JP5103476B2 - シクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含む薬物組成物及びその製造方法 - Google Patents
シクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含む薬物組成物及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ヒドロキシプロピル‐スルホブチル‐β‐シクロデキストリンまたはスルホブチル‐β‐シクロデキストリンとドセタキセルの包接体を含む薬物組成物及びその薬物組成物の製造方法に関する。
ドセタキセル（Docetaxl）（商品名：タキソテール、Taxotere）は、西洋イチイ（Taxus baccata , European yew）の針葉から抽出された抽出物を、構造修飾により合成した化合物であり、白いまたは類白色の粉状固体で、その分子式はC43H53NO14であり、化学名称は[2aR-(2aa，4b,4ab,6b,9a,( aR*，bS*),lla,12a,12aa,12ba)]- b-[[(1，1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]‐a‐ヒドロキシフェニルプロピオネート[12b‐アセトキシ‐12‐ベンゾイルオキシ-2a，3,4,4a,5,6,9,10,ll,12，12a，12b-12H-4，6，11-トリヒドロキシ-4a，8,13,13-テトラメチル‐5‐オキソ-7,11-メチレン-1H-シクロデカペンタエン[3,4]ベンゾ[1,2-b] オキセタン-9-イル]エステル・3水和物である。また、その分子量は807.19である。本薬品は、タクサス類に属する新規抗腫瘍薬物で、脂溶性化合物であり、水には溶解し難い（2.903mg/ml）。構造の上で、t-ブトキシカルボニル基でパクリタクセル中のベンゾイル基を置換したため、ドセタキセルの水溶性はパクリタクセルよりやや大きい（0.25 mg/ml 〜 0.60mg/ml）。
本薬品の抗腫瘍メカニズムはパクリタクセルと同じく、何れもチューブリン脱重合を抑制することによって、抗腫瘍活性を発現するものであるが、本薬品のチューブリン脱重合抑制活性はパクリタクセルの約2倍であるため、晩期乳腺癌に対する治療に有効で、その治療効果は、他の単種類薬品の治療効果より優れており(25 % - 53 %)、アントラサイクリン系薬物よりも優れている。また、晩期乳癌に対する治療有効率は49％であり、晩期非α細胞肺癌、晩期卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌及び胃癌に対して、良好な治療効果を有している。
ドセタキセルは、水及び通常の薬用有機溶剤に溶解し難い。注射剤として臨床応用され、その注射液は、ドセタキセルのトウィーン (tween)溶液（注射剤の規格：1ml, 20mg/ml）に13％アルコール及び生理食塩水または葡萄糖を添加してなる。該トウィーン溶液は、その安定性が比較的に低く、2〜8℃の低温下で光を避けて保管しなければならない。また臨床応用で用いる注射液は沈殿を析出しやすい。本薬品は、パクリタクセルと類似する毒・副作用を有し、注射後に重大な過敏反応を起こしやすく、中度または重度過敏の発生率が25.9% (Onconlogy, 1997,11(7):11 )と高い。75 mg/m2と100mg/m2のドーセージで使用する場合、中度以上の過敏発生率がそれぞれ31％と41.3％であり、注射部の反応率も13.3% (Cancer, 1995,754:968 ）と高い。そのため、ドセタキセルを使用する場合は、過敏反応防止の処理を行わなければならなく、ドセタキセルによる治療を開始する１日前の夜8時から、大量のホルモンを服用させ、一般的には毎日朝晩に1回ずつデキサメタゾン4.5mgを内服し、3〜5日間連続服用する。また、ドセタキセルを注射する30〜60分前に、ジフェンヒドラミン40mgを筋肉注射し、シメチジン300mgを静脈注射して、過敏反応を予防する。胃腸反応を防止するために、通常は化学治療を開始する30分前に、オンダンセトロン又は塩酸ラモセトロンを静脈注射する。また、ドセタキセルの臨床応用は非常に煩雑で、点滴中に点滴部のリーケージの有無を厳密に観察しなければならなく、リーケージが発生した場合には、直ちに注射部を交換し、局部ブロックをしなければならなく、またヘパリノイド軟膏を外用させる（毎日3回、数日間治療する）。それと同時に、これら薬品を使用する間には、通常の心電図監視を必要とし、呼吸、心拍数、血圧の変化を厳密に観察して、過敏反応の発生に注意し、重大な過敏反応に対応する監護救急の準備をしなければならない。目下、ドセタキセル調合剤の安定性を改善し、その毒・副作用を低減することは、注目される技術的難点である。
近年来、タクサン（taxane）類調合剤に対する研究において、主に脂質体、ナノ粒子、架橋アルブミン前駆体、シクロデキストリン包接体などを研究のポイントとし、その技術的キーポイントは、選定材料の生物的相溶性、耐性、タクサン化合物の溶解度向上効果及び調合剤安定性などの問題に集中されている。パクリタクセルと同じく、ドセタキセルの調合剤の改善において、シクロデキストリン包接技術の応用はますます増えており、アセチル-g-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリン及び2,6‐ジメチル-b-シクロデキストリンのドセタキセル改善における使用は、既に報告されている。今までの研究によると、シクロデキストリン包接技術は、ドセタキセルの安定性を向上させることだけでなく、溶解度も向上させ、薬物の活性を大幅に高めることができ、毒・副作用を低減することも出来る。メチル-b-シクロデキストリンでドセタキセルなどの多種薬物を包接し、当該包接体の多種腫瘍細胞活性IC50に対する影響を測定したところ、メチル-b-シクロデキストリンを添加した後、ドセタキセルのIC50 CDの低減が最も顕著であり、異なる細胞のIC50/IC50CD比の変化は、4.7〜14.3の範囲であることが確認され、これはシクロデキストリンの包接がドセタキセルの活性を著しく向上させることを証明している（European Journal of Cancer, 1998, 34: 168-174）。アセチル-b-シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリンを使用して製造した包接調合剤は、調合剤の心血管及び呼吸系統に対する毒・副作用を顕著に低減させることができるが、該特許により開示された好ましい実施態様は、ドセタキセルとヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリンを1：133質量比で配合してなる組成物であり、ドセタキセルの溶解度は0.75mg/mlであった（WO9924073; CN1222321/ ZL 98811010.5）。1：50質量比のドセタキセル・アセチル-g-シクロデキストリン組成物におけるドセタキセルの溶解度は1.00mg/mlに達し、ドセタキセルの溶解度が少々向上されているが、該技術により製造されたドセタキセル注射液は、そのドーセージ規格（20 mg）毎にやはり1ml以上のアルコールを使用して助溶しなければならない。現有技術を採用してドセタキセルに対するシクロデキストリンの包接を行う場合、臨床薬物の要求を満足することができなく、その主な問題としては、シクロデキストリンで包接した後、調合剤のドセタキセル溶解度はやはり低すぎで、臨床応用に不便であり（大量の溶剤が必要）、応用に適するドーセージの要求を満足しにくい；シクロデキストリンを大量に使用するため、実際の応用効果に対する影響が大きい；包接体に高ドーセージの有機溶剤を配合して溶解度を増加させているため、シクロデキストリンの溶解度向上に不利であり、調合剤の刺激性も向上され、患者の使用順応性を低減させる。技術の面から見ると、今の技術はただ調合剤の薬剤学上での安定性（溶液の澄切り/沈降）のみを重視し、調合剤中、特に溶液中の薬物の化学的安定性に対しては無視・軽視している。シクロデキストリンがエステル類化合物をカタリシスする特性を有するため（有機化学、2002;22(11)：827-834）、エステル基側鎖を含むドセタキセルは、溶液中でシクロデキストリンの包接により安定化される傾向があるし、シクロデキストリンのカタリシスによって分解を加速される（安定性の低減をもたらす）可能性もある。包接作用の安定性に対する影響は、シクロデキストリンの構造性質（シクロデキストリンの品種）に直接の関係がある。これらの原因は、現有技術の広範囲への応用を制限している。従って、少量のシクロデキストリンを使用し、有機溶剤はできるだけ使用しない又は少量使用することによって、ドセタキセルの溶解度を向上させ、臨床応用に適するドーセージとしての要求を満足させると共に、薬物に充分な薬剤学と化学的安定性を備えさせることは、シクロデキストリン包接技術のドセタキセル応用における技術的難点である。
現在、注射に使用できるシクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体は、ただa-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン及びスルホブチル-β-シクロデキストリン等の3種類（Expert Opin Drug Deliv、2005 Mar;2(2):335- 51）である。その中、ヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリンはノニオン系の中性誘導体であり、スルホブチル-b-シクロデキストリンはイオン系誘導体である。研究によれば（「薬学先端」、中国医学科技出版社、2001: 46-59）、スルホブチル-b-シクロデキストリンは、安全性、安定性、薬物溶解度の向上作用及び製造技術などの面で、共に著しくアップされている。近年、我々は新規シクロデキストリン誘導体として、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンを研究、開発した（CN 1800221A）。該新規誘導体は、優れた性能と良好な安全性を有する。本発明は、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンを使用して、ドセタキセル調合剤を改善し、低配合比（質量比が1：17）の包接体はドセタキセルの溶解度を15mg/ml以上に向上させる。また、製造された注射液は、その薬剤学、化学的安定性が良好であり、活性が強く、刺激性も小さい。また包接体の固体を500倍に希釈した溶液は、数日間安定に保管することができ、重要な臨床応用価値を有する。
本発明は、調合剤におけるドセタキセルの溶解度が低い、薬剤学上の化学安定性が悪い、シクロデキストリンの比率が高すぎる、有機溶剤が残存するなどの現有技術中に存在するいろいろな欠陥を克服して、当該分野の技術突破を実現し、また、ドセタキセルの溶解度と薬剤学上の安定性が高く、相対的に低いシクロデキストリンの含量で、且つ有機溶剤の残存量が低い、安定したシクロデキストリン・ドセタキセル包接体を提供することにより、臨床応用を実現することを目的とする。また、本発明は、当該包接体の製造方法を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために、本発明は、ドセタキセル、シクロデキストリン及び薬学的に許容される薬用補助剤からなり、その中、ドセタキセルとシクロデキストリンの質量比が1：10〜150であり、前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-β-シクロデキストリン、またはスルホブチル-β-シクロデキストリン、またはスルホブチル-β-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-β-シクロデキストリンの任意比率の混合物であり、シクロデキストリンのドセタキセルを包接する安定定数Ka = 2056M-1〜3051M-1である、シクロデキストリン・ドセタキセル包接体を含有する薬物組成物を提供する。
また、前記シクロデキストリン・ドセタキセル包接体を含有する薬物組成物は、下記の製造方法により得られた組成物である。即ち、
ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物の純水溶液中に、攪拌しながらドセタキセルのアルコール溶液を滴下する、
体系が溶解した後、0.2 〜 0.4mmの微孔ろ過膜でろ過する、
ろ過液を減圧してアルコールを除去し、液体包接体を得る、
または、減圧でアルコールを除去してから、さらに減圧して水を除去し、乾燥させて、固形包接体を得る。得られた包接体は少量または微量のアルコールを含んでいる。ここで言う「少量或いは微量のアルコール」とは、固形包接体におけるアルコールの含有量が2％未満であることを指す。
ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物の純水溶液中に、攪拌しながらドセタキセルのアルコール溶液を滴下する、
体系が溶解した後、0.2 〜 0.4mmの微孔ろ過膜でろ過する、
ろ過液を減圧してアルコールを除去し、液体包接体を得る、
または、減圧でアルコールを除去してから、さらに減圧して水を除去し、乾燥させて、固形包接体を得る。得られた包接体は少量または微量のアルコールを含んでいる。ここで言う「少量或いは微量のアルコール」とは、固形包接体におけるアルコールの含有量が2％未満であることを指す。
本発明は、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン又はスルホブチル-b-シクロデキストリンを水溶液の下で、適量のアルコールが添加されたドセタキセルの原料溶液と混合させる方法を採用するが、添加されたアルコールは包接作用を促進することができ、包接体を生成した後にアルコールを除去して、安定したドセタキセル・シクロデキストリンの包接体を製造し、また当該包接体と常用の薬用補助剤とを混合して、臨床応用が可能な包接状の薬物組成物を得ることにより、ドセタキセルの溶解度、安定性を向上させ、副作用を低減して、臨床応用の価値を有するドセタキセル製品を得る。包接体の製造が本発明の技術的ポイントである。
本発明で使用するスルホブチル-b-シクロデキストリンは、イオン化されたシクロデキストリンの誘導体であり、その薬用成分としてのスルホブチル-b-シクロデキストリンは6〜7位が置換された産物（SBE7-b-CD、商品名：Captisol）である。我々が研究、開発したヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン（HP-SBE-b-CD）は、ヒドロキシプロピル基とスルホブチル基で混合置換した新規シクロデキストリンの誘導体（CN 1800221A）であり、該製品は、毒性が低く、包接機能もスルホブチル-b-シクロデキストリンより優れており、非内服用製剤に適用される。
上記製造例を実現するキーポイントは本発明の第二製造例であり、該第二製造例によれば、下記ステップを含むシクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含有する薬物組成物の製造方法を提供する。即ち、
ドセタキセルをできるだけ少量のアルコールと配合して溶液にし、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物の純水溶液に、攪拌しながらドセタキセルのアルコール溶液を滴下するステップ、
体系が溶解した後、0.2 〜 0.4mmの微孔ろ過膜でろ過するステップ、
ろ過液を減圧してアルコールを除去し、液体包接体を得るステップ、
または、減圧してアルコールを除去した後、さらに減圧して水を除去し、乾燥させて、アルコールの含有量が２％未満の固形ドセタキセル包接体を得るステップ。
ドセタキセルをできるだけ少量のアルコールと配合して溶液にし、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物の純水溶液に、攪拌しながらドセタキセルのアルコール溶液を滴下するステップ、
体系が溶解した後、0.2 〜 0.4mmの微孔ろ過膜でろ過するステップ、
ろ過液を減圧してアルコールを除去し、液体包接体を得るステップ、
または、減圧してアルコールを除去した後、さらに減圧して水を除去し、乾燥させて、アルコールの含有量が２％未満の固形ドセタキセル包接体を得るステップ。
具体的に言えば、本発明のシクロデキストリン・ドセタキセル包接体を含有する薬物組成物の製造方法の具体的なステップは下記の通りである。即ち、
1：17質量比のドセタキセルとシクロデキストリンを配合してシクロデキストリンの純水溶液を得た。該溶液は、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、又はスルホブチル-b-シクロデキストリン、又はスルホブチル-b-シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物と、2〜10倍質量の純水とを混合してなる溶液に、攪拌しながら、緩やかにドセタキセルとアルコールを配合した溶液を規定比率に添加してなる溶液を指す（アルコールの使用量は、ドセタキセルを溶解するに必要な量である）。ドセタキセルは、室温で攪拌しながら添加しても、25〜65℃に加熱・攪拌しながら添加してもよく、包接体を生成した後、0.2 〜 0.4mmの微孔ろ過膜でろ過してから、減圧してできるだけアルコールを除去して、少量又は微量のアルコールを含むドセタキセル水溶液を得た。
1：17質量比のドセタキセルとシクロデキストリンを配合してシクロデキストリンの純水溶液を得た。該溶液は、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、又はスルホブチル-b-シクロデキストリン、又はスルホブチル-b-シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物と、2〜10倍質量の純水とを混合してなる溶液に、攪拌しながら、緩やかにドセタキセルとアルコールを配合した溶液を規定比率に添加してなる溶液を指す（アルコールの使用量は、ドセタキセルを溶解するに必要な量である）。ドセタキセルは、室温で攪拌しながら添加しても、25〜65℃に加熱・攪拌しながら添加してもよく、包接体を生成した後、0.2 〜 0.4mmの微孔ろ過膜でろ過してから、減圧してできるだけアルコールを除去して、少量又は微量のアルコールを含むドセタキセル水溶液を得た。
前記ドセタキセル水溶液を減圧して水分を完全に除去し、さらに引き続き減圧、真空乾燥を行って、ドセタキセルの固形包接体を得た。
本発明により製造された固形包接体は、水溶性が高く、溶解しやすいため、他の溶剤を添加する必要がなく、且つ得られた水溶液の溶血副作用が小さく、臨床応用に適用することができる。臨床投与量20mgのドセタキセルを含有する固形包接体を、注射用生理食塩水で10〜1000倍に希釈してなる溶液は、その安定性を数日間維持することができ、添加した他の等張投与量の薬用補助剤は、溶液の安定性に殆ど影響を与えない。
該固体包接体と通常の注射可能な薬用補剤を含む溶液とを適当な濃度に希釈し、殺菌処理をすることにより得られた組成物溶液は、注射用として使用することが出来る。
包接作用の検証：
体系の紫外線吸収を測定することは、包接作用を判断する有効な方法である（「シクロデキストリン化学」、科学出版社2001, P135）。紫外線スペクトル試験によると、水溶液におけるドセタキセルの紫外線吸収は、シクロデキストリン（シクロデキストリン自身は吸収しない）の濃度によって変化することが確認された（図1）。シクロデキストリンの濃度の増加に伴って、ドセタキセルの紫外線吸収は顕著に強くなる。これはドセタキセルと本発明で使用したシクロデキストリンとの間に、顕著で、強い包接作用が存在することを証明する。
包接安定定数の測定：
包接安定定数Kaは、包接作用の強さを測る尺度であり、紫外線分光光度法は、Kaを測定する通常の方法である。シクロデキストリンの濃度を変える場合（シクロデキストリン自身は吸収しない）、一定濃度のドセタキセル溶液の紫外線吸収は規律的な変化を示し、これによりシクロデキストリン濃度（C）と紫外線吸光度（A）の関係を獲得し、1/C と1/Aの関係曲線によって、シクロデキストリン・ドセタキセルの見掛けの１次元包接安定定数Kaを定量的に求めると共に、アルコールの添加して、アルコールがKaに対する影響を測定した。各種シクロデキストリンのKaは、表1に示す通りである。
包接安定定数Kaは、包接作用の強さを測る尺度であり、紫外線分光光度法は、Kaを測定する通常の方法である。シクロデキストリンの濃度を変える場合（シクロデキストリン自身は吸収しない）、一定濃度のドセタキセル溶液の紫外線吸収は規律的な変化を示し、これによりシクロデキストリン濃度（C）と紫外線吸光度（A）の関係を獲得し、1/C と1/Aの関係曲線によって、シクロデキストリン・ドセタキセルの見掛けの１次元包接安定定数Kaを定量的に求めると共に、アルコールの添加して、アルコールがKaに対する影響を測定した。各種シクロデキストリンのKaは、表1に示す通りである。
その結果、ドセタキセルの包接において、b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリンの包接定数は、本発明で使用するシクロデキストリンの包接定数より小さく、これはこの二つのシクロデキストリンを使用する現有技術の効果が悪い要因であると推測される。本発明で使用するシクロデキストリンは、比較的に大きい包接定数Kaを有しており、且つ本発明の関連試験によると、アルコールの存在によりKa値が著しく向上し、シクロデキストリンの包接能力を強化させるため、包接を促進する作用をもっており、包接過程において、アルコールは単純な溶剤ではないことを示す。一般的に、有機溶剤と薬物とは競争包接をしており、アルコールは通常薬物のKaを低減する効果を持っている（中国薬科大学学報、2005, 36 (1 ): 13-17）。ヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリンとは異なって、本発明で使用するシクロデキストリンは、アルコールを蒸留して除去した後も比較的に大きいKaを有しており、十分に安定した包接体を生成することができるため、本発明では、包接体を生成した後にアルコールをできるだけ除去し、アルコールの薬物に対する影響をできるだけ低減して、比較的に純粋な薬物包接体を得る。アルコールのドセタキセル包接作用に対する影響を利用して包接体を製造することは、本発明の技術的基礎である。
包接体の製造及び検証。
適量のアルコールを添加して包接を充分に行ってから、さらに減圧してアルコールを除去し、乾燥させて多種比率のドセタキセル・シクロデキストリンの包接体を製造した。DTA試験により、固形物は包接体であり、簡単な物理的混合物ではないことが証明できた。以下、1：17質量比のドセタキセル・スルホブチル-b-シクロデキストリンの包接体を挙げて説明する。
適量のアルコールを添加して包接を充分に行ってから、さらに減圧してアルコールを除去し、乾燥させて多種比率のドセタキセル・シクロデキストリンの包接体を製造した。DTA試験により、固形物は包接体であり、簡単な物理的混合物ではないことが証明できた。以下、1：17質量比のドセタキセル・スルホブチル-b-シクロデキストリンの包接体を挙げて説明する。
ドセタキセル、スルホブチル-b-シクロデキストリン、ドセタキセルとスルホブチル-b-シクロデキストリンの物理的混合物、包接体などの4つのサンプルをそれぞれ約5.0mgずつ秤取り、示差走査熱量分析を行う。分析条件としては、標準物質：A12O3、測定レンジ：±50mV、昇温範囲：30℃〜400℃、昇温速度：10℃/minであり、DTAグラフを得た。その結果、ドセタキセルは230℃に1つの溶融ピークを持ち、約350℃で吸熱分解を行う。また、スルホブチル-b-シクロデキストリンは70〜90℃と250〜270℃のところにそれぞれ脱水吸熱ピークと相変位ピークを持ち、約360℃で吸熱分解を行う。物理的混合物は、シクロデキストリンとドセタキセルの吸熱ピーク特徴を維持している。一方、包接体グラフにおいて、脱水吸熱ピークと相変位ピークは殆ど消えており、約180℃のところに新しい相変位ピークを現れ、360℃で放熱分解を行う。またそのピーク毎の位置（温度）と形状（熱効率）がともに明らかな変化を生じており、包接体が形成されたことを証明する。
包接体に残存するアルコール：
包接体の1HNMRは、微弱なアルコールのメチル基ピークを示し、アルコールのメチル基ピーク（t,d=1.10912）とシクロデキストリンの特徴ピーク（H-1ピーク，d, d= 5.18257-5.05401）の積分面積比から、各ロットの包接体におけるアルコール残存量（％）を求め、その結果を表2に示した。
包接体の1HNMRは、微弱なアルコールのメチル基ピークを示し、アルコールのメチル基ピーク（t,d=1.10912）とシクロデキストリンの特徴ピーク（H-1ピーク，d, d= 5.18257-5.05401）の積分面積比から、各ロットの包接体におけるアルコール残存量（％）を求め、その結果を表2に示した。
前記試験から分かるように、本発明の包接体の製造において、多量のアルコールを使用しているが、純化処理後のアルコール残存量は非常に低く、低比率のシクロデキストリン（1：50以下）により製造された包接体におけるアルコール残存量は通常1.0％未満であり、比較的に高比率のシクロデキストリンにより製造された包接体におけるアルコール残存量も2.0％未満である。アルコールの低残留は、ドセタキセル調合剤の安定性を高め、刺激などの副作用を低減するために有利な保障を提供した。
包接による溶解度向上試験：
標準曲線：アルコール溶液でドセタキセルを溶解して、0.67mg/mlのドセタキセル溶液を調製し、純水で希釈して3.35mg/ml 〜 20.1mg/mlシリーズの溶液にし、228nmにおける紫外線吸収Aを測定し、Aと濃度C(mg/ml)とをプロットして、標準曲線とし、A = 13.881C+0.3577 (r =0.9998 )を得た。
標準曲線：アルコール溶液でドセタキセルを溶解して、0.67mg/mlのドセタキセル溶液を調製し、純水で希釈して3.35mg/ml 〜 20.1mg/mlシリーズの溶液にし、228nmにおける紫外線吸収Aを測定し、Aと濃度C(mg/ml)とをプロットして、標準曲線とし、A = 13.881C+0.3577 (r =0.9998 )を得た。
純水に過量のドセタキセル原料、または包接体を添加して、25℃±1℃で72h振動させ、ろ過、静置してから、適量のろ過液を移液し、純水で希釈した後、それぞれ228nmにおける紫外線吸収を測定し、標準曲線から、ドセタキセルと包接体の25℃における溶解度を得る（表3）。
その結果、本発明で使用したシクロデキストリンはドセタキセルに対して、極めて強い溶解性向上の作用があり、二つのシクロデキストリンがドセタキセルに対する溶解性向上の作用には大した差がなかった。ドセタキセルの溶解度が大幅に向上されたことは、安定した非内服調合剤の製造に有利なことである。
サンプルの安定性試験：
薬物組成物の安定性は、薬物の化学的安定性及び組成物の薬剤学上の安定性を含む。
薬物組成物の安定性は、薬物の化学的安定性及び組成物の薬剤学上の安定性を含む。
固形包接体の安定性
HPLC法クロマトグラフィー条件：クロマトカラムがODS C18(250mm×4.6mm)、流動相が水：アセトニトリル（53:47）、流速が1.0ml/min、検測波長が230nm、測定時間：30.00分、検測感度が1.0000AUFS。
HPLC法クロマトグラフィー条件：クロマトカラムがODS C18(250mm×4.6mm)、流動相が水：アセトニトリル（53:47）、流速が1.0ml/min、検測波長が230nm、測定時間：30.00分、検測感度が1.0000AUFS。
サンプル：ドセタキセル原料、ドセタキセル・スルホブチル-b-シクロデキストリンの包接体（a、質量比が1：17）、ドセタキセル・ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンの包接体（b、質量比が1：17）。少量のドセタキセル原料と包接体を取り、３組に均等に分けて試験用サンプルとし、それぞれ光を照射して、高温及び高湿での加速試験を行った。
（1）光照射試験
サンプルを透明な密閉容器に置き、デーライトランプが設けられた光照射試験用箱に入れ、4500 ±500LX照度の下で5日間置いてから、サンプルを取り出して、検査、分析を行い、その結果を0日間のサンプルと比較した。
サンプルを透明な密閉容器に置き、デーライトランプが設けられた光照射試験用箱に入れ、4500 ±500LX照度の下で5日間置いてから、サンプルを取り出して、検査、分析を行い、その結果を0日間のサンプルと比較した。
（2）高温試験
サンプルをそれぞれ密閉した清潔容器に入れ、60℃下で5日間放置しから、サンプルを取り出して、検査、分析を行い、その結果を0日間のサンプルと比較した。
サンプルをそれぞれ密閉した清潔容器に入れ、60℃下で5日間放置しから、サンプルを取り出して、検査、分析を行い、その結果を0日間のサンプルと比較した。
（3）高湿度試験
サンプルをそれぞれ温度が25℃、相対湿度が90±5%の密閉容器に置き、5日間放置してから、サンプルを取り出して、検査、分析を行い、その結果を0日間のサンプルと比較した。
サンプルをそれぞれ温度が25℃、相対湿度が90±5%の密閉容器に置き、5日間放置してから、サンプルを取り出して、検査、分析を行い、その結果を0日間のサンプルと比較した。
HPLC測定結果を図2、図3に示し、各試験結果は表4に示した。加速試験の下で、ドセタキセル原料の色が少々深くなり、含有量が著しく低下した。包接体の外観色には変化がなく、含有量の低下も少ない、不純物は殆ど変化がなかった。試験結果から分かるように、固形包接体におけるドセタキセルの化学性質は安定で、包接技術がドセタキセルに対する安定性向上の効果が著しい。
包接体溶液及び薬物の安定性
（1）溶液安定性
質量比が1：17の固形包接体を、生理食塩水又は等張ブドウ糖溶液で溶解してドセタキセル15mg/mlを含有する溶液に配合し、殺菌処理後1〜1000倍に希釈して、濃度が異なる注射液とし、5時間〜10日間連続に観察した。ドセタキセル・ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン包接体の生理食塩水希釈体系の安定性に対する観察試験結果は、表5に記載した通りである。
（1）溶液安定性
質量比が1：17の固形包接体を、生理食塩水又は等張ブドウ糖溶液で溶解してドセタキセル15mg/mlを含有する溶液に配合し、殺菌処理後1〜1000倍に希釈して、濃度が異なる注射液とし、5時間〜10日間連続に観察した。ドセタキセル・ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン包接体の生理食塩水希釈体系の安定性に対する観察試験結果は、表5に記載した通りである。
（2）溶液におけるドセタキセルの安定性試験（含有量の測定）
上記と同じHPLCクロマトグラフィー条件を使用し、ドセタキセル原料、ドセタキセル・スルホブチル-b-シクロデキストリンの質量比が1：17である包接体（a）、ドセタキセル・ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンの質量比が1：17である包接体（b）等のサンプルを少量取り、生理食塩水で溶解して、超音波で30分間処理した後、生理食塩水で100倍希釈して、静置し、それぞれ0、2、4、6、8時間のサンプルを取って、HPLCクロマトグラフィーを測定し、溶液におけるドセタキセルの含有量を得た。その結果を表6に示す。
上記と同じHPLCクロマトグラフィー条件を使用し、ドセタキセル原料、ドセタキセル・スルホブチル-b-シクロデキストリンの質量比が1：17である包接体（a）、ドセタキセル・ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンの質量比が1：17である包接体（b）等のサンプルを少量取り、生理食塩水で溶解して、超音波で30分間処理した後、生理食塩水で100倍希釈して、静置し、それぞれ0、2、4、6、8時間のサンプルを取って、HPLCクロマトグラフィーを測定し、溶液におけるドセタキセルの含有量を得た。その結果を表6に示す。
ドセタキセルの分解が明らかで、包接体サンプルの含水溶液における化学性質が安定しており、その含有量も10時間内には基本的に変化がなかった。溶液中のサンプルの分解半減期はそれぞれ、ドセタキセルが362.413時間、包接体aが1341.035時間、包接体bが1502.927時間であり、包接技術がドセタキセルの安定性をそれぞれ3.7倍と4.15倍向上させた。
溶血作用の試験：
（参考文献：国家食品薬品監督管理局「化学薬物刺激性、過敏性及び溶血性研究の技術指導原則」、2005,3,18、国家薬品監督管理局「漢方薬注射剤研究の技術要求」、1999,11,12）
包接体、生理食塩水で調合した溶液の溶血性と現有ドセタキセル調合剤とを比べて見たところ、著しい差異があった。スルホブチル-b-シクロデキストリン包接体の希釈溶液（a）はただ軽微な溶血作用を持っており、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン（b）の溶血作用は更に低く、臨床投与濃度の範囲（ドセタキセル含有量が約0.08mg/ml）内で殆ど溶血作用がなかった。これに比べ、現有ドセタキセル調合剤の溶血は20％以上であった。その結果を図4に示した。
（参考文献：国家食品薬品監督管理局「化学薬物刺激性、過敏性及び溶血性研究の技術指導原則」、2005,3,18、国家薬品監督管理局「漢方薬注射剤研究の技術要求」、1999,11,12）
包接体、生理食塩水で調合した溶液の溶血性と現有ドセタキセル調合剤とを比べて見たところ、著しい差異があった。スルホブチル-b-シクロデキストリン包接体の希釈溶液（a）はただ軽微な溶血作用を持っており、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン（b）の溶血作用は更に低く、臨床投与濃度の範囲（ドセタキセル含有量が約0.08mg/ml）内で殆ど溶血作用がなかった。これに比べ、現有ドセタキセル調合剤の溶血は20％以上であった。その結果を図4に示した。
本発明のメリット：
包接体は、ドセタキセルの溶解度を著しく向上させ（15mg/ml以上に達する）、溶液を希釈した後も澄んで、安定した状態を長期間維持することができ、且つ溶血作用が低く、毒・副作用が少なく、薬物の活性も良好である。
包接体は、ドセタキセルの溶解度を著しく向上させ（15mg/ml以上に達する）、溶液を希釈した後も澄んで、安定した状態を長期間維持することができ、且つ溶血作用が低く、毒・副作用が少なく、薬物の活性も良好である。
ドセタキセルとシクロデキストリンを包接した後、固体、液体サンプルの含有量は安定し、薬物・シクロデキストリンの比率も小さく、調合剤におけるシクロデキストリンの使用量が少なくなり、臨床応用に適する。
本発明の包接体の有機溶剤の残存量は少なく、薬物安全性の向上に有利である。
製造方法が簡単で、ハンドリング性が良好であり、コストが低く、且つ環境に対する汚染がない。また、包接体の性質が安定で、他の薬用補助材との相溶性がよく、調合剤の製造に適する。
包接体により製造した注射液は、腐食性成分を含んでいなく、毒性がない。また、臨床応用に便利で、且つ実用性が高い。。
ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン1.70gを純水5.0mlと混合させ、攪拌しながらドセタキセル100.0 mgとアルコール1.0mlとを配合してなる溶液を緩やかに滴下し、体系が完全に溶解するまで充分に攪拌して混合させた後、0.2 〜 0.4mmの微孔ろ過膜でろ過し、ろ過液を55℃の下で減圧、蒸留してアルコールを除去し、殺菌処理をしてからさらに減圧蒸留して水分を完全に除去して乾燥させ、得られた固形物に対し引き続き減圧し48時間乾燥させて、白色の固体包接体を得た。
上記粉状の包接体360mg（ドセタキセルを20mg含有する）と注射用生理食塩水250mlとを混合し、溶解させて液体の包接体組成物とし、該溶液は注射用として便利に利用できる。
実施例1において、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン3.0gを純水15mlとを混合させ、ドセタキセルの使用量を20mgにした以外は、実施例１と同様にする。
実施例1において、ドセタキセルを170mgにした以外は、実施例１と同様にする。
実施例1において、シクロデキストリンとしてスルホブチル-b-シクロデキストリンを使用した以外は、実施例１と同様にする。
実施例2において、シクロデキストリンとしてスルホブチル-b-シクロデキストリンを使用した以外は、実施例２と同様にする。
実施例3において、シクロデキストリンとしてスルホブチル-b-シクロデキストリンを使用した以外は、実施例３と同様にする。
実施例1において、シクロデキストリンとしてスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンを1：1の質量比で混合した混合物を使用した以外は、実施例１と同様にする。
実施例2において、シクロデキストリンとしてスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンを1：50の質量比で混合した混合物を使用した以外は、実施例２と同様にする。
実施例3において、シクロデキストリンとしてスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンを50：1の質量比で混合した混合物を使用した以外は、実施例３と同様にする。
実施例1において、まずシクロデキストリン、ドセタキセルと純水を混合させ、攪拌しながら体系が完全に溶解するまで緩やかにアルコールを滴下した以外は、実施例１と同様にする。
実施例1において、得られた粉状の包接体を等張濃度のブドウ糖注射液で希釈した以外は、実施例1と同様にする。
実施例1において、得られた粉状の包接体を等張濃度の果糖注射液で希釈した以外は、実施例1と同様にする。
Claims (4)
- シクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含有する薬物組成物であって、ドセタキセル、シクロデキストリン及び薬用の補助剤からなり、ここで、ドセタキセルとシクロデキストリンの質量比が1：10〜150であり、前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンの混合物であり、シクロデキストリンがドセタキセルを包接する安定定数Ka=2056M-1〜13051M-1であることを特徴とするシクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含有する薬物組成物。
- 前記シクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含有する薬物組成物が、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリンの混合物の純水溶液に、攪拌しながらドセタキセルのアルコール溶液を滴下し、体系が溶解した後、0.2〜0.4mmの微孔ろ過膜でろ過し、ろ過液を減圧してアルコールを除去してから、さらに減圧して水分を除去し、乾燥して固形包接体とし、または減圧でアルコールを除去して液体包接体を得る製造方法により得られることを特徴とする、請求項１に記載のシクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含有する薬物組成物。
- ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリン、またはスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物の純水溶液に、攪拌しながらドセタキセルのアルコール溶液を滴下し、
体系が溶解した後、0.2〜0.4mmの微孔ろ過膜でろ過し、ろ過液を減圧してアルコールを除去して液体包接体とし、または減圧でアルコールを除去した後さらに減圧して水分を除去し、乾燥して固体包接体を得る、請求項１に記載のシクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含有する薬物組成物の製造方法。 - 前記シクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含有する薬物組成物の製造方法において、その具体的なステップが、
1：17質量比のドセタキセルとシクロデキストリンでシクロデキストリンの純水溶液を調製し、該溶液は、ヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン、又はスルホブチル-b-シクロデキストリン、又はスルホブチル-b-シクロデキストリンとヒドロキシプロピル-スルホブチル-b-シクロデキストリン混合物と、2〜10倍質量の純水とを混合してなる溶液に、攪拌しながら、緩やかにドセタキセルとドセタキセルを溶解できる適量のアルコールで調合した溶液を既定比率に添加してなる溶液を指し、ドセタキセルは、室温で又は25〜65℃の温度で攪拌しながら添加してなり、
包接体を生成した後、0.2〜0.4mmの微孔ろ過膜でろ過してから、減圧してアルコールをできるだけ完全に除去し、更に水分が完全に除去できるまで引き続き減圧を行い、減圧、真空乾燥を行って、固形包接体を得ることである、請求項３に記載のシクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含有する薬物組成物の製造方法。
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