно используемые в консервированных составах для усиления комплексообразования конкретного компонента с циклодекстринами.
Гидрофильные полимеры могут быть использованы в качестве компонентов, усиливающих комплексообразование и растворимость и/или снижающих активность воды с целью повышения характеристик составов, содержащих консервант на основе циклодекстрина. Лофтссон (Loftsson) раскрыл ряд полимеров, пригодных для использования в комбинации с циклодекстрином (исходного или замещенного) для усиления эффективности и/или свойств циклодекстрина. Пригодные полимеры раскрыты в следующих источниках: Pharmazie 56:146 (2001); Int. J. Pharm. 212:29 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market (Циклодекстрин: от фундаментальных исследований до рынка), 10th Int'l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, May 21-24, p. 10-15 (2000); PCT Int'l Pub. No. WO 99/42111; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); Pharm. Sci. 85:1017 (1996); European Patent Appl. No. 0 579 435; Proc. of the 9th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998, pp. 261264 (1999); S.T.P. Pharma Sciences 9:231 (1999); Amer. Chem. Soc. Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications):24-45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem. Soc. Nat'l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:1199 (1996); Proc. of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454 (1996); Drug Dev. Ind. Pharm. 22:401 (1996); Proc. of the 8th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, pp. 373-376 (1996); Pharma. Sci. 2:211 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S144 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie 51:39 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S143 (1996); U.S. Patents Nos. 5,472,954 and 5,324,718; Int. J. Pharm. 126:73 (1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL (1995); Eur. J. Pharm. Set 2:297 (1994); Pharm. Res. 77:S225 (1994); Int. J. Pharm. 104:181 (1994); Int. J. Pharm. 110:169 (1994); раскрываемая информация включена сюда целиком в виде ссылок на эти источники.
Другими подходящими полимерами являются хорошо известные вспомогательные вещества, широко используемые в фармацевтических составах и описываемые, например, в следующих источниках, включенных здесь целиком в виде ссылок: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е изд., стр. 291-294, A.R. Gennaro (ред.), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); A. Martin et al., Physical Pharmacy, Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3-е изд., стр. 592-638 (Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983); A.T. Florence et al., Physicochemical Principles of Pharmacy, 2-е изд., стр. 281-334, MacMillan Press, London, UK (1988). Кроме того, пригодными являются водорастворимые природные полимеры, водорастворимые полусинтетические полимеры (например, водорастворимые производные целлюлозы) и водорастворимые синтетические полимеры. К природным полимерам относятся полисахариды, в частности, инулин, пектин, производные альгина (например, альгинат натрия) и агар-агар, а также полипептиды, такие как казеин и желатин. К полусинтетическим полимерам относятся производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, их смешанные эфиры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и другие смешанные эфиры, например гидроксиэтилэтилцеллюлоза и гидроксипропилэтилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, особенно натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы. К синтетическим полимерам относятся производные полиоксиэтилена (полиэтиленгликоли), поливинильные производные (поли
- 21 031355 виниловый спирт, поливинилпирролидон и полистиролсульфонат) и различные сополимеры акриловой кислоты (например, карбомер). Другие природные, полусинтетические и синтетические полимеры, не упомянутые здесь, но удовлетворяющие критериям растворимости в воде, фармацевтической приемлемости и фармакологической пассивности, также считаются относящимися к сфере настоящего изобретения.
Используемый в настоящем документе термин душистое вещество означает сравнительно летучее вещество или комбинацию веществ, придающих выраженный аромат, запах или благоухание. Примерами душистых веществ являются те душистые вещества, безопасность которых утверждена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.
Используемый в настоящем документе термин скользящее означает компонент, используемый в твердых лекарственных формах для облегчения сыпучести твердой массы. Можно привести следующие примеры таких веществ, не ограничивающие рамок настоящего изобретения: коллоидная окись кремния, кукурузный крахмал, тальк, силикат кальция, силикат магния, коллоидный кремний, трехосновной фосфат кальция, гидрогель кремнезема и другие материалы, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин смазывающий компонент означает вещество, используемое в твердых лекарственных формах для уменьшения трения при прессовании. Можно привести следующие примеры таких веществ, не ограничивающие рамок настоящего изобретения: стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоль, тальк, минеральное масло, стеариновая кислота, стеарат цинка и другие материалы, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин присадка для придания непрозрачности означает вещество, используемое для придания покрытию непрозрачности. Присадка для придания непрозрачности может использоваться по отдельности или в сочетании с красителем. Можно привести следующие примеры таких веществ, не ограничивающие рамок настоящего изобретения: диоксид титана, тальк, а также другие материалы, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин полирующий компонент означает вещество, используемое для придания твердым лекарственным формам приятного блеска. Можно привести следующие примеры таких веществ, не ограничивающие рамок настоящего изобретения: карнаубский воск, белый воск, а также другие материалы, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин разрыхлитель означает вещество, используемое в твердых лекарственных формах, чтобы облегчить разрушение твердой массы на более мелкие частицы, которые легче диспергируются или растворяются. К примерам таких веществ, не ограничивающим рамок настоящего изобретения, относятся крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, предварительно желатинированные и модифицированные крахмалы на их основе, подсластители, глины, бентонит, микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel®), кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль кроскармеллозы, альгиновая кислота, альгинат натрия, целлюлозаполакрилин калия (например, Amberlite®), альгинаты, крахмалгликолят натрия, камедь, агар, гуар, плоды рожкового дерева, карайя, пектин, трагакантовая камедь, кросповидон и другие материалы, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин стабилизатор означает вещество, используемое для стабилизации лекарственного средства от воздействия физических, химических или биохимических процессов, которые могли бы снизить терапевтическую активность компонента. Примерами подходящих стабилизаторов, не ограничивающими рамок настоящего изобретения, являются альбумин, сиаловая кислота, креатинин, глицин и другие аминокислоты, ниацинамид, ацетилтриптофанат натрия, оксид цинка, сахароза, глюкоза, лактоза, сорбит, маннит, глицерин, полиэтиленгликоли, каприлат натрия, сахаринат натрия и другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин модификатор тоничности означает вещество, используемое для корректировки тоничности жидкого состава. К подходящим модификаторам тоничности относятся глицерин, лактоза, маннит, декстроза, хлорид натрия, сульфат натрия, сорбит, трегалоза и другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области. В одной из реализаций изобретения тоничность жидкого состава приближенно равна тоничности крови или кровяной плазмы.
Используемый в настоящем документе термин противопенная добавка означает вещество или вещества, предотвращающие или снижающие количество пены, образующейся на поверхности жидкого состава. К подходящим противопенным добавкам относятся диметикон, симетикон, октоксинол и другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин наполнитель подразумевает вещество, используемое для увеличения объема твердого продукта и/или помогающее контролировать свойства состава в процессе лиофилизации. Примерами подходящих веществ, не ограничивающими рамок настоящего изобретения, являются декстран, трегалоза, сахароза, поливинилпирролидон, лактоза, инозит, сорбит, диметилсульфоксид, глицерин, альбумин, лактобионат кальция, а также другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области.
- 22 031355
Используемый в настоящем документе термин криозащитное средство означает вещество, используемое для защиты активного лекарственного компонента от физического или химического разложения в процессе лиофилизации. К примерам таких веществ, не ограничивающим рамок настоящего изобретения, относятся диметилсульфоксид, глицерин, трегалоза, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, а также другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области.
Используемый в настоящем документе термин эмульгатор или эмульгирующий агент означает вещество, добавляемое к одному или нескольким фазовым компонентам эмульсии с целью стабилизации капель дисперсной фазы в сплошной фазе. К примерам таких веществ, не ограничивающим рамок настоящего изобретения, относятся лецитин, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые простые эфиры, полиоксиэтилен-сорбитан монолаурат, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана, стеариловый спирт, тилоксапол, трагакантовая камедь, ксантановая смола, гуммиарабик, агар, альгиновая кислота, альгинат натрия, бентонит, карбомер, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, холестерин, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, октоксинол, олеиловый спирт, поливиниловый спирт, повидон, пропиленгликоль моностеарат, лаурилсульфат натрия, а также другие вещества, известные рядовым специалистам в данной области.
К составу по настоящему изобретению может быть добавлен усилитель растворимости. Усилитель растворимости представляет собой вещество либо вещества, усиливающее(ие) растворимость активного компонента в жидком составе. Присутствие такого компонента позволяет изменить соотношение циклодекстрин/активный компонент. К применимым усилителям растворимости относятся один или несколько органических растворителей, детергентов, мыл, ПАВ и других органических веществ, обычно используемых в формах для парентерального введения с целью повышения растворимости определенного компонента.
К подходящим органическим растворителям относятся, например, этанол, глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, полоксомеры и другие растворители, известные рядовым специалистам в данной области.
Рецептуры, включающие составы на основе SAE-CD по настоящему изобретению, могут содержать масла (например, жирные масла, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло и т. п.), жирные кислоты (например, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и т.п.), эфиры жирных кислот (например, этилолеат, изопропилмиристат и т.п.), глицериды жирных кислот, ацетилированные глицериды жирных кислот и их комбинации. Рецептуры, включающие составы на основе SAE-CD по настоящему изобретению, могут также содержать спирты (например, этанол, изопропанол, гексадециловый спирт, глицерин, пропиленгликоль и т.п.), кетали глицерина (например, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол и т.п.), простые эфиры (например, поли(этиленгликоль) 450 и т.п.), нефтяные углеводороды (например, минеральное масло, петролатум и т.п.), воду, ПАВ, суспендирующие компоненты, эмульгирующие компоненты, а также их комбинации.
Следует понимать, что вещества, используемые в сфере фармацевтических составов, обычно имеют несколько функций или служат нескольким целям. Таким образом, если названное в настоящем описании вещество упоминается лишь один раз или используется при определении нескольких терминов, его задача или функция не должны рассматриваться как ограничивающиеся исключительно этими названными задачами или функциями.
Рецептуры, включающие состав на основе SAE-CD по настоящему изобретению, могут также содержать биологическую соль (соли), хлорид натрия, хлорид калия и другие электролиты.
Поскольку некоторые активные компоненты могут подвергаться окислительному разложению, жидкий состав по настоящему изобретению может быть необходимо практически полностью освобождать от кислорода. Например, свободное пространство над продуктом в емкости, содержащей жидкий состав, может быть обескислорожено, или количество кислорода в нем может быть существенно либо в какой-либо степени уменьшено путем продувки свободного пространства над продуктом инертным газом (например, азотом, аргоном, диоксидом углерода и т.п.), либо пропусканием инертного газа через жидкий состав. В случае продолжительного хранения, жидкий состав, содержащий активный компонент, подверженный окислительному разложению, может храниться в обескислороженной среде или в среде с пониженным содержанием кислорода. Удаление кислорода из состава улучшит его сохраняемость относительно воздействия аэробных микроорганизмов; вместе с тем, добавление кислорода в состав улучшит его сохраняемость относительно воздействия анаэробных микроорганизмов.
Выражение фармацевтически приемлемый используется для обозначения таких веществ, материалов, составов и/или лекарственных форм, которые согласно тщательному медицинскому исследованию пригодны для применения в контакте с тканями человека и животных без проявления излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением преимуществ и рисков.
Используемые в настоящем документе термины пациент или объект понимаются как теплокровные животные, в частности млекопитающие, например кошки, собаки, мыши, морские свинки, лошади, коровы, овцы, животные, не являющиеся людьми, а также люди.
Состав по настоящему изобретению включает эффективное количество активного компонента. Под
- 23 031355 термином эффективное количество понимается количество активного компонента, достаточное для того, чтобы добиться требуемого или желаемого отклика, или другими словами, количество, достаточное для того, чтобы добиться существенного биологического отклика при введении объекту.
Составы по настоящему изобретению могут входить в состав рецептур для лекарственных форм, таких как восстанавливаемая твердая форма, таблетка, капсула, пилюля, пастилка, пластырь, осмотическое устройство, карандаш, свеча, имплантат, смола, шипучий состав, жидкость для инъекций, растворы для глаз или носовой полости, а также порошки или растворы для ингаляций.
Настоящее изобретение также предлагает методы для получения жидкой композиции, содержащей один или несколько активных компонентов и состав на основе SAE-CD, содержащий сульфоалкильный эфир циклодекстрина и менее 100 млн-1 фосфата. Первый метод включает приготовление первого водного раствора, содержащего состав на основе SAE-CD; приготовление второго раствора или суспензии, содержащих один или несколько активных компонентов; перемешивание первого и второго раствора с получением жидкой композиции. Аналогичный второй метод включает добавление одного или нескольких активных компонентов непосредственно к первому раствору без приготовления второго раствора. Третий метод включает добавление состава на основе SAE-CD непосредственно к раствору/суспензии, содержащим один или несколько активных компонентов. Четвертый метод включает добавление раствора, содержащего один или несколько активных компонентов, к порошкообразному или мелкодисперсному составу на основе SAE-CD. Пятый метод включает добавление одного или нескольких активных компонентов непосредственно к порошкообразному или мелкодисперсному составу на основе SAE-CD с последующем добавлением полученной смеси ко второму раствору. Шестой метод включает приготовление жидкого состава по любому из вышеуказанных методов, затем отделение твердого продукта путем лиофилизации, сушки распылением, стерильной сушки распылением, сублимационной сушки с распылением, осаждением анти-растворителем, процессом с использованием сверхкритической или околосверхкритической жидкости либо другими методами приготовления порошка для восстановления, известными рядовым специалистам в данной области.
Отдельные реализации методов получения жидкой композиции включают следующие варианты:
1) метод, дополнительно включающий фильтрование композиции в стерильных условиях через фильтрующий материал с размерами пор 0,1 мкм или более;
2) жидкая композиция стерилизуется путем облучения или обработки в автоклаве;
3) метод дополнительно включает отделение твердого продукта из раствора;
4) раствор продувается азотом, аргоном или другим инертным фармацевтически приемлемым газом, так что удаляется значительная доля кислорода, растворенного в растворе и/или находящегося в контакте с его поверхностью.
В настоящем изобретении также предложен восстанавливаемый твердый фармацевтический состав, содержащий один или несколько активных компонентов, состав на основе SAE-CD и, возможно, по меньшей мере еще один вспомогательный фармацевтический компонент. Если такая композиция восстанавливается жидкостью на водной основе с получением консервированного жидкого состава, он может вводиться объекту путем инъекций, вливанием, местным нанесением, ингаляцией или перорально.
Некоторые реализации восстанавливаемого твердого фармацевтического состава отличаются тем, что: 1) фармацевтический состав содержит примесь состава на основе SAE-CD и твердый компонент, содержащий один или несколько активных компонентов и, возможно, по меньшей мере еще один вспомогательный фармацевтический компонент, причем до восстановления основная доля активного компонента не связана в комплекс с сульфоалкильным эфиром циклодекстрина; и/или 2) состав содержит твердую смесь состава на основе SAE-CD и один или несколько активных компонентов, причем до восстановления основная доля указанных одного или нескольких компонентов уже связана в комплекс сульфоалкильным эфиром циклодекстрина.
Состав по настоящему изобретению может быть использован в фармацевтической лекарственной форме, фармацевтическом составе или в другой подобной комбинации компонентов. Составы на основе SAE-CD также применимы, не ограничиваясь указанным, в качестве аналитических реагентов, вспомогательных веществ и/или добавок к пищевым и косметическим продуктам, а также в качестве агентов для очистки окружающей среды.
На основе приведенного выше описания и приведенных ниже примеров рядовой специалист в данной области сможет применять настоящее изобретение в соответствии с патентной формулой без необходимости проведения слишком обширных экспериментов. Вышеупомянутое описание будет лучше понятно с учетом следующих примеров, детально описывающих некоторые процедуры для получения молекул, составов и композиций в соответствии с настоящим изобретением. Все ссылки на эти примеры делаются с иллюстративными целями. Нижеприведенные примеры должны рассматриваться не как исчерпывающие, а лишь как иллюстрации нескольких из большого числа реализаций, предполагаемых данным изобретением.
Примеры
Пример 1. Получение состава на основе SBE20-[J>-CD с одномодальным профилем распределения
- 24 031355
Состав на основе SBE2-f’>-CD был получен по следующей процедуре, в которой исходный незамещенный β-CD был подвергнут замещению под действием прекурсора SBE в щелочной водной среде с образованием SBE-P-CD, имеющего среднюю степень замещения, равную 2. Незамещенный β-CD растворяли в 6,5 экв. 3,6 н. водного раствора NaOH, нагревали до 50°C и перемешивали до полного растворения. После этого температуру реакционной смеси повышали до 70-75°C. Затем за 20 мин добавляли 2 (два) экв. сульфоалкилирующего агента (1,4-бутансультона). Суммарное количество экв. добавленного сульфоалкилирующего агента было пропорционально требуемой степени замещения продукта - SAE-CD. Величину рН отслеживали в течение 4 ч, причем она никогда не уменьшалась ниже 12. Добавляли вторую порцию - 2,7 экв. 3,5 М раствора NaOH, после чего реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (приблизительно половина суммарного объема реакционной смеси). Раствор нейтрализовали 7 М раствором HCl до рН 6,5-7,5 и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 1000 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Далее раствор обрабатывали активированным углем (0,12 г активированного угля на 1 г циклодекстрина), фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали (рН 6,5-7). Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE2.0-[J>-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 2. Получение состава на основе SBE2.0-[J>-CD с одномодальным профилем распределения
Состав на основе SBE34-[J>-CD был получен по следующей процедуре, в которой исходный незамещенный β-CD был подвергнут замещению под действием прекурсора SBE в щелочной водной среде с образованием SBE-[J>-CD. Незамещенный β-CD растворяли в 6,5 экв. 3,6 н. водного раствора NaOH, нагревали до 50°C и перемешивали до полного растворения. После этого температуру реакционной смеси повышали до 70-75°C. За 15 мин добавляли 3 (три) экв. 1,4-бутансультона. Количество экв. добавляемого агента было пропорционально требуемой степени замещения конечного продукта. Величину рН отслеживали в течение 4 ч, причем она никогда не уменьшалась ниже 12. Добавляли вторую порцию - 2,7 экв. 3,5 М раствора NaOH, после чего реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (приблизительно половина суммарного объема реакционной смеси). Раствор нейтрализовали 7 М раствором HCl до рН 6,5-7,5 и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 1000 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Далее раствор обрабатывали углем (0,12 г угля на 1 г циклодекстрина), фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали (рН 6,5-7). Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая состав на основе SBE34-[J>-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 3. Получение состава на основе SBE41-f-CD с одномодальным профилем распределения
Состав на основе SBE4.1-f-CD был получен по следующей процедуре, в которой исходный незамещенный β-CD был подвергнут замещению под действием прекурсора SBE в щелочной водной среде с образованием SBE-[J>-CD. Незамещенный β-CD растворяли в 6,5 экв. 3,6 н. водного раствора NaOH, нагревали до 50°C и перемешивали до полного растворения. По завершении растворения температуру реакционной смеси повышали до 70-75°C. За 20 мин добавляли 4 (четыре) экв. 1,4-бутансультона. Количество экв. добавляемого агента было пропорционально требуемой степени замещения конечного продукта. Величину рН отслеживали в течение 4 ч, причем она никогда не уменьшалась ниже 12. Добавляли вторую порцию 3,5 М раствора NaOH (2,7 экв.), после чего реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (приблизительно половина суммарного объема реакционной смеси). Раствор нейтрализовали 7 М раствором HCl до рН 6,5-7,5 и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 1000 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Далее раствор обрабатывали углем (0,12 г угля на 1 г циклодекстрина), фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали (рН 6,5-7,5). Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE^j-P-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 4. Получение состава на основе SBE4 -[J>-CD с одномодальным профилем распределения
- 25 031355
Состав на основе SBE.V-[J>-CD был получен по следующей процедуре, в которой исходный незамещенный β-CD был подвергнут замещению под действием прекурсора SBE в щелочной водной среде с образованием SBE-[J>-CD. Незамещенный β-CD растворяли в 11 экв. 3,8 н. водного раствора NaOH, нагревали и перемешивали до полного растворения. По завершении растворения температуру реакционной смеси повышали до 70-80°C. За 20 мин добавляли 6 (шесть) экв. 1,4-бутансультона. Величину рН отслеживали в течение 4 ч, причем она никогда не уменьшалась ниже 13. Реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (приблизительно половина суммарного объема реакционной смеси). Раствор нейтрализовали 8,4 М HCl до рН 6,5-7,5 и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 1000 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Раствор фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали до рН 6,5-7,5. Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE.v-[J>-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 5. Получение состава на основе SBE62-[J>-CD с одномодальным профилем распределения
Состав на основе SBE6.;-[J>-CD был получен по следующей процедуре, в которой исходный незамещенный β-CD был подвергнут замещению под действием прекурсора SBE в щелочной водной среде с образованием SBE-[J>-CD. Незамещенный β-CD растворяли в 11 экв. 3,7 н. водного раствора NaOH, нагревали до 50°C и перемешивали до полного растворения. По завершении растворения температуру реакционной смеси повышали до 70-75°C. За 35 мин добавляли 6,8 экв. 1,4-бутансультона. Величину рН отслеживали в течение 4 ч, причем она никогда не уменьшалась ниже 12,9. Реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (приблизительно половина суммарного объема реакционной смеси). Раствор нейтрализовали 7 М раствором HCl до рН 6,5-7,5 и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 1000 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Далее раствор обрабатывали активированным углем (0,12 г активированного угля на 1 г циклодекстрина), фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали (рН 6,5-7). Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE6.2-[J>-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 6. Получение состава на основе SBE6.8-[J>-CD с одномодальным профилем распределения
Состав на основе SBE6.8-[J>-CD был получен по следующей процедуре, в которой исходный незамещенный β-CD был подвергнут замещению под действием прекурсора SBE в щелочной водной среде с образованием SBE-[J>-CD. Незамещенный β-CD растворяли в 6,5 экв. 3,7 н. водного раствора NaOH, нагревали до 50°C и перемешивали до полного растворения. По завершении растворения температуру реакционной смеси повышали до 70-75°C. За 40 мин добавляли 8,7 экв. 1,4-бутансультона. Величину рН отслеживали в течение 4 ч, причем она никогда не уменьшалась ниже 8,6. Добавляли вторую порцию 4,4 экв. 3,9 М раствора NaOH, после чего реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (приблизительно половина суммарного объема реакционной смеси). Раствор нейтрализовали 7 М раствором HCl до рН 6,5-7,5 и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 1000 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Далее раствор обрабатывали углем (0,12 г угля на 1 г циклодекстрина), фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали (рН 6,5-7). Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE6.8-[J>-CD в виде белого твердого вещества.
- 26 031355
Пример 7. Получение состава на основе SBE^^-CD с одномодальным профилем распределения
Состав на основе SBE^^-CD был получен по следующей процедуре, в которой исходный незамещенный γ-CD был подвергнут замещению под действием прекурсора SBE в щелочной водной среде с образованием SBE-//-CD. Незамещенный γ-CD растворяли в 6,5 экв. 3,9 н. водного раствора NaOH, нагревали до 70°C и перемешивали до полного растворения. По завершении растворения температуру реакционной смеси повышали до 70-75°C. За 110 мин добавляли 4,2 экв. 1,4-бутансультона. Величину рН отслеживали в течение 4 ч, причем она никогда не уменьшалась ниже 12,6. Добавляли вторую порцию -
4.2 экв. 6,3 М раствора NaOH, после чего реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (приблизительно одна треть суммарного объема реакционной смеси). Далее раствор обрабатывали углем (0,07 г угля на 1 г циклодекстрина), нейтрализовали 2,5 М раствором HCl до рН 6-6,5 и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 650 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Раствор фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали до рН 6-6,5. Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE^^-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 8. Получение состава на основе SBE48-//-CD с одномодальным профилем распределения
Состав на основе SBE4.8-/-CD был получен по следующей процедуре, в которой исходный незамещенный γ-CD был подвергнут замещению под действием прекурсора SBE в щелочной водной среде с образованием SBE-/-CD. Незамещенный γ-CD растворяли в 6,5 экв. 4 н. водного раствора NaOH, нагревали до 70°C и перемешивали до полного растворения. По завершении растворения температуру реакционной смеси повышали до 70-75°C. За 103 мин добавляли 4,5 экв. 1,4-бутансультона. Величину рН отслеживали в течение 4 ч, причем она никогда не уменьшалась ниже 12,4. Добавляли вторую порцию - 4,3 экв. 6,3 М раствора NaOH, после чего реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (приблизительно одна треть суммарного объема реакционной смеси). Далее раствор обрабатывали углем (0,11 г угля на 1 г циклодекстрина), нейтрализовали 2,5 М раствором HCl до рН 6-6,5 и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 650 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Раствор фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали до рН 6-6,5. Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE4.8-/-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 9. Получение состава на основе SBE5.8-/-CD с одномодальным профилем распределения
Состав на основе SBE5.8-/-CD был получен по следующей процедуре, в которой исходный незамещенный γ-CD был подвергнут замещению под действием прекурсора SBE в щелочной водной среде с образованием SBE-/-CD. Незамещенный γ-CD растворяли в 6,5 экв. 4 н. водного раствора NaOH, нагревали до 70°C и перемешивали до полного растворения. По завершении растворения температуру реакционной смеси повышали до 70-75°C. За 77 мин добавляли 5,8 экв. 1,4-бутансультона. Величину рН отслеживали в течение 4 ч, причем она никогда не уменьшалась ниже 11,5. Добавляли вторую порцию - 4 экв.
6.3 М раствора NaOH, после чего реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (приблизительно одна треть суммарного объема реакционной смеси). Далее раствор нейтрализовали 2,5 М раствором HCl до рН 7-7,25, обрабатывали активированным углем (0,08 г активированного угля на 1 г циклодекстрина) и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 500 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Раствор фильтровали через фильтр 0,22 мкм. Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE5.8-/-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 10. Получение состава на основе SBE64-/-CD с одномодальным профилем распределения
SBE6.i-/-CD был получен по следующей процедуре, в которой исходный незамещенный γ-CD был подвергнут замещению под действием прекурсора SBE в щелочной водной среде с образованием SBE-γ
- 27 031355
CD. Незамещенный γ-CD растворяли в 6,2 экв. 4 н. водного раствора NaOH при комнатной температуре и перемешивали до полного растворения. После этого добавляли 6,5 экв. 1,4-бутансультона. Величину рН отслеживали в течение 4 ч, причем она никогда не уменьшалась ниже 11. Добавляли вторую порцию 3,8 экв. 6,3 М раствора NaOH, после чего реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Далее раствор нейтрализовали 4,9 М раствором HCl до рН 6-6,5, обрабатывали активированным углем (0,08 г активированного угля на 1 г циклодекстрина) и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 500 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Раствор нейтрализовали до рН 6-6,5 и фильтровали через фильтр 0,22 мкм. Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE6j-'/-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 11. Получение состава на основе SBE-f>-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся ССЗ = 4,6
Типовой состав SBE-f>-CD (AP-CC3 = 4.6) с бимодальным профилем распределения получили по следующей процедуре: β-циклодекстрин растворили в 6,5 экв. 3,6 н. раствора NaOH. Полученный раствор добавили за 30 мин при перемешивании при 70-75°C к смеси 6,5 экв. 1,4-бутансультона и 4,4 экв. 4,2 н. раствора NaOH. Реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (приблизительно половина суммарного объема реакционной смеси). Раствор нейтрализовали 7,3 М HCl до рН 6,5-7,5 и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 1000 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Далее раствор обрабатывали углем (0,12 г угля на 1 г циклодекстрина), фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали (рН 6-7). Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE-f>-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся ССЗ = 4,62 в виде белого твердого вещества.
Пример 12. Получение состава на основе SBE-f>-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся ССЗ = 6,6
Типовой состав SBE-f>-CD (AP-CC3 = 6,6) с бимодальным профилем распределения получили по следующей процедуре: β-циклодекстрин растворили в 12,6 экв. 3,7 н. раствора NaOH. Полученный раствор добавили за 30 мин при перемешивании при 70-75°C к 6,5 экв. 1,4-бутансультона. Реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (приблизительно половина суммарного объема реакционной смеси). Раствор нейтрализовали 7,3 М HCl до рН 6,5-7,5 и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 1000 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Далее раствор обрабатывали углем (0,12 г угля на 1 г циклодекстрина), фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали (рН 67). Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE-[J>-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся ССЗ = 6,6 в виде белого твердого вещества.
Пример 13. Получение состава на основе SBE-[J>-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся ССЗ = 6,9
Типовой состав SBE-[J>-CD (AP-CC3 = 6,9) с бимодальным профилем распределения получили по следующей процедуре: β-циклодекстрин растворили в 10,9 экв. 3,8 н. раствора NaOH. Полученный раствор добавили за 65 мин при перемешивании при 70-75°C к 6,5 экв. 1,4-бутансультона. Реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охладили и обработали углем (0,12 г угля на 1 г циклодекстрина). Раствор профильтровали и разбавили водой (приблизительно 1/20 от суммарного объема реакционной смеси). Далее раствор нейтрализовали 8,25 М раствором HCl до рН 6-7 и фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 650 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Полученный раствор упаривали до концен
- 28 031355 трации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE-[J>-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся ССЗ = 6,9 в виде белого твердого вещества.
Пример 14. Получение состава на основе SBE^-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся сСз = 3,8
Типовой состав SBE^-CD (кажущейся ССЗ = 3,8) с бимодальным профилем распределения получили по следующей процедуре: γ-циклодекстрин растворили в 12,5 экв. 3,7 н. раствора NaOH. Полученный раствор добавили за 30 мин при перемешивании при 65-72°C к 4,25 экв. 1,4-бутансультона. Реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охладили и нейтрализовали 8,9 М раствором HCl до рН 6,5-7,5. Раствор разбавили водой (приблизительно половина суммарного объема реакционной смеси). Полученный раствор профильтровали через фильтр 0.45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 1000 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Далее раствор обрабатывали углем (0,12 г угля на 1 г циклодекстрина), фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали (рН 6-7). Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE^-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся ССЗ = 3,8 в виде белого твердого вещества.
Пример 15. Получение состава на основе SBE^-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся ССЗ = 6,5
Типовой состав SBE^-CD (кажущейся ССЗ = 6,5) с бимодальным профилем распределения получили по следующей процедуре: γ-циклодекстрин растворили в 12,5 экв. 3,7 н. раствора NaOH. Полученный раствор добавили за 35 минут при перемешивании при 67-74°C к 6,5 экв. 1,4-бутансультона. Реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охладили и нейтрализовали 8,5 М раствором HCl до рН 6,5-7,5. Раствор разбавили водой (приблизительно половина суммарного объема реакционной смеси). Полученный раствор фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 1000 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Далее раствор обрабатывали углем (0,12 г угля на 1 г циклодекстрина), фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали (рН 6-7). Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50 - 60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE-'/-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся ССЗ = 6,5 в виде белого твердого вещества.
Пример 16. Получение состава на основе SBE-'/-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся ССЗ = 6,9
Типовой состав SBE-'/-CD (кажущаяся ССЗ = 6,9) с бимодальным профилем распределения получили по следующей процедуре: γ-циклодекстрин растворили в 12,5 экв. 3,7 н. раствора NaOH. Полученный раствор добавили за 38 мин при перемешивании при 66-73°C к 10 экв. 1,4-бутансультона. Реакцию продолжали при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охладили и нейтрализовали 8,5 М раствором HCl до рН 6,5-7,5. Раствор разбавили водой (приблизительно половина суммарного объема реакционной смеси). Полученный раствор фильтровали через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищали посредством ультрафильтрации на мембране 1000 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяли путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Далее раствор обрабатывали углем (0,12 г угля на 1 г циклодекстрина), фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали (рН 6-7). Полученный раствор упаривали до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергали сублимационной сушке, получая SBE-'/-CD с бимодальным профилем распределения и кажущейся ССЗ = 6,9 в виде белого твердого вещества.
Пример 17. Определение растворимости активного компонента
Сравнительная оценка эффекта солюбилизации различных составов на основе сульфоалкильных эфиров циклодекстрина на активные лекарственные компоненты проводилась следующим образом. Запасные растворы каждого из исследованных циклодекстринов с концентрацией 0,04 М готовили с использованием очищенной воды. Прозрачность растворов определяли визуальным обследованием или с помощью инструментальных средств. Раствор считается прозрачным, если он прозрачен хотя бы при оценке невооруженным взглядом. Каждый из лекарственных компонентов исследовался в двух парал- 29 031355 лельных опытах, для чего его смешивали с 2 или 4 мл водного раствора SAE-CD.
Взвешивали количества лекарственных активных компонентов, превышающие их предполагаемую растворимость, и помещали их во флаконы с тефлоновым покрытием и с завинчивающейся крышкой. Количество каждого из активных компонентов составляло не менее 3 мг/мл. Затем в каждый флакон вводили соответствующее количество раствора циклодекстрина (либо 2 мл, либо 4 мл). Флаконы подвергали встряхиванию и ультразвуковой обработке, чтобы облегчить смачивание твердых веществ жидкостью. Затем флаконы помещали на лабораторную качалку или барабанный смеситель для установления равновесия. Флаконы периодически подвергали визуальному обследованию, чтобы убедиться, что твердые компоненты смачиваются должным образом и находятся в контакте с жидкостью. Затем из жидкости во флаконах периодически отбирали пробы для определения концентрации активного лекарственного компонента в растворе. Как правило, измерения на образцах проводились с периодичностью в 24 ч.
Отбор проб из флаконов для определения растворимости активного компонента осуществляли декантированием по 1 мл раствора из флакона с возможным последующим центрифугированием. Затем отделенную надосадочную жидкость отфильтровывали с помощью шприцевого фильтра 0,22 мкм и разбавляли подвижной фазой до нужной концентрации в диапазоне стандартной кривой. После этого образцы анализировали методом ВЭЖХ для определения концентрации солюбилизированных лекарственных производных.
Пример 18. Определение содержания влаги
Для определения содержания влаги в производных циклодекстрина использовалась следующая процедура. Определение выполнялось в двух параллельных опытах с использованием образцов по 250 мг на кулонометрическом титраторе по методу Карла Фишера компании Brinkman (Brinkman Instruments Co., IL). Известную навеску твердого циклодекстрина вводили в кулонометрический титратор Карла Фишера и измеряли общее количество воды в образце. Далее общее количество присутствующей в образце воды пересчитывают на массу твердого продукта, получая процентное содержание влаги в образце.
Пример 19. Анализ методом капиллярного электрофореза
Анализ составов на основе производных SAE-CD методом капиллярного электрофореза проводился согласно следующей процедуре. Для анализа растворов производных SBE-p-CD и SBE-p-CD использовалась система для капиллярного электрофореза Beckman P/ACE 2210, оборудованная детектором УФ поглощения (Beckman instruments, Inc., Fullereton, CA). Разделение производилось при 25°C с помощью капилляра из плавленого кварца (внутренний диаметр 50 мкм, общая длина 57 см, эффективная длина 50 см) с использованием проточного буфера со скорректированным рН, содержащего 30 мМ бензойной кислоты и 100 мМ ТРИС (трис-гидроксиметил-аминометанол).
Перед каждым введением образца капилляр обрабатывали промывкой водой, 0,01 н. раствором NaOH и проточным буфером. Детектор был установлен на 214 нм. Величина подаваемого напряжения 30 кВ. Образцы вводились методом впрыскивания под давлением: 20 с при давлении 0,5 psi (фунта на кв. дюйм).
Пример 20.
Состав на основе производного γ-CD, имеющий одномодальный профиль распределения, может быть получен по любому из примеров 1-10 или по любому методу из цитируемых здесь литературных источников, за исключением того, что вместо γ-CD или γ-CD используется γ-CD. Типовой SBE^-CD получают по следующей процедуре, при которой γ-cyclodextrin в водной щелочной среде преобразуется в производное действием прекурсора SBE с получением SBE-'/-CD. γ-CD растворяют в водном растворе NaOH, нагревают до 70°C и перемешивают до полного растворения. По завершении растворения температуру реакционной смеси повышают до 70-75°C. Затем не быстрее чем за 30 мин добавляют 1,4бутансультон. Величину рН контролируют в течение первых 4; реакции позволяют протекать при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой (приблизительно одна треть суммарного объема реакционной смеси). Далее раствор обрабатывают углем (0,07 г угля на 1 г циклодекстрина), нейтрализуют раствором HCl до рН 6-6,5 и фильтруют через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищают посредством ультрафильтрации на мембране 650 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяют путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Раствор фильтруют через фильтр 0,22 мкм и нейтрализуют до рН 6-6,5. Полученный раствор упаривают до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50 - 60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергают сублимационной сушке, получая SBE-'/-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 21. Получение комбинированного состава с бимодальным профилем распределения
Заранее полученную партию состава на основе производного циклодекстрина, имеющего одномодальный или бимодальный профиль распределения, помещают в водную щелочную жидкую среду. Прекурсор заместителя помещают в сосуд с жидкой средой, которая также может быть щелочной. Щелочной раствор, содержащий состав на основе производного циклодекстрина, добавляют к раствору, содержа
- 30 031355 щему прекурсор заместителя, по каплям, порциями, полунепрерывно или непрерывно в течение периода времени и при температуре и рН, достаточных для формирования реакционной среды, содержащей комбинированный состав с бимодальным или тримодальным профилем распределения соответственно. Например, растворенная партия состава, подвергнутого реакции замещения, добавляется к прекурсору заместителя не быстрее чем за 30 мин. Величину рН контролируют в течение первых 4 ч; реакции позволяют протекать при 70°C еще не менее 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой (приблизительно одна треть суммарного объема реакционной смеси). Комбинированный состав может далее быть подвергнут очистке для удаления нежелательных компонентов и/или добавления требуемых компонентов. Например, далее раствор обрабатывают углем (0,07 г угля на 1 г циклодекстрина), нейтрализуют раствором HCl до рН 6,5-7,5 и фильтруют через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищают посредством ультрафильтрации на мембране 650 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяют путем капиллярного ультрафореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмотическому давлению, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Раствор фильтруют через фильтр 0,22 мкм и нейтрализуют до рН 6-6,5. Полученный раствор упаривают до концентрации около 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом (давление ниже 30 мм рт.ст.). Раствор подвергают сублимационной сушке, получая SBE-^-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 22. Синтез SBE6/-[J>-CD
Состав на основе SBE6.6-[J>-CD синтезировали по следующей процедуре, в которой β-циклодекстрин подвергали замещению под действием прекурсора SBE в щелочной водной среде с образованием SBE6.6β-CD. Водный раствор гидроксида натрия готовили введением 61,8 кг гидроксида натрия в 433 кг воды с образованием 12,5%-го раствора (по массе). Содержимое реактора нагревали до 40-50°C, после чего за 30-60 мин вводили 270 кг β-CD. Температуру реакционной смеси доводили до 65-95°C, после чего за 3060 мин вводили 259 кг 1,4-бутансультона. В течение следующих 6 ч рН раствора поддерживали выше 9, добавляя водный раствор гидроксида натрия. По окончании реакции в реактор добавляли еще 13,5 кг гидроксида натрия в виде 20%-ного раствора. Температуру реакционной смеси поддерживали в пределах 70-80°C до достижения достаточно низкого содержания 1,4-бутансультона. Содержимое реактора охлаждали до температуры ниже 30°С, затем рН реакционной смеси доводили до 6,5-7,5 водным раствором соляной кислоты. В результате данного процесса получали 350-450 кг SAE-CD.
Пример 23. Диафильтрация и ультрафильтрация SBE6/-f’>-CD
SBE6.6-f’>-CD из примера 22 очищали по следующей методике. Реакционный раствор разбавляли добавлением 800 кг воды. Раствор переносили в другой сосуд и разбавляли, добавляя еще 500 кг воды. Начинали диафильтрацию с помощью автоматической системы ультрафильтрации Helicon компании Millipore с использованием регенерируемых целлюлозных мембран 1000 MWCO, намотанных в виде спирали, имеющих площадь мембран не менее 750 кв. футов и поддерживающих постоянство объема раствора (± 1%) до тех пор, пока образец ультрафильтрата не будет содержать 25 млн-1 или менее хлорида натрия. Раствор концентрировали методом ультрафильтрации до получения нужной массы раствора.
Пример 24. Обработка SBE6/-f’>-CD углем согласно настоящему изобретению
По окончании диафильтрации и ультрафильтрации в примере 23, SBE6/-[J>-CD очищали углем по следующей процедуре. В колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 мас.% (11,8-12 мас.%) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. Отношение SBE6.A-CD к активированному углю составляло около 8,4:1-8,5:1 (около 8,44:1). По окончании промывки выполняли первый цикл обработки путем пропускания (с рециркуляцией) реакционного раствора через уголь в течение хотя бы 2 ч.
Во вторую колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 мас.% от исходного количества βциклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. По окончании промывки выполняли второй цикл обработки путем пропускания реакционного раствора через уголь в течение хотя бы 2 ч.
Пример 25. Концентрирование и выделение SBE6/-f>-CD
Обработанные углем растворы SBE6.6-[J>-CD. полученные в примере 24, концентрировали и выделяли по следующей процедуре: раствор SBE6.6-[J>-CD фильтровали через фильтры 0,65 и 0,22 нм и затем упаривали при пониженном давлении от -0,6 до -0.7 бар при температуре от 65 до 72°C и перемешивании со скоростью 70-100 об./мин до получения раствора SBE6/-f>-CD с концентрацией 50 мас.%. Концентрированный раствор охлаждали до температуры ниже 60°C и фильтровали через фильтры 0,65 и 0,22 мкм. Профильтрованный раствор подвергали распылительной сушке с помощью системы для сушки в кипящем слое (FSD) при температуре на входе 170°C, начальном давлении 20 бар и уставках на камерах 13, равных 125, 105 и 100°C соответственно.
- 31 031355
Пример 26. Определение характера замещения циклодекстрина методами 1Н ЯМР, 13С ЯМР, COS Y-ЯМР и HMQC на приборе Braker Avance® 400 или 500 в растворах D2O
Определение характера замещения проводится согласно методу, описываемому в примере 6 публикации WO 2005/042584; раскрываемая в указанном источнике информация, относящаяся к настоящему изобретению, включена здесь целиком в виде ссылки.
Пример 27. Сравнительная обработка SBE6.6-3-CD углем
Типовой продукт SBE6.6-3-CD был подвергнут очистке углем по следующей процедуре: в колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 мас.% (11,8-12 мас.%) от исходного количества β-циклодекстрина в примере 22) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. По окончании промывки реакционный раствор пропускали через уголь не менее 2 ч.
Пример 28. Анализ примесей в SBE6.6-3-CD-I
Образцы SBE6.6-3-CD обрабатывали активированным углем один или два раза согласно примерам 27 и 24, соответственно, концентрировали и выделяли по методике, описанной в примере 25, и затем анализировали методом УФ/видимой спектроскопии. Анализ проводили путем растворения требуемого количества SBE6.6-3-CD в воде (например, SBE6.6-3-CD (0,1-6 г с корректировкой на содержание воды) растворяли в 10 мл воды) с получением растворов, содержащих 1-60 мас.% производного циклодекстри на.
Обработанные углем растворы циклодекстрина анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные для образцов корректировали на поглощение воды. УФ/видимые спектры поглощения растворов SBE6.6-3-CD с различными концентрациями после одной или двух обработок активированным углем представлены в графической форме на фиг. 1 и 2 соответственно. Данные фиг. 1 показывают, что при однократной обработке раствора SBE6.6-3-CD активированным углем этот раствор содержит более высокую концентрацию примесей, имеющих поглощение в УФ/видимом спектре. Данные фиг. 2 показывают, что вторая обработка углем снижает содержанием примесей, имеющих поглощение в УФ/видимом диапазоне, в 5 раз или более.
Пример 29. Анализ примесей в SBE6.6-3-CD-II
Метод колориметрического анализа
Образцы SBE6.6-3-CD анализировали с помощью колориметра Hunter Labs по следующей методике: растворы концентрацией 50 мас.% готовили, растворяя 15 г SBE6.6-3-CD (масса корректировалась на содержание воды) в 30 мл воды. Приготовленные растворы анализировали на колориметре Hunter Lab Ultrascan® с использованием универсального программного обеспечения Hunter Labs, версия 4.10. Инструмент калибровали по стандартным цветным растворам Фармакопеи США (USP), а именно по растворам сульфата меди(П), хлорида железа(Ш) и хлорида кобальта. Образцы вводили в кювету толщиной 1 см производства компании Hunter. Чем больше величина DE, тем лучше видна окраска раствора. Поэтому SBE6.6-3-CD партии № 17CX01.HQ00025 имел цвет с наибольшей видимостью, тогда как SBE6.6-3-CD партии № 17CX01.HQ00029 имел цвет с наименьшей видимостью. SBE6.6-3-CD партии №
17CX01.HQ00041 был несколько сильнее окрашен, чем в партии № 17CX01.HQ00029, однако содержал в 5 раз меньше примесей, имеющих поглощение в ультрафиолетовой области спектра. В следующей таблице приведены данные, полученные при анализе партий SAE-CD, подвергнутых однократной или двукратной обработке углем с помощью колориметра компании Hunter._______
Описание образца | L | а | DE |
50 масс.% 17CX01.HQ00041 | 96,85 | -0,29 | 0,24 |
50 масс.% 17CX01.HQ00029 | 96,88 | -0,32 | 0,16 |
50 масс.% 17CX01.HQ00025 | 96,24 | -0,39 | 1,98 |
L= светлота; 100 для идеально белого цвета и 0 для черного;
а = мера интенсивности красного цвета при положительных значениях, серый цвет при нулевом значении, мера интенсивности зеленого цвета при отрицательных значениях;
b = мера интенсивности желтого цвета при положительных значениях, серый цвет при нулевом значении, мера интенсивности синего цвета при отрицательных значениях; DE = сумма отклонений величин + Δ2/ +ΔΖ> ) от стандарта.
Пример 30. Анализ примесей в SBE6.6-3-CD-III
Типовой образец SBE6.6-3-CD анализировали методом спектрофотометрии в УФ/видимой области по следующей процедуре: готовили 50 мас.% раствор SBE6.6-3-CD, растворяя 54,1 г SBE6.6-3-CD (масса корректировалась на содержание воды) в щелочном растворе, содержащем 12,5 г гидроксида натрия в 100 мл воды. Исходный раствор анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35; сканирование проводилось в диапазоне от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные образца корректировали на поглощение воды. Раствор
- 32 031355 помещали на баню при 60°C на период до 168 ч. Образцы раствора анализировали через 24, 72, 96 и 168 ч.
На фиг. 3 графически представлены результаты воздействия жестких условий - нагрева и щелочи на составы на основе SBE6.6-3-CD. Данные фиг. 3 показывают, что за 24 ч возникло сильное поглощение при длине волны 245-270 нм, причем это поглощение возрастает по мере воздействия нагрева и щелочи на образец. Через 168 ч (7 суток) максимум поглощения при длине волны 245-270 нм возрос до такой же величины, как для поглощения с максимумом ~230 нм. Следует еще отметить, что поглощение при длине волны 320-350 нм также возрастает по мере выдержки образца. Эти данные показывают, что концентрации примеси, разрушающей лекарственные средства и имеющей поглощение при длине волны 245270 нм, и окрашивающего компонента с поглощением при длине волны 320-350 нм возрастают по мере воздействия нагрева и/или щелочи на образец.
Пример 31. Стабильность композиций с SBE6.6-3-CD
Сравнительная оценка стабильности проводилась с различными партиями SBE6.6-3-CD, прошедшими однократную или двукратную очистку активированным углем (в соответствии с примерами 27 и 24 соответственно), на основе которых были приготовлены композиции с гликокортикостероидом (будезонид) и вспомогательным компонентом (вода); исследование проводилось методом ВЭЖХ. Общая процедура описана ниже.
Растворы SBE6.6-3-CD (7,5 мас.%, SBE6.6-3-CD партий №№ 17CX01.HQ00025, 17CX01.HQ00029 и 17CX01.HQ00041) готовили растворением ~7,5 г SBE6.6-3-CD (масса корректировалась на содержание воды) в 100 мл воды. Взвешивали количество гликокортикостероида, превышающее его предполагаемую растворимость, прямо во флаконах с тефлоновым покрытием и с завинчивающейся крышкой. Приблизительно 275 мкг/мл глюкокортикоидного стероида энергично перемешивали в течение 2 ч в емкости из желтого стекла. По окончании перемешивания раствор гликокортикостероида фильтровали с помощью шприцевого фильтра 0,22 мкм.
Перед автоклавированием отбирали контрольные образцы раствора. Аликвоты образцов подвергали автоклавированию по четыре 20-минутных цикла при 121 °C. Затем образцы анализировали методом ВЭЖХ для определения содержания анализируемого вещества и количества примесей, образующихся во время циклов нагревания. Для определения содержания компонентов, поглощающих в УФ-области, готовили образцы растворов SBE6.6-[)-CD и анализировали их с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм.
Условия проведения ВЭЖХ глюкокортикоидного стероида:_____________________
Прибор: | Shimadzu Prominence® |
Колонка: | GL Science Inertsil® S-3 (4,6 мм x 250 мм x 5 мкм) |
Подвижная фаза А: | фосфатный буфер 64%/ ацетонитрил 33,5% / метанол 2,5% |
Подвижная фаза В | фосфатный буфер 47,5%/ ацетонитрил 50% / метанол 2,5% |
Длина волны: | 240 нм |
Скорость потока: | 1,5 мл/мин |
Температура колонки: | 40 °C |
Вводимый объем: | 50 мкл |
УФ-анализ раствора SBE6.6-3-CD
№ партии SBEe.6-3-CD | УФ анализ (макс, поглощение при λ=245-270 нм) |
50 масс.% 17CX01.HQ00041 | 0,130 |
50 масс.% 17CX01.HQ00029 | 0,339 |
50 масс.% 17CX01.HQ00025 | 0,652 |
- 33 031355
Анализ содержания основного вещества и примесей системы SBE6.6-β-CD/гликокортикостероид после теплового воздействия_______________
Примеси Результат анализа
Партия № | A | Bl | R-GS1 | S-GS3 | Сумма GS | А |
Площадь в % | Площадь в % | Площадь в % | Площадь в % | Площадь в % | % | |
Г ликокортикостероид (GS) станд. | 0,001 | 0,127 | 51,888 | 47,497 | 99,385 | 0 |
17CX01.HQ00025a* | 0,010 | 0,132 | 51,799 | 47,483 | 99,282 | 0,103 |
17CX01.HQ00025b | 0,096 | 0,134 | 32,879 | 36,213 | 69,092 | 30,293 |
17CX01.HQ00041a* | 0,001 | 0,130 | 51,778 | 47,526 | 99,304 | 0,081 |
17CX01.HQ00041b | 0,058 | 0,139 | 38,138 | 39,791 | 77,929 | 21,456 |
- Примесь В была идентифицирована как S-11-кетопроизводное гликокортикостероида.
- R-GS обозначает R-энантиомер гликокортикостероида.
- S-GS обозначает S-энантиомер гликокортикостероида.
* - Партии №№ 17CX01.HQ00025 и 17CX01.HQ00041 были подвергнуты однократной обработке активированным углем (см. пример 27), тогда как партия № 17CX01.HQ00029 была подвергнута двукратной обработке активированным углем (см. пример 24).
а - согласно результатам измерения в начальный момент (t=0).
b - обработка в течение 80 мин при 121°C.
Результаты исследования показывают, что из составов на основе SBE6.6-3-CD, содержащих малое количество примесей, разрушающих лекарственные средства и имеющих поглощение в УФ области, получаются более стабильные составы, содержащие активный лекарственный компонент, характеризующиеся меньшим разрушением активного лекарственного компонента. Появление более интенсивной окраски раствора SBE6.6-3-CD не обязательно означает наличие более высокого содержания примесей к гликокортикостероиду. Кроме того, исходя из данных по стабильности гликокортикостероида, SBE6.6-3CD партии № 17CX01.HQ00041 значительно лучше стабилизировал изомеры гликокортикостероида, чем SBE6.6-3-CD партии № 17CX01.HQ00025.
Пример 32. Стабильность композиций SBE6.6-3-CD с фунгицидным активным лекарственным компонентом триазольного типа
Исходя из составов на основе SBE6.6-3-CD, подвергнутых одно- или двукратной обработке активированным углем (согласно примерам 27 и 24 соответственно), были приготовлены композиции с фунгицидным активным лекарственным компонентом триазольного типа (посаконазол, приобретенный у компании Schering-Plough в виде водной суспензии для орального введения, Noxafil®). Стабильность полученной композиции определялась посредством анализа на колориметре компании Hunter и посредством ВЭЖХ анализа. Процедура приготовления композиции описана ниже.
Образцы водного раствора фунгицидного активного лекарственного компонента триазольного типа (5 мг/мл) и состав на основе SBE6.6-3-CD (100 мМ, рН 3) готовили, используя SBE6.6-3-CD партий №№ 17CX01.HQ00044, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00033 и 17CX01.HQ00029. Все образцы растворов фильтровали через 0.22 мкм ПВДФ фильтр и разливали по флаконам. Для проб исходных растворов измеряли поглощение в УФ/видимой области в кювете толщиной 1 см фирмы Hunter на спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35, сканирование от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и шириной щели 1,0 нм, и анализировали пробы на колориметре Hunter Labs Ultrascan® с использованием универсального программного обеспечения Hunter Labs, версия 4.10. Перед измерениями данные для образцов корректировали на поглощение воды. После этого оставшиеся порции образцов помещали в печь с температурой 60°C на период в 7 дней и затем заново анализировали изменения цвета с помощью той же процедуры. Полученные данные приведены в следующих таблицах.
Исходные растворы SBE6.6-3-CD: анализ УФ/видимых спектров
№ партии 30%-го раствора SBEe.e-PCD | Условия обработки углем | УФ анализ (макс, поглощение при λ=245-270 нм) |
17CX01.HQ00044 | Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) | 0,05 |
17CX01.HQ00037 | Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) | 0Д1 |
17CX01.HQ00035 | Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) | 0,16 |
17CX01.HQ00033 | Однократная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) | 0,25 |
17CX01.HQ00029 | Однократная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) | 0,32 |
- 34 031355
Колориметрический анализ | раствора | SBE6.6-P-CD | |
SBE6.6-P-CD (100 мМ) | Условия обработки углем | t=0 (DE) | t=7 дней при 60 °C (DE) |
17CX01.HQ00044 | Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) | 0,08 | 0,01 |
17CX01.HQ00037 | Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) | 0,12 | 0,15 |
17CX01.HQ00035 | Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) | 0,09 | 0,18 |
17CX01.HQ00033 | Однократная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) | 0,2 | 0,41 |
17CX01.HQ00029 | Однократная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) | 0,12 | 0,38 |
L= светлота; 100 для идеально белого цвета и 0 для черного;
а = мера интенсивности красного цвета при положительных значениях, серый цвет при нулевом значении, мера интенсивности зеленого цвета при отрицательных значениях;
b = мера интенсивности желтого цвета при положительных значениях, серый цвет при нулевом значении, мера интенсивности синего цвета при отрицательных значениях;
DE = сумма отклонений величин 7(^+^ + ^2) от стандарта.
Колориметрический анализ активного лекарственного компонента триазольного типа в сочетании с раствором SBE6.6-P-CD
Состав | Анализ в области УФ/видимого спектра (DE) | |
1=0 (DE) | t=7 дней при 60 °C (DE) | |
17CX01.HQ00044 | 0,46 | 4,37 |
17CX01.HQ00037 | 0,2 | 3,76 |
17CX01.HQ00035 | 0,24 | 4,43 |
17CX01.HQ00033 | 0,45 | 5 |
17CX01.HQ00029 | 0,36 | 6,26 |
L= светлота; 100 для идеально белого цвета и 0 для черного;
а = мера интенсивности красного цвета при положительных значениях, серый цвет при нулевом значении, мера интенсивности зеленого цвета при отрицательных значениях;
b = мера интенсивности желтого цвета при положительных значениях, серый цвет при нулевом значении, мера интенсивности синего цвета при отрицательных значениях;
DE = сумма отклонений величин +^а + ΔΖ> ) от стандарта.
Количественный анализ содержания активного лекарственного компонента триазольного типа в сочетании с SBE6.6-P-CD
№ партии SBEe.e-pCD | Количественное содержание активного лекарственного компонента триазольного типа | ||
t=0 | t=7 дней при 60 °C | Разность результатов анализа (t=0->t=7 дней) | |
17CX01.HQ00044 | 99,94% | 99,80 | 0,14 |
17CX01.HQ00037 | 99,98% | 99,61 | 0,36 |
17CX01.HQ00035 | 99,97% | 99,60 | 0,37 |
17CX01.HQ00033 | 99,96% | 99,60 | 0,36 |
17CX01.HQ00029 | 99,95% | 99,57 | 0,38 |
УФ-анализ продемонстрировал, что содержание примесей, обладающих УФ-поглощением и присутствующих в исходном составе на основе SBE6.6-3-CD, становится значительно ниже после двукратной обработки композиций на основе циклодекстрина активированным углем. Анализ на колориметре компании Hunter составов на основе SBE6.6-3-CD по отдельности, а также образцов композиции активного лекарственного компонента триазольного типа / SBE6.6-P-CD дал более низкие значения DE для тех партий SBE6.6-3-CD, которые были двукратно обработаны активированных углем. Разница в количественном содержании активного лекарственного компонента триазольного типа до и после воздействия температуры 60°C в течение 7 дней была мала. Таким образом, более низкие уровни примесей в составе на основе SBE6.6-P-CD, подвергнутом двукратной обработке активированным углем, приводят к ослаблению разрушения активного лекарственного компонента триазольного типа, а также к снижению образования окрашивающих компонентов.
- 35 031355
Пример 33. Раздельные растворы SBE6/-[J>-CD. подвергнутые тепловой обработке, а затем - обработке углем
Эффект от нагрева состава на основе производного циклодекстрина по настоящему изобретению изучали следующим образом. Состав на основе SBE6.6-P-CD, приготовленный в соответствии с примером 22, растворяли в водном растворе и анализировали методом спектрофотометрии в УФ/видимой области. В частности, был приготовлен 30 мас.% раствор β-циклодекстрина путем растворения 70 г SBE6.6-P-CD, партия № 17CX01.HQ00044 (масса корректировалась на содержание воды) в 230 мл воды. Данный исходный раствор анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные образца корректировали на поглощение воды. Раствор нагревали при перемешивании до 70°C в течение 48 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разделяли на порции. К каждой из порций раствора добавляли предварительно промытый гранулированный активированный уголь Shirasagi® DC32. Растворы SBE6/-[J>-CD перемешивали в течение 3 ч, затем активированный уголь отфильтровывали на 0.22 мкм ПВДФ фильтре. Растворы анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные для образцов корректировали на поглощение воды.
Полученные данные приведены в графической форме на фиг. 4. На фиг. 4 показаны данные по поглощению раствора в УФ/видимой области до тепловой обработки (+ + + +), сразу после тепловой обработки в течение 48 ч () и после воздействия активированного угля при загрузке 0,24 мас.% (.......), мас.% (-), 25 мас.% (♦♦♦♦) и 50 мас.% (оооо) (в расчете на концентрацию SBE6/,-[J>-CD). Эти данные показывают, что воздействие тепловой обработки раствора SBE6/,-[J>-CD в течение 48 ч приводит к существенному (примерно на 95%) возрастанию максимума поглощения при длине волны 245-270 нм. Тем не менее, обработка активированным углем снижает поглощение в этом диапазоне длин волн. Таким образом, количестве примеси, разрушающей лекарственные средства и имеющая поглощение при длине волны 245-270 нм, возрастает при нагреве, но может быть уменьшено посредством обработки углем.
Пример 34. Степень замещения раздельных растворов SBE6/,-[J>-CD и стабильность активного лекарственного средства
Сравнительная оценка различных партий SBE6.6-P-CD, подвергнутых однократной или двукратной обработке активированным углем, в комбинации с нейролептическим активным лекарственным средством (арипиразолом), проводилась методами спектрофотометрии в УФ/видимой области и ВЭЖХ. Общая процедура, используемая для оценки стабильности композиций SBE6.6-β-CD/активное лекарственное средство, приводится ниже.
Были приготовлены водные растворы, содержащие образцы активного лекарственного средства (арипиразола), с концентрацией 7,5 мг/мл активного лекарственного средства и 150 мг/мл SBE6/,-[J>-CD. В воду добавляли винную кислоту до прекращения растворения, затем в раствор винной кислоты вводили SBE6/,-[J>-CD. После этого в растворы вводили активный лекарственный компонент, который растворялся приблизительно через 10 мин после внесения. Смесь перемешивали примерно 1 ч, обрабатывали нагреванием и фильтровали через стерильный фильтр. Данный процесс выполняли со следующими партиями SBE&6^-CD, некоторые из которых подвергались однократной обработке активированным углем, а другие - двукратной обработке активированным углем (SBE6.6^-CD, партии №№ 17CX01.HQ00021, 17CX01.HQ00025, 17CX01.HQ00029, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00036, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00038, 17CX01.HQ00039, 17CX01.HQ00040, 17CX01.HQ00041, 17CX01.HQ00042, 17CX01.HQ00043 и 17CX01.HQ00044). Образцы растворов помещали в камеру со стабилизированными условиями при 50°C на срок до 9 недель. Образцы отбирали через 4 недели и через 9 недель и анализировали методом ВЭЖХ для определения степени разложения активного лекарственного средства.
Образцы водных растворов анализировались методом спектрофотометрии в УФ/видимой области посредством следующей процедуры. Были приготовлены 30 мас.% растворы β-циклодекстрина путем растворения образцов вышеуказанных партий SBE6/,-[J>-CD (масса корректировалась на содержание воды) в воде. Растворы анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм, кювета 1 см. Перед анализом данные для образцов корректировали на поглощение воды. Ниже приведены таблицы с данными, полученными в этих исследованиях.
- 36 031355
Данные о партиях SBE6.6-3-CD и содержание компонентов, по глощающих УФ
№№ партий 30 %ных растворов SBE66-3-CD | Кол-во обработок активированн ым углем | УФ анализ SAE-CD (макс, поглощение при λ=245-270 нм) |
17CX01.HQ00021 | 1 | 0,21 |
17CX01.HQ00025 | 1 | 0,44 |
17CX01.HQ00029 | 1 | 0,21 |
17CX01.HQ00035 | 2 | 0,16 |
17СХ01 .HQ00036 | 2 | 0,14 |
17CX01.HQ00037 | 2 | 0,15 |
17CX01.HQ00038 | 2 | ОД |
17CX01.HQ00039 | 2 | 0,09 |
17CX01.HQ00040 | 2 | 0,09 |
17CX01.HQ00041 | 2 | 0,08 |
17CX01.HQ00042 | 2 | 0,07 |
17CX01.HQ00043 | 2 | ОД |
17CX01.HQ00044 | 2 | 0,05 |
Анализ примесей в SAE-CD и активном лекарственном компоненте
SBE6.6-3-CD (150 in « in L) API (7.5 mg/mL) | API Assay | ||||
t=0 | t=4 нед. при 50 °C | Разность результатов анализа (t=o _> t=4 нед.) | t=9 нед. при 50 °C | Разность результатов анализа (1=0 -> t=9 нед.) | |
17CX01.HQ00021 | 0,05 | 0,90 | 0,85 | 1,24 | 1,19 |
17CX01.HQ00025 | 0,00 | 1,08 | 1,08 | 1,42 | 1,42 |
17CX01.HQ00029 | 0,23 | 1,04 | 0,81 | 1,52 | 1,29 |
17CX01.HQ00035 | 0,08 | 0,63 | 0,55 | 0,96 | 0,88 |
17CX01.HQ00036 | 0,08 | 0,58 | 0,50 | 0,87 | 0,79 |
17CX01.HQ00037 | 0,08 | 0,65 | 0,57 | 0,85 | 0,77 |
17CX01.HQ00038 | 0,07 | 0,52 | 0,45 | 0,78 | 0,71 |
17CX01.HQ00039 | 0,07 | 0,55 | 0,48 | 0,86 | 0,79 |
17CX01.HQ00040 | 0,00 | 0,21 | 0,21 | 0,53 | 0,53 |
17CX01.HQ00041 | 0,00 | 0,27 | 0,27 | 0,51 | 0,51 |
17CX01.HQ00042 | 0,00 | 0,34 | 0,34 | 0,64 | 0,64 |
17CX01.HQ00043 | 0,07 | 0,61 | 0,54 | 1,00 | 0,93 |
17CX01.HQ00044 | 0,00 | 0,13 | 0,13 | 0,35 | 0,35 |
Эти данные показывают, что активное лекарственное средство претерпевает значительно более сильное разрушение, когда оно находится в композиции с партией SBE6.6-3-CD, подвергнутой лишь однократной обработке активированным углем. Композиция с активным лекарственным средством, содержавшая SBE6.6-3-CD, партия 17CX01.HQ00025, имела наибольшее содержание примесей, обладающих поглощением в УФ-области (макс. поглощение = 0,44 ед. погл.), причем суммарное разрушение активного лекарственного средства через 9 недель составило 1,42%. Партии SBE6.6-3-CD, подвергнутые двукратной обработке активированным углем, отличались заметно более низким содержанием примесей, обладающих поглощением в УФ-области, и степенью разложения активного лекарственного средства. Степень разложения активного лекарственного средства при хранении в течение 9 недель при 50°C коррелировалась с концентрацией присутствующих в композициях примесей, обладающих поглощением в УФобласти. Например, в композиции с активным лекарственным средством, содержавшей SBE6.6-3-CD партии 17CX01.HQ00044 (содержащей примеси, поглощающие в УФ области с максимальным поглощением = 0,44 ед. погл.) суммарное разрушение активного лекарственного средства через 9 недель при 50°С составило лишь 0,35%.
На фиг. 5 графически представлена корреляция между начальным поглощением в УФ/видимой области различных партий SBE6.6-3-CD при длинах волн 245-270 нм и степенью разложения активного лекарственного компонента, измеренной через 4 и 9 недель. Исходя из данных на фиг. 5, можно сделать вывод, что как через 4 надели ()> так и через 9 недель (_н_ “) степень разложения активного лекарственного компонента возрастает с концентрацией примесей, разрушающих лекарственные средства и поглощающих в УФ/видимой области, присутствующих в составе на основе SBE6.6-3-CD.
Выводы
Эти примеры иллюстрируют возможные реализации настоящего изобретения. Хотя выше описаны различные реализации настоящего изобретения, следует понимать, что они представлены лишь в качестве примеров и не ограничивают рамки настоящего изобретения. Для специалиста в соответствующей области будет очевидно, что, не отклоняясь от духа изобретения и не выходя за его рамки, можно внести различные изменения в форму и детали реализации. Таким образом, область применимости настоящего изобретения не следует ограничивать какой-либо из описанных выше реализаций; ее следует определять только на основании формулы изобретения, представленной ниже, и эквивалентов ее пунктов.
Следует принимать во внимание, что для интерпретации формулы изобретения следует использовать раздел Детальное описание, а не разделы Аннотация и Реферат. В разделах Аннотация и Реферат могут излагаться один или несколько, но не все примеры реализаций настоящего изобретения
- 37 031355 в том виде, как оно предполагалось изобретателем (изобретателями); следовательно, они не предназначены для ограничения рамок настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения.
Claims (31)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Композиция на основе сульфоалкильных эфиров циклодекстрина (SAE-CD) для получения лекарственных форм, содержащая:i) сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы где р = 5 и каждый заместитель R1 независимо выбирают из групп -ОН или -О-(С4 алкилен)^О3'-Т, где Т независимо выбирают из фармацевтически приемлемых катионов, выбранных из группы, состоящей из Н+, Li+, Na+, K+, Ca+2, Mg+2, NH4+ и катионов аминов, которые представляют собой катионы (С1C6)-алкиламинов, пиперидина, пиразина, (С1-C6)-алканоламинов, этилендиамина и (C4-C8)циклоалканоламинов, при условии, что хотя бы один заместитель R1 представляет собой -ОН и хотя бы один заместитель R1 представляет собой О-(С4 алкилен)-SO3-Т, и средняя степень замещения -О-(С4 алкилен)-SO3-Т в циклодекстрине составляет от 6 до 7,1; и ii) менее 100 млн'1 фосфата;причем композиция на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см, и при этом поглощение согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм связано с присутствием примеси, обладающей поглощением в УФ-области, образуемой при смешивании исходного циклодекстрина с сульфоалкилирующим агентом в щелочных условиях и при повышенной температуре.
- 2. Композиция на основе SAE-CD по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит менее 20 млн-1 сульфоалкилирующего агента;менее 0,5 мас.% незамещенного циклодекстрина;менее 1 мас.% галогенида щелочного металла и менее 0,25 мас. % гидролизованного сульфоалкилирующего агента.
- 3. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-2, отличающаяся тем, что она имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. по данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см.
- 4. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что заместитель R1 независимо выбирают из -ОН или -О-(С4 алкилен)^О3 --Т, а -Т в каждом случае представляет собой Na+.
- 5. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый катион представляет собой катион щелочного металла, который представляет собой Li+, Na+ или K+.
- 6. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый катион представляет собой катион щелочно-земельного металла, который представляет собой Са2+ или Mg2+.
- 7. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый катион представляет собой катион амина, который является катионом (С1-C6)-алкиламина, пиперидина, пиразина, (С1-C6)-алканоламина, этилендиамина или (С4-С8)-циклоалканоламина.
- 8. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, она содержит менее 50 млн-1 фосфата и дополнительно содержит менее 10 млн-1 сульфоалкилирующего агента;менее 0,2 мас.% незамещенного циклодекстрина;менее 0,5 мас.% галогенида щелочного металла и менее 0,1 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента, где композиция на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции на основе SAE-CD в 1 мл раствора в ячейке с длиной оптического пути 1 см.
- 9. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что она содержит менее 10 млн-1 фосфата;- 38 031355 и дополнительно содержит менее 2 млн-1 сульфоалкилирующего агента;менее 0,1 мас.% незамещенного циклодекстрина;менее 0,2 мас.% галогенида щелочного металла и менее 0,08 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента, где композиция на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,25 ед. погл. согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции на основе SAE-CD в 1 мл раствора в ячейке с длиной оптического пути 1 см.
- 10. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что она содержит менее 5 млн-1 фосфата и дополнительно содержит менее 2 млн-1 сульфоалкилирующего агента;менее 0,1 мас.% галогенида щелочного металла и менее 0,05 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента.
- 11. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что средняя степень замещения SAE-CD составляет от 6,5 до 7.
- 12. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что поглощение согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм связано с присутствием примеси, обладающей поглощением в УФ-области, выбранной из группы, состоящей из гликозидной группировки, частицы циклодекстрина с раскрытым кольцом, восстанавливающего сахара, продукта разложения глюкозы и их комбинации.
- 13. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-12, дополнительно содержащая вспомогательное вещество.
- 14. Композиция на основе SAE-CD по любому из пп.1-13, дополнительно содержащая активный компонент.
- 15. Способ получения композиции на основе сульфоалкильного эфира циклодекстрина (SAE-CD) для применения в лекарственных формах, содержащей:i) сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы где р = 5 и каждый заместитель R1 независимо выбирают из групп -ОН или -О-(С4 алкилен)-SOз--Т, где Т независимо выбирают из фармацевтически приемлемых катионов, выбранных из группы, состоящей из Н+, Li+, Na+, K+, Ca+2, Mg+2, NH4+ и катионов аминов, которые представляют собой катионы (С1C6)-алкиламинов, пиперидина, пиразина, (Сl-C6)-алканоламинов, этилендиамина и (C4-C8)циклоалканоламинов, при условии, что хотя бы один заместитель R1 представляет собой -ОН и хотя бы один заместитель Ri представляет собой О-(С4 алкилен)^О3 --Т, и средняя степень замещения -О-(С4 алкилен)^О3 --Т в циклодекстрине составляет от 6 до 7,1; и ii) менее 100 млн-1 фосфата;причем указанный способ включает:(а) смешивание в водной среде циклодекстрина с сульфоалкилирующим агентом в присутствии подщелачивающего агента с получением водной реакционной среды, содержащей сульфоалкильный эфир циклодекстрина и одну или несколько примесей, разлагающих лекарственное средство;(б) проведение одной или нескольких операций разделения с получением частично очищенного водного раствора, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и одну или несколько примесей, разлагающих лекарственное средство, причем одна или несколько указанных операций разделения включают процесс, выбранный из ультрафильтрации, диафильтрации, центрифугирования, экстракции, осаждения растворителем и диализа;(в) обработку частично очищенного водного раствора не содержащим фосфатов активированным углем с получением композиции на основе SAE-CD, содержащей сульфоалкильный эфир циклодекстрина и менее 100 млн-1 фосфата, причем композиция на основе SAE-CD имеет поглощение менее 0,5 ед. погл. согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см;при этом поглощение согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм связано с присутствием примеси, обладающей поглощением в УФ-области, образуемой при смешивании исходного циклодекстрина с сульфоалкилирующим агентом в щелочных условиях и при повышенной температуре.
- 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что композиция на основе SAE-CD имеет поглощение ме- 39 031355 нее 0,5 ед. погл. по данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции на основе SAE-CD в 1 мл раствора, в ячейке с длиной оптического пути 1 см.
- 17. Способ по любому из пп.15, 16, дополнительно включающий (г) смешивание композиции на основе SAE-CD со вспомогательным веществом.
- 18. Способ по любому из пп.15-17, отличающийся тем, что композиция на основе SAE-CD содержит менее 50 млн-1 фосфата и дополнительно содержит менее 10 млн-1 сульфоалкилирующего агента;менее 0,2 мас.% незамещенного циклодекстрина;менее 0,5 мас.% галогенида щелочного металла и менее 0,1 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента.
- 19. Способ по любому из пп.15-18, отличающийся тем, что заместитель R1 независимо выбирают из -ОН или -О-(С4 алкилен)-SOз--Т, а -Т в каждом случае представляет собой Na+.
- 20. Способ по любому из пп.15-18, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый катион представляет собой катион щелочного металла, который представляет собой Li+, Na+ или K+.
- 21. Способ по любому из пп.15-18, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый катион представляет собой катион щелочно-земельного металла, который представляет собой Са2+ или Mg2+.
- 22. Способ по любому из пп.15-18, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый катион представляет собой катион амина, который является катионом (Cl-C6)-алкиламина, пиперидина, пиразина, (С^Э-алканоламина, этилендиамина или (С4-С8)-циклоалканоламина.
- 23. Способ по любому из пп.15-22, отличающийся тем, что обработка на стадии (б) включает добавление при перемешивании не содержащего фосфатов мелкодисперсного или порошкообразного активированного угля к частично очищенному водному раствору, отделение активированного угля от раствора и повторение указанных процессов добавления и отделения по крайней мере еще один раз до тех пор, пока количество примеси, разлагающей лекарственное средство, в растворе не снизится до требуемого уровня; или многократное пропускание частично очищенного водного раствора через слой не содержащего фосфатов активированного угля в проточном аппарате до тех пор, пока количество примеси, разлагающей лекарственное средство, в растворе не снизится до требуемого уровня.
- 24. Способ по любому из пп.15-23, отличающийся тем, что обработка на стадии (б) включает двукратное или многократное пропускание частично очищенного водного раствора через слой не содержащего фосфатов активированного угля, причем при каждом пропускании используется новая партия не содержащего фосфатов активированного угля.
- 25. Способ по любому из пп.15-24, отличающийся тем, что масса активированного угля, присутствующего при обработке на стадии (б), составляет около 12 мас.% сульфоалкильного эфира циклодекстрина, причем обработку проводят в течение хотя бы 2 ч.
- 26. Способ по любому из пп.15-25, отличающийся тем, что массовое отношение циклодекстрина к активированному углю составляет от 8,3:1 до 8,5:1.
- 27. Способ по любому из пп.15-26, отличающийся тем, что композиция на основе SAE-CD содержит менее 5 млн-1 фосфата и дополнительно содержит менее 2 млн-1 сульфоалкилирующего агента;менее 0,1 мас.% галогенида щелочного металла и менее 0,05 мас.% гидролизованного сульфоалкилирующего агента.
- 28. Способ по любому из пп.15-27, отличающийся тем, что средняя степень замещения SAE-CD составляет от 6,5 до 7.
- 29. Способ по любому из пп.15-28, дополнительно включающий разложение избытка сульфоалкилирующего агента путем воздействия на реакционную среду температурой от 60 до 80°C в течение от 6 до 72 ч.
- 30. Способ по любому из пп.15-29, отличающийся тем, что одна или несколько операций разделения включают ультрафильтрацию с границей пропускания по молекулярной массе 1000 Да.
- 31. Способ по любому из пп.15-30, отличающийся тем, что поглощение согласно данным спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245-270 нм связано с присутствием примеси, обладающей поглощением в УФ-области, выбранной из группы, состоящей из гликозидной группировки, частицы циклодекстрина с раскрытым кольцом, восстанавливающего сахара, продукта разложения глюкозы и их комбинации.- 40 031355Фиг. 1Фиг. 2215 240 265 290 315 340 365 390Длина волныФиг. 3Длина волныФиг. 4- 41 031355Разложение активного лекарственного компонентаНачальное поглощение в УФ/видимой области (λ = 245-270 нм)Фиг. 5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4851808P | 2008-04-28 | 2008-04-28 | |
US12/404,174 US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-03-13 | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
PCT/US2009/002572 WO2009134347A2 (en) | 2008-04-28 | 2009-04-28 | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201000828A1 EA201000828A1 (ru) | 2011-10-31 |
EA031355B1 true EA031355B1 (ru) | 2018-12-28 |
Family
ID=41215591
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201000828A EA031355B1 (ru) | 2008-04-28 | 2009-04-28 | Композиции на основе сульфоалкильных эфиров циклодекстрина и способы их получения |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US7635773B2 (ru) |
EP (2) | EP3363430A1 (ru) |
JP (5) | JP4923144B2 (ru) |
KR (1) | KR101314803B1 (ru) |
CN (3) | CN114053423A (ru) |
AU (1) | AU2009241858B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0905080B8 (ru) |
CA (2) | CA2702603C (ru) |
EA (1) | EA031355B1 (ru) |
HK (1) | HK1219883A1 (ru) |
IL (2) | IL208956A (ru) |
MX (2) | MX352459B (ru) |
NZ (1) | NZ589290A (ru) |
WO (1) | WO2009134347A2 (ru) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2005237523A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin |
US20100204178A1 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-12 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
WO2007050075A1 (en) * | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
CA2685331C (en) | 2007-04-27 | 2016-07-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
WO2009048947A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain, and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors |
US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
AP2011005690A0 (en) | 2008-10-21 | 2011-06-30 | Onyx Therapeutics Inc | Combination therapy with peptide epoxyketones. |
WO2010053487A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
KR20190071006A (ko) | 2009-05-13 | 2019-06-21 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
CN106389307A (zh) | 2009-05-29 | 2017-02-15 | 锡德克斯药物公司 | 包含环糊精衍生物的可注射美法仑组合物及其制备和使用方法 |
US11020363B2 (en) | 2009-05-29 | 2021-06-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same |
KR101834024B1 (ko) * | 2010-06-29 | 2018-03-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 치환된 베타―시클로덱스트린에 의해 안정화된 포사코나졸 정맥내 용액 제제 |
EP4190327A1 (en) | 2010-10-21 | 2023-06-07 | Rtu Pharmaceuticals LLC | Ready to use ketorolac formulations |
BR112013019257B1 (pt) | 2011-01-26 | 2019-09-03 | Allergan Inc | composição de androgênio para tratar uma condição oftálmica |
GB2492284B (en) * | 2011-03-27 | 2013-07-17 | Cellresin Tech Llc | Cyclodextrin compositions, articles, and methods |
TWI544922B (zh) | 2011-05-19 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 高濃度歐羅派特錠(olopatadine)眼用組成物 |
TW201336527A (zh) | 2012-02-10 | 2013-09-16 | Alcon Res Ltd | 具增強的穩定性之水性藥學組成物 |
US9751957B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-09-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing process for cyclodextrin derivatives |
CN104704007A (zh) * | 2012-02-28 | 2015-06-10 | 锡德克斯药物公司 | 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法 |
KR101905937B1 (ko) | 2012-03-30 | 2018-10-08 | 자피오텍 게엠베하 | 안토시아니딘 복합체 |
ES2620080T3 (es) * | 2012-03-30 | 2017-06-27 | Sapiotec Gmbh | Uso de delfinidina contra Staphylococcus aureus |
KR102054329B1 (ko) | 2012-05-08 | 2019-12-10 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 펩티드 프로테아좀 억제제 제제화를 위한 사이클로덱스트린 복합체화 방법 |
CN102718891A (zh) * | 2012-06-04 | 2012-10-10 | 咸阳西秦生物科技有限公司 | 利用膜分离与溶剂沉淀纯化制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 |
GB201211153D0 (en) * | 2012-06-22 | 2012-08-08 | Farmhispania | Pharmaceutical compositions |
KR20150070303A (ko) * | 2012-10-17 | 2015-06-24 | 자피오텍 게엠베하 | 다발성 골수종 치료를 위한 안토시아니딘 복합제 |
WO2014066274A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
CN104870001B (zh) * | 2012-11-15 | 2019-01-18 | 赛博尔泰克股份公司 | 用作消炎或免疫抑制有效成分的飞燕草素络合物 |
CN102993338B (zh) * | 2012-12-04 | 2015-06-10 | 陕西科技大学 | 磺丁基-α-环糊精及其制备方法 |
US9511047B2 (en) * | 2012-12-11 | 2016-12-06 | Sapiotec Gmbh | Delphinidin for combating melanoma cells |
GB201312737D0 (en) | 2013-07-17 | 2013-08-28 | Univ Greenwich | Cyclodextrin |
CN103694376B (zh) * | 2014-01-10 | 2016-04-13 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 |
EP2913050A1 (de) | 2014-02-28 | 2015-09-02 | SapioTec GmbH | Verfahren zur Herstellung eines Flurankomplexes |
EP2913366A1 (de) * | 2014-02-28 | 2015-09-02 | SapioTec GmbH | Anthocyanidin-Komplex |
JP2017523260A (ja) | 2014-05-29 | 2017-08-17 | ユーティーアイ リミテッド パートナーシップ | シクロデキストリン系のポリアニオン性デンドリマーおよび非イオン性デンドリマー |
FI3183295T3 (fi) | 2014-08-22 | 2023-09-25 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Fraktioidut alkyloidut syklodekstriinikoostumukset ja menetelmät niiden valmistamiseksi ja käyttämiseksi |
CN104874422B (zh) * | 2015-04-02 | 2017-07-21 | 安徽师范大学 | 吡啶‑金刚烷胺配合物/β‑环糊精包合物及其制备方法和应用 |
WO2016195476A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Treatment of cardiac arrhythmias |
WO2017007805A1 (en) | 2015-07-09 | 2017-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Intravenous formulations of a late sodium current inhibitor |
CN104974275A (zh) * | 2015-07-30 | 2015-10-14 | 淄博千汇生物科技有限公司 | 磺烷基醚环糊精衍生物的合成方法 |
PT109117B (pt) * | 2016-01-28 | 2019-02-01 | Hovione Farm Sa | Complexação de ingredientes ativos farmacêuticos |
CA3021935A1 (en) * | 2016-05-09 | 2017-11-16 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Stabilized glycopeptide antibiotic formulations |
US11274164B2 (en) * | 2017-02-07 | 2022-03-15 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Method for the preparation of sulfobutylether beta cyclodextrin sodium |
EP3651734A1 (en) | 2017-07-11 | 2020-05-20 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions comprising an rna polymerase inhibitor and cyclodextrin for treating viral infections |
US10322114B2 (en) | 2017-07-31 | 2019-06-18 | Above And Beyond Nb, Llc | Formulation of a riluzole solution with beta-cyclodextrins |
CN108034011A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-15 | 山东滨州智源生物科技有限公司 | 一种绿色高效环糊精衍生物生产精制工艺 |
US11266662B2 (en) | 2018-12-07 | 2022-03-08 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression |
CN110575826A (zh) * | 2019-09-16 | 2019-12-17 | 天津科技大学 | 一种磺酸基环糊精衍生物及其修饰的纳米二氧化钛的制备方法 |
CN113151246B (zh) * | 2021-02-18 | 2022-06-21 | 杭州楠大环保科技有限公司 | 易腐垃圾降解菌剂及其应用 |
US11649299B2 (en) | 2021-06-10 | 2023-05-16 | Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. | Purification of sulfobutylated cyclodextrins with specific ion exchange resins |
WO2023205165A1 (en) * | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Brii Biosciences Offshore Limited | A polymyxin composition and methods for producing the same |
CN115505052B (zh) * | 2022-08-23 | 2023-05-23 | 安徽普利药业有限公司 | 一种β-环糊精衍生物的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6046177A (en) * | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
US6153746A (en) * | 1997-07-01 | 2000-11-28 | Pfizer Inc. | Process for making a cyclodextrin |
US20060258537A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-11-16 | Stella Valentino J | Sulfoalkyl ether-alkyl ether cyclodextrin derivatives |
Family Cites Families (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2744938A (en) | 1952-07-24 | 1956-05-08 | Universal Oil Prod Co | Removal of color impurities from organic compounds |
US3033900A (en) | 1958-03-25 | 1962-05-08 | Pfanstiehl Lab Inc | Method of preparing calcium glucoheptonate |
US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
US3426011A (en) | 1967-02-13 | 1969-02-04 | Corn Products Co | Cyclodextrins with anionic properties |
US3453257A (en) | 1967-02-13 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin with cationic properties |
US3453259A (en) | 1967-03-22 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products |
CA978308A (en) | 1971-09-09 | 1975-11-25 | Scott Paper Company | Use of activated carbon to recover and separate chemicals produced during pulping operations |
US4292176A (en) | 1976-12-08 | 1981-09-29 | Standard Oil Company (Indiana) | Use of activated carbon in waste water treating process |
JPS5953038B2 (ja) | 1979-04-07 | 1984-12-22 | メルシャン株式会社 | サイクロデキストリンの製造法 |
NL8104410A (nl) | 1981-09-24 | 1983-04-18 | Proefstation Voor Aardappelver | Werkwijze ter bereiding van cyclodextrine. |
JPS5862152A (ja) | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチル〕−2−(ω−グアニジノ脂肪酸アミド)−2−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
US4818411A (en) | 1983-12-16 | 1989-04-04 | Ecolochem, Inc. | Deoxygenation process |
HU194939B (en) | 1983-12-22 | 1988-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing alpha- beta- and gamma cyclodextrine of high yield capacity |
US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
JPS61169149A (ja) | 1985-01-22 | 1986-07-30 | Nippon Mining Co Ltd | 連続鋳造方法 |
US4597946A (en) | 1985-04-30 | 1986-07-01 | Uop Inc. | Vertical tube reactor with serial downward flow through a plurality of sets of particulate containing tubes |
US6407079B1 (en) | 1985-07-03 | 2002-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
US4920214A (en) | 1986-04-16 | 1990-04-24 | American Maize-Products Company | Process for producing modified cyclodextrins |
US4738923A (en) | 1986-05-20 | 1988-04-19 | American Maize-Products Company | Process for producing and separating cyclodextrins |
DE3789101T2 (de) | 1986-12-19 | 1994-07-21 | Sankyo Co | Renin inhibierende Oligopeptide, ihre Präparation und ihre Anwendung. |
US5019562A (en) | 1988-01-19 | 1991-05-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Growth inhibiting agent and the use thereof |
US5760015A (en) | 1988-01-19 | 1998-06-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof |
US5658894A (en) | 1989-04-23 | 1997-08-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions for inhibiting restenosis |
US5135919A (en) | 1988-01-19 | 1992-08-04 | Children's Medical Center Corporation | Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis |
US5183809A (en) | 1990-02-15 | 1993-02-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface |
US4904306A (en) | 1988-07-22 | 1990-02-27 | American Maize-Products Company | Separation and purification of gamma cyclodextrin |
US5007967A (en) | 1988-08-15 | 1991-04-16 | American Maize-Products Company | Separation and purification of branched beta cyclodextrins |
DK0465535T3 (da) | 1989-04-03 | 1999-03-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Regioselektive substitutioner i cyclodextriner |
US5173481A (en) | 1989-04-03 | 1992-12-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Preparation of specifically substituted cyclodextrins |
US5257985A (en) | 1989-12-04 | 1993-11-02 | Richard Puhl | Multi-chamber intravenous bag apparatus |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
EP0485614B1 (en) | 1990-05-21 | 1997-08-13 | Toppan Printing Co., Ltd. | Cyclodextrin derivative |
JP2905573B2 (ja) | 1990-06-28 | 1999-06-14 | 日本食品化工株式会社 | ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン精製物及びその製造法 |
FR2668163B1 (fr) | 1990-10-18 | 1993-01-15 | Orsan | Procede de fabrication de beta-cyclodextrine. |
JPH051102A (ja) | 1991-05-29 | 1993-01-08 | Toppan Printing Co Ltd | シクロデキストリン誘導体 |
CN1072185A (zh) | 1991-11-13 | 1993-05-19 | 美国玉米产品公司 | 制备非混浊型环糊精的方法 |
US5324718A (en) | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
US5472954A (en) | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
DE69322721T2 (de) | 1992-09-24 | 1999-06-10 | Terumo Corp | Sulfonierte Verbindungen aus Beta-Cyclodextrinpolymer und diese enthaltendes Medikament welches die Hyperplasie von Gefässwanden hemmt |
FR2705963B1 (fr) | 1993-06-03 | 1995-07-13 | Commissariat Energie Atomique | Dérivés sulfonés de cyclomalto-oligosaccharides, leur procédé de préparation et support de substances actives contenant ces dérivés. |
US5393880A (en) | 1993-06-17 | 1995-02-28 | American Maize-Products Company | Cyclodextrin refining process |
US5568756A (en) * | 1993-08-31 | 1996-10-29 | Peterson; Carl J. | Support means for a saw machine |
DE4333598A1 (de) | 1993-10-01 | 1995-04-06 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte |
US5479254A (en) | 1993-10-22 | 1995-12-26 | Woskov; Paul P. | Continuous, real time microwave plasma element sensor |
US5661151A (en) | 1993-12-21 | 1997-08-26 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
DE4401618A1 (de) | 1994-01-20 | 1995-07-27 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Herstellung von aminofunktionellen Cyclodextrin Derivaten |
US5494869A (en) | 1994-03-29 | 1996-02-27 | Calgon Carbon Corporation | Process for regenerating nitrogen-treated carbonaceous chars used for hydrogen sulfide removal |
US5658390A (en) | 1994-06-29 | 1997-08-19 | American Maize-Products Company | Purification of beta cyclodextrin |
DE4428654A1 (de) | 1994-08-12 | 1996-02-15 | Consortium Elektrochem Ind | Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5550222A (en) | 1994-12-14 | 1996-08-27 | American Maize-Products Company | Process for producing gamma-cyclodextrin |
DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
DE19505263A1 (de) * | 1995-02-16 | 1996-08-22 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten |
US5569756A (en) | 1995-03-21 | 1996-10-29 | American Maize-Products Company | Purification of chemically modified cyclodextrins |
US6057262A (en) | 1995-05-19 | 2000-05-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Activated carbon and process for making same |
US5614459A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Universidad De Antioquia | Process for making activated charcoal |
FR2735136B1 (fr) | 1995-06-08 | 1997-08-14 | Roquette Freres | Composition pulverulente d'hydroxypropyl-betacyclodextrine et son procede de preparation. |
US5935941A (en) | 1997-10-24 | 1999-08-10 | Pitha; Josef | Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity |
US5874418A (en) | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
US6033573A (en) * | 1997-05-29 | 2000-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Activated nutshell carbons from agricultural waste |
WO1998056422A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | The University Of Kansas | Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof |
US6316613B1 (en) * | 1997-07-25 | 2001-11-13 | Beckman Coulter, Inc. | Chiral separation of pharmaceutical compounds with charged cyclodextrins using capillary electrophoresis |
WO1999009997A1 (en) | 1997-08-26 | 1999-03-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Edta and other chelators with or without antifungal antimicrobial agents for the prevention and treatment of fungal infections |
WO1999010017A1 (en) | 1997-08-26 | 1999-03-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chelators in combination with biocides: treatment of microbially induced biofilm and corrosion |
US6391862B1 (en) | 1997-10-14 | 2002-05-21 | The Texas A&M University System | Chiral resolving agents for enantioseparations |
AU1598399A (en) | 1997-12-01 | 1999-06-16 | Schering Corporation | Injectable antifungal formulations |
EP1067942A1 (en) | 1998-02-23 | 2001-01-17 | Cyclops, EHF. | High-energy cyclodextrin complexes |
TW394749B (en) * | 1998-03-05 | 2000-06-21 | Deng Jian Lang | Method of manufacturing active carbon by using carbon black |
AT410321B (de) | 1998-08-11 | 2003-03-25 | Tulln Zuckerforschung Gmbh | Verfahren zur herstellung von cyclodextrin |
AU1214400A (en) | 1998-10-20 | 2000-05-08 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Process for purification of solvents useful in the preparation of pharmaceuticalcompositions |
US6831099B1 (en) | 1999-05-12 | 2004-12-14 | Yale University | Enzyme inhibition |
DE19930553A1 (de) | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Wacker Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten |
AU5975700A (en) | 1999-07-02 | 2001-01-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Nasal formulation of an antifungal |
TWI242015B (en) | 1999-11-29 | 2005-10-21 | Akzo Nobel Nv | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
US6479467B1 (en) | 1999-12-16 | 2002-11-12 | Eastman Chemical Company | Cyclodextrin ethers |
FR2808691B1 (fr) | 2000-05-12 | 2005-06-24 | Coletica | Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine |
AU2002241823A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-07-24 | Eastman Chemical Company | Cyclodextrin sulfonates, guest inclusion complexes, methods of making the same and related materials |
EP1383445A4 (en) | 2001-03-20 | 2005-04-13 | Cydex Inc | PREPARATION CONTAINING PROPOFOL AND SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN |
US7034013B2 (en) | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
EP1498389A4 (en) | 2002-04-22 | 2010-10-20 | Kuraray Chemical Kk | PROCESS FOR PRODUCING ACTIVE CHARCOAL, POLARIZABLE ELECTRODE AND CAPACITOR WITH DOUBLE ELECTRIC LAYER |
US6869939B2 (en) | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
US6709746B2 (en) | 2002-06-05 | 2004-03-23 | Arteva North America S.á.r.l. | Reducing concentration of organic materials with substituted cyclodextrin compound in polyester packaging materials |
DE60327225D1 (de) | 2002-08-20 | 2009-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazol-komplex-formulierung und verfahren |
AU2003275329B2 (en) | 2002-09-13 | 2008-04-03 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Capsules containing aqueous fill compositions stabilized with derivatized cyclodextrin |
CN1774259B (zh) | 2003-01-14 | 2011-12-28 | 特瓦制药工业有限公司 | 治疗系统性红斑狼疮的肽的胃肠道外制剂 |
KR20050100616A (ko) | 2003-01-14 | 2005-10-19 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 전신성 홍반성 낭창의 치료를 위한 펩티드의 비경구 제제 |
WO2004078105A2 (fr) | 2003-02-27 | 2004-09-16 | Sanofi-Synthelabo | Composition de fondaparinux sodique de haute purete |
KR20060121908A (ko) | 2003-10-10 | 2006-11-29 | 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. | 활성 탄소의 처리 |
US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
US20070020196A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension |
US20070020298A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
US7232818B2 (en) | 2004-04-15 | 2007-06-19 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
AU2005237523A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-10 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin |
KR20070009671A (ko) | 2004-05-06 | 2007-01-18 | 사이덱스 인크 | 세르트랄린 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는맛 마스킹된 제제 |
EP2030981B1 (en) | 2004-05-10 | 2014-07-09 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for proteasome enzyme inhibition |
US7559241B2 (en) | 2004-05-27 | 2009-07-14 | Sulphco, Inc. | High-throughput continuous-flow ultrasound reactor |
US20060009469A1 (en) | 2004-05-28 | 2006-01-12 | Leonore Witchey-Lakshmanan | Particulate-stabilized injectable pharmacutical compositions of posaconazole |
KR20070029196A (ko) | 2004-06-08 | 2007-03-13 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 고리 에스테르의 루이스 산 매개 합성 |
US20060045850A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Qpharma, Llc | Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids |
US20060079720A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-13 | Milliken & Company | Method for preparing acetal-containing compositions |
PL2261236T3 (pl) | 2004-12-07 | 2015-12-31 | Onyx Therapeutics Inc | Kompozycja do hamowania proteasomu |
US20060128653A1 (en) * | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Chunlin Tang | Pharmaceutical formulation of decitabine |
TW200710091A (en) | 2005-04-11 | 2007-03-16 | Tibotec Pharm Ltd | (1,10B-dihydro-2-(aminoalkyl-phenyl)-5H-pyrazolo [1,5-c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as HIV viral replication inhibitors |
US7893040B2 (en) | 2005-07-22 | 2011-02-22 | Oculis Ehf | Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery |
WO2007037508A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-05 | Showa Denko K.K. | Activated carbon and process of making the same |
WO2007047253A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Eastman Chemical Company | Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds |
WO2007050075A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-03 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
CN100503647C (zh) | 2005-11-02 | 2009-06-24 | 南京师范大学 | 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用 |
US20090239942A1 (en) | 2006-09-15 | 2009-09-24 | Cloyd James C | Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same |
DK2061458T3 (en) | 2006-09-15 | 2015-03-09 | Univ Minnesota | Topiramate compositions and methods for their use |
CA2685331C (en) | 2007-04-27 | 2016-07-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
EP1992334A1 (en) | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
WO2008140782A2 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
EP2018866A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-01-28 | Sandoz AG | Pharmaceutical compositions containing voriconazole |
WO2009018069A2 (en) | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc | Mixtures of cyclodextrin derivatives |
US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
ES2578905T5 (es) | 2007-10-04 | 2020-03-18 | Onyx Therapeutics Inc | Inhibidores de proteasa epoxi cetona peptídicos cristalinos y la síntesis de ceto-epóxidos de aminoácidos |
KR20100101574A (ko) | 2007-10-26 | 2010-09-17 | 렉산 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 클라불란산의 제약 제제 |
JP5274878B2 (ja) | 2008-04-15 | 2013-08-28 | パナソニック株式会社 | 半導体装置及びその製造方法 |
WO2009129301A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical compositions in a molecular solid dispersion |
US7635773B2 (en) * | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
WO2010053487A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
KR20190071006A (ko) | 2009-05-13 | 2019-06-21 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
CN106389307A (zh) | 2009-05-29 | 2017-02-15 | 锡德克斯药物公司 | 包含环糊精衍生物的可注射美法仑组合物及其制备和使用方法 |
US8492538B1 (en) | 2009-06-04 | 2013-07-23 | Jose R. Matos | Cyclodextrin derivative salts |
KR101834024B1 (ko) | 2010-06-29 | 2018-03-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 치환된 베타―시클로덱스트린에 의해 안정화된 포사코나졸 정맥내 용액 제제 |
CN102040675B (zh) | 2010-12-22 | 2012-10-03 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种羟丙基-β-环糊精的制备方法 |
US9751957B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-09-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing process for cyclodextrin derivatives |
CN104704007A (zh) | 2012-02-28 | 2015-06-10 | 锡德克斯药物公司 | 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法 |
JP2015516416A (ja) | 2012-05-08 | 2015-06-11 | オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. | ペプチドプロテアソーム阻害剤を調合するためのシクロデキストリン錯体形成法 |
WO2014066274A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
FI3183295T3 (fi) | 2014-08-22 | 2023-09-25 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Fraktioidut alkyloidut syklodekstriinikoostumukset ja menetelmät niiden valmistamiseksi ja käyttämiseksi |
CN104892797B (zh) | 2015-05-28 | 2017-03-22 | 天津大学 | 特定平均取代度磺丁基醚‑β‑环糊精的合成方法 |
CN104974275A (zh) | 2015-07-30 | 2015-10-14 | 淄博千汇生物科技有限公司 | 磺烷基醚环糊精衍生物的合成方法 |
-
2009
- 2009-03-13 US US12/404,174 patent/US7635773B2/en active Active
- 2009-04-28 CN CN202111452570.0A patent/CN114053423A/zh active Pending
- 2009-04-28 CA CA2702603A patent/CA2702603C/en active Active
- 2009-04-28 EP EP17183851.9A patent/EP3363430A1/en active Pending
- 2009-04-28 AU AU2009241858A patent/AU2009241858B2/en active Active
- 2009-04-28 CN CN201510706065.2A patent/CN105288650A/zh active Pending
- 2009-04-28 MX MX2013005803A patent/MX352459B/es unknown
- 2009-04-28 EA EA201000828A patent/EA031355B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-04-28 MX MX2010004900A patent/MX2010004900A/es active IP Right Grant
- 2009-04-28 JP JP2010525119A patent/JP4923144B2/ja active Active
- 2009-04-28 NZ NZ589290A patent/NZ589290A/xx unknown
- 2009-04-28 KR KR1020107026534A patent/KR101314803B1/ko active IP Right Grant
- 2009-04-28 WO PCT/US2009/002572 patent/WO2009134347A2/en active Application Filing
- 2009-04-28 EP EP09739150A patent/EP2268269A4/en not_active Ceased
- 2009-04-28 BR BRPI0905080A patent/BRPI0905080B8/pt active IP Right Grant
- 2009-04-28 CN CN200980107665XA patent/CN101959508A/zh active Pending
- 2009-04-28 CA CA2771879A patent/CA2771879A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-05 US US12/613,103 patent/US8410077B2/en active Active
-
2010
- 2010-10-26 IL IL208956A patent/IL208956A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-11-11 JP JP2011247264A patent/JP2012072160A/ja active Pending
-
2013
- 2013-03-07 US US13/789,598 patent/US9200088B2/en active Active
-
2015
- 2015-03-17 JP JP2015053114A patent/JP6039721B2/ja active Active
- 2015-11-30 US US14/954,772 patent/US10117951B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-18 IL IL243654A patent/IL243654B/en active IP Right Grant
- 2016-07-07 HK HK16107928.4A patent/HK1219883A1/zh unknown
- 2016-08-10 US US15/233,748 patent/US9750822B2/en active Active
- 2016-11-04 JP JP2016216021A patent/JP6276828B2/ja active Active
-
2018
- 2018-01-12 JP JP2018003317A patent/JP6444548B2/ja active Active
- 2018-11-05 US US16/181,233 patent/US10780177B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-15 US US17/021,909 patent/US11806402B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6046177A (en) * | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
US6153746A (en) * | 1997-07-01 | 2000-11-28 | Pfizer Inc. | Process for making a cyclodextrin |
US20060258537A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-11-16 | Stella Valentino J | Sulfoalkyl ether-alkyl ether cyclodextrin derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11806402B2 (en) | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions | |
JP6517725B2 (ja) | アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法 | |
JP6557144B2 (ja) | アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法 | |
JP2023502399A (ja) | アルキル化シクロデキストリン組成物並びにこれを製造及び使用する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |