CN107929235B - 一种他克莫司眼用制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种他克莫司眼用制剂及其制备方法，属于药品制剂技术领域。本发明提供的他克莫司眼用制剂，具有类微乳结构，制得的他克莫司眼用制剂澄清透明，具有良好的患者使用顺应性。该制剂由他克莫司、注射用油、表面活性剂、稳定剂、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂、增粘剂和注射用水配制，应用于防治角膜移植术后免疫排斥反应或免疫性角结膜干燥症。本发明所提供的他克莫司眼用制剂解决了他克莫司水不溶问题，首次将他克莫司制成具有类微乳结构的澄清透明的滴眼液，该制剂能够大幅度降低现有他克莫司混悬型滴眼液对眼部的刺激性，提高了患者使用的顺应性，从而更适用于角膜移植术后免疫排斥及角结膜干燥症等适应症患者的长期使用。

Description

一种他克莫司眼用制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，更具体涉及一种适于长期用药的他克莫司眼用制剂及其制备方法。
背景技术
他克莫司(Tacrolimus，FK506)由日本藤泽制药公司从链霉菌培养基中提取的一种代谢产物，化学结构属大环内酯类免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用。其免疫抑制作用比环孢素A（CsA）强10~100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低治疗费用，同时明显减少药物的不良反应。此外，他克莫司对真菌中的烟曲霉菌的镰刀菌有较强的抑菌作用，而对细菌和酵母菌无明显抑制作用。他克莫司在临床上作为免疫抑制剂使用已有20多年的历史，大量研究证明，他克莫司除预防和治疗肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应及应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应外，在眼部局部应用治疗免疫原性炎症性眼病，并在角膜移植排斥和移植物抗宿主病均有优异的疗效。
他克莫司(Tacrolimus，FK506)由日本藤泽制药公司从链霉菌培养基中提取的一种代谢产物，化学结构属大环内酯类免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用。其免疫抑制作用比环孢素A（CsA）强10~100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低治疗费用，同时明显减少药物的不良反应。此外，他克莫司对真菌中的烟曲霉菌的镰刀菌有较强的抑菌作用，而对细菌和酵母菌无明显抑制作用。他克莫司在临床上作为免疫抑制剂使用已有20多年的历史，大量研究证明，他克莫司除预防和治疗肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应及应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应外，在眼部局部应用治疗免疫原性炎症性眼病，并在角膜移植排斥和移植物抗宿主病均有优异的疗效。
对于眼部疾病而言，局部用药可大幅度降低药物的全身吸收，减少药物的不良反应，且在眼部治疗区域达到较高浓度，从而产生更好的治疗效果，提高用药安全性。
他克莫司滴眼液（TALYMUS®）规格为0.1%，由日本千寿制药株式会社生产，于2008年在日本获批上市，用于治疗春季卡他性角结膜炎。该产品于2013年6月在中国获准进口。
他克莫司几乎不溶于水，而易溶于乙醇、甲醇和氯仿等有机溶剂。因此目前已上市的他克莫司滴眼液为混悬型滴眼剂，药物以微细颗粒的状态分散于制剂中，其粒度的大小对药物的生物利用度以及用药舒适性有非常大的影响。且药物粒子的沉降容易导致患者用药时给药量不均一，剂量不准确。在201410558370.7、20150111135.X、201510826552.2等专利中均提及了他克莫司混悬型滴眼液及制备方法。这些专利及现有技术均旨在得到适于眼部给药的他克莫司微粒给药系统。而在现有技术中也有应用固体分散体技术、冷冻干燥技术、环糊精包合技术及脂质体技术等解决药物粒子问题。然而对于眼用制剂而言，无菌性亦是产品的最重要的关键质量属性之一。在现有技术中，常采用剪切均质等工艺获得相对粒度均一稳定的混悬系统，而这些方法虽然在一定程度上得到令人满意的他克莫司微粒，却由于工艺复杂，且无法在大生产过程中实现产品的无菌工艺，难以保证产品的无菌性，而流通蒸汽及高压灭菌等终端灭菌方法亦不适用于热稳定性很差的他克莫司制剂，从而导致工业化大生产困难，重现性差，产品降解产物大幅度增加，产品质量不稳定等缺点。专利20140558370.7中，采用有机溶剂溶解他克莫司后过滤除菌，将过滤后的有机溶剂加入注射用水中，析出他克莫司微粒，采用切向流超滤装置置换溶剂，从而解决溶剂残留和产品无菌的要求，然而此方法对生产设备要求过高，且析出的药物微粒大小难以控制，从而带来影响生物利用度的潜在风险。
在开发他克莫司眼用制剂时，我们首选将其开发成溶液型滴眼剂，避免药物粒子对药物生物利用度的影响及由药物沉降导致的给药量不准确，且具有更好的使用舒适性。专利201410571019.1公开了一种注射用他克莫司脂肪乳剂及其制备方法；专利200910307783.7中公开了一种他克莫司眼用乳剂及其制备方法。然而上述的两种乳剂虽然都解决了药物的溶解性问题，却必须使用终端灭菌的方法实现产品的无菌。而在我们的实际研究过程中发现，终端灭菌会导致产品中他克莫司降解产物的大幅度增加，不能满足眼用制剂的临床需求。
总之，上述产品及现有技术未能解决他克莫司眼用制剂体系均一给药量稳定，生物利用度稳定以及产品无菌保证问题。本发明基于上述研究基础，提供了一种外观澄清透明，具有类微乳结构，制备工艺简单，可实现工业化大生产，并能通过除菌过滤实现无菌保证的他克莫司眼用制剂，且与他克莫司混悬滴眼液比较，眼刺激性更低，更适合于长期用药。
发明内容
本发明的目的在于提供一种他克莫司眼用制剂及其制备方法。该制剂具有类微乳结构，可通过过滤除菌实现产品的无菌保证，从而避免了终端灭菌药物的降解。该制剂中，他克莫司以分子状态稳定于制剂中，避免了常规混悬型他克莫司滴眼液由于粒度不均匀及粒子沉降等因素导致的生物利用度改变及给药剂量不准确的问题。且所提供的他克莫司眼用制剂，大幅度降低了制剂对眼部的刺激性，外观澄清透明，患者使用的顺应性好接受度高，更适用于角膜移植术后免疫排斥及角结膜干燥症患者的长期使用。
本发明的目的在于提供一种他克莫司眼用制剂及其制备方法。该制剂具有类微乳结构，可通过过滤除菌实现产品的无菌保证，从而避免了终端灭菌药物的降解。该制剂中，他克莫司以分子状态稳定于制剂中，避免了常规混悬型他克莫司滴眼液由于粒度不均匀及粒子沉降等因素导致的生物利用度改变及给药剂量不准确的问题。且所提供的他克莫司眼用制剂，大幅度降低了制剂对眼部的刺激性，外观澄清透明，患者使用的顺应性好接受度高，更适用于角膜移植术后免疫排斥及角结膜干燥症患者的长期使用。
在研究中发现，他克莫司不仅水溶性差，油溶性亦差，常规注射用油在载药量满足药品规格时，油相用量过大，制得的眼用乳剂必须经过高剪切及高压均质才能得到相对稳定的体系，在现有技术下无法实现无菌工艺，必须通过终端灭菌实现产品的无菌性。在终端灭菌过程中药物降解产物大幅度增加。在他克莫司增溶研究中发现，他克莫司作为大环内酯类药物，无法采用表面活性剂或酸碱成盐法增加药物的溶解性。
因此本发明提供的他克莫司眼用制剂，突破了常规眼用乳剂或微乳的概念，寻找适于制备溶液型他克莫司滴眼液的稳定剂，制得了具有类微乳结构，而非微乳型的他克莫司滴眼液。在研究中我们发现单一使用处方量的注射用油不能溶解药物，单一使用表明活性剂亦不能溶解药物，而单一使用稳定剂时虽然溶解了大部分的药物，但以注射用水制成终产品后，药物大量析出，不能获得澄清透明的制剂；仅当注射用油、表明活性剂和稳定剂混合使用，且在一定比例范围内可制得澄清透明的他克莫司眼用制剂。不同于微乳制剂，本品中注射用油未起到主要的溶解药物的作用，仅限于与其他组分构成稳定的制剂体系，提高制剂的物理稳定性。药物可能分布于油水界面，亦可能以类胶束或类似助溶的形式分布于疏水区域，最终形成稳定的均一的溶液，且可通过0.22μm滤膜过滤除菌。而且我们意外的发现最终获得的他克莫司眼用制剂眼刺激性明显下降。
为此，本发明第一方面提供了一种可过滤除菌的他克莫司眼用制剂。该眼用制剂由他克莫司、注射用油、表面活性剂、稳定剂、渗透压调节剂、防腐剂、pH调节剂、增粘剂和注射用水配制，
根据本发明第一方面任一项的他克莫司眼用制剂，其中所述的注射用油为中链甘油三酸酯（MCT）。
根据本发明第一方面任一项的他克莫司眼用制剂，其中所述的表面活性剂为聚山梨酯（优选Tween 80）、聚氧乙烯氢化蓖麻油（优选RH40）及Solutol® HS15中一种或一种以上的混合物。
根据本发明第一方面任一项的他克莫司眼用制剂，其中所述的稳定剂为聚乙二醇400。
根据本发明第一方面任一项的他克莫司眼用制剂，其中所述的注射用油、表面活性剂和稳定剂的比例为1:5~20:1~50。
根据本发明第一方面任一项的他克莫司眼用制剂，按重量/体积百分数计，其中包含：
他克莫司 0.002%~0.1%
MCT 0.1%~1.0%
表面活性剂 0.5%~20%
PEG400 0.1%~5%
根据本发明第一方面任一项的他克莫司眼用制剂，按重量/体积百分数计，其中包含：
他克莫司 0.01%~0.05%
MCT 0.5%~1.0%
表面活性剂 2%~10%
PEG400 0.5%~2%
根据本发明第一方面任一项的他克莫司眼用制剂，其中还可以含有增粘剂，可用于本发明的增粘剂优选玻璃酸钠，用量在0.0%~0.1%。本领域技术人员可以理解为此增粘剂可以根据舒适度的要求在范围内调整，且更有利于制剂的稳定性和降低制剂眼部刺激性。
根据本发明第一方面任一项的他克莫司眼用制剂，其中还含有pH值调节剂，所述的pH调节剂选择氢氧化钠、盐酸等常规眼用制剂pH调节剂。本领域技术人员可以理解为pH调节剂在本发明眼用制剂中的用量可以通过目标pH值来调整确定。本发明第一方面眼用制剂的pH值范围为4.5~6.0，优选4.5~5.5。
根据本发明第一方面任一项的他克莫司眼用制剂，其中还可以含有渗透压调节剂，可用于本发明的渗透压调节剂包括但不限于丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等一种或多种。本领域技术人员可以理解为渗透压调节剂在本发明眼用制剂中的用量可以通过目标渗透压值来调整确定。
根据本发明第一方面任一项的他克莫司眼用制剂，其中还可以含有抑菌剂。可用于本发明的抑菌剂包括但不限于苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、苯氧乙醇、苯乙醇、对羟基苯甲酸酯类抑菌剂。在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂选自苯扎氯铵，用量为制剂总量的0.01%，为滴眼剂中苯扎氯铵的常规用量。
本发明的制剂为一种水性组合物，其中使用注射用水作为该组合物的主要介质。尽管本发明没有具体指出所用的水占制剂总量的百分数，或者在配制本发明制剂时没有具体指出所用注射用水的量，但是，本领域技术人员清楚，作为滴眼剂的常规介质或溶媒，该水的量是以水加至制剂全量来计算的。
本发明第二方面提供了第一方面任一项所述他克莫司眼用制剂的制备方法，其包括将注射用油、稳定剂和表面活性剂混合均匀，形成利于药物溶解的体系后将药物溶解。将其他渗透压调节剂、增粘剂和抑菌剂溶解于部分注射用水中。
本发明第二方面提供了第一方面任一项所述他克莫司眼用制剂的制备方法，包括以下步骤：
1. 将注射用油、稳定剂和表面活性剂混合，搅拌均匀，加入他克莫司，溶解后作为溶液1。
将渗透压调节剂、防腐剂加入注射用水中，搅拌均匀，作为溶液2。
将溶液1加入至溶液2中，搅拌均匀，并加入用注射用水溶胀好的增粘剂溶液，补注射用水至全量，用pH值调节剂调整pH值至4.5~6.0。
将制得的制剂经0.22μm无菌过滤系统过滤除菌
根据本发明可以制得的具有类微乳结构的他克莫司眼用制剂，可过滤除菌，给药剂量准确，眼刺激性小，可以为临床提供一种安全、有效的、顺应性好的眼用制剂，。
下面对本发明的各个方面以及它们的益处作进一步的描述。
如本文所用的，短语“按该制剂的重量/体积百分数计”是指以该眼用制剂100ml计，其中所包含的组分的重量克数即为该重量/体积百分数，即通常所表示的g/100ml，或表示为%(w/v)。在本发明中，如未另有指明，%均为重量/体积百分数。
本发明的制剂可放在适于眼用制剂的任何所需要的给药装置中。该装置可以是眼用给药系统，如无菌聚氧乙烯或聚氧丙烯滴眼剂瓶。
附图说明：
图1描绘了眼刺激的评分标准，眼表现分为角膜、虹膜以及结膜。
图2描绘了一侧眼给予试验药物（A组:实施例4；B组：实施例8；C组：比较例2），对侧眼给予等量PBS的眼刺激评分。
具体实施方式：
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1
按表1中相应处方配比制备本发明眼用制剂。
制备方法：⑴取适量注射用水加入处方量的玻璃酸钠，充分溶胀备用；⑵将处方量MCT、Tween80和聚乙二醇混合均匀，加入处方量的他克莫司，充分溶解，备用；⑶取适量注射用水，依次溶解处方量的甘油和苯扎氯铵；⑷将⑵和⑶所得的溶液混合，充分搅拌，得澄明溶液；⑸将⑴所得的玻璃酸钠溶液与⑷所得溶液混合均匀；⑹向⑸所得的溶液中补加注射用水至100ml，搅拌均匀，必要时对pH值进行调整至5.0。⑺将所得药液经0.22μm无菌过滤系统过滤除菌。
实施例2~实施例4
按表1中相应处方配比制备本发明眼用制剂。
制备方法同实施例1。其中，不改变表面活性剂渗、透压调节剂的溶解顺序，即按实施例1的制备方法进行渗透压调节剂及表面活性剂的种类替换；对于不添加玻璃酸钠的处方，省略实施例1制备方法中的步骤⑴。
表1 处方配比
Figure 554562DEST_PATH_IMAGE001
实施例5~实施例8
按表2中相应处方配比制备本发明眼用制剂。
制备方法：⑴取适量注射用水加入处方量的玻璃酸钠，充分溶胀备用；⑵将处方量MCT、Solutol® HS15和聚乙二醇混合均匀，加入处方量的他克莫司，充分溶解，备用；⑶取适量注射用水，依次溶解处方量的甘油和苯扎氯铵；⑷将⑵和⑶所得的溶液混合，充分搅拌，得澄明溶液；⑸将⑴所得的玻璃酸钠溶液与⑷所得溶液混合均匀；⑹向⑸所得的溶液中补加注射用水至100ml，搅拌均匀，必要时对pH值进行调整至4.8。⑺将所得药液经0.22μm无菌过滤系统过滤除菌。
表2 处方配比
Figure 744087DEST_PATH_IMAGE002
比较例1
按表3中相应处方配比制备比较例制剂。
制备方法：取处方量MCT，加入他克莫司加热搅拌至他克莫司全部溶解，得溶液①；取适量注射用水，依次溶解甘油和羟苯乙酯，加入处方量的卵磷脂充分分散，得溶液②；在磁力搅/拌条件下，将溶液①缓慢滴加至溶液②中，继续搅拌10min；转移至高剪切分散机，10000rpm高速分散5min得初乳后经高压均质800bar均质5次，补注射用水至全量，调节pH值至5.0。药液分装，经121℃蒸汽灭菌15min。
表3 处方配比
Figure 534019DEST_PATH_IMAGE002
比较例2
他克莫司混悬滴眼液(TALYMUS® Ophthalmic Suspension)0.1%
实验例1
实施例3、实施例7、与比较例1稳定性比较。
参照美国药典他克莫司原料质量标准，采用高效液相色谱法对实施例3、实施例7和比较例1所得制剂的含量和杂质进行分析，结果如表4。
表4 稳定性数据
物质含量 实施例3 实施例7 比较例1
他克莫司 100.6% 99.8% 97.1%
杂质 0.12% 0.11% 2.1%
由表4中数据可以看出，本发明提供的他克莫司眼用制剂，经过除菌过滤，既保证了产品的无菌，又大大提高了产品的稳定性，避免了高温灭菌药物的降解，提高药物使用的安全性。
实验例2
实施例4、实施例8、与比较例2眼刺激性比较。
取家兔12只，体重2-2.5kg，随机分为A/B/C 3组，雌雄各半。采用自身对照，一侧眼给予试验药物（A组:实施例4；B组：实施例8；C组：比较例2），对侧眼给予等量PBS。每日3次，连续1周。最后一次给药后对眼部进行检查，按表眼刺激评分标准（见图1）对角膜、虹膜及结膜分别进行评分，计算总得分，将总得分除以动物总数既是该受试物眼刺激得分。(结果见图2)
由图2可以明显看出，本发明提供的他克莫司眼用制剂可以显著降低常规他克莫司混悬滴眼液的眼刺激性，尤其是采用Solutol® HS15作为本品处方中的表明活性剂，使产品具有更好的使用舒适性。

Claims (4)

1.一种他克莫司眼用制剂，按重量/体积百分数计，其由以下组分组成：他克莫司0.002％～0.1％；注射用油0.1％～1.0％；表面活性剂0.5％～20％；稳定剂0.1％～5％；渗透压调节剂；防腐剂0.01％；增粘剂0.0％-0.1％；pH调节剂用量为调节制剂的pH值至4.5～6.0；余量是注射用水；其中，
所述的注射用油为中链甘油三酸酯；
所述的表面活性剂为聚山梨酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和非离子表面活性剂
Figure FDA0003138212880000011
HS15中的一种或一种以上的混合物；
所述的稳定剂为聚乙二醇400；
所述注射用油、表面活性剂和稳定剂的比例为1：(5-20)：(1-50)；
所述的渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、甘露醇和山梨醇中的一种或多种；
所述的防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、苯氧乙醇、苯乙醇和对羟基苯甲酸酯；
所述的增粘剂为玻璃酸钠；
所述的pH值调节剂选自氢氧化钠和盐酸；
所述他克莫司眼用制剂能够通过0.22μm无菌过滤系统。
2.一种他克莫司眼用制剂，其处方选自：
处方1：
0.002g他克莫司，0.1g MCT，1.0g Tween 80，0.5g聚乙二醇400，2.0g甘油，0.05g玻璃酸钠，0.01g苯扎氯铵，使得所述眼用制剂pH为5.0的盐酸以及100ml注射用水；
处方2：
0.02g他克莫司，0.1g MCT，0.5g Tween 80，0.5g聚氧乙烯40氢化蓖麻油，1.0g聚乙二醇400，1.8g丙二醇，0.01g苯扎氯铵，使得所述眼用制剂pH为5.0的盐酸以及100ml注射用水；
处方3：
0.05g他克莫司，1.0g MCT，4.0g Tween 80，3.0g聚乙二醇400，0.8g甘油，0.05g玻璃酸钠，0.01g苯扎氯铵，使得所述眼用制剂pH为5.0的盐酸以及100ml注射用水；
处方4：
0.1g他克莫司，0.5g MCT，2.0g Tween 80，0.5g聚氧乙烯40氢化蓖麻油，5.0g聚乙二醇400，1.0g甘油，0.1g玻璃酸钠，0.01g苯扎氯铵，使得所述眼用制剂pH为5.0的盐酸以及100ml注射用水；
处方5：
0.005g他克莫司，0.1g MCT，0.5g
Figure FDA0003138212880000021
HS15，1.0g聚乙二醇400，2.0g甘油，0.01g苯扎氯铵，使得所述眼用制剂pH为4.8的盐酸以及100ml注射用水；
处方6：
0.01g他克莫司，0.2g MCT，2.0g
Figure FDA0003138212880000022
HS15，1.0g聚乙二醇400，2.0g甘油，0.05g玻璃酸钠，0.01g苯扎氯铵，使得所述眼用制剂pH为4.8的盐酸以及100ml注射用水；
处方7：
0.05g他克莫司，0.1g MCT，1.0g
Figure FDA0003138212880000023
HS15，5.0g聚乙二醇400，1.0g甘油，0.01g苯扎氯铵，使得所述眼用制剂pH为4.8的盐酸以及100ml注射用水；
和，
处方8：
0.1g他克莫司，0.2g MCT，5.0g
Figure FDA0003138212880000031
HS15，5.0g聚乙二醇400，1.0g甘油，0.05g玻璃酸钠，0.01g苯扎氯铵，使得所述眼用制剂pH为4.8的盐酸以及100ml注射用水。
3.一种权利要求1所述的他克莫司眼用制剂的制备方法，按照所述的物料配比，操作步骤为：
(1)将注射用油、稳定剂和表面活性剂混合，搅拌均匀，加入他克莫司，溶解后作为溶液1；
(2)将渗透压调节剂、防腐剂加入注射用水中，搅拌均匀，作为溶液2；
(3)将溶液1加入至溶液2中，搅拌均匀，并加入溶胀好的增粘剂溶液，补注射用水至全量，用pH值调节剂调整pH值至4.5～6.0。
4.根据权利要求3所述的他克莫司眼用制剂的制备方法，所制得产品采用0.22μm无菌过滤系统过滤除菌。
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