CN103989659A - 姜黄素纳米结构脂质载体及其制备方法 - Google Patents

姜黄素纳米结构脂质载体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域。本发明涉及姜黄素纳米结构脂质载体的配方及制备方法。本发明制备得到的姜黄素纳米结构脂质载体极大地克服了姜黄素不易溶于水、口服生物利用度较低、代谢过快等缺点，为姜黄素提供了一种可供选择的新型递送系统，具有重要意义。

Description

姜黄素纳米结构脂质载体及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及姜黄素纳米结构脂质载体及其制备方法。
背景技术
姜黄素是从姜科植物姜黄的根茎中得到的一种酚类化合物，是中药姜黄的有效成分，现代药理研究表明姜黄素有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、利胆、降血脂、抑菌等多种药理作用。游离姜黄素由于其难溶于水，在体内不易吸收，生物利用度低，且代谢快，半衰期短，限制了其在临床上的广泛应用。纳米结构脂质载体是在固体脂质纳米粒的基础上发展起来的第二代固体脂质纳米粒，是一种新型的纳米结构给药系统。本发明将纳米结构脂质载体作为姜黄素的载体，以增加姜黄素的体内吸收，提高其生物利用度，并保持其较长时间的有效血药浓度。姜黄素纳米结构脂质载体为姜黄素提供了可供选择的新型递送系统，具有重要意义。
经查询专利及文献，目前尚无采用微乳-纳米粒法制备姜黄素纳米脂质载体的任何研究报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种姜黄素纳米结构脂质载体及其制备方法。姜黄素纳米结构脂质载体具有生物利用度高、半衰期长的优点。本发明制备得到的姜黄素纳米结构脂质载体极大地克服了姜黄素不易溶于水、口服生物利用度较低、代谢过快等缺点，为姜黄素提供了可供选择的新型递送系统，具有明显的研究价值和实用意义。
本发明提供的姜黄素纳米结构脂质载体，其特征在于制剂中各组分重量百分比为：姜黄素0.1-1份，聚乙二醇-400 6-12份，聚氧乙烯蓖麻油9-15份，水相(1)2-6份，油酸乙酯25-40份，三棕榈酸甘油酯0.5-1.5份，磷脂1-3份，单硬脂酸甘油酯2-4份，吐温-80 1.5-3.5份，水相(2)70-200份。本发明提供的姜黄素纳米结构脂质载体，可以采用微乳-纳米粒法制备，步骤如下：(1)姜黄素纳米乳制备：称取姜黄素、油酸乙酯、聚乙二醇-400及聚氧乙烯蓖麻油，水浴中避光搅拌后，将水相(1)缓慢滴加至上述制剂中，避光搅拌，即得姜黄素纳米乳；(2)姜黄素纳米结构脂质载体的制备：称取单硬脂酸甘油酯、磷脂、三棕榈酸甘油酯，置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇或二氯甲烷，水浴避光旋干，使圆底烧瓶内壁形成均匀分布的薄膜，加入姜黄素纳米乳，另称取吐温-80，加入水相(2)，超声使其充分溶解；将吐温-80溶液加入到圆底烧瓶中，置冰浴中超声，使圆底烧瓶内壁的薄膜脱落，即得姜黄素纳米结构脂质载体。
用本发明制得的姜黄素纳米结构脂质载体的平均粒径约为232.7nm(图1)，透射电镜下姜黄素纳米结构脂质载体成圆形(图2)。大鼠口服给药后体内药动学考察结果表明，相对于姜黄素，姜黄素纳米结构脂质载体的体内清除率降低，药时曲线下面积增大，峰浓度Cmax增大，姜黄素纳米结构脂质载体可提高吸收，在体内的生物利用度明显增加。雄性SD大鼠灌胃给药姜黄素纳米结构脂质载体或姜黄素，给药剂量均为50mg/kg。分别于给药后不同时间眼眶后静脉丛取血，置于肝素化试管中，混匀，6000rpm离心5min，分离上层血浆，于-20℃冰箱中保存备用。血浆样品处理方法为：吸取200μL血浆样品，加入20μL内标工作液尼群地平，再加入乙酸乙酯1.0mL，涡旋2min，12000rpm离心10min，吸取上层有机相于另一离心管中，利用氮气吹干仪吹干溶剂后，用100μL流动相(乙腈∶5％冰醋酸溶液＝45∶55(V/V))复溶，取20μL复溶液采用高效液相法用内标法进行检测，结果代入回归方程计算血药浓度，得到药时曲线(图3)。
本发明不同于通常研究报道的化学药物的纳米结构脂质载体和制备工艺。纳米结构脂质载体为通过向固态脂质中加入与之化学性质差异很大的液态油，使纳米粒以结晶缺陷型或无定型结构存在，常采用混合类脂为载体材料，将液态脂质混合到固体脂质中制备而得。纳米结构脂质载体的制备方法主要有融熔-乳化法、高压乳匀法、溶剂扩散法、薄膜分散-超声法等。(姜赛平、田治科等.纳米结构脂质载体制备及性质研究进展，中国医药工业杂志，2008，39(10)：773-776)。文献已有报道的姜黄素纳米结构脂质载体的制备选用融熔-乳化法(陈曦、肖衍宇等.姜黄素纳米脂质载体的制备及大鼠体内药动学研究.中国药科大学学报，2012，43(5)：412-417)，其选用辛/癸酸甘油三酯为液态脂质材料，三月桂酸甘油酯为固体脂质材料制备。另由于姜黄素水溶性较差，利用常规方法制备的纳米结构脂质载体，其包封率较低，在本发明中当单纯利用薄膜分散-超声法制备时，姜黄素药物晶体易析出，制备的姜黄素纳米结构脂质载体包封率较低。本发明制备的纳米结构脂质载体作为药物载体，结合了含药微乳和脂质体的特点，使纳米粒以结晶缺陷型或无定型结构存在，增加了辅料对药物的包容性，避免了药物在放置过程中的泄漏和因此导致包封率下降的缺陷。本发明通过以微乳作为递药方式，可以最大程度地将药物包裹于液态脂质中，再通过薄膜分散-超声的方法，使部分含药液态脂质及游离药物混合于固体脂质中，增加了纳米粒结构中姜黄素不规则晶型的比例，使承载脂溶性药物的空间容量增加，从而提高载体的载药能力，可制备得到包封率约为90％的姜黄素纳米结构脂质载体，防止了姜黄素在放置中泄漏，增强了制剂稳定性。本发明制得的姜黄素纳米结构脂质载体，可以增加姜黄素的体内吸收，提高其生物利用度，使药物在体内保持较长时间的有效血药浓度。姜黄素纳米结构脂质载体为姜黄素提供了可供选择的新型递送系统，具有重要意义。
附图说明
图1为本发明制得的姜黄素纳米结构脂质载体的粒径。
本发明制得的姜黄素纳米结构脂质载体的平均粒径约为233nm。
图2为姜黄素纳米结构脂质载体的电镜照片。
图3为本发明制得的姜黄素纳米结构脂质载体的大鼠口服给药后体内药时曲线图。纵坐标为药物浓度，横坐标为时间。
大鼠皮下给予姜黄素纳米结构脂质载体和姜黄素后的体内平均血药浓度-时间曲线如图3。采用高效液相法测定血药浓度。实验结果表明姜黄素纳米结构脂质载体在体内生物利用度明显增加，清除率明显降低。
具体实施方式
为了进一步说明本发明及其优点，给出了下列特定的实施例，应理解这些实施例仅有利于具体说明而不是作为本发明范围的限制。
实施例1：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.1份，聚乙二醇-400 6份，聚氧乙烯蓖麻油9份，油酸乙酯28份，水相(1)5份，三棕榈酸甘油酯0.5份，磷脂1份，单硬脂酸甘油酯2份，吐温-80 1.5份，水相(2)70份。
制备方法包括下列步骤：(1)姜黄素纳米乳制备：称取姜黄素、油酸乙酯、聚乙二醇-400及聚氧乙烯蓖麻油，水浴中避光搅拌后，将水相(1)缓慢滴加至上述制剂中，避光搅拌，即得姜黄素纳米乳；(2)姜黄素纳米结构脂质载体的制备：称取单硬脂酸甘油酯、磷脂、三棕榈酸甘油酯，置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇或二氯甲烷，水浴避光旋干，使圆底烧瓶内壁形成均匀分布的薄膜，加入姜黄素纳米乳，另称取吐温-80，加入水相(2)，超声使其充分溶解；将吐温-80溶液加入到圆底烧瓶中，置冰浴中超声，使圆底烧瓶内壁的薄膜脱落，即得姜黄素纳米结构脂质载体。
实施例2：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.2份，聚乙二醇-400 8份，聚氧乙烯蓖麻油10份，油酸乙酯25份，水相(1)2份，三棕榈酸甘油酯1份，磷脂2份，单硬脂酸甘油酯2.5份，吐温-80 1.5份，水相(2)120份。
制备方法基本同实施例1。
实施例3：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.6份，聚乙二醇-400 7份，聚氧乙烯蓖麻油8份，油酸乙酯27份，水相(1)3份，三棕榈酸甘油酯1.5份，磷脂3份，单硬脂酸甘油酯4份，吐温-80 3.0份，水相(2)70份。
制备方法基本同实施例1。
实施例4：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.3份，聚乙二醇-400 6份，聚氧乙烯蓖麻油14份，油酸乙酯37份，水相(1)4份，三棕榈酸甘油酯0.7份，磷脂1份，单硬脂酸甘油酯2份，吐温-80 1.5份，水相(2)160份。
制备方法基本同实施例1。
实施例5：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.2份，聚乙二醇-400 9份，聚氧乙烯蓖麻油12份，油酸乙酯33份，水相(1)4份，三棕榈酸甘油酯1份，磷脂2份，单硬脂酸甘油酯2.5份，吐温-80 2.5份，水相(2)100份。
制备方法基本同实施例1。
实施例6：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.3份，聚乙二醇-400 11份，聚氧乙烯蓖麻油13份，油酸乙酯39份，水相(1)6份，三棕榈酸甘油酯1.5份，磷脂3份，单硬脂酸甘油酯4份，吐温-80 3.5份，水相(2)140份。
制备方法基本同实施例1。
实施例7：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.7份，聚乙二醇-400 10份，聚氧乙烯蓖麻油14份，油酸乙酯38份，水相(1)3份，三棕榈酸甘油酯0.7份，磷脂2.5份，单硬脂酸甘油酯2.5份，吐温-80 1.5份，水相(2)170份。
制备方法基本同实施例1。
实施例8：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.9份，聚乙二醇-400 8份，聚氧乙烯蓖麻油13份，油酸乙酯26份，水相(1)5份，三棕榈酸甘油酯0.9份，磷脂2份，单硬脂酸甘油酯2.5份，吐温-80 3.5份，水相(2)120份。
制备方法基本同实施例1。
实施例9：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.8份，聚乙二醇-400 12份，聚氧乙烯蓖麻油9份，油酸乙酯28份，水相(1)4份，三棕榈酸甘油酯1.2份，磷脂1.8份，单硬脂酸甘油酯3.5份，吐温-80 3.0份，水相(2)200份。
制备方法基本同实施例1。
实施例10：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.4份，聚乙二醇-400 11份，聚氧乙烯蓖麻油12份，油酸乙酯31份，水相(1)2份，三棕榈酸甘油酯0.8份，磷脂2.5份，单硬脂酸甘油酯3.5份，吐温-80 2份，水相(2)130份。
制备方法基本同实施例1。
实施例11：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.7份，聚乙二醇-400 10份，聚氧乙烯蓖麻油9份，油酸乙酯28份，水相(1)4份，三棕榈酸甘油酯1.5份，磷脂1份，单硬脂酸甘油酯2.0份，吐温-80 1.5份，水相(2)110份。
制备方法基本同实施例1。
实施例12：
配方中含有的各组分的重量组成比为：姜黄素0.6份，聚乙二醇-400 10份，聚氧乙烯蓖麻油10份，油酸乙酯33份，水相(1)6份，三棕榈酸甘油酯1.4份，磷脂2.5份，单硬脂酸甘油酯3.8份，吐温-80 3.0份，水相(2)150份。
制备方法基本同实施例1。

Claims (2)

1.一种姜黄素纳米结构脂质载体，制剂中各组分重量百分比为：
2.根据权利要求1所述的姜黄素纳米结构脂质载体的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)姜黄素纳米乳制备：称取姜黄素、油酸乙酯、聚乙二醇-400及聚氧乙烯蓖麻油，水浴中避光搅拌后，将水相(1)缓慢滴加至上述制剂中，避光搅拌，即得姜黄素纳米乳；(2)姜黄素纳米结构脂质载体的制备：称取单硬脂酸甘油酯、磷脂、三棕榈酸甘油酯，置于圆底烧瓶中，加入无水乙醇或二氯甲烷，水浴避光旋干，使圆底烧瓶内壁形成均匀分布的薄膜，加入姜黄素纳米乳，另称取吐温-80，加入水相(2)，超声使其充分溶解；将吐温-80溶液加入到圆底烧瓶中，置冰浴中超声，使圆底烧瓶内壁的薄膜脱落，即得姜黄素纳米结构脂质载体。
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