CN103315978B - 多西紫杉醇干酏剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种多西紫杉醇干酏剂及其制备方法和应用。该制备方法为：将多西紫杉醇的醇溶液以10-20mL/min的速度滴加到囊材的溶液中，混合均匀，喷雾干燥；囊材为壳聚糖、糊精、明胶和淀粉中的一种或多种；多西紫杉醇的醇溶液包括多西紫杉醇和乙醇，多西紫杉醇与乙醇的重量比为（0.00125-0.0125）：1；多西紫杉醇与囊材的重量比为（0.1-1.0）：1。本发明的多西紫杉醇干酏剂的制备方法工艺简单、操作易行，适用于制剂工业的大规模生产，能够显著改善多西紫杉醇的溶解度、生物利用度和患者用药依从性，且制得的多西紫杉醇干酏剂粒径分布均匀，载药量和包封率高，释药快。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及多西紫杉醇干酏剂及其制备方法和应用。
背景技术
多西紫杉醇（Docetaxel,DTX）是新一代紫杉烷类广谱抗肿瘤药物。临床研究证实，多西紫杉醇对多种实体瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、小细胞和非小细胞肺癌、脑癌、颈癌、前列腺癌等具有广泛的细胞毒性作用，疗效独特。多西紫杉醇水溶性极差，口服给药生物利用度几乎为零，通常静脉注射给药，但其注射剂中往往含大量的乙醇及表面活性剂，生产过程复杂，患者用药依从性较差，且使用不便、注射时有疼痛感。上述缺陷都制约了多西紫杉醇作为抗肿瘤药物的应用。
目前，国内外学者多是将多西紫杉醇制成脂质体、纳米粒、微球等剂型，这些剂型在制剂中应用比较成熟。但是这些剂型的制备方法相对复杂，各自都有一些缺陷，限制了多西紫杉醇的应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中多西紫杉醇水溶性极差，口服给药生物利用度几乎为零，而现有静脉注射剂生产过程复杂，患者用药依从性较差，使用不便、注射时有疼痛感等缺陷，提供一种多西紫杉醇干酏剂及其制备方法和应用。本发明的多西紫杉醇干酏剂的制备方法工艺简单、操作易行，适用于制剂工业的大规模生产，能够显著改善多西紫杉醇的溶解度、生物利用度和患者用药依从性，且制得的多西紫杉醇干酏剂粒径分布均匀，载药量和包封率高，释药快。
干酏剂（dry elixir,Delixir）是一种新型的固态微囊制剂，但是其制备工艺十分不成熟，国外鲜有关于药物的干酏剂型的研究和成果，而国内对于该项研究仍处于空白状态。在制备药物干酏剂的过程中，对于如何增加水难溶性药物的溶解度，也仅仅还是处于尝试阶段。现阶段，一般是用制备包合/络合物、调整晶态、制备成前药或微粒/纳米粒等方法来增加水难溶性药物的溶解度，但是，不同的难溶性药物各自的药物活性成分不同，理化性质不同，溶解度也不同，上述方法并不通用，且各自都有很大的弊端。本发明的难点就是在干酏剂这样一个新型的剂型的基础上，通过原料和工艺的整体协同作用，以增加多西紫杉醇的溶解度、生物利用度和患者用药依从性等。
本发明的目的之一是，提供一种多西紫杉醇干酏剂的制备方法，其包括以下步骤：将多西紫杉醇的醇溶液以10-20mL/min的速度滴加到囊材的溶液中，混合均匀，喷雾干燥，即可；所述的囊材为壳聚糖（chitosan,CS）、糊精、明胶和淀粉中的一种或多种；所述的多西紫杉醇与囊材的重量比为（0.1-1.0）：1；
所述的多西紫杉醇的醇溶液包括多西紫杉醇和乙醇，所述的多西紫杉醇的醇溶液中，所述的多西紫杉醇与所述的乙醇的重量比为（0.00125-0.0125）：1。
本发明中，所述的多西紫杉醇的醇溶液中，所述的多西紫杉醇与所述的乙醇的重量比较佳的为0.0125:1。
本发明中，所述的多西紫杉醇与囊材的重量比较佳的为（0.5-1.0）:1。
所述的囊材的溶液中的囊材的浓度为本领域常规的浓度，较佳的为0.001-0.02g/mL，更佳的为0.01g/mL。
本发明中，所述的囊材较佳的为壳聚糖。
当所述的囊材为壳聚糖时：所述的囊材的溶液的溶剂为酸性水溶液；所述的酸性水溶液为本领域常规的酸性水溶液，较佳的为醋酸水溶液；所述的醋酸水溶液的浓度较佳的为0.5%（体积百分比）；所述的囊材的溶液的制备方法为本领域常规的方法，较佳的为：将所述的壳聚糖与所述的酸性水溶液混合均匀，隔夜溶胀，即可。
较佳的，所述的滴加时搅拌所述的囊材的溶液。所述的滴加时搅拌的搅拌速度为本领域常规的速度，较佳的为300-600rpm，更佳的为450rpm。
所述的混合的方法为本领域常规的方法，较佳的为搅拌混合。所述的搅拌混合的搅拌速度为本领域常规的速度，较佳的为300-600rpm，更佳的为450rpm；所述的搅拌混合的搅拌时间为本领域常规的时间，较佳的为5-20min，更佳的为10min。
较佳的，所述的混合时还加入降粘剂。所述的降粘剂用于防止喷雾黏壁现象。所述的降粘剂为本领域常规的降粘剂，较佳的为吐温80（Tween80）、十二烷基硫酸钠（SDS）、月桂醇硫酸钠（SLS）和泊洛沙姆（商品名：普朗尼克）中的一种或多种；所述的降粘剂的添加量为本领域常规的添加量，较佳的为所述的多西紫杉醇与所述的囊材的质量之和的2%。
所述的混合后形成澄明均匀分散的酏剂溶液。
所述的喷雾干燥的方法为本领域常规的喷雾干燥的方法。所述的喷雾干燥的入口温度较佳的为96-100℃，更佳的为98℃；所述的喷雾干燥的出口温度较佳的为60-70℃，更佳的为65℃；所述的喷雾干燥时的搅拌速度较佳的为250-350rpm，更佳的为300rpm；所述的喷雾干燥的时间较佳的为每300mL的原料的溶液干燥5-6小时。
所述的喷雾干燥时，较佳的，抽气泵的排气量为16-16.5m3/h；进样泵的进样速度为100-120mL/h。
本发明中，所述的抽气泵用于对喷雾干燥腔内的空气进行压缩、拉伸形成真空，使抽气口处压力与外界压力产生压力差，将气体吸入喷雾干燥腔内，再从排气口排出。所述的进样泵用于将物料通过雾化器（喷枪）喷入高温的干燥腔。
所述的喷雾干燥后，收集制备的粉末置入玻璃干燥器放置24h，密封。
本发明的目的之二是，提供上述多西紫杉醇干酏剂的制备方法制得的多西紫杉醇干酏剂。
本发明的目的之三是，提供上述多西紫杉醇干酏剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的多西紫杉醇干酏剂的制备方法，工艺简单、操作易行，适用于制剂工业的大规模生产，能够显著改善多西紫杉醇的溶解度、生物利用度和患者用药依从性，且制得的多西紫杉醇干酏剂粒径分布均匀，载药量和包封率高，释药快。
附图说明
图1为多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的扫描电镜照片（其中，A：×1000；B：×10000）。
图2为多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的微粒的累积分布曲线和密度分布曲线。
图3为多西紫杉醇原药及多西紫杉醇干酏剂的药物释放曲线（n=3）。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，所述的原料的购买厂家和型号如下：
多西紫杉醇：上海北卡医药技术有限公司，含量：98.7%，批号：110901；
壳聚糖：上海蓝季科技发展有限公司，脱乙酰度：>90.0%，粘度：<100cps，批号：050220；
无水乙醇、吐温80（Tween80）、十二烷基硫酸钠（SDS）和冰醋酸：国药集团化学试剂有限公司；
月桂醇硫酸钠（SLS）：国药集团化学试剂有限公司；
泊洛沙姆（商品名：普朗尼克）：国药集团化学试剂有限公司；
实验用水为超纯水。
实施例1
（1）囊材的溶液和多西紫杉醇的醇溶液的配制
将壳聚糖分散于稀醋酸水溶液（0.5%，V/V）中，搅拌后隔夜溶胀，配制成0.01g/mL的壳聚糖溶液；将多西紫杉醇溶无水乙醇中配制成多西紫杉醇的醇溶液，多西紫杉醇的醇溶液中；
多西紫杉醇与乙醇的重量比为0.0125：1；多西紫杉醇与囊材的重量比为0.5:1；
（2）酏剂溶液的制备
在磁力搅拌下（450rpm），将多西紫杉醇的醇溶液快速滴入（10mL/min）囊材的溶液中，在磁力搅拌下（450rpm，10min）混合均匀，随后，加入少量的吐温80（Tween80），吐温80（Tween80）的添加量为多西紫杉醇与囊材的质量之和的2%，继续搅拌直至形成澄明均匀分散的酏剂溶液。
（3）喷雾干燥工艺制备多西紫杉醇干酏剂
在持续磁力搅拌下（300rpm），将上述所制备的载药酏剂溶液直接进行喷雾干燥，工艺条件为：入口温度（98±2）℃；出口温度（65±5）℃；抽气泵的排气量为16-16.5m3/h；进样泵的进样速度为100-120mL/h。
喷雾干燥过程较为顺利，收集制备的粉末置入玻璃干燥器放置24h，密封，留存备用。
本实施例中使用的仪器如表1所示：
表1实施例1中使用的仪器及其购买厂家和型号
实施例2
（1）囊材的溶液和多西紫杉醇的醇溶液的配制
将壳聚糖分散于稀醋酸水溶液（0.5%，V/V）中，搅拌后隔夜溶胀，配制成0.02g/mL的壳聚糖溶液；将多西紫杉醇溶无水乙醇中配制成多西紫杉醇的醇溶液，多西紫杉醇的醇溶液中；
多西紫杉醇与乙醇的重量比为0.00125：1；多西紫杉醇与囊材的重量比为0.1：1。
（2）酏剂溶液的制备
在磁力搅拌下（450rpm），将多西紫杉醇的醇溶液快速滴入（10mL/min）囊材的溶液中，在磁力搅拌下（600rpm，20min）混合均匀，随后，加入少量的吐温80（Tween80），吐温80（Tween80）的添加量为多西紫杉醇与囊材的质量之和的2%，继续搅拌直至形成澄明均匀分散的酏剂溶液。
（3）喷雾干燥工艺制备多西紫杉醇干酏剂
在持续磁力搅拌下（250-350rpm，更佳的为300rpm），将上述所制备的载药酏剂溶液直接进行喷雾干燥，工艺条件为：入口温度96℃；出口温度70℃；抽气泵的排气量为16m3/h；进样泵的进样速度为100mL/h。
喷雾干燥过程较为顺利，收集制备的粉末置入玻璃干燥器放置24h，密封，留存备用。
使用仪器均同实施例1。
实施例3
（1）囊材的溶液和多西紫杉醇的醇溶液的配制
将壳聚糖分散于稀醋酸水溶液（0.5%，V/V）中，搅拌后隔夜溶胀，配制成0.01g/mL的壳聚糖溶液；将多西紫杉醇溶无水乙醇中配制成多西紫杉醇的醇溶液，多西紫杉醇的醇溶液中；多西紫杉醇与乙醇的重量比为0.0125：1；多西紫杉醇与囊材的重量比为1.0：1。
（2）酏剂溶液的制备
在磁力搅拌下（500rpm），将多西紫杉醇的醇溶液快速滴入（15mL/min）囊材的溶液中，在磁力搅拌下（400rpm，15min）混合均匀，随后，加入少量的泊洛沙姆，泊洛沙姆的添加量为多西紫杉醇与囊材的质量之和的2%，继续搅拌直至形成澄明均匀分散的酏剂溶液。
（3）喷雾干燥工艺制备多西紫杉醇干酏剂
在持续磁力搅拌下（250-350rpm，更佳的为300rpm），将上述所制备的载药酏剂溶液直接进行喷雾干燥，工艺条件为：入口温度100℃；出口温度65℃；抽气泵的排气量为16.5m3/h；进样泵的进样速度为120mL/h。
喷雾干燥过程较为顺利，收集制备的粉末置入玻璃干燥器放置24h，密封，留存备用。
使用仪器均同实施例1。
实施例4
（1）囊材的溶液和多西紫杉醇的醇溶液的配制
将壳聚糖分散于稀醋酸水溶液（0.5%，V/V）中，搅拌后隔夜溶胀，配制成0.001g/mL的壳聚糖溶液；将多西紫杉醇溶无水乙醇中配制成多西紫杉醇的醇溶液，多西紫杉醇的醇溶液中；多西紫杉醇与乙醇的重量比为0.01：1；多西紫杉醇与囊材的重量比为0.5:1。
（2）酏剂溶液的制备
在磁力搅拌下（600rpm），将多西紫杉醇的醇溶液快速滴入（10mL/min）囊材的溶液中，在磁力搅拌下（600rpm，10min）混合均匀，随后，加入少量的月桂醇硫酸钠（SLS），月桂醇硫酸钠（SLS）的添加量为多西紫杉醇与囊材的质量之和的2%，继续搅拌直至形成澄明均匀分散的酏剂溶液。
（3）喷雾干燥工艺制备多西紫杉醇干酏剂
在持续磁力搅拌下（250-350rpm，更佳的为300rpm），将上述所制备的载药酏剂溶液直接进行喷雾干燥，工艺条件为：入口温度98℃；出口温度65℃；抽气泵的排气量为16m3/h；进样泵的进样速度为120mL/h。
喷雾干燥过程较为顺利，收集制备的粉末置入玻璃干燥器放置24h，密封，留存备用。
使用仪器均同实施例1。
实施例5
（1）囊材的溶液和多西紫杉醇的醇溶液的配制
将壳聚糖分散于稀醋酸水溶液（0.5%，V/V）中，搅拌后隔夜溶胀，配制成0.005g/mL的壳聚糖溶液；将多西紫杉醇溶无水乙醇中配制成多西紫杉醇的醇溶液，多西紫杉醇的醇溶液中；多西紫杉醇与乙醇的重量比为0.005：1；多西紫杉醇与囊材的重量比为0.6：1。
（2）酏剂溶液的制备
在磁力搅拌下（450rpm），将多西紫杉醇的醇溶液快速滴入（10mL/min）囊材的溶液中，在磁力搅拌下（450rpm，10min）混合均匀，随后，加入少量的吐温80（Tween80），吐温80（Tween80）的添加量为多西紫杉醇与囊材的质量之和的2%，继续搅拌直至形成澄明均匀分散的酏剂溶液。
（3）喷雾干燥工艺制备多西紫杉醇干酏剂
在持续磁力搅拌下（250-350rpm，更佳的为300rpm），将上述所制备的载药酏剂溶液直接进行喷雾干燥，工艺条件为：入口温度96℃；出口温度70℃；抽气泵的排气量为16.5m3/h；进样泵的进样速度为110mL/h。
喷雾干燥过程较为顺利，收集制备的粉末置入玻璃干燥器放置24h，密封，留存备用。
使用仪器均同实施例1。
实施例6
（1）囊材的溶液和多西紫杉醇的醇溶液的配制
将糊精溶于水中制成囊材的溶液；将多西紫杉醇溶无水乙醇中配制成多西紫杉醇的醇溶液，多西紫杉醇的醇溶液中；多西紫杉醇与乙醇的重量比为0.008：1；多西紫杉醇与糊精的重量比为0.1:1。
（2）酏剂溶液的制备
在磁力搅拌下（450rpm），将多西紫杉醇的醇溶液快速滴入（15mL/min）囊材的溶液中，在磁力搅拌下（450rpm，15min）混合均匀，随后，加入少量的泊洛沙姆，泊洛沙姆的添加量为多西紫杉醇与囊材的质量之和的2%，继续搅拌直至形成澄明均匀分散的酏剂溶液。
（3）喷雾干燥工艺制备多西紫杉醇干酏剂
在持续磁力搅拌下（250-350rpm，更佳的为300rpm），将上述所制备的载药酏剂溶液直接进行喷雾干燥，工艺条件为：入口温度100℃；出口温度60℃；抽气泵的排气量为16m3/h；进样泵的进样速度为120mL/h。
喷雾干燥过程较为顺利，收集制备的粉末置入玻璃干燥器放置24h，密封，留存备用。
使用仪器均同实施例1。
实施例7
（1）囊材的溶液和多西紫杉醇的醇溶液的配制
将明胶溶于水中制成囊材的溶液；将多西紫杉醇溶无水乙醇中配制成多西紫杉醇的醇溶液，多西紫杉醇的醇溶液中；多西紫杉醇与乙醇的重量比为0.00625：1；多西紫杉醇与明胶的重量比为0.6:1。
（2）酏剂溶液的制备
在磁力搅拌下（600rpm），将多西紫杉醇的醇溶液快速滴入（20mL/min）囊材的溶液中，在磁力搅拌下（300rpm，20min）混合均匀，随后，加入少量的月桂醇硫酸钠（SLS），月桂醇硫酸钠（SLS）的添加量为多西紫杉醇与所述的囊材的质量之和的2%，继续搅拌直至形成澄明均匀分散的酏剂溶液。
（3）喷雾干燥工艺制备多西紫杉醇干酏剂
在持续磁力搅拌下（250-350rpm，更佳的为300rpm），将上述所制备的载药酏剂溶液直接进行喷雾干燥，工艺条件为：入口温度100℃；出口温度65℃；抽气泵的排气量为16.2m3/h；进样泵的进样速度为120mL/h。
喷雾干燥过程较为顺利，收集制备的粉末置入玻璃干燥器放置24h，密封，留存备用。
使用仪器均同实施例1。
实施例8
（1）囊材的溶液和多西紫杉醇的醇溶液的配制
将淀粉溶于水中制成囊材的溶液；将多西紫杉醇溶无水乙醇中配制成多西紫杉醇的醇溶液，多西紫杉醇的醇溶液中；多西紫杉醇与乙醇的重量比为0.01：1；多西紫杉醇与淀粉的重量比为1.0:1。
（2）酏剂溶液的制备
在磁力搅拌下（300rpm），将多西紫杉醇的醇溶液快速滴入（10mL/min）囊材的溶液中，在磁力搅拌下（600rpm，5min）混合均匀，随后，加入少量的十二烷基硫酸钠（SDS），十二烷基硫酸钠（SDS）的添加量为多西紫杉醇与所述的囊材的质量之和的2%，继续搅拌直至形成澄明均匀分散的酏剂溶液。
（3）喷雾干燥工艺制备多西紫杉醇干酏剂
在持续磁力搅拌下（250-350rpm，更佳的为300rpm），将上述所制备的载药酏剂溶液直接进行喷雾干燥，工艺条件为：入口温度98℃；出口温度65℃；抽气泵的排气量为16m3/h；进样泵的进样速度为100mL/h。
喷雾干燥过程较为顺利，收集制备的粉末置入玻璃干燥器放置24h，密封，留存备用。
使用仪器均同实施例1。
实施例9
步骤（2）中，加入的降粘剂为吐温80和十二烷基硫酸钠，二者的添加量为多西紫杉醇与所述的囊材的质量之和的2%，其余同实施例1。
实施例10
步骤（2）中，加入的降粘剂为月桂醇硫酸钠和泊洛沙姆，二者的添加量为多西紫杉醇与所述的囊材的质量之和的2%，其余同实施例1。
实施例11
步骤（2）中，加入的降粘剂为吐温80和泊洛沙姆，二者的添加量为多西紫杉醇与所述的囊材的质量之和的2%，其余同实施例1。
效果实施例1
多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的外观形态观察
取0.05g实施例1制得的DTX-CS-Delixir粉末，于真空状态下表面喷金处理，在10kV的加速电压下，以JSM6700F冷场发射扫描电子显微镜（日本Jeol公司）观察其表面形态，结果如图1所示。图1为多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的扫描电镜照片（其中，A：×1000；B：×10000）
由图1可知：多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）外观圆整、光滑、密实，微粒间有一定粘连，表面有圆形小突起。
效果实施例2
多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的粒径大小及分布
取0.05g的实施例1制得的DTX-CS-Delixir粉末，采用HELOS/RODOS干法分散激光粒度仪（德国Sympatec公司）测定粒径大小及分布，结果如图2所示。图2为多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的微粒的累积分布曲线（图2中标记1）和密度分布曲线（图2中标记2）（假设粉体的堆密度为1）。
由图2可知：多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的累积分布曲线和密度分布曲线，其中，10%的多西紫杉醇干酏剂的粒径（D10）小于22.44μm，50%的多西紫杉醇干酏剂的粒径（D50）小于66.64μm，90%的多西紫杉醇干酏剂的粒径（D90）小于150.47μm，99%的多西紫杉醇干酏剂的粒径（D99）小于198.86μm，多西紫杉醇干酏剂的平均粒径为76.79μm。
效果实施例3
多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的载药量及包封率测定
根据以下文献中记载的多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）中多西紫杉醇的含量测定方法，计算载药量及包封率。
文献1：Ma Y,Zheng Y,Zeng X,et al.Novel docetaxel-loaded nanoparticlesbased on PCL-Tween80copolymer for cancer treatment[J].Int J Nanomedicine,2011,6,2679-2688.
文献2：Rao BM,Chakraborty A,Srinivasu MK,et al.A stability-indicatingHPLC assay method for docetaxel[J].J Pharm Biomed Anal,2006,41(2):676-681.
文献3：Musumeci T,Ventura CA,Giannone I,et al.PLA/PLGAnanoparticles for sustained release of docetaxel[J].Int J Pharm,2006,325(1-2):172-179.
高效液相色谱法（HPLC）的色谱条件为：
色谱柱：Athena C18-WP柱（250mm×4.6mm，5μm）；
流动相：乙腈/水（65:35，V/V），超声脱气20min；
流速：1mL/min；
检测波长：229nm；
柱温：25℃；
进样量：20μL。
精密称取多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）粉末适量置于容量瓶中，先以少量流动相使药物溶出，提取介质，超声波处理10min，再用流动相稀释并定容至刻度，超声混匀30min，离心（10000rpm，30min）取上清液，采用上述HPLC条件测定上清液中DTX的浓度，计算干酏剂中的药物含量，并由下式计算DTX-CS-Delixir的载药量及包封率。
其中，离心使用的仪器是RJ-TGL-16G型台式高速离心机（无锡市瑞江分析仪器有限公司）；高效液相色谱仪器为LC-20A高效液相色谱系统（日本岛津制作所）；乙腈购于德国CNW公司。
结果：
测定的药物量A分别为1.27×10-3g、1.34×10-3g和1.39×10-3g；
测定的药物量B分别为8.44×10-2g、8.85×10-2g和8.79×10-2g；
干酏剂的重量分别为5.0×10-3g、5.0×10-3g和5.2×10-3g；
投入的药物总量为0.11g。
计算得到的多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的载药量为（26.31±0.73）%，包封率为（78.94±2.19）%。
效果实施例4
多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的药物释放试验
称取多西紫杉醇原药0.002g及实施例1制得的多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）粉末0.008g，分别移入处理好的透析袋（美国联合碳化公司，截留分子量8000-14000）中，两端夹紧，投入250mL广口瓶中，内盛100mL十二烷基硫酸钠（SDS）溶液（0.5%，W/V）作为释放介质，在恒温水浴振荡器（THZ-Q型台式冷冻恒温振荡器，太仓市华美生化仪器厂）中振摇（50次/min，37℃）。分别于0.5、1、2、3、4、6、9、12h时间点定时定位吸取溶液样品0.5ml，并立即补加同体积同温新鲜释放介质。样品离心（10000r/min，10min）后，以HPLC法测定（HPLC法的检测条件同效果实施例3）。根据上清液中多西紫杉醇浓度，计算累计释药百分数，其结果如表2所示。以累计释药百分数对时间作图，绘制多西紫杉醇原药及其多西紫杉醇干酏剂的药物释放曲线，如图3所示。图3为多西紫杉醇的原药及其干酏剂的药物释放曲线（n=3）。
累计释药百分数的计算公式如下：
其中，理论上多西紫杉醇浓度的计算方法分为：
（1）多西紫杉醇原药中理论上多西紫杉醇浓度的计算：
（2）多西紫杉醇干酏剂中理论上多西紫杉醇浓度的计算：
表2多西紫杉醇原药和多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的药物释放试验的测量结果
由图3的药物释放结果可以看出，相同时间内多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）的累计释药量远高于多西紫杉醇原药粉末，初始30min内，多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）释放速率较快，12小时的多西紫杉醇干酏剂（DTX-CS-Delixir）累计释药百分数为8.0%，相当于原药的（4.0%）2倍。
Claims (12)
1.一种多西紫杉醇干酏剂的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：将多西紫杉醇的醇溶液以10-20mL/min的速度滴加到囊材的溶液中，混合均匀，喷雾干燥，即可；所述的囊材为壳聚糖；所述的多西紫杉醇与囊材的重量比为(0.1-1.0)：1；
所述的多西紫杉醇的醇溶液包括多西紫杉醇和乙醇，所述的多西紫杉醇的醇溶液中，所述的多西紫杉醇与所述的乙醇的重量比为(0.00125-0.0125)：1；
所述的囊材的溶液中的囊材的浓度为0.001-0.02g/mL；
所述的喷雾干燥的入口温度为96-100℃；所述的喷雾干燥的出口温度为60-70℃；所述的喷雾干燥时的搅拌速度为250-350rpm；所述的喷雾干燥的时间为每300mL的原料的溶液干燥5-6小时；
所述的喷雾干燥时，抽气泵的排气量为16-16.5m3/h；进样泵的进样速度为100-120mL/h。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的多西紫杉醇的醇溶液中，所述的多西紫杉醇与所述的乙醇的重量比为0.0125:1；
所述的多西紫杉醇与囊材的重量比为(0.5-1.0):1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的囊材的溶液中的囊材的浓度为0.01g/mL。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的囊材的溶液的溶剂为酸性水溶液；所述的囊材的溶液的制备方法为：将所述的壳聚糖与所述的酸性水溶液混合均匀，隔夜溶胀，即可。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的酸性水溶液为醋酸水溶液；所述的醋酸水溶液的浓度为0.5％，所述的百分比为体积百分比。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的滴加时搅拌所述的囊材的溶液；所述滴加时搅拌的搅拌速度为300-600rpm。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述滴加时搅拌的搅拌速度为450rpm。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的混合为搅拌混合；所述的搅拌混合的搅拌速度为300-600rpm；所述的搅拌混合的搅拌时间为5-20min。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的搅拌混合的搅拌速度为450rpm；所述搅拌混合的搅拌时间为10min。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的混合时还加入降粘剂；所述的降粘剂为吐温80、十二烷基硫酸钠和泊洛沙姆中的一种或多种；所述的降粘剂的添加量为所述的多西紫杉醇与所述的囊材的质量之和的2％。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的喷雾干燥的入口温度为98℃；所述的喷雾干燥的出口温度为65℃；所述的喷雾干燥时的搅拌速度为300rpm。
12.如权利要求1-11中任一项所述的多西紫杉醇干酏剂的制备方法制得的多西紫杉醇干酏剂。
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