CN103550141A - 含有氟喹诺酮抗生素药物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了含有氟喹诺酮抗生素药物的药物组合物。该组合物显示出改善的均匀性、改善的生物利用度、较低的浊度或其组合。该组合物可用作耳用或鼻用组合物，但是特别可用作眼用组合物。

Description

含有氟喹诺酮抗生素药物的药物组合物
本申请是申请日为2009年5月29日、优先权日为2008年6月9日的中国发明专利申请第200980121518.8号的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请要求于2008年6月9日提交的美国临时专利申请系列号61/059,877的优先权。
技术领域
本发明涉及药物组合物。具体而言，本发明涉及在药物赋形剂中包含氟喹诺酮抗生素药物的药物组合物，所述药物赋形剂提供了改善的均匀性、改善的生物利用度、较低的浊度或其组合。
背景技术
氟喹诺酮抗生素药物已经在多种药物应用中表现出疗效。对于本发明特别重要的是，氟喹诺酮抗生素药物已经在用于治疗疾病如结膜炎的眼用、鼻用和耳用药物组合物方面表现出疗效。但是，氟喹诺酮抗生素药物、特别是莫西沙星可以具有在设计适于递送药物的药物赋形剂方面产生困难的特点。
作为一个实例，当用于药物溶液、特别是粘稠水性溶液(例如，眼用多剂量水性溶液)时，许多氟喹诺酮可以引起浑浊。作为另一个实例，许多氟喹诺酮、特别是疏水性氟喹诺酮在这类溶液中趋于表现出较低的生物利用度。还例如，许多氟喹诺酮、同样特别是疏水性氟喹诺酮在这类溶液中表现出明显缺乏均匀性。
以前的研究努力已经发现了可用于解决设计用于氟喹诺酮的药物赋形剂的困难的成分。作为一个实例，美国专利6,331,540(其全文引入本文作为所有目的的参考)讨论了使用黄原胶作为用于氟喹诺酮如环丙沙星的药物赋形剂的一部分的优点。
虽然这样的发现是相当期望的，但是在配制用于氟喹诺酮的药物赋形剂方面仍留下了缺点和困难。照此，本发明提供了用于氟喹诺酮药物的药物赋形剂或者包含氟喹诺酮药物的药物组合物，其中所述赋形剂或组合物表现出改善的均匀性、改善的生物利用度、较低的浊度或其组合。
发明内容
发明概述
因此，本发明涉及药物赋形剂和包含该赋形剂的药物组合物。所述药物组合物包含氟喹诺酮抗生素药物。药物赋形剂通常包括下列物质中的一种或多种：i)氯化钠，其量提供了0.8至2.0的氯化钠对氟喹诺酮药物的重量/体积比；ii)促进组合物的均匀性和/或有助于使氟喹诺酮药物在整个药物赋形剂中均匀分布的表面活性剂；和/或硼酸化合物/多元醇复合物抗微生物体系。
药物组合物可以是眼用水性溶液。也可以将药物组合物装在以滴分配组合物的容器内。在优选的实施方案中，氟喹诺酮药物包括莫西沙星，或者基本上全部是莫西沙星。还认定氯化钠对氟喹诺酮药物的重量/体积比可以是1.0至1.7、更优选1.1至1.4。组合物的赋形剂可以还包含增粘剂如黄原胶。还认定药物赋形剂可以基本上由氯化钠、硼酸化合物/多元醇体系、黄原胶、表面活性剂、氢氧化钠和净化水组成。组合物、赋形剂或此二者还可以呈现6.8至7.4的pH。
发明详述
所有成分的浓度均以重量体积(w/v)百分比(%)列出，另有说明除外。
本发明的组合物中所包含的氟喹诺酮药物的量可以是治疗有效的任意量，并且将取决于多种因素，包括所选药物本身及其效力。氟喹诺酮药物在组合物中的总浓度通常是约1.5%或更少。在可局部施用的眼用组合物中，氟喹诺酮药物(例如莫西沙星)的典型浓度将是至少约0.2%，更通常是至少约0.4%，可能是至少约0.5%，但是通常将低于约2.0%，更通常低于约1.0%，还更通常低于约0.7%。
潜在适宜的氟喹诺酮包括但不限于环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、恩氟沙星、氧氟沙星、加替沙星和诺氟沙星。氟喹诺酮药物可以包括一种氟喹诺酮或者多种不同氟喹诺酮的组合。此外，还应当理解：对于本发明而言，除非另有具体的指明，否则对具体氟喹诺酮的称呼被认为包括该氟喹诺酮的盐和衍生物。例如，名称莫西沙星意味着包括莫西沙星、盐酸莫西沙星和莫西沙星的衍生物。
莫西沙星是特别优选的氟喹诺酮药物。因此，在优选的实施方案中，氟喹诺酮药物可以是至少50%、更通常是至少70%、甚至更通常是至少90%重量的莫西沙星。当然，在该实施方案中，氟喹诺酮药物可以基本上全部是或者全部是莫西沙星。
如本文所用的术语“基本上”当用于修饰术语如“全部”时意欲表示全部的、但是是标称的量。
本发明的组合物和/或赋形剂通常还包含增粘剂。增粘剂可以使用各种成分、特别是聚合物或烃，并且增粘剂可以包含一种或多种成分。增粘剂通常是本发明的组合物和/或赋形剂的至少0.1%、更通常是至少0.3%、甚至更通常是至少0.6%。增粘剂通常低于本发明的组合物和/或赋形剂的4.0%、更通常低于1.2%、甚至更通常低于0.75%。
多糖且特别是黄原胶作为增粘剂是所期望的。因此，在优选的实施方案中，增粘剂可以是至少50%、更通常是至少70%、甚至更通常是至少90%重量的多糖且更特别是黄原胶。当然，在该实施方案中，增粘剂可以基本上全部是或者全部是多糖且特别是黄原胶。
黄原胶通常可以以至少两种级别从一些商业供应商处获得，即食用或工业级和药用级。当使用时，优选将滤器精制(polish)以便所完成的药物产品将具有增加的澄明度，即使对于药用级材料也如此。如本领域技术人员所理解的那样，对于精制过滤(polish filtration)而言适当的滤器尺寸取决于原料中所含有的不期望的杂质的尺寸。例如，在溶液组合物的情况下已经发现：为了除去细胞碎片和杂质，应当使来自罗纳-普朗克公司(Rhone-Poulenc Inc.)的Rhodigel Clear级黄原胶通过0.45μm滤器过滤。可以使用多个阶段的滤器来提高精制过滤过程的综合效率。
本发明的组合物和/或赋形剂还可以包含抗微生物体系如硼酸化合物/多元醇复合物体系。美国专利6,143,799中讨论了一种潜在适宜的体系的实例，该专利引入本文作为所有目的的参考。
如本文所用的术语“硼酸化合物”应当指硼酸、硼酸盐、硼酸化合物衍生物和其它可药用的硼酸化合物或它们的组合。最适宜的有：硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰以及其它这类硼酸盐。硼酸化合物与多元醇如丙三醇、丙二醇、山梨醇和甘露醇相互作用，形成硼酸化合物多元醇复合物。该复合物的类型和比例取决于在相互不是反式构型的相邻碳原子上多元醇OH基团的数目。应当理解，成分多元醇和硼酸化合物的重量/体积百分比包括作为或不作为复合物的一部分的那些量。
如本文所用的术语“多元醇”包括在相互不是反式构型的两个相邻碳原子的每一个上具有至少一个羟基的任意化合物。多元醇可以是线性的或环状的、取代或未取代的或其混合物，只要所生成的复合物是水溶性的和可药用的即可。这类化合物的实例包括：糖、糖醇、糖酸(sugar acids)和糖醛酸。优选的多元醇有糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘露醇、丙三醇、木糖醇、山梨醇和丙二醇。在一项实施方案中，硼酸化合物/多元醇体系中的多元醇的至少70%重量、更特别是至少90%重量基本上全部是或者全部是甘露醇、山梨醇或其组合。
当使用硼酸化合物/多元醇复合物抗微生物体系(即硼酸化合物和多元醇一起)时，其通常是组合物、赋形剂或此二者的至少0.03w/v%、更通常是至少0.2w/v%、甚至可能是至少0.5w/v%。当使用硼酸化合物/多元醇复合物抗微生物体系时，其通常低于赋形剂、组合物或此二者的3w/v%、更通常低于1w/v%、甚至可能低于0.7w/v%。
本发明的组合物和/或赋形剂通常包含卤化物、更特别是优选改善组合物和/或赋形剂的澄明度的非氢卤化物盐。如本文所用的非氢卤化物包括除氢卤化物如氯化氢(HCl)以外的所有卤化物，在氢卤化物中，氢为卤化物提供了与卤素的负电荷匹配的正电荷。认定非氢卤化物或卤化物盐可以包括一种卤化物或者可以由多种不同的卤化物组成。非氢卤化物或卤化物盐通常是组合物、赋形剂或此二者的至少0.1w/v%、更通常是至少0.4w/v%、甚至可能是至少0.5w/v%、甚至更可能是至少0.65w/v%。卤化物或卤化物盐通常低于赋形剂、组合物或此二者的3w/v%、更通常低于1.5w/v%、甚至可能低于1.0w/v%。
适宜的非氢卤化物(例如卤化物盐)包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化钙或其组合或类似物。尽管认定本发明的非氢卤化物可以由多种不同成分形成，但是已经有利地发现：单独或基本上单独的氯化钠(NaCl)可以使组合物和/或赋形剂的浑浊度或浊度高度期望的下降而不需要其它非氢卤化物。因此，认定本发明的组合物和/或赋形剂完全或基本上不含除NaCl以外的任意非氢卤化物。
为了获得期望的低水平浊度，优选地使组合物中非氢卤化物的w/v%相对于组合物中氟喹诺酮药物的w/v%的比例是特定的。该比例通常是0.7至2.2、更通常是1.0至1.7、还更通常是1.1至1.4。这些比例已经被证明对于黄原胶存在下莫西沙星与NaCl的组合是特别重要的。
当根据European Standard EN ISO 7027:1999以比浊法浊度单位(NTU)测定时，组合物、赋形剂或此二者的浊度是可期望地低的。组合物、赋形剂或此二者的浊度通常低于20NTU、更通常低于13NTU、还更通常低于10NTU、甚至可能低于8NTU。根据第6版欧洲药典的第2.2.1章，目测澄明度优选低于或等于(≤)PIII、更优选≤PII、还更优选≤PI。
本发明的组合物和/或赋形剂溶解可以包括表面活性剂或其它适当的潜溶剂。表面活性剂可以是非离子型、阴离子型、阳离子型、两性或两亲性的。示例性的非离子型表面活性剂或潜溶剂包括泰洛沙泊、聚氧乙烯失水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油如HCO-40、泊洛沙姆、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯丙二醇硬脂酸酯(polyoxyethylene propylene glycol stearate)、羟基烷基膦酸酯、其组合或本领域技术人员已知的其它物质。
当包含表面活性剂时，其通常是组合物、赋形剂或此二者的至少0.005w/v%、更通常是至少0.02w/v%、甚至可能是至少0.04w/v%。当包含表面活性剂时，其还通常低于赋形剂、组合物或此二者的1w/v%、更通常低于0.1w/v%、甚至可能低于0.07w/v%。
已经发现：聚醚醇(例如烷基芳基聚醚醇)表面活性剂在本发明的赋形剂和组合物中是特别有用的。已经发现这类表面活性剂有助于将氟喹诺酮药物、特别是莫西沙星分散于整个组合物中，以便整个组合物具有更高的均匀性。当组合物是装在容器(例如滴管)内并以滴形式施用的多剂量溶液(例如眼用溶液)时，这是特别重要的。较高的均匀度可以在每滴中提供更均一的施用药量。表面活性剂促进滴管尖端处的均匀性就特别是这种情况，已经发现本文讨论的表面活性剂、特别是烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊已经被发现在滴管尖端处促进了更高的均匀性。因此，认定表面活性剂可以是至少50%、更通常是至少70%、甚至更通常是至少90%重量的聚醚醇(例如烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊)。当然，在该实施方案中，表面活性剂可以基本上全部是或者全部是聚醚醇(例如烷基芳基聚醚醇如泰洛沙泊)。
除上述成分外，认定本发明的组合物或赋形剂中还可以使用多种另外的或可选择的成分。可以包括其它另外的治疗剂、抗微生物剂、助悬剂等。对于组合物或赋形剂而言可能的其它示例性成分包括但不限于张度剂、缓冲剂、抗氧化剂其组合或类似物。水将补足水性溶液的大部分，如从下文实施例将变得显而易见的那样。可以使用盐酸、氢氧化钠或者其它酸或碱来调节pH。
本文所述的成分可用于形成各种类型的药物组合物或赋形剂如眼用、耳用、鼻用和皮肤用组合物或赋形剂，但是对于眼用溶液是特别有用的，所述眼用溶液通常是水性的。这类溶液的实例包括但不限于：可用于治疗青光眼、干眼、感染、过敏或炎症(例如结膜炎)的眼用局部用药物溶液；用于增加患者眼舒适性的溶液；和各种其它类型的眼用溶液，例如眼润滑产品、人工泪液、收敛剂等。
通常将本发明的组合物或赋形剂进行配制，以便与将用其治疗的眼和/或其它组织相容。将意欲直接应用于眼的眼用组合物或赋形剂进行配制，以便具有与眼相容的pH和张度。
组合物通常将具有4至9、优选5.5至8.5、最优选5.5至8.0的pH。特别期望的pH范围是6.0至7.8之间，更特别是6.4或甚至是6.7至7.5或甚至是7.2之间。组合物将具有200至400或450毫渗透压摩尔/千克(mOsm/kg)、更优选240至360mOsm/kg的渗透压。
对于本发明的组合物或赋形剂而言，通常优选具有足够的抗微生物活性以允许它们满足某些防腐效力要求、特别是USP防腐效力要求和/或Ph.Eur.B。
下表列出了美国和其它国家/地区的多剂量眼用溶液防腐效力标准：
防腐效力试验(“PET”)标准
(微生物接种物随时间的Log级减少)
Figure BDA0000381291070000071
1欧洲药典有两个防腐效力标准“A”和“B”。
上文对USP27确定的标准基本上与之前的USP版本、特别是USP24、USP25和USP26中提出的要求相同。
在本发明的至少数项实施方案中，已经发现整个组合物或赋形剂可以提供期望的生物利用度而不需要包括另外的成分。因此，认定赋形剂可以仅由或基本上仅由下列物质组成：增粘剂；硼酸化合物/多元醇体系；表面活性剂；非氢卤化物；氢氧化钠或盐酸；以及水或其任意组合，如同本文中记载了那些成分一样。在该实施方案中还认定，组合物可以仅由或基本上仅由下列物质组成：氟喹诺酮药物；增粘剂；硼酸化合物/多元醇体系；表面活性剂；非氢卤化物；氢氧化钠或盐酸；以及水或其任意组合，如同本文中记载了那些成分一样。
附图说明
引入并构成本说明书一部分的附图解释说明了本发明的一些方面，其与描述一起用于解释本发明的原理。
图1是给予本发明的组合物后和给予含有相同氟喹诺酮的市售产品的组合物后氟喹诺酮在人眼睛的房水中的浓度图。
图2是给予本发明的组合物后和给予含有相同氟喹诺酮的市售产品的组合物后氟喹诺酮在人眼睛的结膜中的浓度图。
具体实施方式
给出下列实施例以说明本发明的其它各个方面，但是不意欲在任何方面限制本发明的范围。
实施例
如下制备下表1和2中所示的每种制剂。制备黄原胶贮备溶液，通过1.2和4.5μm滤器使其澄清。将氯化钠加入并溶于黄原胶中，形成黄原胶溶液。如果存在硼酸、山梨醇、泰洛沙泊和莫西沙星的话，将它们与净化水合并，形成第二溶液。通过搅拌使第二溶液中的所有成分溶解，通过添加NaOH或HCI调节pH。然后将第二溶液加入到黄原胶溶液中，通过搅拌混合制剂，直到获得基本上均匀的溶液。加入净化水直至最终体积以形成最终溶液，通过搅拌将最终溶液再次进行混合。然后将最终溶液于124℃高压灭菌40分钟。然后将灭菌的最终溶液冷却至室温。如果需要的话，通过添加NaOH或HCI再次调节pH和加入灭菌的净化水直至最终体积。通过搅拌将最终溶液混合以均化。
表1
Figure BDA0000381291070000091
表2
Figure BDA0000381291070000101
还已经发现：在将本发明的组合物施用于生物靶标(例如眼)后，所述组合物在稍后的时间给所述靶标提供了较高浓度的氟喹诺酮药物、特别是莫西沙星。例如，将基本上等同于表2的组合物H的组合物应用于兔眼，在那些兔子的眼睛的房水和泪膜中观察到下述浓度：
施用组合物后莫西沙星在泪膜中的平均浓度±SD
取样时间(分钟) 浓度(μg/mL)
1 3656±1292
5 2035±273
10 122±120
30 13.59±9.17
60 4.98±3.99
施用组合物后莫西沙星在房水中的平均浓度±SD
取样时间(分钟) 浓度(μg/mL)
15 2.21±0.69
30 4.74±0.70
60 2.54±0.77
120 0.78±0.30
有利的是，这些浓度、特别是经过5分钟、10分钟、15分钟、30分钟和60分钟时间间隔的浓度是目前市售的莫西沙星组合物的浓度的至少2倍、3倍、5倍或甚至是8倍。
人眼睛中在5个取样时间各自的以微克/毫升(μg/ml)表示的莫西沙星房水浓度在下表3中给出，并在图1中以图的形式显示。具体而言，所述表和图显示了在单次局部给予本发明的莫西沙星组合物(来自上文的组合物H)后和单次局部给予可以以商品名
Figure BDA0000381291070000111
从Alcon Laboratories,Fort Worth,TX,76134获得的市售莫西沙星组合物后在房水中的平均浓度。组合物Z以
Figure BDA0000381291070000112
代表，除了盐酸莫西沙星外，还包括硼酸、氯化钠和净化水并且还可以含有盐酸/氢氧化钠以将pH调节至约6.8。
表3
时间(h) 组合物Z 组合物H
0.25 <0.025a 0.0363
0.5 0.208 0.513
1 0.435 0.961
3 0.368 0.588
5 0.135 0.223
人眼睛中在5个取样时间各自的以微克/毫升(μg/ml)表示的莫西沙星房水浓度还在下表4中给出，并在图2中以图的形式显示。具体而言，所述表和图显示了在单次局部给予组合物H后和单次局部给予
Figure BDA0000381291070000113
后在结膜组织中的平均浓度。
表4
时间(h) 组合物Z 组合物H
0.25 22.3 43.8
0.5 24.1 35.5
1 8.60 19.3
3 1.73 2.22
5 1.16 1.85
如从表3和4以及图1和2可以看出的那样，本发明的组合物可以给人眼睛的房水和结膜组织提供显著较高浓度的莫西沙星。
已经通过参照某些优选的实施方案描述了本发明；但是，应当理解，其可以在其它特定形式或其变通方式中体现而不背离其宗旨或基本特征。因此，认定上述实施方案在所有方面是解释性的而非限制性的，本发明的范围由所附的权利要求书而不是前面的描述来指示。

Claims (6)

1.水性药物组合物，其包含：
氟喹诺酮抗生素药物，所述氟喹诺酮抗生素药物是莫西沙星，其在组合物中的浓度为至少0.4w/v%、但是低于1.0w/v%；
用于所述抗生素药物的药物赋形剂，所述药物赋形剂包含下列物质：
i.氯化钠，其量提供了1.0至1.7的氯化钠对氟喹诺酮抗生素药物的重量/体积比；
ii.有助于使氟喹诺酮抗生素药物在整个药物赋形剂中均匀分布的表面活性剂，其中表面活性剂是聚醚醇，并且其中表面活性剂在组合物中的浓度为至少0.02w/v%、但是低于0.1w/v%；
iii.硼酸化合物/多元醇复合物抗微生物体系，其中多元醇的至少90%重量基本上全部是或者全部是甘露醇、山梨醇或其组合，并且其中硼酸化合物和多元醇一起在组合物中的浓度为至少0.2w/v%、但是低于1w/v%；和iv.黄原胶，其在组合物中的浓度为至少0.3w/v%、但是低于1.2w/v%；其中所述水性药物组合物是水性眼用溶液。
2.权利要求1的组合物，其中莫西沙星在组合物中的浓度为低于0.7w/v%。
3.权利要求2的组合物，其中组合物中氯化钠对氟喹诺酮抗生素药物的比是1.1至1.4。
4.权利要求3的组合物，其中表面活性剂在组合物中的浓度为至少0.04w/v%、但是低于0.07w/v%。
5.权利要求4的组合物，其中黄原胶在组合物中的浓度为至少0.6w/v%、但是低于0.75w/v%。
6.权利要求5的组合物，其中硼酸化合物和多元醇一起在组合物中的浓度为至少0.5w/v%、但是低于0.7w/v%。
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