CN105012236A - 一种长效非水载体注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种长效非水载体注射液及其制备方法,长效非水载体注射液包括精神类药物和非水性载体,其可以在至少4周内持续释放:其中,所述精神类药物为月桂酰阿立哌唑、或帕潘立酮棕榈酸酯;其制备方法采用高压均质步骤完成。本发明的制剂可以在至少4周内持续缓慢释放。所述持续释放注射制剂更稳定,剂型简单,不需要冻干,制备简单,经济效果好,使用方便。
Description
技术领域
本发明涉及化学,尤其涉及的是一种长效非水载体注射液及其制备方法。
背景技术
由于精神分裂症等精神疾病需要长期用药,病人顺应性差,两周或更长时间的长效注射剂对治疗此类疾病显示了很大的优势。
目前已经上市的长效制剂有日本大冢制药株式会社的阿立哌唑的混悬冻干制剂,美国杨森制药的帕潘立酮棕榈酸酯缓释长效注射液(中文商品名为善思达,英文商品名为)等。其中帕潘立酮棕榈酸酯缓释长效注射液于2009年7月31日在美国上市,是目前国内唯一既能在急性期快速起效又能在长期维持治疗中有效预防复发,每月注射一次的新型抗精神分裂症药物。
目前实现长效的注射剂技术有形成难溶性盐,比如双羟萘酸奥氮平;使用丙交酯乙交酯制成缓释微球,如亮丙瑞林缓释微球,利培酮缓释微球;形成前药,如月桂酰阿立哌唑和帕潘立酮棕榈酸酯;制成水性纳米混悬液,如阿立哌唑和帕潘立酮棕榈酸酯。
月桂酰阿立哌唑的CAS为1259305-29-7,分子量为660.71。帕潘立酮棕榈酸酯的CAS为199739-10-1,分子量为664.89,另译名为帕利哌酮棕榈酸酯。
CN1870980B公开了一种控释阿立哌唑注射剂,主要涉及一种含有无菌冻干阿立哌唑的注射剂,在使用时,将该控释制剂与注射用水组合用于注射,在至少大约1周、多达大约8周内释放阿立哌唑。这种制剂虽然延长了药物释放时间,但是所述药物活性成分与水性溶剂组合,这种制剂类型制备工艺复杂,尤其需要将所述制剂进行冻干,而且这种制剂产品使用不便,药物的缓释效果以及稳定性均不甚理想。
CN103596557A公开了阿立哌唑的冻干制剂,该专利发明了一种表现出良好分散性、且当用水复配时容易分散成均匀的悬浮液的阿立哌唑的冻干粉末制剂。该发明使用的工艺十分复杂,处方为羧甲基纤维素、甘露醇、磷酸钠、氢氧化钠、注射用水,由于灭菌会影响阿立哌唑的粒径分布,因此将无菌初级悬浮液通过湿磨法来达到控制的粒径,然后用喷雾冷冻干燥的技术制备冻干粉,再无菌分装。设备昂贵,无菌控制难度大。
CN102525915A公开了一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途。该发明保护了阿立哌唑、伊潘立酮和帕潘立酮或其药学上可接受的盐的非水载体的注射剂,但没有提及月桂酰阿立哌唑和帕潘立酮棕榈酸酯。
目前美国Alkermes公司研发的月桂酰阿立哌唑长效注射剂即将上市,也是使用水性载体的混悬方法,同样存在工艺复杂和无菌控制难度大的问题。
帕潘立酮棕榈酸酯是帕潘立酮(9-羟基利培酮)的棕榈酸酯,是一种表现出第二代非典型抗精神病药物特有的多巴胺D2和血清素(5-羟色胺2A型)拮抗作用的单胺能拮抗剂。帕潘立酮是利培酮的主要活性代谢物。缓释(ER)渗透性控释口服给药(OROS)帕潘立酮片剂在美国有售,用于治疗精神分裂症和维持治疗效果。
开发上市的帕潘立酮棕榈酸酯为长效肌内(i.m.)注射用水性纳米悬浮液,用于治疗精神分裂症和其它通常用抗精神病药物治疗的疾病。由于水溶性极低,因此帕潘立酮酯(如帕潘立酮棕榈酸酯)在肌内注射后被水解成帕潘立酮且可进入体循环之前溶解缓慢。水性纳米悬浮液存在粒径缓慢变大,无菌控制难度大,设备昂贵等问题。
月桂酰阿立哌唑和帕潘立酮棕榈酸酯在水中不溶,制成水性载体纳米混悬液的话,需要用到注射级别的羧甲基纤维素,目前国内没有相关产品。
月桂酰阿立哌唑和帕潘立酮棕榈酸酯作为前体药物,化学键合脂肪链之后,在非水载体中溶解度和稳定性增加,乳化效果好,更加稳定。另外乳化剂磷脂是人体内源性物质,与人体生物膜结构相似,几乎无毒性,所以成为注射用脂肪乳的首选乳化剂。卵磷脂主要由大豆和蛋黄中提取,分别称为大豆磷脂和蛋黄卵磷脂。
专利文献或其他参考文献
CN1870980B控释无菌阿立哌唑注射剂和方法,大冢制药株式会社
CN103596557A阿立哌唑的冻干制剂,大冢制药株式会社
CN102525915A一种持续释放的注射制剂及其制备方法和用途
CN104013578A一种帕潘立酮衍生物缓释微球制剂及制备方法
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陈立江.蓓萨罗丁纳米混悬剂释药系统的构建与评价.山东大学博士论文,2014年.
因此,现有技术存在缺陷,需要改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:提供了一种物理化学性能稳定,副作用少,生产成本较低的长效非水载体注射液及其制备方法。
本发明的技术方案如下:一种长效非水载体注射液,包括精神类药物和非水性载体,其可以在至少4周内持续释放:其中,所述精神类药物为月桂酰阿立哌唑、或帕潘立酮棕榈酸酯。
应用于上述技术方案,所述的长效非水载体注射液中,所述非水性载体包括一种或多种分散介质。
应用于各个上述技术方案,所述的长效非水载体注射液中,所述精神类药物在分散介质中的质量体积百分数在0.5%至50%的范围内。
应用于各个上述技术方案,所述的长效非水载体注射液中,所述分散介质选自注射用油、甘油或增溶剂、乳化剂,所述注射用油选自大豆油,增溶剂或乳化剂选自卵磷脂、或泊洛沙姆、油酸、油酸钠或聚氧乙烯蓖麻油,优选卵磷脂。
应用于各个上述技术方案,所述的长效非水载体注射液中,所述精神类药物的平均粒径为0.1至20微米。
应用于各个上述技术方案,所述的长效非水载体注射液中,所述精神类药物的平均粒径为0.1至5微米。
应用于各个上述技术方案,一种权利要求1-6任一所述的长效非水载体注射液的制备方法,包括如下步骤:A:用气流粉碎机将精神类药物粉碎至50微米以下;B:取粉碎后的精神类药物,分别注射大豆油、卵磷脂、甘油,然后,用固/液分散混合系统进行初级分散;C:分散后将样品加入到高压对射流均质机中,通过高压均质得到最终脂肪乳混悬液;D:灌封;E:灭菌,得到最终产品。
应用于各个上述技术方案,所述的制备方法中,步骤C中,具体是执行,将样品加入到高压对射流均质机中,保持入口温度约30℃,在600bar下高压均质循环5次,得到初级混悬液,将入口温度调至10℃,在900bar下均质初级混悬液6次,得到最终脂肪乳混悬液。
应用于各个上述技术方案,所述的制备方法中,步骤D中是采用安瓿洗烘灌封联动线灌封,使用安瓿作为包装材料,并且,每个最小包装的药液灌装体积为0.1至10ml,优选每个最小包装的药液灌装体积为0.1至5ml;并且,步骤E中,是使用安瓿捡漏灭菌柜灭菌。
应用于各个上述技术方案,所述的制备方法中,步骤A中,是将精神类药物的平均粒度粉碎降至0.5至50微米。
采用上述方案,本发明提供的制剂具有以下优点:
(1)不但提高了制剂本身的物理稳定性,药物成分在制剂中的化学稳定性也大大改善,确保了产品在贮存期安全、有效;
(2)增加了患者用药的依从性;
(3)剂型简单,可以终端灭菌,无菌保证系数高,毒副作用少;
(4)制备工艺大大简化,降低了生产成本,更利于工业化生产。
附图说明
图1为本发明中月桂酰阿立哌唑非水载体注射液药代动力学曲线;
图2为本发明中帕潘立酮棕榈酸酯非水载体注射液药代动力学曲线。
具体实施方式
以下本发明结合附图进行详细说明。
为了更详细地说明本发明,下面结合实施例来进一步说明,但本发明的范围并非限定于此。
实施例1制备月桂酰阿立哌唑大豆油注射剂
规格:295mg/ml
处方:
名称 | 用途 | 加入量 |
月桂酰阿立哌唑 | 主药 | 380g |
注射用大豆油 | 注射用油 | 1000g |
注射用卵磷脂 | 乳化剂 | 120g |
注射用甘油 | 渗透压调节剂 | 210g |
工艺流程:用气流粉碎机(TC-30型超微粉碎分级机,北京国药龙立科技有限公司)将月桂酰阿立哌唑粉碎至D90为50微米以下。然后取月桂酰阿立哌唑380g,注射用大豆油1000g,注射用卵磷脂120g,注射用甘油210g,用固/液分散混合系统(PJ90型,上海弗鲁克科技发展有限公司)进行初级分散,然后将样品加入到高压对射流均质机中(意大利尼鲁索尔维公司),保持入口温度约30℃,在600bar下高压均质循环5次,得到初级混悬液,将入口温度调至10℃,在900bar下均质初级混悬液6次,得到最终脂肪乳混悬液。将该脂肪乳混悬液使用安瓿洗烘灌封联动线(长沙楚天科技有限公司)灌封,使用2ml安瓿,灌封2.1ml,用安瓿捡漏灭菌柜(连云港千樱设备有限公司)灭菌,即得。
结果:用欧美克LS-POP(6)激光粒度分析仪对产品进行粒径分布评价,该产品的D90为3.36微米。常温放置3个月,外观不变。
实施例2制备帕潘立酮棕榈酸酯大豆油注射剂
规格:156mg/ml
处方:
名称 | 用途 | 加入量 |
帕潘立酮棕榈酸酯 | 主药 | 203g |
注射用大豆油 | 注射用油 | 1000g |
注射用卵磷脂 | 乳化剂 | 120g |
注射用甘油 | 渗透压调节剂 | 210g |
工艺流程:用气流粉碎机(TC-30型超微粉碎分级机,北京国药龙立科技有限公司)将帕潘立酮棕榈酸酯粉碎至D90为50微米以下。然后取帕潘立酮棕榈酸酯203g,注射用大豆油1000g,注射用卵磷脂120g,注射用甘油210g,用固/液分散混合系统(PJ90型,上海弗鲁克科技发展有限公司)进行初级分散,然后将样品加入到高压对射流均质机中(意大利尼鲁索尔维公司),保持入口温度约30℃,在600bar下高压均质循环5次,得到初级混悬液,将入口温度调至10℃,在900bar下均质初级混悬液6次,得到最终脂肪乳混悬液。将该脂肪乳混悬液使用安瓿洗烘灌封联动线(长沙楚天科技有限公司)灌封,使用2ml安瓿,灌封2.1ml,用安瓿捡漏灭菌柜(连云港千樱设备有限公司)灭菌,即得。
结果:用欧美克LS-POP(6)激光粒度分析仪对产品进行粒径分布评价,该产品的D90为2.99微米。常温放置3个月,外观不变。
试验例1:药代动力学试验
试验目的:评价本发明长效注射剂在比格犬中的药代动力学
受试样品
受试制剂1.实施例1注射剂,规格295mg/ml。
受试制剂2.实施例2注射剂,规格156mg/ml
试验动物
选用4只购自广州试验动物中心的普通比格犬,雌雄各半,分为两组,试验开始时动物月龄约12个月,试验开始动物体重约8.5kg。
试验设计
比格犬4只,分为两组,雌雄各1只,给药前禁食12小时,注射方式为后腿肌注,前肢头静脉预埋针采集全血,每个时间点2ml,依诺肝素抗凝,采集时间点为给药前0小时,给药后1小时,4小时,8小时,12小时,24小时,2天,4天,6天,8天,10天,15天,20天,25天,30天,35天,40天,45天。分离血浆,分析前保存于Thermo超低温冰箱中(-80℃)。
试验结果
样品分析按照SFDA关于生物样品分析的指导原则进行。
结果显示,以非水载体制成的注射液具有稳定的长期释放效果,从图中看出月桂酰阿立哌唑大豆油注射液表现出了6周的稳定血药浓度,帕潘立酮棕榈酸酯大豆油注射液表现出了至少4周的稳定血药浓度。
经试验表明,本发明可以达到与上市品种同样的缓释效果,可以在至少4周持续稳定的释放药物,而工艺更为简单,无菌安全系数高,更为经济。
以上仅为本发明的较佳实施例而已,并不用于限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种长效非水载体注射液,其特征在于,包括精神类药物和非水性载体,其可以在至少4周内持续释放:
其中,所述精神类药物为月桂酰阿立哌唑、或帕潘立酮棕榈酸酯。
2.根据权利要求1所述的长效非水载体注射液,其特征在于:所述非水性载体包括一种或多种分散介质。
3.根据权利要求2所述的长效非水载体注射液,其特征在于:所述精神类药物在分散介质中的质量体积百分数在0.5%至50%的范围内。
4.根据权利要求2所述的长效非水载体注射液,其特征在于:所述分散介质选自注射用油、甘油或增溶剂、乳化剂,所述注射用油选自大豆油,增溶剂或乳化剂选自卵磷脂、或泊洛沙姆、油酸、油酸钠或聚氧乙烯蓖麻油,优选卵磷脂。
5.根据权利要求2所述的长效非水载体注射液,其特征在于:所述精神类药物的平均粒径为0.1至20微米。
6.根据权利要求5所述的长效非水载体注射液,其特征在于,所述精神类药物的平均粒径为0.1至5微米。
7.一种权利要求1-6任一所述的长效非水载体注射液的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
A:用气流粉碎机将精神类药物粉碎至50微米以下;
B:取粉碎后的精神类药物,分别加入注射大豆油、卵磷脂、甘油,然
后,用固/液分散混合系统进行初级分散;
C:分散后将样品加入到高压对射流均质机中,通过高压均质得到最终脂肪乳混悬液;
D:灌封;
E:灭菌,得到最终产品。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:步骤C中,具体是执行,将样品加入到高压对射流均质机中,保持入口温度约30℃,在600bar下高压均质循环5次,得到初级混悬液,将入口温度调至10℃,在900bar下均质初级混悬液6次,得到最终脂肪乳混悬液。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:步骤D中是采用安瓿洗烘灌封联动线灌封,并且,使用安瓿作为包装材料,每个最小包装的药液灌装体积为0.1至10ml,优选每个最小包装的药液灌装体积为0.1至5ml;并且,步骤E中,是使用安瓿捡漏灭菌柜灭菌。
10.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:步骤A中,是将精神类药物的平均粒度粉碎降至0.5至50微米。
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