CN101481428A - 羟丙基-β-环糊精的合成方法 - Google Patents
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Abstract
羟丙基－β－环糊精的合成方法，其特征在于，步骤如下：(1)在密闭不锈钢高压釜中，将β－环糊精，环氧丙烷，碱性催化剂和去离子水，按摩尔比1∶2.5～10.5∶0.6～3.4∶62.9～126投料，在50～90℃温度、0～0.6MPa表压下进行醚化反应；(2)反应结束后经中和，过滤；(3)乙醇洗涤；(4)丙酮萃取；(5)透析等后处理制得羟丙基－β－环糊精。本发明的羟丙基－β－环糊精合成方法产品收率较高，可达70％以上(以β－环糊精投料量计)，所得产品质量指标符合欧洲药典5.0的质量标准。本发明具有工艺简单，醚化时间短，反应条件温和，杂质含量低等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种羟丙基-β-环糊精的合成方法，属于糊精醚化领域技术。
背景技术
环糊精(Cyclodextrin.CD)是淀粉经生物酶作用后得到的由6～15个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖天然产物，常见的为α、β、γ-环糊精，其中β-环糊精分子呈环形圆筒状，有一中空内腔，它的空腔可包合大量的其它物质，而形成纳米级的包合物。β-环糊精的这种包合作用能使客体分子在其筒形空腔内得到保护，从而具有抗氧化，耐光照，耐热，缓释，增溶等性质；在药物中使用，还增加了药物稳定性，促进吸收，提高了生物利用度等作用；但是β-环糊精在水中的溶解度很小，并具有一定的肾毒性和溶血性，限制了其应用范围。
羟丙基-β-环糊精是目前最受瞩目的β-环糊精衍生物，其水溶性高、无毒，具有增加难溶性药物的水溶性，增加药物稳定性和生物利用度，降低药物毒副作用，缓释和控释等性质。这些特性启发了科学家将其在各种领域进行试验，特别是在制药、化妆品和设备保护等领域。
由Pitha申请的美国专利4727064保护了含有药物活性剂与羟丙基-β-环糊精的无定型配合物的药物组合物，这种配合物能够提高有效成分的溶解性并因此提高药物的吸收性。
中国专利200410071922.8涉及了一种治疗心脑血管疾病的中药制剂，更具体的说是冰片的羟丙基-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法，该包合物可用于制备注射剂、口服制剂和外用制剂，具有促进药物透过血脑屏障，抗炎、抗菌、止痛及促进透皮吸收的作用。
Shiseido公司获得的欧洲专利EP366154保护了羟丙基-β-环糊精在化妆品中的用途，这种由紫外掩蔽剂、防腐剂和芳香剂的微溶于水的化合物制备的配合物具有良好的水溶性，并且含有它们的化妆品具有令人满意的稳定性，而不必采用刺激皮肤的加溶剂。
最近，在日本专利Sun Oil的1068303和Nihon Noyku的63079802中还描述了羟丙基-β-环糊精用于设备保护领域的用途，在此说明了有关配合物的化合物的毒性以及有关这种配合物的溶解性和稳定性的优点。
综上所述，目前国内关于羟丙基-β-环糊精应用的专利较多，但公开报道羟丙基-β-环糊精合成的专利几乎没有，一般文献中报道的合成方法大都是：将NaOH和去离子水装入三口烧瓶中，搅拌溶解，升温至60℃，加入β-CD(β-环糊精)，搅拌1h，直至β-CD完全溶解后；在冰浴下降温，将温度降至6℃，缓慢滴加PO(环氧丙烷)，滴加完毕后；缓慢升温至31℃，反应20h；反应结束后，再进行中和，过滤，乙醇洗涤，丙酮萃取，透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精。
以上合成方法醚化反应是在敞口常压下进行，环氧丙烷要在低温下缓慢滴加，操作繁琐，且反应时间较长，一般要20h以上，而且存在着安全隐患。
发明内容
本发明的目的是提供一种羟丙基-β-环糊精的合成方法，该方法是将醚化反应置于密闭不锈钢高压釜中，在低压下进行，能够大大缩短醚化反应时间，从而简化合成工艺。
完成本申请的上述发明任务的方案是，一种羟丙基-β-环糊精的合成方法，其特征在于，步骤如下：
(1).在密闭不锈钢高压釜中，将β-环糊精，环氧丙烷，碱性催化剂和去离子水，按摩尔比1:2.5～10.5:0.6～3.4:62.9～126投料，在50～90℃温度、0～0.6MPa表压下进行醚化反应；
(2).反应结束后经中和，过滤；
(3).乙醇洗涤；
(4).丙酮萃取；
(5).透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精。
所述的醚化反应是在密闭不锈钢高压釜中，低压下进行。
所述的醚化反应时间可为2～4h。
所述的碱性催化剂可以是氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物。
所述的醚化试剂为环氧丙烷。
所述的醚化反应温度可为50～90℃。
所述的醚化反应压力可为0～0.6MPa。
更具体和更优化的说，本发明的羟丙基-β-环糊精合成方法的具体步骤是：
(1).在不锈钢高压釜中，加入碱性催化剂和去离子水，搅拌溶解，再加入β-环糊精，将高压釜密封好，搅拌，抽真空，N2气置换两次，开始升温，在50～90℃下搅拌1h，使β-环糊精充分溶解，开始分批通环氧丙烷，通完后，在0～0.6MPa压力，50～90℃温度下搅拌反应2～4h；
本发明推荐的β-环糊精，环氧丙烷，碱性催化剂和去离子水的按摩尔比是，1:4～8:1.8～2.5:71.5～87.6。
所述的醚化反应温度为？60～80℃；
所述的醚化反应压力为0.01～0.2Mpa。
(2).反应结束后，降温，出料，再进行中和，过滤；
(3).乙醇洗涤；
(4).丙酮萃取；
(5).透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精。
本发明的羟丙基-β-环糊精合成方法产品收率较高，可达70％以上(以β-环糊精投料量计)，所得产品质量指标符合欧洲药典5.0的质量标准。本发明具有工艺简单，醚化时间短，反应条件温和，杂质含量低等特点。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
将氢氧化钠15g，去离子水250ml加入2L不锈钢高压釜中，搅拌溶解，称取β-环糊精200g加入高压釜中，将高压釜密封好，搅拌，抽真空，N2气置换两次，开始升温，在80℃下搅拌1h，使β-环糊精充分溶解，将64g环氧丙烷分3批通入高压釜中，通完后，在0～0.2MPa压力，80℃温度下搅拌反应4h，反应结束后，降温，出料，再进行中和，过滤，乙醇洗涤，丙酮萃取，透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精151.4g，收率75.7％，产品质量指标见附表1。
实施例2
将氢氧化钠15g，去离子水250ml加入2L不锈钢高压釜中，搅拌溶解，称取β-环糊精200g加入高压釜中，将高压釜密封好，搅拌，抽真空，N2气置换两次，开始升温，在80℃下搅拌1h，使β-环糊精充分溶解，将64g环氧丙烷分3批通入高压釜中，通完后，在0～0.2MPa压力，90℃温度下搅拌反应3h，反应结束后，降温，出料，再进行中和，过滤，乙醇洗涤，丙酮萃取，透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精150.2g，收率75.1％，产品质量指标见附表1。
实施例3
将氢氧化钠15g，去离子水250ml加入2L不锈钢高压釜中，搅拌溶解，称取β-环糊精200g加入高压釜中，将高压釜密封好，搅拌，抽真空，N2气置换两次，开始升温，在80℃下搅拌1h，使β-环糊精充分溶解，将82g环氧丙烷分3批通入高压釜中，通完后，在0.2MPa压力，80℃温度下搅拌反应4h，反应结束后，降温，出料，再进行中和，过滤，乙醇洗涤，丙酮萃取，透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精160.2g，收率80.1％，产品质量指标见附表1。
实施例4
将氢氧化钠7.5g，去离子水250ml加入2L不锈钢高压釜中，搅拌溶解，称取β-环糊精200g加入高压釜中，将高压釜密封好，搅拌，抽真空，N2气置换两次，开始升温，在80℃下搅拌1h，使β-环糊精充分溶解，将64g环氧丙烷分3批通入高压釜中，通完后，在0～0.2MPa压力，80℃温度下搅拌反应4h，反应结束后，降温，出料，再进行中和，过滤，乙醇洗涤，丙酮萃取，透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精146.5g，收率73.2％，产品质量指标见附表1。
实施例5
将氢氧化钠15g，去离子水250ml加入2L不锈钢高压釜中，搅拌溶解，称取β-环糊精200g加入高压釜中，将高压釜密封好，搅拌，抽真空，N2气置换两次，开始升温，在60℃下搅拌1h，使β-环糊精充分溶解，将78g环氧丙烷分3批通入高压釜中，通完后，在0.4MPa压力，60℃温度下搅拌反应4h，反应结束后，降温，出料，再进行中和，过滤，乙醇洗涤，丙酮萃取，透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精149.7g，收率74.8％，产品质量指标见附表2。
实施例6
将氢氧化钠15g，去离子水250ml加入2L不锈钢高压釜中，搅拌溶解，称取β-环糊精200g加入高压釜中，将高压釜密封好，搅拌，抽真空，N2气置换两次，开始升温，在50℃下搅拌2h，使β-环糊精充分溶解，将64g环氧丙烷分3批通入高压釜中，通完后，在0.4MPa压力，40℃温度下搅拌反应4h，反应结束后，降温，出料，再进行中和，过滤，乙醇洗涤，丙酮萃取，透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精139.8g，收率70％，产品质量指标见附表2。
实施例7
将氢氧化钠15g，去离子水250ml加入2L不锈钢高压釜中，搅拌溶解，称取β-环糊精200g加入高压釜中，将高压釜密封好，搅拌，抽真空，N2气置换两次，开始升温，在70℃下搅拌1h，使β-环糊精充分溶解，将56g环氧丙烷分3批通入高压釜中，通完后，在0.2MPa压力，70℃温度下搅拌反应4h，反应结束后，降温，出料，再进行中和，过滤，乙醇洗涤，丙酮萃取，透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精155.6g，收率77.8％，产品质量指标见附表2。
附表1 实施例中产品质量指标
| 项目 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 外观 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
| 取代度 | 5.0 | 5.9 | 7.8 | 4.8 |
| 杂质含量％ | 丙二醇：0.4β-环糊精：0.2 | 丙二醇：0.3β-环糊精：0.1 | 丙二醇：0.7β-环糊精：0.3 | 丙二醇：0.9β-环糊精：0.1 |
| 盐含量％ | 0.01 | 0.01 | 0.007 | 0.002 |
| 干燥失重％ | 2.8 | 3.1 | 1.7 | 4.5 |
| 重金属％ | <0.0005 | <0.0005 | <0.0005 | <0.0005 |
| 溶解性(25℃)g/100ml水 | >60 | >60 | >60 | >60 |
附表2 实施例中产品质量指标
| 项目 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 |
| 外观 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
| 取代度 | 7.0 | 5.4 | 4.6 |
| 杂质含量％ | 丙二醇：0.4β-环糊精：0.1 | 丙二醇：0.8β-环糊精：0.2 | 丙二醇：0.5β-环糊精：0.3 |
| 盐含量％ | 0.01 | 0.009 | 0.006 |
| 干燥失重％ | 2.7 | 3.6 | 4.3 |
| 重金属％ | <0.0005 | <0.0005 | <0.0005 |
| 溶解性(25℃)g/100ml水 | >60 | >60 | >60 |
实施例8，与实施例1基本相同，但其中的：β-环糊精，环氧丙烷，碱性催化剂和去离子水，按摩尔比1:10.5:3.4:126投料。所述的醚化反应温度为90℃；所述的醚化反应压力为0.6Mpa。
实施例9，与实施例1基本相同，但其中的：β-环糊精，环氧丙烷，碱性催化剂和去离子水，按摩尔比1:2.5:0.6:62.9投料。所述的醚化反应温度为50℃；所述的醚化反应压力为0.1Mpa。
实施例10，与实施例1基本相同，但其中的：β-环糊精，环氧丙烷，碱性催化剂和去离子水的按摩尔比是，1:8:2.5:87.6。所述的醚化反应温度为80℃；所述的醚化反应压力为0.2Mpa。
实施例11，与实施例1基本相同，但其中的：β-环糊精，环氧丙烷，碱性催化剂和去离子水的按摩尔比是，1:4:1.8:71.5。所述的醚化反应温度为60℃；所述的醚化反应压力为0.01Mpa。
Claims (5)
1、一种羟丙基-β-环糊精的合成方法，其特征在于，步骤如下：
(1).在密闭不锈钢高压釜中，将β-环糊精，环氧丙烷，碱性催化剂和去离子水，按摩尔比1:2.5～10.5:0.6～3.4:62.9～126投料，在50～90℃温度、0～0.6MPa表压下进行醚化反应；
(2).反应结束后经中和，过滤；
(3).乙醇洗涤；
(4).丙酮萃取；
(5).透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精。
2、根据权利要求1所述的羟丙基-β-环糊精的合成方法，其特征在于，
所述的醚化反应时间为2～4h；
所述的碱性催化剂是氢氧化钠或氢氧化钾；
所述的醚化试剂为环氧丙烷；
所述的醚化反应温度为50～90℃；
所述的醚化反应压力为0～0.6Mpa。
3、根据权利要求2所述的羟丙基-β-环糊精的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体步骤是：
(1).在不锈钢高压釜中，加入碱性催化剂和去离子水，搅拌溶解，再加入β-环糊精，将高压釜密封好，搅拌，抽真空，N2气置换两次，开始升温，在50～90℃下搅拌1h，使β-环糊精充分溶解，开始分批通环氧丙烷，通完后，在0～0.6MPa压力，50～90℃温度下搅拌反应2～4h；
(2).反应结束后，降温，出料，再进行中和，过滤；
(3).乙醇洗涤；
(4).丙酮萃取；
(5).透析等后处理制得羟丙基-β-环糊精。
4、根据权利要求3所述的羟丙基-β-环糊精的合成方法，其特征在于，所述的β-环糊精，环氧丙烷，碱性催化剂和去离子水的按摩尔比是，1:4～8:1.8～2.5:71.5～87.6。
5、根据权利要求1～4之一所述的羟丙基-β-环糊精的合成方法，其特征在于，
所述的醚化反应温度为60～80℃；
所述的醚化反应压力为0.01～0.2Mpa。
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