CN112656761A - 一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，含有式Ⅰ表示的化合物、或其药学上可接受的盐，和苯甲酸苄酯，和注射用油。本发明还一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂的制备方法。制备工艺简单、无需粒径控制、无菌保证水平好、生物利用度高、缓释效果好，刺激性低的特点。

Description

一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂及其制备 方法

技术领域

本发明涉及一种阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，具体涉及一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂。

本发明还涉及一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂的制备方法。

背景技术

阿立哌唑(Aripiprazole)，化学名7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。

阿立哌唑是由日本OtsukaPharmaceutical公司开发的新型非典型抗精神病药，于2002年11月在美国上市，是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对DA能神经系统具有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力。通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用的。本品口服后血药浓度达峰时间为3～5小时,半衰期为48～68小时。

本品对精神分裂症、双相躁狂症、重度抑郁均具有良好的治疗效果。

我国已上市了本品的片剂和口腔崩解片，但其需每日服药，对精神疾病患者来说，用药依从性较差，为解决其问题，日本大冢和爱尔兰Alkermes分别研究上市了本品的长效版注射剂ABILIFY

日本大冢产品见美国专利No.7807680、8338427、8338428，其提供了一种阿立哌唑水混悬注射剂，其制备工艺复杂，需先在无菌条件下将阿立哌唑采用球磨机或高压射流均质机粉碎至合适粒径范围，再将其冻干，将无菌粉末分装于预灌封注射器中。该制剂存在以下问题：一是较难保证产品无菌，因该产品生产工序多，且无法终端灭菌，整个生产过程需严格控制进行无菌生产，无菌保证水平低；二是需严格控制药物的粒径分布，粒径分布的差异会引起血药浓度的较大变化；三是因含有药物微粒，在肌内注射和皮下注射后有中度至重度组织刺激的报道。

爱尔兰Alkermes产品见美国专利No.8431576、9034867、9193685、9526726，其也为水混悬注射剂，含有月桂酰阿立哌唑(阿立哌唑前药)、羧酸脱水山梨糖醇酯、羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，该产品同大冢产品相比进行了改进，改善了给药时注射速度，降低组织刺激性，其制备工艺同大冢产品基本一致。因此，其存在的问题也有无菌保证水平低，粒径需严格控制问题。

美国专利No.8431576中还提到阿立哌唑前药可以制备油溶缓释注射剂，但实施例中Pharmacokinetic Evaluation(US8431576Table E)结果表明油溶注射剂同混悬型及乳液型注射剂相比其生物利用度较低(化合物6、79、81、82油酸乙酯溶液)。

CN103301461A公开了一种阿立哌唑长效注射制剂，溶剂包含苯甲酸苄酯、苯甲醇和/或乙醇、芝麻油/蓖麻油。该油溶缓释注射剂中的阿立哌唑因为其脂溶性较差，在注射后，因苯甲酸苄酯、苯甲醇、乙醇快速消除，导致阿立哌唑在注射部位结晶析出，因此，也会导致组织刺激性。

由此可知，阿立哌唑急需一种生产工艺简单，具有更高生物利用度且不会在注射部位沉淀析出的长效缓释注射剂。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂。制备工艺简单，无需粒径控制，无菌保证水平好，生物利用度高，缓释效果好。

本发明还提供一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂的制备方法。

本发明提供如下技术方案：

一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，含有

式Ⅰ的化合物、或其药学上可接受的盐，和

苯甲酸苄酯，和

注射用油，

式I化合物化学名为碳酸7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢奎诺酮-1-基甲基酯环己基酯。

本发明提供的阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，含有以下组分：

本发明制剂优选含有以下组分：

该制剂含有的注射用油，选自蓖麻油、大豆油、花生油、芝麻油、茶油、棉籽油、玉米油、橄榄油中的一种或多种，优选为蓖麻油。

上述本发明制剂，式I化合物的总量为300mg-900mg，所述制剂总体积不大于5ml。

本发明还提供了上述制剂的制备方法，包括以下步骤：

a)将式I化合物加入苯甲酸苄酯和/或苯甲醇溶剂中，搅拌，再加入注射用油溶解；

b)将抗氧剂加入溶解；

c)将上述溶液除菌过滤；

d)分装于安瓿、西林瓶或预填充注射器中，密封即得；

e)根据需要，可进行氮气保护，也可以将上述分装好的注射液进行高温灭菌。

本发明的制剂采用肌内注射给药。制剂在注射部位无结晶析出。

本发明还提供一种用于治疗中枢神经系统病症的方法，对需要这种治疗的个体施用有效量的上述任一项制剂。

所述中枢神经系统病症是精神分裂症、双相躁狂症、抑郁症。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：将阿立哌唑前药制备成油溶注射剂，解决了上述制剂存在的问题，其制备工艺简单，无需粒径控制，无菌保证水平好，生物利用度高，缓释效果好。

附图说明

图1为实施例油溶注射剂与对比药

大鼠肌肉注射给药的血药浓度曲线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

为避免歧义，本文制剂组分中使用的％w/v为重量体积百分比，如苯甲酸苄酯10％w/v即指每毫升制剂中含有苯甲酸苄酯100mg。

实施例1：

碳酸7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢奎诺酮-1-基甲基酯环己基酯的制备：制备方法参见专利US8431576。

实施例2：

处方：

式I表示的化合物 2.5g；

苯甲酸苄酯 3.0g；

蓖麻油 加至10ml。

制备方法：将式I化合物加入苯甲酸苄酯中，搅拌，加入蓖麻油溶解，先后过0.45微米和0.22微米滤膜滤过，分装入5ml预灌封注射器中，每瓶1.6ml。生产过程中全程氮气保护(下同)。

实施例3：

处方：

制备方法：将式I化合物加入苯甲酸苄酯、苯甲醇中，搅拌，加入蓖麻油溶解，先后过0.45微米和0.22微米滤膜滤过，分装入3ml安瓿瓶中，每瓶1.6ml，熔封，将安瓿于121℃热压灭菌12min。

实施例4-11(表中均为单位体积ml中组分用量，mg)

实施例12-18(表中均为单位体积ml中组分用量，mg)

制备方法：

实施例4-18制备方法同实施例2、3。

实施例2-18均为均一澄清的油溶液。

试验例1：药代动力学测定

动物：

Wistar大鼠，雄性，8周龄，体重280g-320g。自由饮食，饲养温度25±2℃，湿度：RH60±10％。

药物：

混悬型注射剂：Alkermes生产的Aristada，规格882MG/3.2ML

油溶注射剂：实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例9、实施例10、实施例12、实施例13、实施例18

给药剂量及给药方法：

麻醉状态下，用5.5号针头注射器在大鼠左腿区域约4毫米深处进行肌肉注射。

给药剂量：所有试验组给药量均为18mg/kg(以阿立哌唑计)。

取血方法及测定：

大鼠给药后，分别在6h、24h、2d、4d、7d、10d、14d、21d、28d、35d，用预先采用抗凝处理的注射器，从大鼠颈静脉收集约350微升血。血样立即冰箱保存，血样用离心机11500rpm2min分离血浆，采用LCMS测定药物浓度。

采用WinNonlin5.2处理数据，计算药代动力学参数，绘制血药浓度曲线图。

结果：见表3和图1。

制剂	Cmax(μg/ml)	Tmax(day)	AUClast(μg·day/ml)	T<sub>1/2</sub>(day)
					Aristada	0.0392	4.0	0.3395	23.90
实施例2	0.0334	4.0	0.3650	15.80
					实施例3	0.0355	7.0	0.4370	42.09
实施例4	0.0359	4.0	0.4045	39.25
					实施例5	0.0392	2.0	0.3590	20.23
实施例6	0.033	4.0	0.3388	39.85
					实施例9	0.0268	4.0	0.3493	27.09
实施例10	0.0316	4.0	0.3296	26.13
					实施例12	0.0274	4.0	0.3063	19.61
实施例13	0.0341	2.0	0.3018	29.56
					实施例18	0.0311	4.0	0.4313	23.43

由表3和图1可知，实施例油溶缓释注射剂缓释效果同上市制剂

(水混悬缓释注射剂)缓释效果基本一致。

试验例2：阿立哌唑或阿立哌唑前药在注射部分析出情况考察

采用家兔，1.5-2.0kg。自由饮食，饲养温度25±2℃，湿度：RH60±10％。

药物：

实施例3、实施例18、对比例1。

对比例1制备：参考专利CN103301461A实施例2制备：取阿立哌唑10g，无水乙醇10ml、苯甲醇10ml溶解，加入30ml苯甲酸苄酯混匀，加入50ml混匀的芝麻油和蓖麻油混合物(25ml芝麻油和25ml蓖麻油)，溶解，无菌过滤，分装1ml/支(100mg)。

给药剂量及给药方法：

麻醉状态下，用注射器在家兔左腿外侧肌肉多的区域约8毫米深处进行肌肉注射。

给药剂量：所有试验组给药量均为1ml。

测量阿立哌唑或阿立哌唑前药在注射部位的析出情况。结果见下表。

制剂	12h	24h	96h
				对比例1	+++	+++	+++
实施例3	0	0	0
				实施例18	0	0	0

注：0、+、++、+++表示沉淀析出程度(未检测到，轻微，中等，严重)。

由以上结果可知，本发明注射剂在注射部位未检测到析出，而对比例析出明显。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，其特征在于：含有

式Ⅰ表示的化合物，和

苯甲酸苄酯，和

注射用油，

2.根据权利要求1所述的一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，其特征在于：含有

3.根据权利要求2所述的一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，其特征在于：含有

4.根据权利要求1所述的一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，其特征在于：注射用油选自蓖麻油、大豆油、花生油、芝麻油、茶油、棉籽油、玉米油、橄榄油中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，其特征在于：所述注射用油为蓖麻油。

6.根据权利要求1所述的一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，其特征在于：含有的式I化合物的总量为300mg-900mg，所述制剂总体积不得超过5ml。

7.根据权利要求1所述的一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，其特征在于：制剂采用肌内注射给药。

8.制备权利要求1-7所述制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)将式I化合物加入苯甲酸苄酯和/或苯甲醇溶剂中，搅拌，再加入注射用油溶解；

b)将抗氧剂附加剂加入溶解；

c)将上述溶液除菌过滤；

d)分装于安瓿、西林瓶或预填充注射器中，密封即得；

e)根据需要，生产过程中进行氮气保护，或将上述分装好的注射液进行高温灭菌。

9.一种用于治疗中枢神经系统病症的方法，其特征在于：对需要这种治疗的个体施用有效量的权利要求1-7中任一项所述的制剂。

10.根据权利要求9所述的一种用于治疗中枢神经系统病症的方法，其特征在于：病症是精神分裂症、双相躁狂症、抑郁症。

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