CN103554307B - 羧甲基‑羟丙基‑β‑环糊精及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种羧甲基和羟丙基混合取代的羧甲基‑羟丙基‑β‑环糊精及其制备方法，其羧甲基‑羟丙基‑β‑环糊精是以羧甲基和羟丙基混合取代的β‑环糊精衍生物：n‑(2，3，6‑O‑羧甲基)‑m‑(2，3，6‑0‑2‑羟丙基)‑β‑环糊精。每摩尔环糊精取代的基团数有n个羧甲基和m个羟丙基；其中m为每摩尔环糊精衍生物中连接羟丙基的个数即羟丙基平均取代度；n为每摩尔环糊精衍生物中连接羧甲基的个数即羧甲基平均取代度；其中m取值为1～6，n取值为1～6。本发明作为药物辅料，具有溶血性小，毒性低，增溶能力强的特点。

Description

羧甲基-羟丙基-β-环糊精及其制备方法
技术领域
本发明涉及的是羧甲基和羟丙基混合取代的用于药用辅料的β-环糊精衍生物羧甲基-羟丙基-β-环糊精及其制备方法。
背景技术
β-环糊精(β-cyclodextrin,β-CD)系淀粉经环糊精葡聚糖转位酶酶解环合后得到的由7个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖天然产物。β-CD分子以糖甙键连接构成有中空内腔的截头圆锥形体,锥体空腔外围分布21个羟基。其腔内疏水、腔外亲水的特性，使得β-CD能与有机小分子形成主客分子弱作用的超分子(包合物)。有机小分子因形成超分子而使理化性质得到改善，在农业、医药业、食品及化妆品等应用领域有很高的研究和应用价值。但β-CD溶解度小(1.85％)，影响了包合增溶能力，非肠道给药具明显肾毒性，且溶血作用强，只适合口服而不能用于非肠道给药。因此，通过β-CD结构改造创制新型衍生物，提高溶解性增强包合能力、降低溶血作用具有重要意义。
药用环糊精衍生物必须具有水溶性好、溶血性小、毒性低，且包合增溶能力适当的特性。已有研究表明，亲水基羟丙基和磺丁基都是修饰β-CD的良好取代基，由此制备的衍生物羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)已成为目前常用的药用环糊精，广泛用于药品和食品工业。羧甲基-β-环糊精(CM-β-CD)已有市售产品可购买，但目前尚没有大量工业应用。
目前正在使用的药用环糊精衍生物皆有高的水溶性和较强的包合性能，其中的甲基-β-环糊精能溶于有机溶剂，分子量较小(DS＝1～10，M＝1149～1275g·mol-1)，载药效率高，但其水溶液显强溶血作用，刺激性强；羟丙基-β-环糊精能溶于有机醇类溶剂，分子量适中(DS＝1～12，M＝1193～1831g·mol-1)，载药效率较高，但水溶液溶血作用明显，刺激性较强；磺丁基-β-环糊精难溶于有机溶剂，分子量较大(DS＝5.6～7.4，M＝2019.8～2304.2g·mol-1)，载药效率较低，但溶血作用低，刺激性小。
一般而言，引入取代基能够使β-CD衍生物溶解性和包合能力明显增强，取代基类型的改变对溶解性能的影响差异不大，而对包合能力的改变及溶血作用的影响则较复杂，包合能力即与取代基类型相关(包合材料结构)，也与被包合药物分子的结构和官能团类型等关系密切；溶血作用的改变即取决于取代基类型，又与其取代基数量(取代度，DS)相关，HP-β-CD较母体β-CD溶血作用有所减小，并在较宽的DS范围(2-10)溶血作用强弱变化不大，而SBE-β-CD溶血作用降低明显而且随DS的改变波动较大，DS的增大对降低溶血作用有利；而羧甲基能够降低产物的溶血作用，其DS与溶血的关系尚不明确，虽然低浓度即表现明显的溶血作用，但高浓度下具有比HP-β-CD更低的溶血性。
目前，大部分的环糊精衍生物是单一取代基的衍生化产物，近年来采用混合取代基改进β-CD制备质量更优的衍生物已有报道。WO 2005042584制备了二元取代的磺烷基-烷基-环糊精(SAEx-AEy-CD)，不仅提高了水溶性、增强了包合性能，而且其溶血性也较烷基-环糊精有明显降低，其中乙基-磺丁基-β-环糊精衍生物的溶血作用与SBE4-β-CD相当。CN100503647C结合HP-β-CD和SBE-β-CD的优势，同时以羟丙基和磺丁基取代制得羟丙基-磺丁基-β-环糊精(HP-SBE-β-CD)，能够获得较低溶血性的衍生物产品，显示了较好的应用前景。但其较高分子量导致的载药率偏低、过高的制剂辅料用量明显制约了产品的实际应用。
除满足水溶性、包合性能和安全性要求之外，药用环糊精衍生物的分子量也是实际应用中必须考虑的重要因素。作为药物载体，过大的分子量将使处方辅料用量过高，而影响环糊精产品实际作用功能的发挥，成为限制其实用性的重要原因。在确保水溶性和安全性基础上，设计制备较低分子量的环糊精衍生物不仅具有重要意义，也是目前药用环糊精发展的技术难点之一。
发明内容
本发明拟解决的技术问题：改善β-环糊精水溶性，制备出安全、有效而又具有相对较低分子量的β-环糊精衍生物。其技术方法是，在β-环糊精母体中同时引入两种较小的亲水取代基，以达到改善β-环糊精性能、提高产品安全性、增强产品实用性的目的。
本发明的技术解决方案是:
设计一种以羧甲基和羟丙基混合取代的β-环糊精衍生物n-(2,3,6-O-羧甲基)-m-(2,3,6-O-2-羟丙基)-β-环糊精(简称:羧甲基-羟丙基-β-环糊精)，该β-环糊精衍生物具有下列通式所示的结构:
本发明中所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精，包含多种上述分子结构的化合物。上述结构式中，“R1＝R2＝CH2COO-X，R3＝CH2CH(OH)CH3、H”，是指当R1和R2均为CH2COO-X时，上述结构式中的7个R3基团中，部分R3基团为CH2CH(OH)CH3，另一部分R3基团为H。其余类似表述均为此意。
羧甲基-羟丙基-β-环糊精可以CMn-HPm-β-CD表示，其结构中羧甲基(-CH2COO-X)和2-羟丙基(-CH2CH(OH)CH3)是同时连接于环糊精母体形成的醚键取代衍生物，即该环糊精衍生物同时具有羧甲基和羟丙基两种取代基团。每摩尔β-环糊精连接的取代基平均摩尔数即为平均取代度(DS)有:n摩尔羧甲基和m摩尔羟丙基。其中m为羟丙基平均取代度；n为羧甲基平均取代度，m+n＝Z为总平均取代度；混合取代产物必须n≥1及m≥1。其产物的羟丙基或羧甲基的取代位是随机取代于β-环糊精的2位，或3位，或6位的衍生物。羧甲基和羟丙基混合取代的环糊精衍生物(简称:羧甲基-羟丙基-β-环糊精)，不是羟丙基-β-环糊精与羧甲基-β-环糊精二者的简单混合物。
羧甲基-羟丙基-β-环糊精中，羧甲基的平均取代度范围是1～6，即n＝1、2、3、4、5和6中的任一值；羟丙基的平均取代度范围是1～6，即m＝1、2、3、4、5和6中的任一值；而两取代基加合的总平均取代度Z＝2、3、4、5、6、7、8、9和10中的任一值。如：
一-羧甲基-一-羟丙基-β-环糊精(CM1-HP1-β-CD；Z＝2)、
一-羧甲基-二-羟丙基-β-环糊精(CM1-HP2-β-CD；Z＝3)、
二-羧甲基-二-羟丙基-β-环糊精(CM2-HP2-β-CD；Z＝4)、
三-羧甲基-二-羟丙基-β-环糊精(CM3-HP2-β-CD；Z＝5)、
四-羧甲基-一-羟丙基-β-环糊精(CM4-HP1-β-CD；Z＝5)、
二-羧甲基-三-羟丙基-β-环糊精(CM2-HP3-β-CD；Z＝5)、
二-羧甲基-四-羟丙基-β-环糊精(CM2-HP4-β-CD；Z＝6)、
三-羧甲基-三-羟丙基-β-环糊精(CM3-HP3-β-CD；Z＝6)、
三-羧甲基-四-羟丙基-β-环糊精(CM3-HP4-β-CD；Z＝7)、
二-羧甲基-五-羟丙基-β-环糊精(CM2-HP5-β-CD；Z＝7)、
三-羧甲基-五-羟丙基-β-环糊精(CM3-HP5-β-CD；Z＝8)、
二-羧甲基-六-羟丙基-β-环糊精(CM2-HP6-β-CD；Z＝8)、
六-羧甲基-三-羟丙基-β-环糊精(CM6-HP3-β-CD；Z＝9)、
五-羧甲基-五-羟丙基-β-环糊精(CM5-HP5-β-CD；Z＝10)。
由环糊精衍生物结构特点表示的平均取代度n和m还包含其±0.5内的实际平均值，各可选衍生物的平均取代度范围是
本发明所设计的羧甲基-羟丙基-β-环糊精中，优选Z＝4～7的如下结构物：
CM1-HP3-β-CD(n＝1，m＝3，Z＝4)
CM2-HP2-β-CD(n＝2，m＝2，Z＝4)
CM1-HP4-β-CD(n＝1，m＝4，Z＝5)
CM2-HP3-β-CD(n＝2，m＝3，Z＝5)
CM3-HP2-β-CD(n＝3，m＝2，Z＝5)
CM1-HP5-β-CD(n＝1，m＝5，Z＝6)
CM2-HP4-β-CD(n＝2，m＝4，Z＝6)
CM3-HP3-β-CD(n＝3，m＝3，Z＝6)
CM1-HP6-β-CD(n＝1，m＝6，Z＝7)
CM2-HP5-β-CD(n＝2，m＝5，Z＝7)
CM3-HP4-β-CD(n＝3，m＝4，Z＝7)
本发明所设计的羧甲基-羟丙基-β-环糊精以β-环糊精、氯乙酸乙酯和1,2-环氧丙烷为原料制备，在水中加入β-环糊精及催化量碱，在适当温度搅拌下先后滴加氯乙酸乙酯和1,2-环氧丙烷反应，再经过纯化处理制得系列设计物CMn-HPm-β-CD。以此方法，调整试剂及催化剂碱的不同投料比即可制得设计所需取代度的产物：随试剂投料比的增加，产物取代度即不断提高，降低试剂投料比取代度亦减小；试剂投料比氯乙酸乙酯2.0倍摩尔量(相对β-环糊精)以上、1,2-环氧丙烷最低1.5倍摩尔量以上能制得n≥1及m≥1的混合取代产物；7倍β-环糊精摩尔量加2倍氯乙酸乙酯试剂的投料量(摩尔)为催化剂碱的总投料量。以NaOH催化，可制备得X＝Na、H的产物，KOH催化则得X＝K、H的产物。
进一步地，本发明提供了一种上述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精的制备方法，采用碱催化连续反应的方法进行制备，具体反应步骤是以下两种方案之一：
方案1：取β-环糊精加入质量比例2.2倍量的水和7.0倍摩尔量的碱，搅拌溶解，室温下搅拌滴加7.0倍摩尔量的1,2-环氧丙烷反应，数小时后补加8.0倍摩尔量的碱，加热，升温稳定后加入4.0倍摩尔量的氯乙酸乙酯，反应生成特定取代度的羧甲基-羟丙基-β-环糊精产物；
方案2：取β-环糊精加入质量比2.2倍量的水和11.0～35.0倍摩尔量的碱，搅拌溶解，加热下滴加2.0～10.5倍摩尔量的氯乙酸乙酯反应数小时，冷却至室温，然后控制室温下加入1.5～7.0倍摩尔量的1,2-环氧丙烷，反应数小时即生成特定取代度的羧甲基-羟丙基-β-环糊精产物。
进一步地，本发明中以母体β-环糊精为原料，采用反应中间体不经分离的连续加料反应步骤进行混合取代。
进一步地，本发明提供了上述的任一羧甲基-羟丙基-β-环糊精在药学上的应用，包括所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精在药学上作为赋形剂应用于包合活性分子制备的组合物。
进一步地，本发明提供了上述的该含有所述羧甲基-羟丙基-β-环糊精的组合物用作治疗或保健用途的口服制剂产品。
进一步地，本发明提供了上述羧甲基-羟丙基-β-环糊精的组合物用作治疗或保健用途的非口服制剂产品。
进一步地，本发明提供了上述的任一羧甲基-羟丙基-β-环糊精作为药物辅料的应用。
本发明的优点
1、本发明合成的羧甲基-羟丙基-β-环糊精溶血作用显著低于相应的单取代基衍生物HP-β-CD和CM-β-CD，溶血率低，基本无毒性。无有害残留物，产品安全性强。不仅产物自身溶血作用小，还能够明显降低被包合药物溶血率，提高用药安全性。
2、产品溶解性优异，水中溶解度≥50％，有机溶解剂中也表现出良好的溶解性。为包合技术改进难溶药物溶解性奠定了物质基础，在难溶药物制剂的应用将有广阔前景。
3、本发明的产品包合药物能力适当，对各类型药物(包括多肽大分子)皆有良好的包合性能。对提高药物溶解度、增强吸收和改善生物利用度具有重要应用价值。
4、本发明制备的羧甲基-羟丙基-β-环糊精具有适度的平均分子量，与现有产品HP-β-CD分子量相当，但溶血作用显著低于HP-β-CD，从而极大的提高了本发明产品的应用可行性。
5、本发明的制备和分析方法简单，制备产率高，质量稳定。系列产物的制备重量收率≥100％。另外，本发明制备方法原料易得(市售β-CD、1,2-环氧丙烷、氯乙酸乙酯)，生产成本低。制备过程中通过调节投料比就可以得到所需取代度的产品。
6、本发明产品性质稳定，无毒害无易燃易爆特性、无环境污染，不易变质，易储藏、易运输。
附图说明
图1:产物HSQC谱
图2:产物COSY谱
图3:产物ROESY谱
图4:产物13CNMR谱
图5:产物1HNMR谱
图6:产物差示热分析图：
a:β-CD；b:HP-β-CD；c:CM-β-CD；d:HP-β-CD/β-CD/CM-β-CD三者混合物；e:CM2-HP6-β-CD
图7:产物HPLC色谱
图8:β-CD、CM-β-CD和HP-β-CD的三者物理混合物HPLC色谱
图9:青蒿素、CM3-HP6-β-CD、青蒿素与CM3-HP6-β-CD物理混合物、CM3-HP6-β-CD/青蒿素包合物四样品对比DTA图谱：
a:青蒿素；b:CM3-HP6-β-CD；c:青蒿素/CM3-HP6-β-CD物理混合物；d:CM3-HP6-β-CD/青蒿素包合物
附图10:多种环糊精的体外胰岛素转运率
具体实施方式
实施例1
三口圆底烧瓶装配恒压漏斗、回流冷凝管、温度计，向其中加入50ml纯净水，开动搅拌，再依次搅拌下缓缓加入0.02molβ-环糊精(22.7g)和0.3mol固体NaOH(12.0g)，体系溶解后缓慢加热，保持80℃，然后缓慢滴加0.08mol氯乙酸乙酯(9.8g)，约4h加完，继续搅拌回流反应2h后冷却至室温。水浴控制温度<20℃，搅拌下向体系中缓慢滴加0.14mol的1,2-环氧丙烷(8.1g)，约3h加完，水浴温度<20℃条件下继续搅拌反应5h，加入盐酸调pH至中性，过滤，滤液倒入透析袋中，透析除去残留的β-环糊精和反应生成的1,2-丙二醇及羟基乙酸(钠)。换水透析10次，袋内溶液<60℃下减压浓缩，再60℃下减压干燥，得X＝Na、H的类白色固体产物25.0g，产率110.1％。
以D2O为溶剂，测定产物1HNMR谱(附图5)，以δ＝5.07峰面积积分标记为7，其δ＝5.28的亚甲基单峰面积(5.41)的1/2值即为CM基取代度(n＝2.70)，其δ＝1.13～1.15的甲基二重峰面积(17.66)值1/3即为HP基取代度(m＝5.89)，因此，合成产物简写为：CM3-HP6-β-CD
IR(KBr)谱：2969cm-1、1461cm-1、1420cm-1和1617cm-1
DTA谱:95℃脱水吸热峰，270℃熔点，300～335℃放热分解。
理化参数如下：分子量M＝1633.2g·mol-1；含水量：5.1％(参考：2000年药典附录ⅧM水分测定法-甲苯法)；比旋光度:[α]＝+85.98(参考：旋光度测定法2000年药典附录ⅥE旋光度测定法)。
纯度测定：残留β-环糊精0.82％(HPLC法)，1,2-丙二醇1.1％(GC法)，羟基乙酸<20ppm(沉淀法)。
实施例2
向装有恒压漏斗、回流冷凝管、温度计的三口圆底烧瓶中加入50ml纯净水，开动搅拌，再依次缓缓加入0.02molβ-环糊精(22.7g)和0.14mol固体NaOH(12.0g)，体系溶解后，水浴控制温度<20℃，搅拌下向体系中缓慢滴加0.14mol的1,2-环氧丙烷(8.1g)，约3h加完，水浴温度<20℃条件下继续搅拌反应5h后补加0.16mol的NaOH，再缓慢加热，保持80℃，然后缓慢滴加0.08mol氯乙酸乙酯(9.8g)，约4h加完，继续搅拌回流反应2h后冷却至室温。加入盐酸调pH至中性，过滤，滤液倒入透析袋中，透析除去残留的β-环糊精和反应生成的1,2-丙二醇及羟基乙酸(钠)。换水透析10次，袋内溶液<60℃下减压浓缩，再60℃下减压干燥，得X＝Na、H的类白色固体产物20.5g，产率90.3％。1HNMR验证羧甲基平均取代数度2.1，羟丙基的平均取代度5.8，产物简写为CM2-HP6-β-CD。
实施例3
与实施例1基本相同，但是其中NaOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.22、0.04、0.05mol。最后得产品产率为98.5％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度1.2，羟丙基平均取代度1.8，产物简写为CM1-HP2-β-CD。
实施例4
与实施例1基本相同，但是其中NaOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.22、0.04、0.08mol。最后得产品产率为99.1％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度1.1，羟丙基平均取代度3.4，产物简写为CM1-HP3-β-CD。
实施例5
与实施例1基本相同，但是其中NaOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.26、0.06、0.06mol。最后得产品产率为100.7％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度1.9，羟丙基平均取代度2.2，产物简写为CM2-HP2-β-CD。
实施例6
与实施例1基本相同，但是其中NaOH换为KOH，其KOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.22、0.04、0.09mol。最后得钾盐的产物(X＝K、H)，产率为106.8％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度1.2，羟丙基平均取代度4.1，产物简写为CM1-HP4-β-CD。
实施例7
与实施例1基本相同，但是其中NaOH换为KOH，其KOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.34、0.1、0.06mol。最后得钾盐的产物(X＝K、H)，产率为111.2％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度3.3，羟丙基平均取代度2.4，产物简写为CM3-HP2-β-CD。
实施例8
与实施例1基本相同，但是其中NaOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.22、0.04、0.12mol。最后得产品产率为106.2％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度1.3，羟丙基平均取代度4.6，产物简写为CM1-HP5-β-CD。
实施例9
与实施例1基本相同，但是其中NaOH换为KOH，其KOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.33、0.09、0.07mol。最后得钾盐的产物(X＝K、H)，产率为110.9％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度2.9，羟丙基平均取代度2.8，产物简写为CM3-HP3-β-CD。
实施例10
与实施例1基本相同，但是其中NaOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.26、0.06、0.11mol。最后得产品产率为115.3％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度1.8，羟丙基平均取代度4.7，产物简写为CM2-HP5-β-CD。
实施例11
与实施例1基本相同，但是其中NaOH换为KOH，其KOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.62、0.24、0.08mol。最后得钾盐的产物(X＝K、H)，产率为119.9％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度5.7，羟丙基平均取代度3.2，产物简写为CM6-HP3-β-CD。
实施例12
与实施例1基本相同，但是其中NaOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.22、0.04、0.03mol。最后得产品产率为93.4％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度1.4，羟丙基平均取代度1.3，产物简写为CM1-HP1-β-CD。
实施例13
与实施例1基本相同，但是其中NaOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.5、0.18、0.13mol。最后得产品产率为117.6％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度4.7，羟丙基平均取代度4.9，产物简写为CM5-HP5-β-CD。
实施例14
与实施例1基本相同，但是其中NaOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.7、0.24、0.03mol。最后得产品产率为113.8％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度5.6，羟丙基平均取代度1.3，产物简写为CM6-HP1-β-CD。
实施例15
与实施例1基本相同，但是其中NaOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.26、0.06、0.10mol。最后得产品产率为108.7％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度1.8，羟丙基平均取代度3.9，产物简写为CM2-HP4-β-CD。
实施例16
与实施例1基本相同，但是其中NaOH、氯乙酸乙酯、1,2-环氧丙烷的投料量分别是0.45、0.15、0.03mol。最后得产品产率为105.4％，经1HNMR验证羧甲基平均取代度3.8，羟丙基平均取代度1.3，产物简写为CM4-HP1-β-CD。
实施例17
产品与青蒿素的包合及包合物的制备。
以HP-β-CD和CM-β-CD为对照，本发明制备产物CM3-HP6-β-CD在pH6.86溶液中的青蒿素包合常数Ka(270nm)测定结果如下表：
环糊精/青蒿素包合常数
包合常数Ka测定结果表明CM3-HP6-β-CD对青蒿素的包合能力显著强于现有产品HP-β-CD和CM-β-CD，CM-HP-β-CD二元取代环糊精衍生物有利于对药物的包合，相应的药物包合物更稳定且更容易制得。
精密称取10克CM3-HP6-β-CD及1.70g青蒿素，与适量纯水混合充分研磨3小时，于50℃减压干燥，得白色固体包合物(摩尔比1：1)。
取青蒿素、CM3-HP6-β-CD、青蒿素与CM3-HP6-β-CD物理混合物、CM3-HP6-β-CD/青蒿素包合物四样品各约5.0mg，进行差示扫描热分析：Al2O3参比，量程±50μV，升温范围40℃～400℃，升温速率10℃/min，得DTA图谱(附图9)。由产物、混合物与包合物DTA谱(b、c和d)比较可见：混合物c保留了青蒿素的熔点特征峰(～150℃)；而包合物DTA谱d的青蒿素熔点峰消失，～262.5℃开始分解；混合物c于～259.0℃即开始分解；产物b(CM3-HP6-β-CD样品)则在～266.6℃才发生分解。由此可判断d是一新的物相，为CM3-HP6-β-CD/青蒿素包合物。
溶解度测定：分别取青蒿素、青蒿素/HP-β-CD包合物(同法制备，摩尔比1：1.16)、CM3-HP6-β-CD/青蒿素包合物(摩尔比1：1)样品于25℃测定溶解度，结果：青蒿素0.11mg·ml-1、CM3-HP6-β-CD包合物1.05mg·ml-1、HP-β-CD包合物0.53mg·ml-1，CM3-HP6-β-CD能够增加青蒿素溶解度9.55倍，而HP-β-CD仅增加溶解度4.81倍。
实施例18
产物结构NMR谱
HSQC、COSY、ROESY、13CNMR和1HNMR谱(溶剂D2O，图1-5)，图1-4的结构信号位移、强弱、峰形及其关联性质皆能对应符合于所标示的羧甲基-羟丙基-β-环糊精产物结构各单元特征，证明本发明制备产物具有所设计的结构。产物各取代基的结构13CNMR(D2O)δ(ppm)谱归属：177.594(C2’，-COOH)，99.455(C1’，-CH2-)，76.278(C1”，O-CH2-)，67.997(C2”，-CHOH-)，18.17(C3”，-CH3)，其环糊精主环基本保持原有碳谱特点。1HNMR谱(表)显示：由于取代基的影响，产物结构中的环糊精葡糖环上质子位移相互交错呈一组多重峰(与HP-β-CD谱类似)，而不象β-CD那样清晰易于分辨，葡糖环的-C1-H质子也由β-CD中的二重峰叠合为单峰；羧甲基结构的亚甲基质子O-CH2-COO-由于氧及羧基的共同影响向低场位移(至δ＝5.28)，其位移及峰形特点易与其他质子分辨而成为羧甲基及其取代度大小的重要判据；羟丙基中甲基质子基本保持了HP-β-CD的二重峰特点，由于受其他质子影响较小且极易分辨而成为羟丙基取代度的重要判据。
产物结构质子归属及结构单元
实施例19
羧甲基-羟丙基-β-环糊精的更昔洛韦包合物及稳定性试验
称取CM2-HP3-β-CD样品10.0g与更昔洛韦原料药1.0g混合，加入4ml水研磨0.5h，然后45℃温度下减压干燥，得11g粉末状产物。DTA热分析：产物谱图中235℃～260℃(更昔洛韦原料特征)峰消失；粉末与更昔洛韦原料稀溶液UV谱完全一致，证明粉末产物为更昔洛韦包合物。
称取适量更昔洛韦包合物，溶于葡萄糖注射液，以0.2μm滤膜过滤，配制成更昔洛韦浓度1.0mg·ml-1的包合物注射液100ml，市售更昔洛韦葡萄糖注射液(浓度1.0mg·ml-1)为对照，取各注射液20ml放置于60℃下，于0、5、10天观察体系外观并测定更昔洛韦浓度，计算注射液中更昔洛韦相对含量变化。结果：包合物注射液5天及10天体系无明显变化；市售注射液颜色加深变黄。HPLC(C18柱,甲醇-水-磷酸3:97:0.01流动相,波长284nm)含量(％)测定结果见下表：
注射液60℃加速试验含量测定结果
实施例20
蛋白质药物载体试验
本发明以HP-β-CD、CM-β-CD和β-CD为对照，进行了CM-HP-β-CD对胰岛素的包合能力、促进Caco-2细胞体外胰岛素的转运作用、细胞毒性等体外实验，意外发现：CM-HP-β-CD与胰岛素有更强的包合和促进胰岛素跨膜转运的效果，而且对膜细胞基本无毒性。此外，通过动物实验，发现CM-HP-β-CD有很好的促进胰岛素的降糖能力。(对照物HP-β-CD不仅可用于化学药物的制剂，还被认为是一种优良的蛋白大分子药物的载体，从而极大地开拓了HP-β-CD的应用领域。)
与胰岛素的包合作用强度：
羧甲基-羟丙基-β-环糊精与多肽类型药物-胰岛素的包合物制备及性能。本发明的CM2-HP6-β-CD以市售HP-β-CD、CM-β-CD和β-CD为对照，测定与胰岛素的表观包合常数Ka，结果见下表：
多种环糊精的胰岛素表观包合常数
对比试验表明，CM2-HP6-β-CD包合胰岛素具有最大的表观包合常数Ka，揭示本发明制备的产物其包合性能明显优于对照产品HP-β-CD、CM-β-CD和β-CD。
胰岛素包合物制备：
精密称取6.0g本发明制备的CM2-HP6-β-CD和1.0g胰岛素，混合均匀后加入3mL水，研磨1h，后40℃下减压干燥得粉状包合物。溶解试验显示，10mg包合物能够完全溶解于1mL水。
体外胰岛素的转运率测定：
样品：CM2-HP6-β-CD、CM-β-CD、HP-β-CD、β-CD的胰岛素包合物(环糊精：胰岛素包合比＝6：1)。
精密称取胰岛素和包合物适量，将胰岛素和包合物分别溶于少量0.01M的盐酸中制成浓溶液，以pH7.2的HBSS溶液稀释，制备成浓度15IU·mL-1的样品溶液，15IU·mL-1的胰岛素溶液为对照。
细胞接种于12孔Transwell(1.12cm2，0.4μm)，板密度2×105个·mL-1，加在顶端和基底端的培养基分别为0.5mL及1.5mL，培养细胞约3星期，达到融合分化。实验前用HBSS洗去黏附在细胞表面的代谢物，取荧光素钠渗透量不超过4.8μg·h-1·cm-2，同时TEER值500Ω·cm-2左右的Transwell；在膜上方的Apical侧室(简称A侧)分别加入15IU·mL-1的胰岛素及包合物溶液，在膜下方的Basolateral侧室(简称B侧)加入1.5mLHBSS，置于37℃转速为50r·min-1的空气摇床孵育，分别于30、60、90、120、150min从BL池取样0.5ml，并立即补加等量的HBSS；用HPLC法测定样品中胰岛素含量。每次实验重复3次。
以胰岛素渗透量(单位为IU)对时间(t)作图，得胰岛素的渗透曲线。渗透系数(Papp)的计算公式：Papp＝(dQ/dt)/(A·C0)
其中dQ/dt为单位时间内药物累计渗透量，A为扩散面积(A＝1.12cm2)，C0为A侧药物初始浓度。采用t检验，P<0.05为有显著性差异。结果见附图10。体外细胞模型胰岛素渗透转运试验中，多种环糊精随时间的延长皆有胰岛素渗透转运的促进作用，其中β-CD的促进作用最弱，各种环糊精促进渗透的效果：CM2-HP6-β-CD>CM-β-CD>HP-β-CD>β-CD，其顺序与它们的胰岛素包合常数完全一致。本发明制备的CM2-HP6-β-CD具有最强的促进胰岛素渗透转运作用。
研究结果显示：本发明制备的产物CM-HP-β-CD对蛋白质/多肽药物的包合性能明显优于现有产品HP-β-CD，因此在改进蛋白质/多肽药物的口服给药方面将具有很好的应用前景。
实施例21
羧甲基-羟丙基-β-环糊精与黄酮类型药物-葛根素的包合物制备及溶血试验。
精密称取10g本发明的CM3-HP3-β-CD与2.8g葛根素混合均匀(摩尔比1：1)，于60℃温度下加热即熔融，保持温度1h，然后于25℃下冷却，24小时后研磨，得粉末状产物；DTA谱证明产物为葛根素的CM3-HP3-β-CD包合物。证明本发明产物对多羟基类的黄酮药物容易制得其包合物，制备过程中无须添加任何溶剂助剂，特别适合于敏感性药物包合物的制备。
另取10.0g本发明的CM2-HP5-β-CD和2.0g葛根素，同法制得葛根素:CM2-HP5-β-CD包合物(质量比5:1),取包合物6g溶于NaCl注射液，以0.2μm滤膜过滤，配制成葛根素浓度2.0mg·ml-1的注射液500ml，溶血试验(文献方法：《药物研究技术指导原则(2005)》，中国医药科技出版社，2006，P116-132)观测不到明显溶血作用(溶血率<5％)，相同浓度对比的普通市售葛根素注射液(葛根素浓度2.0mg·ml-1)则存在明显溶血作用(溶血率O9％)。
试验证明，使用本发明制备的CM-HP-β-CD能够有效降低药物溶血作用，从而增强临床用药的安全性。
实施例22
产品IR谱
本发明制备的不同取代度羧甲基-羟丙基-β-环糊精系列产物KBr压片测定IR光谱，与β-CD相比，CM-HP-β-CD产物在2969cm-1和1461cm-1有明显吸收(羟丙基上甲基的反对称伸缩振动和对称弯曲振动吸收)，1420cm-1和1617cm-1峰证明存在羧甲基取代基。
实施例23
产品热分析
本发明制备的不同取代度羧甲基-羟丙基-β-环糊精系列产物皆为白色无定型粉末状固体，易吸潮，充分干燥后产品仍含4％～11％不等的包合水。所有产物加热分解而无固定熔点，分解点随取代度的增加(分子量递增)在230℃～280℃范围逐步升高。以CM2-HP6-β-CD的DTA图谱(图6)为例，其样品(e)特征：90℃以下有着比β-CD、CM-β-CD和HP-β-CD更宽的脱水吸热峰；100℃～175℃体系比热缓慢增大，175℃～270℃比热又渐变小；270℃开始分解；300～335℃呈多重放热峰。多样品的DTA图谱比较可见，各温度区间的CM2-HP6-β-CD热性质皆与其他对比样品存在明显差异。
实施例24
产品取代度
产物1HNMR特征为测定产品取代度控制质量提供了方便，以δ＝5.07峰(环糊精葡糖环1位H)面积积分标记为7(每摩尔β-环糊精含7个葡糖环)，则测定δ＝5.28的单峰(-O-CH2-)面积的1/2值即为CM基取代度，其δ＝1.13～1.15二重峰(-CHOH-CH3)面积值1/3即为HP基取代度(图5)。采用相同的方法，由1HNMR得到的本发明制备的部分产物取代度见表2：
表2:10种不同羧甲基-羟丙基-β-环糊精的平均取代度
实施例25
理化性质试验
本发明制备的羧甲基-羟丙基-β-环糊精具有HP-β-CD相似的溶解特性，系列产物皆极易溶于水、稀酸/稀碱液，也极易溶于甲醇/乙醇水溶液，易溶于纯甲醇/纯乙醇，在常用有机溶剂如正己烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮等中难溶或不溶解，不同取代度产物溶解性能基本无差异。羧甲基-羟丙基-β-环糊精在纯乙醇中的溶解度可达羟丙基-磺丁基-β-环糊精的2.5倍以上，良好的溶解特性将十分有利于高脂溶性药物包合物的制备，对改进难溶药物性能研制新型制剂产品具有十分重要的应用价值。以CM3-HP3-β-CD为例的溶解性试验结果见下表：
CM3-HP3-β-CD溶解性试验*
*溶解度:《中华人民共和国药典》2000年版二部凡例溶解度项下测试。
本发明制备的羧甲基-羟丙基-β-环糊精系列产物皆具有光学活性，比旋度[α]随取代度的变化在+85°～+107°间波动，但比旋度值明显低于单一取代基的羟丙基-β-环糊精(+128°～+145°)、羧甲基-β-环糊精(+174.0°～+180°)和母体β-环糊精(+162°)的比旋度，也明显低于这些已知环糊精产品的混合物的比旋度，与羟丙基-磺丁基-环糊精比旋度(+99.0°～+171°)亦有明显差异。部分产物[α]的测定值见下表：
部分产物的比旋光度
比旋度测试说明：本发明制备的羧甲基-羟丙基-β-环糊精是羧甲基和羟丙基混合取代的环糊精衍生物而不是羟丙基-β-环糊精与羧甲基-β-环糊精二者的简单混合物。
在HPLC测定HP-β-CD和β-CD的一般色谱条件下，本发明制备的羧甲基-羟丙基-β-环糊精与HP-β-CD、β-CD和CM-β-CD存在明显不同的HPLC色谱特征，易于识别本发明产物。
色谱条件色谱柱：氨基柱(4.6mmх250mm,5μm)；折光检测器；流动相：乙腈：水(67：33)；流速：1.0ml/min；柱温30℃。精密称取β-CD、CM-β-CD、HP-β-CD、以及这三者的物理混合物(质量比1：2：6)、合成的羧甲基-羟丙基-β-环糊精(以CM2-HP6-β-CD为例)各0.1g，分别用流动相溶解并定容至5ml，进样20μl测定，得色谱图：β-CD为色谱单峰(11.3min)，HP-β-CD也近似为色谱单峰(6.1～6.4min)，CM-β-CD先为宽平色谱峰(14.2min)再现多重色谱峰(21.0～35.0min)，CM2-HP6-β-CD(附图7)则先出现多重色谱峰(7.3～11.2min)后再现宽色谱峰(17～35min)，CM2-HP6-β-CD色谱中无HP-β-CD的6.1～6.4min特征单峰(显示无HP-β-CD存在)，也基本无11.3min的β-CD特征单峰(β-CD残留少)。β-CD、CM-β-CD和HP-β-CD的三者物理混合物色谱(附图8)显示β-CD和HP-β-CD高的特征单峰，其后出现CM-β-CD低矮的宽色谱峰，色谱峰形及出峰时间均与本发明产物具有明显差异。
色谱特征及比旋度测定说明：本发明产物羧甲基-羟丙基-β-环糊精是羟丙基和羧甲基混合取代的产物，而不是羟丙基-β-环糊精与羧甲基-β-环糊精的简单物理混合物。
实施例26
产物纯度测定
本发明的羧甲基-羟丙基-β-环糊精由β-环糊精与氯乙酸乙酯和1,2-环氧丙烷在水溶液中强碱催化反应而得，体系杂质为残留的β-环糊精和反应试剂的碱催化水解产物：羟基乙酸和1,2-丙二醇，采用调整pH的透析纯化技术，可极大降低β-环糊精残留量和1,2-丙二醇含量，羟基乙酸分子量小并以负离子形式存在而更易于除净，从而使本发明的羧甲基-羟丙基-β-环糊精产品具有高的纯度，并具备良好的产品溶解和包合性能，显著低的溶血性和更好的安全性。本发明的羧甲基-羟丙基-β-环糊精产品中需控制的主要杂质及限量如下表:
羧甲基-羟丙基-β-环糊精中的主要杂质
产品纯化处理后仅含有的微量羟基乙酸(约10～20ppm)，该杂质与目前生物医学工程领域的新型材料乳酸－羟基乙酸共聚物(PLGA)的降解产物完全相同。广泛研究已经证明，PLGA有着良好的生物相容性和生物降解性能，安全性好，可制作为人工导管、药物缓释载体、组织工程支架材料，目前已获得快速发展。
实施例27
药物包合试验
采用紫外分光光度法测定系列CM-HP-β-CD与葛根素、更昔洛韦、盐酸特比萘芬、苯甲酸钠等富含羟基的黄酮、N杂环、阳离子及阴离子结构等典型结构药物的包合常数Ka(王亚娜,陆亚鹏,任勇等.环糊精及衍生物/药物包合常数的测定方法及其应用[J].药学进展,2004,28(1):23.)，以检验本发明产品的包合作用及性能，以CM3-HP3-β-CD为例，考察比较其与其它环糊精衍生物的包合性能，结果见下表：
产品与典型结构药物的包合常数
结果显示，本发明的羧甲基-羟丙基-β-环糊精与多种结构类型药物皆有较强的包合作用，由于本发明的羧甲基-羟丙基-β-环糊精易形成氢键，因此，对含羧基及羟基结构的药物显示极高的包合能力。进一步测定本发明的不同取代度产物与上述药物的包合常数，发现随取代度(Z)改变，其包合常数约在上述Ka值±5％～±9％范围内波动，Z＝4～7范围产物有较大的Ka值，在更大的取代度范围内(Z＝2～9)即使Ka有所降低的情况下，不同取代度产物包合上述药物的Ka值仍然大于上述环糊精对照产品。配制CM3-HP3-β-CD及对照环糊精衍生物产品的3％溶液，加入过量上述药物，搅拌10小时，过滤测定药物溶解度结果见下表：
环糊精溶液中的药物溶解度
Ka测定及增溶试验表明本发明制备产物具有优良的包合能力。
实施例28
溶血试验(文献方法：《药物研究技术指导原则(2005)》，中国医药科技出版社，2006，P116-132)
以HP-β-CD和CM-β-CD为对照，选取本发明的11种化合物溶血试验结果见表13。结果表明:1)在测试浓度下，本发明制备的化合物溶血性均明显小于对照；2)11.0mg·ml-1l以下浓度，本发明制备的化合物几乎观察不到溶血现象，11.0～13.3mg·ml-1产生轻度溶血(溶血率5％)；3)化合物浓度增大至33.0mg·ml-1以上产生明显溶血(溶血率50％)，但所需浓度显著高于对照；4)取代度Z＝4～7的化合物溶血性较小。
各受试样品溶血实验结果
葛根素常规注射液(使用浓度0.4mg·ml-1～0.8mg·ml-1)临床时常发生与溶血有关的不良反应。以CM2-HP5-β-CD制备葛根素:CM2-HP5-β-CD包合物(质量比1:5),配制成葛根素浓度2.0mg·ml-1的注射液，观测不到明显溶血作用(溶血率<5％)，相同浓度的葛根素对比注射液(葛根素浓度2.0mg·ml-1)则存在明显溶血作用(溶血率>9％)。试验表明，本发明制备的CM-HP-β-CD不仅自身溶血作用小，还能够有效降低被包合药物的溶血作用，提高用药安全性。
实施例29
产物急性毒性试验及动物观察
以文献方法：(《药物研究技术指导原则(2005)》，中国医药科技出版社，2006，P83-93)选取多个不同取代度的本发明的CM-HP-β-CD样品，考察产物的急性毒性，结果显示小鼠灌胃给药，样品剂量达8000mg·kg-1时，未见受试动物死亡，也未观察到明显的毒副反应。以静脉注射给药剂量达2000mg·kg-1时，未见受试动物死亡，也未观察到明显的毒副反应。本试验未能测出选取样品的两种给药途经的LD50,其最大耐受量分别为8000mg·kg-1和2000mg·kg-1，结果提示，本发明制备的CM-HP-β-CD毒性很低。
CM-HP-β-CD急性毒性
受试动物灌胃静注本发明合成的羧甲基-羟丙基-β-环糊精不仅未观察到明显的毒副反应且无动物死亡，也未发现动物呼吸、运动等方面存在任何异常，显示发明合成的产物对试验动物无明显不良影响。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (13)

1.一种羧甲基-羟丙基-β-环糊精，其特征在于，所述羧甲基-羟丙基-β-环糊精是以羧甲基和羟丙基混合取代的β-环糊精衍生物：n-(2,3,6-O-羧甲基)-m-(2,3,6-O-2-羟丙基)-β-环糊精，该β-环糊精衍生物具有下列通式所示的结构：
其中，每摩尔环糊精取代的基团数有n摩尔羧甲基和m摩尔羟丙基；其中m为每摩尔环糊精衍生物中连接的羟丙基取代基摩尔数即羟丙基平均取代度；n为每摩尔环糊精衍生物中连接的羧甲基取代基摩尔数即羧甲基平均取代度；其中m取值为1～6，n取值为1～6。
2.按照权利要求1所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精，其特征在于：该环糊精衍生物同时具有羧甲基和2-羟丙基两种取代基,该结构物以CMn-HPm-β-CD表示，其羧甲基和2-羟丙基是同时连接于环糊精母体形成的醚键取代衍生物。
3.按照权利要求1所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精，其特征在于：环糊精衍生物的总平均取代度Z＝m+n，其中Z取值为2～10。
4.按照权利要求3所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精，其特征在于：2-羟丙基或羧甲基取代基的取代位是随机取代于β-环糊精葡萄糖单元的2位，或3位，或6位的衍生物。
5.按照权利要求3所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精，其特征在于：所述羧甲基-羟丙基-β-环糊精选自：
6.按照权利要求3所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精，其特征在于：所述羧甲基-羟丙基-β-环糊精选自Z＝4～7的羧甲基-羟丙基-β-环糊精：
7.按照权利要求1所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精，其特征在于：母体β-环糊精的含量不超过1.5％。
8.一种制备如权利要求1-7任一项所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精的方法，其特征在于，采用碱催化连续反应的方法进行制备，具体反应步骤是以下两种方案之一：
方案1：取β-环糊精加入质量比例2.2倍量的水和7.0倍摩尔量的碱，搅拌溶解，室温下搅拌滴加7.0倍摩尔量的1,2-环氧丙烷反应，数小时后补加8.0倍摩尔量的碱，加热，升温稳定后加入4.0摩尔量的氯乙酸乙酯，反应生成特定取代度的羧甲基-羟丙基-β-环糊精产物；
方案2：取β-环糊精加入质量比2.2倍量的水和11.0～35.0倍摩尔量的碱，搅拌溶解，加热下滴加2.0～10.5倍摩尔量的氯乙酸乙酯反应数小时，冷却至室温，然后控制室温下加入1.5～7.0倍摩尔量的1,2-环氧丙烷，反应数小时即生成特定取代度的羧甲基-羟丙基-β-环糊精产物。
9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于:以母体β-环糊精为原料，采用反应中间体不经分离的连续加料反应步骤进行混合取代。
10.权利要求1-7中任一项所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精在药学上的应用。
11.按照权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精在药学上用作为药物辅料。
12.按照权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精在药学上用作为赋形剂。
13.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1-8任一项所述的羧甲基-羟丙基-β-环糊精。
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