CN102040675B - 一种羟丙基-β-环糊精的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种羟丙基-β-环糊精的制备方法，它包括醚化、中和、脱色、纳滤、树脂纯化、喷雾干燥六个步骤。本发明所述方法污染小、重量收率80%以上，制备得到的产品取代度范围窄、杂质含量低，适于作为药用辅料使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用辅料羟丙基-β-环糊精的制备方法，属医药技术领域。
背景技术
羟丙基-β-环糊精是β-环糊精分子中葡萄糖单元上羟基的氢原子被羟丙基取代的产物。与母体环糊精相比，羟丙基-β-环糊精易溶于水，常温下溶解度＞50%，当其浓度＜40%时，流动性好，不粘稠；对光和热稳定，可耐受80℃、4500lux光照10天；其水溶液可热压灭菌，在碱性介质中稳定；毒性小，在人体内基本不被分解代谢，不累积，口服绝大部分随粪便排出体外，非肠道给药基本全部随尿液排出体外；羟丙基-β-环糊精比β-环糊精溶血活性低，使用更安全。
作为新型药用辅料，羟丙基-β-环糊精可用于增加难溶性药物的溶解度，增加药物稳定性，提高药物生物利用度，降低药物的毒性和刺激性，广泛用于药品的生产中。
羟丙基-β-环糊精，分子式C42H70-xO35(C3H7O)x，分子量1135+58X (X为取代度)，化学结构式如下：
R= 氢 或 2- 羟基丙基
由于β-环糊精分子中含有多个反应活性相同的羟基，所以羟丙基-β-环糊精是β-环糊精环上的羟基被羟丙基随机取代生成的混合物。羟丙基-β-环糊精分子中被取代的羟基的平均数被称为取代度（DS），是评定产品质量的一项重要指标。目前研究认为，羟丙基-β-环糊精的取代度在4.0-6.0之间时，其作为药用辅料应用的效果最佳。取代度范围越窄说明生成的羟丙基-β-环糊精的性质越相近，质量越稳定。
中国专利2009-09-02日公开的、公开号为CN101519460、名称为“羟丙基-β-环糊精的合成方法”的技术，其过程中需要用到乙醇洗涤、丙酮萃取，大量有机溶剂的使用必然会造成环境的污染以及产品中的残留，另外该方法制备的羟丙基-β-环糊精取代度范围在4.6-7.8之间，不适宜做药用辅料使用。
2010年8月“河北化工”公开了一篇有关羟丙基-β-环糊精合成方法的文章，该方法称，β-环糊精和1，2-环氧丙烷在氢氧化钠存在下进行反应的步骤中，假设β-环糊精含水量≤10%，则氢氧化钠、β-环糊精和1，2-环氧丙烷的摩尔比为9.4～10.5:1:8.9～9.9，若β-环糊精含水量＞10%，则氢氧化钠和1，2-环氧丙烷的摩尔数更大，在此比例条件下生成的羟丙基-β-环糊精的取代度在4.0～5.0之间，范围较宽，性质不稳定，药品质量不易控制；另外，该方法中使用离子交换树脂进行纯化，会造成羟丙基-β-环糊精的少量分解，增大杂质含量；使用冻干法进行干燥，所需时间一般在20小时以上，时间较长，并且冻干前需要将料液进行浓缩，操作繁琐。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种羟丙基-β-环糊精的制备方法，该方法操作时间短、收率高、成本低，污染小，适于工业生产应用，制备的羟丙基-β-环糊精杂质含量低、取代度范围窄，适于作为药用辅料使用。
本发明所述问题是由以下技术方案实现的。
一种羟丙基-β-环糊精的制备方法，它按如下步骤进行：
（1）醚化反应：将质量浓度10～12%的氢氧化钠水溶液降温至5～10℃，加入β-环糊精，待固体全溶后缓慢滴加1，2-环氧丙烷，氢氧化钠、β-环糊精和1，2-环氧丙烷的摩尔比为9:1:7.5～8.5，滴加过程中将温度控制在5～19℃，滴加时间3.5小时，滴加完毕后继续搅拌3小时，所得反应液备用；
（2）中和：向步骤（1）所得反应液中滴加浓盐酸调节pH值至7.1～7.5，所得溶液备用；
（3）脱色：向步骤（2）所得溶液中加入β-环糊精重量3%的活性炭，控温20℃～25℃，搅拌30分钟后，过滤除炭，滤液备用；
（4）除盐纯化：将步骤（3）所得滤液进行纳滤除盐，当纳滤液电导率≤650μs/cm时，纳滤完成，所得料液备用；
（5）树脂纯化：将步骤（4）所得料液过大孔树脂，流速1.0～1.5BV/h，当料液电导率≤120μs/cm 时，即完成分离，所得料液备用；
（6）喷雾干燥：将步骤（5）所得料液导入喷雾干燥机中，温度控制在5～10℃，得白色无定形粉末羟丙基-β-环糊精。
上述制备方法，所述步骤（1）中氢氧化钠、β-环糊精和1，2-环氧丙烷的摩尔比优选9:1:8。
上述制备方法，所述步骤（1）中滴加过程的温度优选8～12℃。
上述制备方法，所述步骤（2）中浓盐酸调节pH值优选7.2。
本发明所述的制备方法，将β-环糊精和1，2-环氧丙烷反应的温度控制在5～19℃，氢氧化钠、β-环糊精和1，2-环氧丙烷的摩尔比为9:1:7.5～8.5，该条件下生成的羟丙基-β-环糊精取代度在4.8-5.0之间，范围较窄，批间性质差异小，质量稳定，用于药品生产更安全；使用浓盐酸调节pH值7.1～7.5，能够把过量的氢氧化钠充分转化成氯化钠，以便除去；纳滤除盐选择滤液电导率≤650μs/cm时完成，此时可将生成的氯化钠充分除去；采用大孔树脂可更好的去除未反应完全的β-环糊精以及反应生成的1，2-丙二醇，相对于阴阳离子树脂来说，可使β-环糊精＜0.1%，1，2-丙二醇残留量＜0.1%，杂质含量和溶剂残留量更低，并且大孔树脂不会造成羟丙基-β-环糊精的分解；采用喷雾干燥法替代冻干法，减少了料液浓缩的操作，同时大大缩短了干燥时间，提高了生产效率。本发明所述的羟丙基-β-环糊精的制备方法得到的产品取代度范围窄、杂质含量低，适合作为药用辅料使用，原料用量少，重量收率达80%以上，成本低，适于工业生产应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
（1）醚化反应：5000mL圆底烧瓶中，加入注射用水2160mL，氢氧化钠216g，搅拌溶解，降温至5～10℃，加入β-环糊精681g（折干后），搅拌至固体全溶后缓慢滴加1，2-环氧丙烷315mL，滴加过程中将温度控制在5～8℃， 滴加时间3.5小时，滴加完毕后5～10℃继续搅拌3小时，所得反应液备用；
（2）中和：向步骤（1）所得反应液中滴加浓盐酸调节pH值为7.1，所得溶液备用；
（3）脱色：向步骤（2）所得溶液中加入活性炭20 g，控温20℃～25℃，搅拌30分钟后，过滤除炭，滤液备用；
（4）除盐纯化：将步骤（3）所得滤液进行纳滤，每过滤完一次均用电导仪测定滤液电导率，当纳滤液电导率≤650μs/cm时，纳滤完成，所得料液备用；
（5）树脂纯化：将步骤（4）所得料液过大孔树脂，流速1.0～1.5BV/h，使用电导仪测定料液的电导率，当料液电导率≤120μs/cm 时，即完成分离，所得料液备用；
（6）喷雾干燥：将步骤（5）所得料液导入喷雾干燥机中，温度控制在5～10℃，得白色无定形粉末羟丙基-β-环糊精553.5g，重量收率81.2%，取代度4.8， β-环糊精0.061%，1，2-丙二醇0.054%。
实施例2
（1）醚化反应：5000mL圆底烧瓶中，加入注射用水1800mL，氢氧化钠216g，搅拌溶解，降温至5～10℃，加入β-环糊精681g（折干后），搅拌至固体全溶后缓慢滴加1，2-环氧丙烷336mL，滴加过程中将温度控制在8～12℃， 滴加时间3.5小时，滴加完毕后5～10℃继续搅拌3小时，所得反应液备用；
（2）中和：向步骤（1）所得反应液中滴加浓盐酸调节pH值为7.2，所得溶液备用；
（3）脱色：向步骤（2）所得溶液中加入活性炭20 g，控温20℃～25℃，搅拌30分钟后，过滤除炭，滤液备用；
（4）除盐纯化：将步骤（3）所得滤液进行纳滤，每过滤完一次均用电导仪测定滤液电导率，当纳滤液电导率≤650μs/cm时，纳滤完成，所得料液备用；
（5）树脂纯化：将步骤（4）所得料液过大孔树脂，流速1.0～1.5BV/h，使用电导仪测定料液的电导率，当料液电导率≤120μs/cm 时，即完成分离，所得料液备用；
（6）喷雾干燥：将步骤（5）所得料液导入喷雾干燥机中，温度控制在5～10℃，得白色无定形粉末羟丙基-β-环糊精590.4g，重量收率86.7%，取代度4.9， β-环糊精0.042%，1，2-丙二醇0.052%。
实施例3
（1）醚化反应：5000mL圆底烧瓶中，加入注射用水2160mL，氢氧化钠216g，搅拌溶解，降温至5～10℃，加入β-环糊精681g（折干后），搅拌至固体全溶后缓慢滴加1，2-环氧丙烷357mL，滴加过程中将温度控制在8～12℃， 滴加时间3.5小时，滴加完毕后5～10℃继续搅拌3小时，所得反应液备用；
（2）中和：向步骤（1）所得反应液中滴加浓盐酸调节pH值为7.2，所得溶液备用；
（3）脱色：向步骤（2）所得溶液中加入活性炭20 g，控温20℃～25℃，搅拌30分钟后，过滤除炭，滤液备用；
（4）除盐纯化：将步骤（3）所得滤液进行纳滤，每过滤完一次均用电导仪测定滤液电导率，当纳滤液电导率≤650μs/cm时，纳滤完成，所得料液备用；
（5）树脂纯化：将步骤（4）所得料液过大孔树脂，流速1.0～1.5BV/h，使用电导仪测定料液的电导率，当料液电导率≤120μs/cm 时，即完成分离，所得料液备用；
（6）喷雾干燥：将步骤（5）所得料液导入喷雾干燥机中，温度控制在5～10℃，得白色无定形粉末羟丙基-β-环糊精569.3g，重量收率83.6%，取代度5.0， β-环糊精0.041%，1，2-丙二醇0.072%。
实施例4
（1）醚化反应：5000mL圆底烧瓶中，加入注射用水1800mL，氢氧化钠216g，搅拌溶解，降温至5～10℃，加入β-环糊精681g（折干后），搅拌至固体全溶后缓慢滴加1，2-环氧丙烷315mL，滴加过程中将温度控制在12～15℃， 滴加时间3.5小时，滴加完毕后5～10℃继续搅拌3小时，所得反应液备用；
（2）中和：向步骤（1）所得反应液中滴加浓盐酸调节pH值为7.3，所得溶液备用；
（3）脱色：向步骤（2）所得溶液中加入活性炭20 g，控温20℃～25℃，搅拌30分钟后，过滤除炭，滤液备用；
（4）除盐纯化：将步骤（3）所得滤液进行纳滤，每过滤完一次均用电导仪测定滤液电导率，当纳滤液电导率≤650μs/cm时，纳滤完成，所得料液备用；
（5）树脂纯化：将步骤（4）所得料液过大孔树脂，流速1.0～1.5BV/h，使用电导仪测定料液的电导率，当料液电导率≤120μs/cm 时，即完成分离，所得料液备用；
（6）喷雾干燥：将步骤（5）所得料液导入喷雾干燥机中，温度控制在5～10℃，得白色无定形粉末羟丙基-β-环糊精556.4g，重量收率81.7%，取代度4.8， β-环糊精0.083%，1，2-丙二醇0.061%。
实施例5
（1）醚化反应：5000mL圆底烧瓶中，加入注射用水2160mL，氢氧化钠216g，搅拌溶解，降温至5～10℃，加入β-环糊精681g（折干后），搅拌至固体全溶后缓慢滴加1，2-环氧丙烷336mL，滴加过程中将温度控制在15～19℃， 滴加时间3.5小时，滴加完毕后5～10℃继续搅拌3小时，所得反应液备用；
（2）中和：向步骤（1）所得反应液中滴加浓盐酸调节pH值为7.5，所得溶液备用；
（3）脱色：向步骤（2）所得溶液中加入活性炭20 g，控温20℃～25℃，搅拌30分钟后，过滤除炭，滤液备用；
（4）除盐纯化：将步骤（3）所得滤液进行纳滤，每过滤完一次均用电导仪测定滤液电导率，当纳滤液电导率≤650μs/cm时，纳滤完成，所得料液备用；
（5）树脂纯化：将步骤（4）所得料液过大孔树脂，流速1.0～1.5BV/h，使用电导仪测定料液的电导率，当料液电导率≤120μs/cm 时，即完成分离，所得料液备用；
（6）喷雾干燥：将步骤（5）所得料液导入喷雾干燥机中，温度控制在5～10℃，得白色无定形粉末羟丙基-β-环糊精566.6g，重量收率83.2%，取代度4.9， β-环糊精0.072%，1，2-丙二醇0.054%。
实施例6
（1）醚化反应：5000mL圆底烧瓶中，加入注射用水1800mL，氢氧化钠216g，搅拌溶解，降温至5～10℃，加入β-环糊精681g（折干后），搅拌至固体全溶后缓慢滴加1，2-环氧丙烷357mL，滴加过程中将温度控制在12～15℃， 滴加时间3.5小时，滴加完毕后5～10℃继续搅拌3小时，所得反应液备用；
（2）中和：向步骤（1）所得反应液中滴加浓盐酸调节pH值为7.2，所得溶液备用；
（3）脱色：向步骤（2）所得溶液中加入活性炭20 g，控温20℃～25℃，搅拌30分钟后，过滤除炭，滤液备用；
（4）除盐纯化：将步骤（3）所得滤液进行纳滤，每过滤完一次均用电导仪测定滤液电导率，当纳滤液电导率≤650μs/cm时，纳滤完成，所得料液备用；
（5）树脂纯化：将步骤（4）所得料液过大孔树脂，流速1.0～1.5BV/h，使用电导仪测定料液的电导率，当料液电导率≤120μs/cm 时，即完成分离，所得料液备用；
（6）喷雾干燥：将步骤（5）所得料液导入喷雾干燥机中，温度控制在5～10℃，得白色无定形粉末羟丙基-β-环糊精561.1g，重量收率82.4%，取代度5.0， β-环糊精0.043%，1，2-丙二醇0.036%。
实施例7
（1）醚化反应：5000mL圆底烧瓶中，加入注射用水1800mL，氢氧化钠216g，搅拌溶解，降温至5～10℃，加入β-环糊精681g（折干后），搅拌至固体全溶后缓慢滴加1，2-环氧丙烷336mL，滴加过程中将温度控制在5～8℃， 滴加时间3.5小时，滴加完毕后5～10℃继续搅拌3小时，所得反应液备用；
（2）中和：向步骤（1）所得反应液中滴加浓盐酸调节pH值为7.1，所得溶液备用；
（3）脱色：向步骤（2）所得溶液中加入活性炭20 g，控温20℃～25℃，搅拌30分钟后，过滤除炭，滤液备用；
（4）除盐纯化：将步骤（3）所得滤液进行纳滤，每过滤完一次均用电导仪测定滤液电导率，当纳滤液电导率≤650μs/cm时，纳滤完成，所得料液备用；
（5）树脂纯化：将步骤（4）所得料液过大孔树脂，流速1.0～1.5BV/h，使用电导仪测定料液的电导率，当料液电导率≤120μs/cm 时，即完成分离，所得料液备用；
（6）喷雾干燥：将步骤（5）所得料液导入喷雾干燥机中，温度控制在5～10℃，得白色无定形粉末羟丙基-β-环糊精574.1g，重量收率84.3%，取代度5.0， β-环糊精0.025%，1，2-丙二醇0.084%。
本发明中上述实施例仅仅是为清楚说明技术方案而列举的实例，并非是对本发明保护范围的限定。
Claims (4)
1.一种羟丙基-β-环糊精的制备方法，所述羟丙基-β-环糊精的取代度为4.8-5.0，其特征在于，它按如下步骤进行：
（1）醚化反应：将质量浓度为10～12%氢氧化钠水溶液降温至5～10℃，加入β-环糊精，待固体全溶后缓慢滴加1，2-环氧丙烷，氢氧化钠、β-环糊精和1，2-环氧丙烷的摩尔比为9:1:7.5～8.5，滴加过程中将温度控制在5～19℃，滴加时间3.5小时，滴加完毕后继续搅拌3小时，所得反应液备用；
（2）中和：向步骤（1）所得反应液中滴加浓盐酸调节pH值至7.1～7.5，所得溶液备用；
（3）脱色：向步骤（2）所得溶液中加入β-环糊精重量3%的活性炭，控温20℃～25℃，搅拌30分钟后，过滤除炭，滤液备用；
（4）除盐纯化：将步骤（3）所得滤液进行纳滤除盐，当纳滤液电导率≤650μs/cm时，纳滤完成，所得料液备用；
（5）树脂纯化：将步骤（4）所得料液过大孔树脂，流速1.0～1.5BV/h，当料液电导率≤120μs/cm 时，即完成分离，所得料液备用；
（6）喷雾干燥：将步骤（5）所得料液导入喷雾干燥机中，温度控制在5～10℃，得白色无定形粉末羟丙基-β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中氢氧化钠、β-环糊精和1，2-环氧丙烷的摩尔比为9:1:8。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中滴加过程的温度为8～12℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中浓盐酸调节pH值为7.2。
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Owner name: CSPC ZHONGNUO PHARMACEUTICAL (SHIJIAZHUANG) CO., L Free format text: FORMER OWNER: CSPC SHIJIAZHUANG GAOKE MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD. Effective date: 20120530 |
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Effective date of registration: 20120530 Address after: 050041, No. 47, bumper Road, Shijiazhuang, Hebei, Changan District Applicant after: Zhongnuo Pharmaceutical (Shijiazhuang) Co., Ltd., Shiyao Group Address before: 052160 No. 91, Hainan Road, Shijiazhuang economic and Technological Development Zone, Hebei, China Applicant before: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Shijiazhuang Hi-tech Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd. |
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Application publication date: 20110504 Assignee: Hebei Union Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Zhongnuo Pharmaceutical (Shijiazhuang) Co., Ltd., Shiyao Group Contract record no.: 2014130000066 Denomination of invention: Method for preparing hydroxypropyl-beta-cyclodextrin Granted publication date: 20121003 License type: Exclusive License Record date: 20140507 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model |