RU2494727C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая фторхинолоновое антибиотическое лекарственное средство - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая фторхинолоновое антибиотическое лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2494727C2 RU2494727C2 RU2010154545/15A RU2010154545A RU2494727C2 RU 2494727 C2 RU2494727 C2 RU 2494727C2 RU 2010154545/15 A RU2010154545/15 A RU 2010154545/15A RU 2010154545 A RU2010154545 A RU 2010154545A RU 2494727 C2 RU2494727 C2 RU 2494727C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- moxifloxacin
- pharmaceutical
- composition according
- sodium chloride
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 26
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 81
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 27
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 20
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 18
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 17
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 17
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 17
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 15
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 7
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 6
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N moxifloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 IDIIJJHBXUESQI-DFIJPDEKSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 33
- -1 but not limited to Chemical class 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 10
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 7
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 7
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940034215 vigamox Drugs 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000012950 reanalysis Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005112 moxifloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VLCLHFYFMCKBRP-UHFFFAOYSA-N tricalcium;diborate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] VLCLHFYFMCKBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMWFGXCDDYTEG-UHFFFAOYSA-N trimagnesium;diborate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] NFMWFGXCDDYTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается композиций, содержащих фторхинолоновое антибиотическое лекарственное средство. Композиции обладают улучшенной гомогенностью, улучшенной биологической доступностью, меньшей мутностью или комбинацией данных свойств. Композиция может быть использована в качестве ушных или назальных композиций, однако является наиболее пригодной в качестве офтальмических композиций. 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 ил., 12 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат фторхинолоновое антибиотическое лекарственное средство в фармацевтическом носителе, что обеспечивает улучшенную гомогенность, повышенную биологическую доступность, уменьшение мутности или комбинацию данных свойств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Фторхинолоновые антибиотические лекарственные средства показали эффективность при использовании их в различных фармацевтических применениях. Особенно важным для настоящего изобретения является то, что фторхинолоновые антибиотические лекарственные средства показали эффективность в офтальмических, назальных и ушных фармацевтических композициях для лечения таких заболеваниях, как конъюнктивиты. Однако, фторхинолоновые антибиотические лекарственные средства, в частности моксифлоксацин, могут обладать характеристиками, которые создают трудности при разработке фармацевтических носителей, пригодных для доставки лекарственных средств.
В качестве одного примера, большинство фторхинолонов могут вызывать помутнение при использовании фармацевтических растворов, в особенности, вязких водных растворов (например, офтальмические водные растворы для многократного приема). В качестве следующего примера, большинство фторхинолонов, в особенности гидрофобные фторхинолоны, склонны проявлять меньшую биологическую доступность в таких растворах.
Предыдущие исследовательские работы раскрыли компоненты, пригодные для преодоления трудностей при разработке фармацевтических носителей для фторхинолонов. В качестве одного примера, патент США № 6331540, который полностью включен в данное описание в виде ссылки для любого назначения, рассматривает преимущества использования ксантановой смолы в качестве компонента фармацевтического носителя для фторхинолона, такого как ципрофлоксацин.
Такие разработки, несмотря на то, что они, безусловно, являются необходимыми, все же не преодолевают все недостатки и трудности при получении фармацевтических носителей для фторхинолонов. В связи с этим настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические носители для лекарственных средств на основе фторхинолонов, или фармацевтические композиции, которые содержат фторхинолоновые лекарственные средства, где носитель или композиция обладают повышенной гомогенностью, повышенной биологической доступностью, уменьшенной мутностью или комбинацией данных свойств.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, настоящее изобретение направленно на фармацевтический носитель и фармацевтическую композицию, содержащую данный носитель. Фармацевтическая композиция содержит фторхинолоновое лекарственное средство. Фармацевтический носитель обычно включает один или несколько следующих компонентов: i) хлорид натрия в количестве, обеспечивающем отношение масса/объем хлорида натрия к фторхинолоновому лекарственному средству в диапазоне от 0,8 до 2,0; ii) поверхностно-активное вещество, которое обеспечивает гомогенность композиции и/или способствует равномерному распределению фторхинолонового лекарственного средства по фармацевтическому носителю; и/или антимикробное средство на основе боратного/полиольного комплекса.
Фармацевтическая композиция может быть офтальмологическим водным раствором. Фармацевтическая композиция также может находиться в емкости, которая дозирует композицию в виде капель. В предпочтительном варианте осуществления фторхинолоновое лекарственное средство включает или целиком является моксифлоксацином. Также предполагается, что отношение масса/объем хлорида натрия к фторхинолоновому лекарственному средству может находиться в диапазоне от 1,0 до 1,7 и, более предпочтительно, от 1,1 до 1,4. Носитель композиции может также содержать увеличивающий вязкость агент, такой как ксантановая смола. Также предполагается, что фармацевтический носитель может главным образом состоять из хлорида натрия, боратной/полиольной системы, ксантановой смолы, поверхностно-активного вещества, гидроксида натрия и очищенной воды. Композиция, носитель или и то, и другое могут также иметь pH 6,8-7,4.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Сопровождающие чертежи, которые включены и составляют часть настоящего описания, иллюстрируют аспекты изобретения и вместе с описанием служат для объяснения принципов изобретения.
На Фиг.1 представлен график зависимости концентрации фторхинолона во внутриглазной жидкости человека после приема композиции настоящего изобретения и после приема композиции с коммерческим продуктом, содержащей аналогичный фторхинолон.
На Фиг.2 представлен график зависимости концентрации фторхинолона в конъюнктиве глаза человека после приема композиции настоящего изобретения и после приема композиции с коммерческим продуктом, содержащей аналогичный фторхинолон.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не указано особо, то все концентрации компонентов перечислены как процентное (%) отношение массы к объему (масс./об.).
Количество фторхинолонового лекарственного средства, включенного в композиции настоящего изобретения, может быть любым количеством, которое является терапевтически эффективным, и будет зависеть от ряда факторов, включая особенность и силу действия выбранного лекарственного средства. Общая концентрация фторхинолонового лекарственного средства в композиции в основном будет составлять около 1,5% или менее. В офтальмических композициях для местного применения в основном концентрация фторхинолонового лекарственного средства (например, моксифлоксацина) будет не менее примерно 0,2%, более характерно не менее примерно 0,4% и, возможно не менее примерно 0,5%, но в основном будет менее примерно 2,0%, более характерно менее примерно 1,0% и еще более характерно менее примерно 0,7%.
Без ограничения, потенциально пригодные фторхинолоны включают ципрофлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин, энрофлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин и норфлоксацин. Фторхинолоновое лекарственное средство может включать один фторхинолон или комбинацию нескольких различных фторхинолонов. Также следует понимать, что для настоящего изобретения считается, что наименование конкретных фторхинолонов включает соли и производные этих фторхинолонов, если специально не указано обратное. Например, считается, что название «моксифлоксацин» включает моксифлоксацин HCl и производные моксифлоксацина.
Моксифлоксацин является особенно предпочтительным фторхинолоновым лекарственным средством. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления фторхинолоновое лекарственное средство может быть по меньшей мере 50%, более характерно по меньшей мере 70%, и еще более характерно по меньшей мере 90% по массе моксифлоксацином. Безусловно, в настоящем варианте осуществления фторхинолоновое лекарственное средство может быть практически полностью или полностью моксифлоксацином.
Используемый здесь термин «практически», как он используется для модификации терминов, таких как «полностью», предназначен для обозначения всех количеств, кроме номинального количества.
Композиция и/или носители настоящего изобретения также обычно включают увеличивающий вязкость агент. В качестве увеличивающего вязкость агента могут применяться различные компоненты, в частности полимеры или углеводороды, и увеличивающий вязкость агент может включать один или несколько компонентов. Увеличивающий вязкость агент обычно составляет не менее 0,1%, более характерно не менее 0,3% и еще более характерно не менее 0,6% от композиции и/или носителя настоящего изобретения. Увеличивающий вязкость агент обычно составляет менее 4,0%, более характерно менее 1,2% и еще более характерно менее 0,75% от композиции и/или носителя настоящего изобретения.
В качестве увеличивающего вязкость агента предпочтительным является полисахарид и, в особенности, ксантановая смола. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления увеличивающим вязкость агентом может быть не менее 50%, более характерно не менее 70% и еще более характерно не менее 90% по массе полисахарида и, более конкретно, ксантановой смолы. Безусловно, в настоящем варианте осуществления увеличивающий вязкость агент может быть практически полностью или полностью полисахаридом и, в частности, ксантановой смолой.
Главным образом, ксантановая смола доступна от торговых поставщиков по меньшей мере в двух категориях, пищевой или промышленной категории и фармацевтической категории. При использовании предпочтительно фильтровать даже вещества фармацевтической категории, чтобы конечный фармацевтический продукт обладал повышенной чистотой. Специалист в данной области техники оценивает, что подходящий размер фильтра для проведения фильтрации зависит от размера нежелательных примесей, содержащихся в исходном веществе. Например, в случае композиции в виде раствора, было обнаружено, что ксантановая смола категории Rhodigel Clear от Rhone-Poulenc Inc. должна быть отфильтрована через 0,45 мкм фильтр для удаления клеточного детрита и примесей. Для увеличения общей эффективности процесса очистки фильтрованием можно использовать несколько степеней фильтрации.
Композиция и/или носитель настоящего изобретения может также включать антимикробное средство, такое как средство на основе боратного/полиольного комплекса. Пример одного потенциально подходящего средства описан в патенте США № 6143799, который включен здесь в виде ссылки во всей полноте.
Используемый здесь термин «борат» относится к борной кислоте, солям борной кислоты, боратным производным и другим фармацевтически приемлемым боратам или их комбинации. Наиболее пригодными являются борная кислота, борат натрия, борат калия, борат кальция, борат магния и другие соли борной кислоты такого типа. Бораты взаимодействуют с полиолами, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбитол и маннитол с образованием комплексов бората с полиолом. Тип и соотношение таких комплексов зависит от числа ОН групп полиола при соседних атомах углерода, которые не находятся в транс-конфигурации по отношению друг к другу. Следует понимать, что процентные отношения масса/объем компонентов полиола и бората включают данные количества как в виде комплекса, так и нет.
Используемый в настоящем описании термин «полиол» включает любое соединение, имеющее по меньшей мере одну гидроксильную группу при каждом из двух соседних атомов углерода, которые не находятся в транс-конфигурации по отношению друг к другу. Полиолы могут быть линейными или циклическими, замещенными или незамещенными или их смесью при условии, что полученный комплекс является растворимым в воде и фармацевтически приемлемым. Примеры таких соединений включают сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты и уроновые кислоты. Предпочтительными полиолами являются сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты, включая, но не ограничиваясь ими, маннитол, глицерин, ксилит, сорбитол и пропиленгликоль. В одном варианте осуществления полиол боратной/полиольной системы является по меньшей мере 70% по массе, более конкретно, по меньшей мере 90% по массе, практически полностью или полностью маннитола, сорбитола или их комбинации.
При использовании антимикробное средство на основе боратного/полиольного комплекса (т.е. вместе борат и полиол) обычно составляет не менее 0,03% масс./об., более характерно не менее 0,2% масс./об. и даже возможно не менее 0,5% масс./об. композиции, носителя или их обоих. При использовании антимикробное средство на основе боратного/полиольного комплекса обычно составляет менее 3% масс./об., более характерно менее 1% масс./об. и даже возможно не менее 0,7% масс./об. носителя, композиции, или их обоих.
Композиции и/или носители настоящего изобретения обычно включают галогениды и, более конкретно, соли галогенидов, не содержащие водород, которые, как правило, улучшают прозрачность композиции и/или носителя. Используемые в настоящем описании галогениды, не содержащие водород, включают все галогениды за исключением галогеноводородов, таких как хлороводород (HCl), где водород обеспечивает положительный заряд, компенсируя отрицательный заряд галогена. Предполагается, что галогениды, не содержащие водород, или соли галогенидов включают один галоген или могут состоять из нескольких различных галогенов. Галогениды, не содержащие водород, или соли галогенидов обычно составляют не менее 0,1% масс./об., более характерно не менее 0,4% масс./об. и даже возможно не менее 0,5% масс./об. и даже более возможно не менее 0,65% масс./об. композиции, носителя или их обоих. Галогениды или соли галогенидов обычно составляют менее 3% масс./об., более характерно менее 1,5% масс./об. и даже возможно менее 1,0% масс./об. носителя, композиции или их обоих.
Подходящие галогениды, не содержащие водород (например, соли галогеноидов), без ограничения включают хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, их комбинации и т.п. Так как предполагается, что галогениды, не содержащие водород, настоящего изобретения могут образовывать множество различных компонентов, было успешно обнаружено, что хлорид натрия (NaCl) в чистом виде или практически в чистом виде может обеспечить высокое необходимое снижение мутности или непрозрачности композиции и/или носителя без необходимости в других галогенидах, не содержащих водород. Таким образом, предполагается, что композиция и/или носитель наносящего изобретения полностью или практически не содержат каких-либо галогенидов, не содержащих водород, отличных от NaCl.
Для достижения необходимых уровней мутности предпочтительно иметь конкретные отношения % масс./об. галогенида, не содержащего водород, в композиции по отношению к % масс./об. фторхинолонового лекарственного средства в композиции. Такое отношение обычно находится в диапазоне от 0,7 до 2,2, более предпочтительно от 1,0 до 1,7, и еще более предпочтительно от 1,1 до 1,4. Было показано, что такие соотношения имеют особое значение для комбинации моксифлоксацина с NaCl в присутствии ксантановой смолы.
Мутность композиции, носителя или их обоих является достаточно низкой при измерении в нефелометрических единицах мутности (NTU) согласно Европейскому стандарту EN ISO 7027:1999. Мутность композиции, носителя или их обоих обычно менее 20 NTU, более характерно менее 13 NTU, еще более характерно менее 10 NTU и даже возможно менее 8 NTU. Визуальная прозрачность предпочтительно меньше или равна (≤) PIII, более предпочтительно ≤PII и еще более предпочтительно ≤PI, согласно Главе 2.2.1 Европейской фармакопеи, издание 6.
Для растворимости композиция и/или носитель настоящего изобретения могут включать поверхностно-активное вещество или другой подходящий вспомогательный растворитель. Поверхностно-активное вещество может быть неионным, анионным, катионным, амфотерным или амфифильным. Примеры неионных поверхностно-активных веществ или вспомогательных растворителей включают тилоксапол, полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана, полиэтоксилированные касторовые масла, полиэтоксилированные гидрированные касторовые масла, такие как НСО-40, полоксамеры, полиоксиэтиленовые/полиоксопропиленовые поверхностно-активные вещества, полиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта, полиоксиэтиленстеарат, стеарат полиоксиэтиленпропиленгликоля, гидроксиалкилфосфонат, их комбинацию или другие агенты, известные специалисту данной области техники.
Присутствующее поверхностно-активное вещество обычно составляет не менее 0,005% масс./об., более характерно не менее 0,02% масс./об. и даже возможно не менее 0,04% масс./об. композиции, носителя или их обоих. Присутствующее поверхностно-активное вещество также обычно составляет менее 1% масс./об., более характерно менее 0,1% масс./об. и даже возможно менее 0,07% масс./об. носителя, композиции или их обоих.
Было обнаружено, что особенно пригодными в носителях и композициях настоящего изобретения являются поверхностно-активные вещества на основе полиэфироспиртов (например, полиэфир алкиларилового спирта). Было обнаружено, что такие поверхностно-активные вещества способствуют диспергированию фторхинолонового лекарственного средства, в частности моксифлоксацина, по композиции таким образом, что композиция в целом обладает большей гомогенностью. Это особенно важно в случае, если композиция является раствором для многократного приема (например, офтальмическим раствором), который находится в емкости (например, капельнице) и вводится в виде капель. Большая гомогенность может обеспечить более равномерные количества лекарственного вещества, вводимого с каждой каплей. Это в особенности имеет место в том случае, если поверхностно-активное вещество повышает гомогенность в наконечнике-дозаторе, и, было обнаружено, что описанные в настоящем описании поверхностно-активные вещества, в частности алкиларилполиэфироспирт, такой как тилоксапол, способствуют достижению большей гомогенности в наконечниках-дозаторах. Таким образом, предполагается, что поверхностно-активное вещество может содержать не менее 50%, более характерно не менее 70% и еще более характерно не менее 90% по весу полиэфироспирта (например, алкиларилполиэфироспирта, такого как тилоксапол). Безусловно, в данном варианте осуществления поверхностно-активное вещество может практически полностью или полностью являться полиэфироспиртом (например, алкиларилполиэфироспиртом, таким как тилоксапол).
Предполагается, что помимо указанных выше компонентов в композициях или носителях настоящего изобретения могут быть использованы различные дополнительные или альтернативные компоненты. Могут быть включены другие дополнительные терапевтические средства, антимикробные средства, суспендирующие средства и т.п. Другие возможные для композиции или носителя типичные компоненты без ограничения включают вещества, регулирующие тоничность, буферные вещества, антиоксиданты, их комбинации или т.п.
Как будет ясно из приведенных ниже примеров, вода должна составлять значительную часть водного раствора. Для регулирования рН могут быть использованы соляная кислота, гидроксид натрия или другие кислоты или основания.
Описанные здесь компоненты могут быть использованы в виде различных типов фармацевтических композиций или носителей, таких как офтальмические, ушные, назальные и дерматологические композиции или носители, но особенно пригодны для офтальмических растворов, которые обычно являются водными. Примеры таких растворов без ограничения включают офтальмические фармацевтические растворы для наружного применения, которые могут быть использованы при лечении глаукомы, сухости глаз, инфекций, аллергии или воспаления (например, конъюнктивит); растворы для улучшения глазного комфорта у пациентов; и различные другие типы офтальмических растворов, таких как препараты для увлажнения глаз, искусственные слезы, астрингенты и т.д.
Композиции или носители настоящего изобретения обычно получают таким образом, чтобы они были совместимы с глазом и/или другими тканями, которые необходимо ими обработать. Офтальмические композиции или носители, предназначенные для непосредственного применения в глазу, должны быть получены таким образом, чтобы они имели рН и тоничность, которая совместима с глазом.
Композиции обычно должны иметь рН в диапазоне от 4 до 9, предпочтительно от 5,5 до 8,5 и наиболее предпочтительно 5,5 до 8,0. Особенно пригодными являются pH в диапазонах от 6,0 до 7,8 и, более конкретно, от 6,4 или даже от 6,7 до 7,5 или даже до 7,2. Композиции должны иметь осмоляльность от 200 до 400 или 450 миллиосмолей на килограмм (mOsm/кг), более предпочтительно от 240 до 360 mOsm/кг.
Композиции или носители настоящего изобретения обычно предпочтительно обладают достаточной антимикробной активностью, что позволяет им соответствовать некоторым требованиям антисептической эффективности, в частности требованиям антисептической эффективности Фармакопеи США и/или Европейской фармакопеи В.
Требования антисептической эффективности для офтальмических растворов для многократного приема в США и других странах/регионах приведены в следующей таблице:
| Критерий анализа антисептической эффективности (“PET”) (логарифмическое снижение микробиального посевного материала во времени) |
||
| Бактерии | Грибы | |
| Фармакопея США 27 | Снижение на 1 log (90%), на 7 день; на 14 день на 3 log (99,9%); и нет роста после 14 дня | В течение всего периода анализа, композиции должны показывать, что значения не увеличиваются на 0,5 log или больше по отношению к исходному посевному материалу |
| Япония | На 14 день на 3 log; и нет роста с 14 по 28 день | Нет роста начального количества на 14 и 28 дни. |
| Европейская фармакопея А1 | Снижение на 2 log (99%) к 6 часам; на 3 log к 24 часам; и нет восстановления спустя 28 дней | Снижение на 2 log (99%) на 7 день, и затем нет роста |
| Европейская фармакопея В | Снижение на 1 log в течение 24 часов; на 3 log на 7 день; и затем нет роста | Снижение на 1 log (90%) на 14 день, и затем нет роста |
| FDA/ISO 14730 | Снижение на 3 log с начала анализа до 14 дня; и снижение на 3 log после повторного анализа | На 14 день нет роста, большего исходного значения, и нет роста, большего, чем на 14 день повторного анализа, проводимого до 28 дня |
| 1В Европейской фармакопее существует два стандарта антисептической эффективности «А» и «В». | ||
Определенные выше стандарты для USP 27 практически идентичны требованиям, приведенным в предыдущих изданиях USP, в частности USP 24, USP 25 и USP 26.
По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения было обнаружено, что композиция или носитель в целом могут обеспечить необходимую биологическую доступность без необходимости включения дополнительных компонентов. Таким образом, предполагается, что носитель может состоять или практически состоять только лишь из следующих компонентов: увеличивающего вязкость агента; боратной/полиольной системы; поверхностно-активного вещества; галогенида, не содержащего водород; гидроксида натрия или соляной кислоты; и воды или любой их комбинации, как описано в настоящем описании для этих компонентов. Также в данных вариантах осуществления предполагается, что композиция может состоять или практически состоять только лишь из следующих компонентов: фторхинолонового лекарственного средства; увеличивающего вязкость агента; боратной/полиольной системы; поверхностно-активного вещества; галогенида, не содержащего водород; гидроксида натрия или соляной кислоты; и воды или любой их комбинации, как описано в настоящем описании для этих компонентов.
Следующие примеры представлены для иллюстрации дальнейших различных аспектов настоящего изобретения, но не предназначены для ограничения объема изобретения в каком-либо отношении.
ПРИМЕРЫ
Каждый состав, приведенный ниже в таблицах 1 и 2, получают, как указано далее. Готовят исходный раствор ксантановой смолы и пропускают через 1,2 и 4,5 мкм фильтры. К ксантановой смоле добавляют и растворяют хлорид натрия, получая раствор ксантановой смолы. Если имеются, борную кислоту, сорбитол, тилоксапол и моксифлоксацин смешивают с очищенной водой с образованием второго раствора. Все компоненты второго раствора растворяют в ходе перемешивания, и рН доводят за счет добавления NaOH или HCl. Затем второй раствор добавляют к раствору ксантановой смолы и состав смешивают при перемешивании до получения практически гомогенного раствора. Добавляют очищенную воду до конечного объема с образованием конечного раствора, который снова смешивают перемешиванием. Затем конечный раствор нагревают в автоклаве при 124°С в течение 40 минут. Затем стерилизованный конечный раствор охлаждают до комнатной температуры. При необходимости доводят рН за счет добавления NaOH или HCl и добавляют стерилизованную очищенную воду до конечного объема. Конечный раствор смешивают перемешиванием для гомогенизации.
| Таблица 1 | ||||||
| % (масс./об.) | ||||||
| Компоненты | D | B | C | D | E | F |
| Моксифлоксацин HCl | 0,545 | 0,545 | 0,545 | 0,545 | 0,545 | 0,545 |
| Ксантановая смола | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
| Борная кислота | 0,4 | 0,4 | 0,3 | 0,4 | 0,3 | 0,4 |
| Тилоксапол | 0,05 | 0,05 | - | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Сорбитол | 0,2 | 0,2 | - | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| Хлорид натрия | 0,5 | 0,58 | 0,64 | 0,64 | 0,7 | 0,7 |
| Гидроксид натрия | pH 6,8 | pH 6,8 | pH 6,8 | pH 6,8 | pH 6,8 | pH 6,8 |
| Очищенная вода | Необхо-димое коли-чество | Необхо-димое коли-чество | Необхо-димое коли-чество | Необхо-димое коли-чество | Необхо-димое коли-чество | Необхо-димое коли-чество |
| Мутность (нефелометрические единицы мутности) | 47 | 23 | 39 | 18 | 8 | 7 |
| Прозрачность (образцовые суспензии Европейской фармакопеи) | >PIV | PIII | PIV | PII-PIII | PI | <PI |
| рН | 6,7 | 6,8 | 6,8 | 6,8 | 6,8 | 6,8 |
| Таблица 2 | |||||
| % (масс./об.) | |||||
| Компоненты | F | G | H | I | J |
| Моксифлоксацин HCl | 0,545 | 0,545 | 0,545 | 0,545 | 0,545 |
| Ксантановая смола | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,4 |
| Борная кислота | 0,4 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Тилоксапол | 0,05 | 0,05 | 0,05 | - | 0,05 |
| Сорбитол | 0,2 | 0,2 | 0,2 | - | 0,2 |
| Хлорид натрия | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 | 0,7 |
| Гидроксид натрия | pH 6,8 | pH 7,0 | pH 7,4 | pH 7,4 | pH 7,4 |
| Очищенная вода | Необходимое количество | Необходимое количество | Необходимое количество | Необходимое количество | Необходимое количество |
| Мутность (нефелометрические единицы мутности) | 7 | 6 | 6 | 7 | 4 |
| Прозрачность (образцовые суспензии Европейской фармакопеи) | <PI | <PI | PI | PI | PI |
| рН | 6,8 | 7,0 | 7,3 | 7,4 | 7,5 |
Также было обнаружено, что композиции настоящего изобретения обеспечивают более высокие концентрации фторхинолонового лекарственного средства, в частности моксифлоксацина, в биологической мишени (например, глазах) в течение более короткого времени после введения композиции в мишень. Например, композиция, практически идентичная композиции H таблицы 2, применялась на глазах кроликов, и во внутриглазной жидкости и слезной пленке этих кроликов наблюдались следующие концентрации:
| Значение концентрации ± стандартное отклонение моксифлоксацина в слезной пленке после введения композиции |
|
| Время отбора проб (минуты) | Концентрация (мкг/мл) |
| 1 | 3656±1292 |
| 5 | 2035±273 |
| 10 | 122±120 |
| 30 | 13,59±9,17 |
| 60 | 4,98±3,99 |
| Значение концентрации ± стандартное отклонение моксифлоксацина во внутриглазной жидкости после введения композиции |
|
| Время отбора проб (минуты) | Концентрация (мкг/мл) |
| 15 | 2,21±0,69 |
| 30 | 4,74±0,70 |
| 60 | 2,54±0,77 |
| 120 | 0,78±0,30 |
Преимущественно, данные концентрации, в частности спустя 5 минут, 10 минут, 15 минут, 30 минут и 60 минут, по меньшей мере вдвое, втрое, в 5 раз или даже в 8 раз превышают концентрации коммерчески доступной композиции моксифлоксацина.
Концентрации моксифлоксацина во внутриглазной жидкости в микрограммах на миллилитр (мкг/мл) в глазах человека при каждом из 5 значений времени отбора представлены в таблице 3, приведенной ниже, и графически показаны на фиг.1. В частности, в таблице и на графике приведены значения концентрации во внутриглазной жидкости после однократного местного применения дозы композиции моксифлоксацина настоящего изобретения (композиция Н, приведенная выше) и после однократного местного применения дозы коммерчески доступной композиции моксифлоксацина, которая имеется в продаже под торговым названием VIGAMOX® от Alcon Laboratories, Fort Worth, TX, 76134. VIGAMOX® представляет композицию Z, которая кроме гидрохлорида моксифлоксацина дополнительно содержит борную кислоту, хлорид натрия и очищенную воду, и также может содержать соляную кислоту/гидроксид натрия для доведения рН до приблизительно 6,8.
| Таблица 3 | ||
| Время (ч) | Композиция Z | Композиция Н |
| 0,25 | <0,025a | 0,0363 |
| 0,5 | 0,208 | 0,513 |
| 1 | 0,435 | 0,961 |
| 3 | 0,368 | 0,588 |
| 5 | 0,135 | 0,223 |
Концентрации моксифлоксацина во внутриглазной жидкости в микрограммах на миллилитр (мкг/мл) в глазах человека при каждом из 5 значений времени отбора представлены в таблице 4, приведенной ниже, и графически показаны на фиг.2. В частности, в таблице и на графике приведены значения концентрации в конъюнктивальной ткани после однократного местного применения дозы композиции Н и после местного однократного применения дозы VIGAMOX®.
| Таблица 4 | ||
| Время (ч) | Композиция Z | Композиция Н |
| 0,25 | 22,3 | 43,8 |
| 0,5 | 24,1 | 35,5 |
| 1 | 8,60 | 19,3 |
| 3 | 1,73 | 2,22 |
| 5 | 1,16 | 1,85 |
Как видно из таблиц 3 и 4 и фиг.1 и 2, композиции настоящего изобретения могут обеспечивать значительно более высокие концентрации моксифлоксацина во внутриглазной жидкости и конъюнктивальной ткани человеческого глаза.
Изобретение было описано с использованием ссылок на некоторые предпочтительные варианты осуществления; однако, следует понимать, что оно может быть осуществлено в других конкретных формах или их вариациях без отклонения от его сущности или неотъемлемых характеристик. Следовательно, описанные выше варианты осуществления во всех отношениях должны рассматриваться как пояснительные и неограничивающие притязания, при этом объем изобретения определен прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим описанием.
Claims (8)
1. Водная фармацевтическая композиция, содержащая
моксифлоксацин в диапазоне концентраций от по меньшей мере 0,4 мас./об.% до менее чем 1,0 мас./об.%;
фармацевтический носитель для моксифлоксацина, где фармацетический носитель включает
i. хлорид натрия в количестве, обеспечивающем отношение масса/объем хлорида натрия к моксифлоксацину в диапазоне от 1,0 до 1,7;
ii. поверхностно-активное вещество, которое способствует равномерному распределению моксифлоксацина по фармацевтическому носителю, где поверхностно-активное вещество является полиэфироспиртом;
iii. антимикробное средство на основе боратного/полиольного комплекса и
iv. ксантановую смолу в диапазоне концентраций от по меньшей мере 0,3 мас./об.% до менее чем 1,2 мас./об.%;
где водная фармацевтическая композиция является офтальмическим водным раствором.
моксифлоксацин в диапазоне концентраций от по меньшей мере 0,4 мас./об.% до менее чем 1,0 мас./об.%;
фармацевтический носитель для моксифлоксацина, где фармацетический носитель включает
i. хлорид натрия в количестве, обеспечивающем отношение масса/объем хлорида натрия к моксифлоксацину в диапазоне от 1,0 до 1,7;
ii. поверхностно-активное вещество, которое способствует равномерному распределению моксифлоксацина по фармацевтическому носителю, где поверхностно-активное вещество является полиэфироспиртом;
iii. антимикробное средство на основе боратного/полиольного комплекса и
iv. ксантановую смолу в диапазоне концентраций от по меньшей мере 0,3 мас./об.% до менее чем 1,2 мас./об.%;
где водная фармацевтическая композиция является офтальмическим водным раствором.
2. Композиция по п.1, где фармацевтическая композиция находится в емкости, которая дозирует композицию в виде капель.
3. Композиция по п.1, где отношение масса/объем хлорида натрия к моксифлоксацину находится в диапазоне от 1,0 до 1,5.
4. Композиция по п.1, где отношение масса/объем хлорида натрия к моксифлоксацину находится в диапазоне от 1,1 до 1,4.
5. Композиция по любому из пп.1-4, где моксифлоксацин представляет собой моксифлоксацин HCl.
6. Композиция по любому из пп.1-4, где боратная/полиольная антисептическая система содержит сорбитол.
7. Композиция по любому из пп.1-4, где фармацетический носитель по существу содержит только хлорид натрия, боратную/полиольную систему, ксантановую смолу, поверхностно-активное вещество, гидроксид натрия и очищенную воду.
8. Композиция по любому из пп.1-4, где композиция имеет pH от 6,8 до 7,4.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5987708P | 2008-06-09 | 2008-06-09 | |
| US61/059,877 | 2008-06-09 | ||
| PCT/US2009/045549 WO2009151974A1 (en) | 2008-06-09 | 2009-05-29 | Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010154545A RU2010154545A (ru) | 2012-07-20 |
| RU2494727C2 true RU2494727C2 (ru) | 2013-10-10 |
Family
ID=40857591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010154545/15A RU2494727C2 (ru) | 2008-06-09 | 2009-05-29 | Фармацевтическая композиция, содержащая фторхинолоновое антибиотическое лекарственное средство |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8450311B2 (ru) |
| EP (1) | EP2299974A1 (ru) |
| JP (1) | JP5509201B2 (ru) |
| KR (1) | KR101587056B1 (ru) |
| CN (3) | CN102056590A (ru) |
| AR (1) | AR072071A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009257778B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0914971A2 (ru) |
| CA (1) | CA2726616A1 (ru) |
| CL (1) | CL2009001379A1 (ru) |
| MX (1) | MX2010012933A (ru) |
| RU (1) | RU2494727C2 (ru) |
| TW (2) | TWI544934B (ru) |
| UY (1) | UY31880A (ru) |
| WO (1) | WO2009151974A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201008543B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7220431B2 (en) | 2002-11-27 | 2007-05-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear |
| TWI544934B (zh) | 2008-06-09 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 含有氟喹諾酮抗生素藥物之經改良藥學組成物 |
| CN103181892A (zh) * | 2013-02-20 | 2013-07-03 | 南京恒道医药科技有限公司 | 盐酸莫西沙星滴眼液及其制备方法 |
| CN105687127B (zh) * | 2016-01-29 | 2018-09-28 | 上海利康瑞生物工程有限公司 | 关节腔用盐酸莫西沙星几丁糖注射液及其制备方法 |
| CN110354074A (zh) * | 2019-08-16 | 2019-10-22 | 合肥华威药业有限公司 | 一种缓释型盐酸莫西沙星眼用制剂及其制备方法 |
| CN113797163B (zh) * | 2020-06-17 | 2023-07-14 | 成都瑞沐生物医药科技有限公司 | 一种滴眼给药防治干性黄斑病变和视网膜光损伤的眼用制剂 |
| US11510930B2 (en) | 2020-08-26 | 2022-11-29 | Somerset Therapeutics, Llc | Gatifloxacin, prednisolone, and bromfenac compositions and methods |
| US11382910B2 (en) | 2020-08-26 | 2022-07-12 | Somerset Therapeutics, Llc. | Loteprednol and moxifloxacin compositions and methods |
| US11523987B2 (en) | 2020-08-26 | 2022-12-13 | Somerset Therapeutics, Llc | Trimcinolone and moxifloxacin methods |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993021903A1 (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions |
| WO2000018386A2 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose |
| WO2008044733A1 (fr) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Préparation liquide aqueuse à pénétration de gatifloxacine intraoculaire améliorée |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4136177A (en) | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Xanthan gum therapeutic compositions |
| US5505953A (en) | 1992-05-06 | 1996-04-09 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions |
| KR100366676B1 (ko) | 1996-12-13 | 2003-01-14 | 알콘 래보레이토리스, 인코퍼레이티드 | 안과용 조성물에 저분자량 아미노 알코올을 사용하는 방법 |
| RU2130189C1 (ru) | 1997-02-20 | 1999-05-10 | Александр Сергеевич Парфенов | Способ определения тканевого холестерина кожи |
| DE69909768T2 (de) * | 1998-04-07 | 2004-06-17 | Alcon Manufacturing Ltd., Fort Worth | Xanthangummi enthaltende gelbildende ophthalmische zusammensetzungen |
| US6261547B1 (en) | 1998-04-07 | 2001-07-17 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
| US6174524B1 (en) | 1999-03-26 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
| US6716830B2 (en) * | 1998-09-30 | 2004-04-06 | Alcon, Inc. | Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin |
| US6166012A (en) * | 1999-07-30 | 2000-12-26 | Allergan Sales, Inc. | Antibiotic compositions and method for using same |
| CA2386822A1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Alcon, Inc. | Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug and xanthan gum |
| US20010049366A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-12-06 | Alcon Universal Ltd. | Topical solution formulations containing an antibiotic and a corticosteroid |
| PL199321B1 (pl) | 2000-07-28 | 2008-09-30 | Alcon Inc | Kompozycje farmaceutyczne zawierające tobramycynę i gumę ksantanową |
| AU2002226926A1 (en) | 2000-12-20 | 2002-07-01 | Alcon, Inc. | Antifungal compositions containing an antibiotic and one or more amidoamines |
| US20060141059A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-06-29 | Alcon, Inc. | Self-preserved ophthalmic pharmaceutical compositions containing tobramycin |
| JPWO2008044734A1 (ja) | 2006-10-12 | 2010-02-18 | 杏林製薬株式会社 | ガチフロキサシン含有水性液剤 |
| US7795316B1 (en) | 2007-12-19 | 2010-09-14 | Alcon Research, Ltd. | Topical ophthalmic compositions containing tobramycin and dexamethasone |
| TWI544934B (zh) | 2008-06-09 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 含有氟喹諾酮抗生素藥物之經改良藥學組成物 |
| US20110117189A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-05-19 | S.I.F.I. Societa' Industria Farmaceutica Italiana S.P.A. | Ophthalmic compositions for treating pathologies of the posterior segment of the eye |
-
2009
- 2009-05-26 TW TW103136007A patent/TWI544934B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-05-26 TW TW098117460A patent/TWI495469B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-05-29 EP EP09763265A patent/EP2299974A1/en not_active Withdrawn
- 2009-05-29 CN CN2009801215188A patent/CN102056590A/zh active Pending
- 2009-05-29 CN CN201310414983.9A patent/CN103550141A/zh active Pending
- 2009-05-29 AU AU2009257778A patent/AU2009257778B2/en not_active Ceased
- 2009-05-29 RU RU2010154545/15A patent/RU2494727C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-29 BR BRPI0914971A patent/BRPI0914971A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-05-29 MX MX2010012933A patent/MX2010012933A/es active IP Right Grant
- 2009-05-29 WO PCT/US2009/045549 patent/WO2009151974A1/en active Application Filing
- 2009-05-29 CN CN201510106767.7A patent/CN104814961A/zh active Pending
- 2009-05-29 CA CA2726616A patent/CA2726616A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-29 JP JP2011512534A patent/JP5509201B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-29 US US12/474,307 patent/US8450311B2/en active Active
- 2009-05-29 KR KR1020107029374A patent/KR101587056B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-06-08 CL CL2009001379A patent/CL2009001379A1/es unknown
- 2009-06-08 UY UY0001031880A patent/UY31880A/es unknown
- 2009-06-08 AR ARP090102052A patent/AR072071A1/es unknown
-
2010
- 2010-11-29 ZA ZA2010/08543A patent/ZA201008543B/en unknown
-
2013
- 2013-01-18 US US13/745,062 patent/US9114168B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993021903A1 (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions |
| WO2000018386A2 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose |
| WO2008044733A1 (fr) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Préparation liquide aqueuse à pénétration de gatifloxacine intraoculaire améliorée |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. Текст лекций: Ленинградский Химико-фармацевтический Институт, В.Н. Большаков. - Ленинград, 1991, с.27-31. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090306128A1 (en) | 2009-12-10 |
| AR072071A1 (es) | 2010-08-04 |
| US20130137715A1 (en) | 2013-05-30 |
| TWI544934B (zh) | 2016-08-11 |
| TWI495469B (zh) | 2015-08-11 |
| TW201503909A (zh) | 2015-02-01 |
| CL2009001379A1 (es) | 2010-09-10 |
| AU2009257778B2 (en) | 2014-09-11 |
| CN103550141A (zh) | 2014-02-05 |
| ZA201008543B (en) | 2012-02-29 |
| MX2010012933A (es) | 2011-01-25 |
| RU2010154545A (ru) | 2012-07-20 |
| BRPI0914971A2 (pt) | 2017-06-20 |
| AU2009257778A1 (en) | 2009-12-17 |
| CN104814961A (zh) | 2015-08-05 |
| KR101587056B1 (ko) | 2016-01-21 |
| JP5509201B2 (ja) | 2014-06-04 |
| CN102056590A (zh) | 2011-05-11 |
| UY31880A (es) | 2009-11-10 |
| EP2299974A1 (en) | 2011-03-30 |
| US9114168B2 (en) | 2015-08-25 |
| CA2726616A1 (en) | 2009-12-17 |
| KR20110039219A (ko) | 2011-04-15 |
| WO2009151974A1 (en) | 2009-12-17 |
| TW201000102A (en) | 2010-01-01 |
| US8450311B2 (en) | 2013-05-28 |
| JP2011522823A (ja) | 2011-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2494727C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая фторхинолоновое антибиотическое лекарственное средство | |
| US9308173B2 (en) | Slow-releasing ophthalmic compositions comprising povidone iodine | |
| EP3045164B1 (en) | Aqueous pharmaceutical compositions containing borate-polyol complexes | |
| KR100889170B1 (ko) | 안구 건조의 치료에 있어서 리멕솔론의 용도 | |
| RU2613715C2 (ru) | Офтальмологическая композиция с высокой концентрацией олопатадина | |
| KR101086990B1 (ko) | 국소 안과 용도를 위한 로테프레드놀 에타보네이트 및토브라마이신의 현탁액제 | |
| KR20100125318A (ko) | 안과용 플루오로퀴놀론 유도체 | |
| EP2419081B1 (en) | Aqueous ophthalmic compositions containing anionic therapeutic agents | |
| CN116570558B (zh) | 一种伏立康唑眼用纳米缓释组合物及其制备方法和应用 | |
| CN110812323A (zh) | 一种眼用组合物、其制备方法及用途 | |
| WO1980000215A1 (en) | Medicament against glaucoma | |
| CN116847826A (zh) | 包含左氧氟沙星和酮咯酸的眼用组合物、其制备方法和用途 | |
| JP2002544164A (ja) | ５−（２−クロロエチル）−４−メチルチアゾールエジシレート（クロメチアゾールエジシレート）の非経口処方物 | |
| WO2007099431A2 (en) | An aqueous liquid pharmaceutical compositions of gatifloxacin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170530 |