CN103356480B - 一种齐墩果酸纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了齐墩果酸纳米混悬剂及其制备方法。由于水中溶解度小、口服生物利用度低，限制了齐墩果酸的治疗效果。本发明的齐墩果酸纳米混悬剂，其特征在于：含有齐墩果酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇4000，齐墩果酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇4000的质量比为10～5:1～2:1～2。本发明的纳米混悬剂制备方法条件温和，简单可控，齐墩果酸达到了较高的口服生物利用度。

Description

一种齐墩果酸纳米混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种齐墩果酸纳米混悬剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

齐墩果酸对肝病等具有较好的活性，但是其水中溶解度很小，影响了口服吸收，因此需要采取合适的制剂策略提高其体内溶出度，以提高口服生物利用度和疗效。纳米混悬剂是指药物粒子以纳米级粒径分散在含有稳定剂的水溶液中的剂型。并可通过喷雾干燥、冷冻干燥等后处理工艺进行固化，根据不同给药途径进一步制备成多种剂型,如片剂、丸剂、胶囊等。由于纳米混悬剂中药物处于固体状态，可制成高剂量的难溶性药物制剂，载药量可高达300mg/g。因此该剂型特别适合水中溶解度极低或在水和油中都不溶解的药物。在纳米混悬剂给药系统中，由于药物粒子的粒径大大降低，因此粒子总表面积大大增加，从而能加快药物溶出速率和增加溶解度，显著提高药物的生物利用度。目前已有多个纳米混悬剂上市。

发明内容

本发明的目的是提供一种促进齐墩果酸口服吸收的组合物及其制备方法。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明的齐墩果酸纳米混悬剂，其特征在于：含有齐墩果酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇4000，齐墩果酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇4000的质量比为10～5:1～2:1～2；纳米混悬剂中齐墩果酸的浓度为0.1～0.5mg/ml。

本发明的齐墩果酸纳米混悬剂中粒子的平均粒径为100～500nm。

本发明的齐墩果酸纳米混悬剂的制备方法，其制备步骤如下：

将齐墩果酸和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯用乙醇溶解，缓缓加入聚乙二醇4000的水溶液中，挥去乙醇，即得齐墩果酸纳米混悬剂。

本发明的齐墩果酸纳米混悬剂可以通过冷冻干燥或喷雾干燥进一步固化。

本发明的有益效果主要是：

（1）齐墩果酸难溶于水，口服生物利用度低，制成纳米混悬剂后，齐墩果酸体内能够迅速溶出和吸收，从而达到较高的生物利用度。

（2）本发明的纳米混悬剂制备方法条件温和，简单可控，不需要使用超声或研磨等方法，适宜于规模化生产，制备成本低。

（3）本发明的纳米混悬剂处方中，聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇4000都是纳米混悬剂的稳定剂，经过大量的处方筛选，我们意外地发现，按本发明的配比，将齐墩果酸和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯用乙醇溶解，缓缓加入聚乙二醇4000的水溶液中，挥去乙醇，即得齐墩果酸纳米混悬剂，其可以稳定地存在48h以上，有利于进一步加工。处方中若不含有聚乙二醇4000，无论如何调节齐墩果酸和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的比例，纳米混悬剂都不能稳定存在；处方中若无聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯，无论如何调节齐墩果酸和聚乙二醇4000的比例，纳米混悬剂都不能稳定存在；处方中的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇4000的加入顺序也不能改变，否则无法形成稳定的纳米混悬剂；处方中的聚乙二醇4000，也不能用聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇6000等代替，代替后纳米混悬剂都不能稳定存在。因此本发明采用的成分、比例和添加顺序，是本发明的创新点。

附图说明

图1：齐墩果酸纳米混悬剂的透射电镜图。

具体实施方式

下面实施例仅对本发明作进一步的详细说明，但应注意本发明的保护范围不应受这些实例的任何限制。

实施例1

将齐墩果酸0.1g和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯0.01g溶于50mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.01g聚乙二醇4000的1000mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得齐墩果酸纳米混悬剂，齐墩果酸的浓度为0.1mg/ml。测定齐墩果酸纳米混悬剂的平均粒径，结果为363nm，混悬剂在48h内保持稳定。

实施例2

将齐墩果酸0.1g和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯0.04g溶于80mL的95%乙醇中，缓缓加入溶有0.04g聚乙二醇4000的400mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得齐墩果酸纳米混悬剂，齐墩果酸的浓度为0.25mg/ml。测定齐墩果酸纳米混悬剂的平均粒径，结果为185nm（齐墩果酸纳米混悬剂的透射电镜图见图1），混悬剂在48h内保持稳定。

实施例3

将齐墩果酸0.1g和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯0.02g溶于50mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02g聚乙二醇4000的200mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得齐墩果酸纳米混悬剂，齐墩果酸的浓度为0.5mg/ml。测定齐墩果酸纳米混悬剂的平均粒径，结果为315nm，混悬剂在48h内保持稳定。

实施例4

将齐墩果酸0.1g和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯0.03g溶于50mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.05g聚乙二醇4000的200mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，即得齐墩果酸纳米混悬剂，齐墩果酸的浓度为0.5mg/ml。测定齐墩果酸纳米混悬剂的平均粒径，结果为206nm，混悬剂在48h内保持稳定。

在上述制备的齐墩果酸纳米混悬剂中加入齐墩果酸6倍量的乳糖，喷雾干燥，即得固化的齐墩果酸纳米混悬剂。取1g固化后的齐墩果酸纳米混悬剂溶于1000mL水中，测定平均粒径，结果为231nm，混悬剂在48h内保持稳定。

在上述制备的齐墩果酸纳米混悬剂中加入齐墩果酸6倍量的乳糖，冷冻干燥，即得固化的齐墩果酸纳米混悬剂。取1g固化后的齐墩果酸纳米混悬剂溶于1000mL水中，测定平均粒径，结果为238nm，混悬剂在48h内保持稳定。

实施例5

齐墩果酸纳米混悬剂的口服生物利用度研究

实验动物：雄性SD大鼠24只，体重200-300g。

给药方案：实验鼠被随机分为3组，禁食12小时后，第1、2组分别灌胃给予齐墩果酸和齐墩果酸纳米混悬剂（按实施例2制备），给药剂量分别相当于齐墩果酸1mg/kg；第3组静脉给予齐墩果酸0.1mg/kg。

样品采集：于给药后0、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、24h由眼眶取血，处理，测定齐墩果酸含量。

结果：平均血药浓度数据用3P97程序拟合,口服AUC数据与静脉注射AUC数据相比，计算齐墩果酸生物利用度，数据见表1。

表1 齐墩果酸纳米混悬剂口服给药后的生物利用度

样品	生物利用度（%）
		口服齐墩果酸	8.6
口服齐墩果酸纳米混悬剂	70.2

对比例1

将齐墩果酸0.1g和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯0.02g溶于50mL的无水乙醇中，缓缓加入200mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为12.7μm。

对比例2

将齐墩果酸0.1g溶于50mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02g聚乙二醇4000的200mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为15.3μm。

对比例3

将齐墩果酸0.1g、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯0.02g和聚乙二醇4000 0.02g溶于50mL的无水乙醇中，缓缓加入200mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为13.9μm。

对比例4

将齐墩果酸0.1g和聚乙二醇4000 0.02g溶于50mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯0.02g的200mL水中40℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为13.5μm。

对比例5

将齐墩果酸0.1g和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯0.02g溶于50mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02g聚乙二醇2000的200mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为22.8μm。

对比例6

将齐墩果酸0.1g和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯0.02g溶于50mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02g聚乙二醇6000的200mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为6.5μm。

对比例7

将齐墩果酸0.1g和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯0.02g溶于50mL的无水乙醇中，缓缓加入溶有0.02g聚乙二醇400的200mL水中，40℃旋转蒸发，挥去乙醇，测定平均粒径，结果为25.3μm。

Claims (2)

1.一种齐墩果酸纳米混悬剂，其特征在于：含有齐墩果酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇4000；齐墩果酸、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇4000的质量比为10～5:1～2:1～2；制备方法和制备步骤如下：将齐墩果酸和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯用乙醇溶解，缓缓加入聚乙二醇4000的水溶液中，挥去乙醇，即得齐墩果酸纳米混悬剂。

2.根据权利要求1所述的齐墩果酸纳米混悬剂，其特征在于所述的纳米混悬剂中齐墩果酸的浓度为0.1～0.5 mg/ml。

 3.根据权利要求1所述的齐墩果酸纳米混悬剂，其特征在于：所述的纳米混悬剂中粒子的平均粒径为100～500 nm。