KR101587056B1 - 플루오로퀴놀론 항생 약물을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents
플루오로퀴놀론 항생 약물을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
플루오로퀴놀론 항생 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 개시된다. 조성물은 균일성 개선, 생체이용성 개선, 저 탁도 또는 이들을 조합하여 나타낸다. 상기 조성물은 이과용 또는 비강용 조성물로 사용될 수 있으나, 안과용 조성물인 것이 특히 유용하다.
Description
본 출원은 2008년 6월 9일 출원된 미국 임시 특허출원 제61/059,877호에 기초한 우선권을 주장한다.
본 발명은 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은, 균일성 개선, 생체이용성 개선, 저 탁도 또는 이들을 조합하여 제공하는, 약제학적 부형제중에 플루오로퀴놀론 항생 약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
플루오로퀴놀론 항생 약물은 각종 약제학적 응용시에 효능을 나타낸다. 본 발명에 있어서는 플루오로퀴놀론 항생 약물이 결막염과 같은 증상을 치료하기 위한 안과용, 비강용 및 귀용 약제학적 조성물에서 효능을 나타내는 것이 특히 중요하다. 그러나, 플루오로퀴놀론 항생 약물, 특히 목시플록사신은 약물을 전달하는데 적합한 약제학적 부형제를 설계하는데 난해한 특성을 가질 수 있다.
일례로, 많은 플루오로퀴놀론은 약제학적 용액, 특히 점성 수용액(예를 들면 다회투여 안과용 수용액)에 사용시 혼탁성을 일으킬 수 있다. 다른 예로, 많은 플루오로퀴놀론, 특히 소수성 플루오로퀴놀론은 이러한 용액에서 생체이용성이 떨어진다. 그밖에, 많은 플루오로퀴놀론, 이 경우에도 특히 소수성 플루오로퀴놀론은이러한 용액에서 균일성이 확실히 좋지 않다.
선행 연구는 플루오로퀴놀론의 약제학적 부형제를 설계하는데 있어서 난점을 다루는데 유용한 성분들을 밝히려 애써왔다. 일례로, 전체내용이 전적으로 본 원에 참고로 원용되는 미국 특허 제6,331,540호에 크산탄 검을 사이프로플록사신과 같은 플루오로퀴놀론용 약제학적 부형제의 일부로서 이용하는 경우 이점이 개시되었다.
이같은 발견은 매우 유용하기는 하지만, 플루오로퀴놀론용 약제학적 부형제를 제제화하는데 있어 불리한 점 및 난점이 여전히 존재한다. 따라서, 본 발명은 플루오로퀴놀론 약물 또는 플루오로퀴놀론 약물을 포함하는 약제학적 조성물의 약제학적 부형제를 제공하며, 이때 부형제 또는 조성물은 균일성 개선, 생체이용성 개선, 저 탁도 또는 이들을 조합하여 제공한다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 약제학적 부형제 및 그 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 플루오로퀴놀론 항생 약물을 포함한다. 약제학적 부형제는 전형적으로 i) 염화나트륨 대 플루오로퀴놀론 약물의 중량/부피비를 0.8 내지 2.0으로 제공하는 양의 염화나트륨; ii) 조성물의 균일성을 촉진하고/하거나, 플루오로퀴놀론 약물이 약제학적 부형제에 균일하게 분포되는 것을 도와주는 계면활성제; 및/또는 보레이트/폴리올 복합 항균 시스템중 하나 이상을 포함한다.
약제학적 조성물은 안과용 수용액일 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 조성물을 소적으로 분배하는 컨테이너내에 위치할 수 있다. 바람직한 구체예에 있어서, 플루오로퀴놀론 약물은 목시플록사신을 포함하거나, 실질적으로 전적으로 목시플록사신이다. 또한 염화나트륨 대 플루오로퀴놀론 약물의 중량/부피비가 1.0 내지 1.7 및 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.4일 수 있음이 모색된다. 조성물의 부형제는 크산탄검과 같은 점도 증진제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 부형제가 필수적으로 염화나트륨, 보레이트/폴리올 시스템, 크산탄검, 계면활성제, 수산화나트륨 및 정제수로 구성될 수 있음이 또한 모색된다. 또한, 조성물, 부형제 또는 양자의 pH는 6.8 내지 7.4일 수 있다.
명세서의 일부를 구성하고 이에 포함되며 상세한 설명과 함께 본 발명의 측면을 설명하는 도면은 본 발명의 원리를 설명하고자 제공된다.
도 1은 본 발명에 따른 조성물 투여 후 및 동일한 플루오로퀴놀론을 갖는 시판 제품의 조성물 투여 후 인간의 안방수중 플루오로퀴놀론의 농도 그래프이다.
도 2는 발명에 따른 조성물 투여 후 및 동일한 플루오로퀴놀론을 갖는 시판 제품의 조성물 투여 후 인간 눈의 결막중 플루오로퀴놀론의 농도 그래프이다.
도 1은 본 발명에 따른 조성물 투여 후 및 동일한 플루오로퀴놀론을 갖는 시판 제품의 조성물 투여 후 인간의 안방수중 플루오로퀴놀론의 농도 그래프이다.
도 2는 발명에 따른 조성물 투여 후 및 동일한 플루오로퀴놀론을 갖는 시판 제품의 조성물 투여 후 인간 눈의 결막중 플루오로퀴놀론의 농도 그래프이다.
발명의 상세한 설명
달리 언급이 없으면, 모든 성분의 농도는 중량/부피(w/v) 퍼센트(%)를 기초로 표현된다.
본 발명의 조성물에 포함된 플루오로퀴놀론 약물의 양은 치료적으로 효과적인 임의의 양일 수 있으며, 선택된 약물의 특성 및 효능을 비롯한 다수의 인자에 좌우될 것이다. 조성물중 플루오로퀴놀론 약물의 총 농도는 일반적으로 약 1.5% 이하일 것이다. 국소 투여가능한 안과용 조성물의 경우, 플루오로퀴놀론 약물(예를 들면, 목시플록사신)의 전형적인 농도는 적어도 약 0.2%, 더욱 전형적으로 적어도 약 0.4% 및 경우에 따라서는 적어도 약 0.5%일 것이나, 전형적으로는 약 2.0% 미만, 더욱 전형적으로는 약 1.0% 미만 및 더욱 더 전형적으로는 약 0.7% 미만일 것이다.
적합할 수 있는 플루오로퀴놀론에는 사이프로플록사신, 목시플록사신, 레보플록사신, 엔로플록사신, 오플록사신, 가티플록사신 및 노르플록사신이 포함되나 이들에만 한정되지는 않는다. 플루오로퀴놀론 약물은 단일 플루오로퀴놀론 또는 다수 상이한 플루오로퀴놀론의 배합물을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 특정 플루오로퀴놀론으로 언급되는 경우, 이는 달리 특정되지 않으면, 그 플루오로퀴놀론의 염 및 유도체도 간주되는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 목시플록사신은 목시플록사신, 목시플록사신 HCl 및 목시플록사신 유도체를 포함하고자 한다.
목시플록사신이 특히 바람직한 플루오로퀴놀론 약물이다. 요컨대, 바람직한 구체예에 있어서, 플루오로퀴놀론 약물은 적어도 50 중량%, 더욱 전형적으로 적어도 70 중량% 및 더욱 더 전형적으로 적어도 90 중량%의 목시플록사신일 수 있다. 물론, 이러한 구체예에 있어서, 플루오로퀴놀론 약물은 실질적으로 전적으로 또는 전적으로 목시플록사신일 수 있다.
본 원에서, 전적으로와 같은 용어를 수식하고자 사용되는 용어 실질적으로는 명목상 거의 전부의 양을 의미하고자 한다.
본 발명의 조성물 및/또는 부형제는 또한 전형적으로 점도 증진제를 포함한다. 다양한 성분, 특히 중합체 또는 탄화수소가 점도 증진제에 사용될 수 있으며, 점도 증진제는 단일 또는 다중 성분일 수 있다. 점도 증진제는 전형적으로 본 발명의 조성물 및/또는 부형제의 적어도 0.1%, 더욱 전형적으로 적어도 0.3% 및 더욱 더 전형적으로 적어도 0.6%이다. 점도 증진제는 전형적으로 본 발명의 조성물 및/또는 부형제의 4.0% 미만, 더욱 전형적으로 1.2% 미만 및 더욱 더 전형적으로 0.75% 미만이다.
폴리사카라이드, 및 특히 크산탄검이 점도 증진제로서 바람직하다. 요컨대, 바람직한 구체예에 있어서, 점도 증진제는 적어도 50 중량%, 더욱 전형적으로 적어도 70 중량% 및 더욱 더 전형적으로 적어도 90 중량%의 폴리사카라이드이며, 더욱 특히, 크산탄검이다. 물론, 이러한 구체예에 있어서, 점도 증진제는 실질적으로 전적으로 또는 전적으로 폴리사카라이드 및, 특히, 크산탄검이다.
크산탄검은 일반적으로 일부 공급처로부터 식품 또는 공업용 등급 및 약제학적 등급의 적어도 두가지 등급으로 입수할 수 있다. 사용시, 약제학적 등급 물질을 필터 연마하여 최종 약제학적 산물의 정화성을 증가시키는 것이 바람직하다. 당업자들이 알고 있는 바와 같이, 연마 여과에 적절한 필터 규격은 원료에 함유된 원치않는 불순물의 크기에 따라 달라진다. 예를 들어, 용액 조성물의 경우에, 론-폴렌크사(Rhone-Poulenc Inc.) 제품인 로디겔 투명 등급(Rhodigel Clear grade)의 크산탄검은 세포 잔해 및 불순물의 제거를 위해 0.45 μm 필터를 통해 여과되어야 하는 것으로 발견되었다. 연마 여과 공정의 총 효율을 증가시키기 위해 다단 필터가 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및/또는 부형제는 또한 보레이트/폴리올 복합 시스템과 같은 항균 시스템을 포함할 수 있다. 적합할 수 있는 시스템의 일례가 전체내용이 본 원에 참고로 원용되는 미국 특허 제6,143,799호에 기술되어 있다.
본 원에서, 용어 "보레이트"는 붕산, 붕산 염, 보레이트 유도체 및 기타 약제학적으로 허용가능한 보레이트 또는 이들의 조합을 지칭한다. 붕산, 붕산나트륨, 붕산칼륨, 붕산칼슘, 붕산마그네슘, 붕산망간 및 기타 보레이트 염이 가장 적합하다. 보레이트는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 및 만니톨과 같은 폴리올과 상호작용하여 보레이트 폴리올 복합체를 형성한다. 이때 복합체의 종류 및 비는 서로 트랜스 배열에 있지 않은 인접 탄소원자상의 폴리올에 있는 OH 그룹수에 따른다. 폴리올 및 보레이트 성분의 중량/부피 퍼센트는 복합체의 일부건 일부가 아니건 간에 상기 양을 포함하는 것으로 이해하여야 할 것이다.
본 원에서 사용된 용어 "폴리올"은 서로 트랜스 배열에 있지 않은 두개의 인접 탄소원자 각각에 있는 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 가지는 임의의 화합물을 포함한다. 폴리올은 선형 또는 환형으로, 치환되거나 비치환될 수 있거나, 이들의 혼합 형태일 수 있으나, 생성된 복합체는 수용성이고 약제학적으로 허용가능하여야 한다. 이러한 화합물의 예로는 당, 당 알콜, 당 산 및 우론산이 포함된다. 바람직한 폴리올은 당, 당 알콜 및 당 산이며, 만니톨, 글리세린, 자일리톨, 소르비톨 및 프로필렌 글리콜을 예로 들 수 있으나 이들로만 한정되지 않는다. 일 구체예에 있어서, 보레이트/폴리올 시스템의 폴리올은 적어도 70 중량%, 더욱 특히 적어도 90 중량%, 실질적으로 전적으로 또는 전적으로 만니톨, 소르비톨 또는 이들의 조합이다.
사용되는 경우, 보레이트/폴리올 복합체 항균 시스템(즉, 보레이트 및 폴리올과 함께)은 전형적으로 조성물, 부형제 또는 양자의 적어도 0.03 w/v%, 더욱 전형적으로 적어도 0.2 w/v% 및 심지어는 경우에 따라서는 적어도 0.5 w/v%이다. 사용시, 보레이트/폴리올 복합 항균 시스템은 전형적으로 부형제, 조성물 또는 양자의 3 w/v% 미만, 더욱 전형적으로 1 w/v% 미만 및 심지어는 경우에 따라서는 0.7 w/v% 미만이다.
본 발명의 조성물 및/또는 부형제는 전형적으로 바람직하게는 조성물 및/또는 부형제의 정화성을 향상시키는 할로겐화물 및, 더욱 특히 비수소 할로겐화물 염을 포함한다. 본 원에 사용된 비수소 할로겐화물은 모든 할로겐화물을 포함하나, 단, 수소가 할로겐화물에 양전하를 제공하여 할로겐의 음전하를 상쇄하는 염화수소(HCl)와 같은 할로겐화수소물은 제외된다. 비수소 할로겐화물 또는 할로겐화물 염은 단일 할로겐화물을 포함할 수 있거나, 다수 상이한 할로겐화물로 구성될 수 있음이 고려된다. 비수소 할로겐화물 또는 할로겐화물 염은 전형적으로 조성물, 부형제 또는 양자의 적어도 0.1 w/v%, 더욱 전형적으로 적어도 0.4 w/v% 및 경우에 따라서는 심지어 적어도 0.5 w/v% 및 더욱 더 가능하게는 적어도 0.65 w/v%이다. 할로겐화물 또는 할로겐화물 염은 전형적으로 부형제, 조성물 또는 양자의 3 w/v% 미만, 더욱 전형적으로 1.5 w/v% 미만 및 경우에 따라서는 심지어 1.0 w/v% 미만이다.
적합한 비수소 할로겐화물(예를 들면, 할로겐화물 염)로서는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 이들의 조합물 등을 예로 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다. 본 발명의 비수소 할로겐화물이 다수 상이한 성분으로 형성될 수 있는 것이 고려되기는 하지만, 유리하게도 염화나트륨(NaCl) 단독 또는 실질적으로 단독이 다른 비수소 할로겐화물을 필요로 하지 않고 탁성(nephelos) 또는 혼탁 조성물 및/또는 부형제를 매우 바람직한 수준으로 감소시킬 수 있는 것으로 발견되었다. 따라서, 본 발명의 조성물 및/또는 부형제는 NaCl 이외의 어떠한 비수소 할로겐화물도 전적으로 또는 실질적으로 포함하지 않는 것으로 판단된다.
바람직한 정도로 낮은 수준의 탁도를 이루기 위해서는, 조성물내 플루오로퀴놀론 약물의 w/v%에 대한 조성물내 비수소 할로겐화물의 w/v% 비가 특정 값을 가지는 것이 바람직하다. 이 비는 전형적으로 0.7 내지 2.2, 더욱 전형적으로 1.0 내지 1.7 및 더욱 더 전형적으로 1.1 내지 1.4이다. 이들 비는 크산탄검 존재하에 목시플록사신과 NaCl의 배합물에 대해 특히 중요시 되는 것으로 나타났다.
조성물, 부형제 또는 양자의 탁도는 바람직하게는 유럽 표준 EN ISO 7027: 1999에 따라 혼탁법에 의한 탁도 단위(NTU)로 측정된 경우 낮은 값을 나타낸다. 조성물, 부형제 또는 양자의 탁도는 전형적으로 20 NTU 미만, 더욱 전형적으로 13 NTU 미만, 더욱 더 전형적으로 10 NTU 미만 및 경우에 따라서는 심지어 8 NTU 미만이다. 가시적 투명성은 유럽 약전 6판의 챕터 2.2.1에 의하면 바람직하게는 PIII 이하(≤), 더욱 바람직하게는 PII 이하 및 더욱 더 바람직하게는 PI 이하이다.
본 발명의 조성물 및/또는 부형제 용액은 계면활성제 또는 다른 적절한 공용매를 포함할 수 있다. 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 양친매성일 수 있다. 예시적인 비이온성 계면활성제 또는 공용매로는 티록사폴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리에톡실화 피마자유, 폴리에톡실화 수소첨가 피마자유, 예컨대 HCO-40, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 하이드록시알킬포스포네이트, 이들의 배합물, 또는 당업자들에 공지된 다른 시약을 들 수 있다.
계면활성제는, 포함되는 경우, 전형적으로 조성물, 부형제 또는 양자의 적어도 0.005 w/v%, 더욱 전형적으로 적어도 0.02 w/v% 및 경우에 따라서는 심지어 적어도 0.04 w/v%이다. 계면활성제는, 포함되는 경우, 또한 부형제, 조성물 또는 양자의 전형적으로 1 w/v% 미만, 더욱 전형적으로 0.1 w/v% 미만 및 경우에 따라서는 심지어 0.07 w/v% 미만이다.
본 발명의 부형제 및 조성물에서 폴리에테르 알콜(예를 들면, 알킬 아릴 폴리에테르 알콜) 계면활성제가 특히 유용한 것으로 입증되었다, 이러한 계면활성제는 조성물을 통해 플루오로퀴놀론 약물, 특히 목시플록사신의 분산을 도와 전체적으로 조성물이 더 균일하게 되도록 하는 것으로 나타났다. 이는 조성물이 컨테이너(예를 들면, 점적기)내에 위치한 다회-용량 용액(예를 들면, 안과용 용액)이고 소적 형태로 투여되는 경우 특히 중요하다. 균일성이 커질수록 각 소적으로 투여되는 약물의 양이 더 균일하다. 이는 특히 계면활성제가 점적기의 팁에서 균일성을 도모하는 경우에 해당되고, 본 원에 논의된 계면활성제, 특히 티록사폴과 같은 알킬 아릴 폴리에테르 알콜이 점적기 팁에서 균일성을 더 높게 촉진하는 것으로 입증되었다. 요컨대, 계면활성제는 적어도 50 중량%, 더욱 전형적으로 적어도 70 중량% 및 더욱 더 전형적으로 적어도 90 중량%의 폴리에테르 알콜(예를 들면, 티록사폴과 같은 알킬 아릴 폴리에테르 알콜)일 수 있음이 구상된다. 물론, 이러한 구체예에 있어서, 계면활성제는 실질적으로 전적으로 또는 전적으로 폴리에테르 알콜(예를 들면, 티록사폴과 같은 알킬 아릴 폴리에테르 알콜)일 수 있다.
상술된 성분 외에, 각종 추가 또는 대체 성분이 본 발명의 조성물 또는 부형제에 사용될 수 있을 것으로 판단된다. 다른 추가적인 치료제, 항균제, 현탁화제 등이 포함될 수 있다. 조성물 또는 부형제에 가능한 다른 예시적인 성분에는 장성 조절제(tonicity agent), 완충제, 항산화제, 점도-개선제, 이들의 조합물 등이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다.
이후 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 물이 수용액의 상당 부분을 차지할 것이다. 염산, 수산화나트륨 또는 기타 산 또는 염기가 pH 조정을 위해 사용될 수 있다.
본 원에 기술된 성분은 안과용, 이과용, 비강용 및 피부과용 조성물 또는 부형제와 같은 다양한 종류의 약제학적 조성물 또는 부형제를 형성하는 데에 사용될 수 있는데, 전형적으로는 수성인 안과용 용액에 특히 유용하다. 이러한 용액의 예로는 녹내장, 안구 건조, 감염, 앨러지 또는 염증(예를 들면, 결막염) 치료에 사용될 수 있는 안과용 국소 약제 용액; 환자의 안구 쾌감을 증진시키기 위한 용액; 및 안구 윤활 제품, 인공 눈물, 수렴제와 같은 기타 다양한 종류의 안과용 용액 등이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다.
본 발명의 조성물 또는 부형제는 전형적으로 이로 처리될 눈 및/또는 기타 조직에 적합하게 제제화된다. 눈에 직접 적용하도록 의도되는 안과용 조성물 또는 부형제는 눈에 적합한 pH 및 장성을 가지도록 제제화될 것이다.
조성물의 pH는 전형적으로 4 내지 9, 바람직하게는 5.5 내지 8.5 및 가장 바람직하게는 5.5 내지 8.0 범위일 것이다. 특히 바람직한 pH 범위는 6.0 내지 7.8 및 더욱 구체적으로는 6.4, 또는 6.7 내지 7.5, 또는 7.2이다. 조성물은 삼투압농도(osmolality)가 전형적으로 킬로그램당 200 내지 400 또는 450 밀리오스몰(mOsm/kg), 보다 바람직하게는 240 내지 360 mOsm/kg일 것이다.
전형적으로는, 본 발명의 조성물 또는 부형제가 특정 보존 효능 요건, 특히 USP 보존 효능 요건 및/또는 Ph. Eur. B를 만족하도록 하기에 충분한 항균 활성을 갖는 것이 바람직하다.
미국 및 다른 나라/지역에서 다회-용량 안과용 용액에 대한 보존 효능 표준을 하기 표에 나타내었다:
보존 효능 테스트("PET") 기준
시간에 따른 미생물 접종원(inoculum)의 Log 오더(order) 감소
상기에 포함된 USP 27에 대한 표준은, USP의 전판, 특히 USP 24, USP 25 및 USP 26에서 제시한 요건과 실질적으로 동일하다.
본 발명의 적어도 일부 구체예에서, 조성물 또는 부형제는 전반적으로 추가 성분의 도입없이 바람직한 생체이용성을 제공한 것으로 입증되었다. 따라서, 부형제는 점도 증진제; 보레이트/폴리올 시스템; 계면활성제; 비수소 할로겐화물; 수산화나트륨 또는 염산; 및 물 또는 이들의 조합물로만 구성되거나, 실질적으로 구성될 수 있을 것으로 판단되며, 이들 성분은 본 원에 기술된 것들이다. 또한, 이 구체예에 있어서, 조성물은 플루오로퀴놀론 약물; 점도 증진제; 보레이트/폴리올 시스템; 계면활성제; 비수소 할로겐화물; 수산화나트륨 또는 염산; 및 물 또는 이들의 조합물로만 구성되거나, 실질적으로 구성될 수 있을 것으로 판단되며, 이들 성분은 본 원에 기술된 것들이다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 추가의 측면을 설명하고자 제시되는 것이며, 본 발명의 영역을 어떤 면으로도 한정하고자 하지 않는다.
실시예
하기 표 1 및 2에 나타내어진 각 제제들을 다음과 같이 제조하였다. 크산탄검 원액을 준비하고, 1.2 내지 4.5μm 필터를 통해 정화시켰다. 염화나트륨을 첨가하고, 크산탄검에 용해시켜 크산탄검 용액을 형성하였다. 사용되는 경우, 붕산, 소르비톨, 티록사폴 및 목시플록사신을 정제수와 배합하여 제2 용액을 형성하였다. 제2 용액의 성분을 전부 교반하면서 용해시키고, NaOH 또는 HCl을 첨가하여 pH를 조정하였다. 제2 용액을 크산탄검 용액에 첨가하고, 제제를 실질적으로 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반 혼합하였다. 정제수를 최종 부피까지 첨가하여 최종 용액을 형성한 다음에, 다시 교반 혼합하였다. 이어, 최종 용액을 124 ℃에서 40 분동안 고압멸균처리하였다. 멸균된 최종 용액을 실온으로 냉각하였다. 필요에 따라, NaOH 또는 HCl을 첨가하여 pH를 재조정하고, 멸균 정제수를 최종 부피가 되도록 첨가하였다. 최종 용액을 교반 혼합하여 균질화하였다.
본 발명의 조성물은 생물학적 표적(예를 들면, 눈)에 투여된 후에 생물학적 표적에 더 높은 농도의 플루오로퀴놀론 약물, 특히 목시플록사신을 제공하는 것으로 또한 입증되었다. 예를 들어, 표 2의 H 조성과 실질적으로 동일한 조성물을 토끼눈에 적용한 후, 토끼눈의 방수 및 눈물막에서 다음과 같은 농도가 관찰되었다:
조성물 투여후 눈물막에서 목시플록사신의 평균 농도 ± SD
조성물 투여후 방수에서 목시플록사신의 평균 농도 ± SD
유리하게도, 이들 농도는 특히 5 분, 10 분, 15 분, 30 분 및 60 분의 시간 간격 경과후 현재 시판중인 목시플록사신 조성물의 농도에 적어도 2배, 3배, 5배 또는 심지어 8배이다.
각각 5회 수집시 인간의 눈에서 목시플록사신의 방수 농도(μg/ml)를 하기 표 3 및 도 1에 그래프로 나타내었다. 특히, 표 및 그래프는 본 발명에 따른 목시플록사신 조성물(상기에서 조성물 H)을 단일 국소 투여하고, 알콘사(Alcon Laboratories, 텍사스 76134 포트워쓰 소재) 제품인 VIGAMOX® 상품명의 시판 목시플록사신 조성물을 단일 국소 투여한 후 방수에서의 평균 농도를 나타낸다. 조성물 Z는 VIGAMOX®를 나타내고, 목시플록사신 하이드로클로라이드 외에 붕산, 염화나트륨 및 정제수를 포함하고, pH를 약 6.8로 조정하기 위해 염산/수산화나트륨도 함유할 수 있다.
각각 5회 수집시 인간의 눈에서 목시플록사신의 방수 농도(μg/ml)를 하기 표 4 및 도 2에 그래프로 나타내었다. 특히, 표 및 그래프는 조성물 H를 단일 국소 투여하고, VIGAMOX®을 단일 국소 투여한 후 결막 조직에서의 평균 농도를 나타낸다.
표 3 및 4, 및 도 1 및 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물은 인간 눈의 방수 및 결막 조직에서 목시플록사신의 농도를 상당히 높은 수준으로 제공할 수 있다.
본 발명이 특정의 바람직한 구체예와 관련하여 기술되었지만, 본 발명의 취지나 기본적인 특징을 벗어나지 않고 다른 특정 형태나 변형이 구체화될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 상술된 구체예들은 모든 측면에서 설명하기 위한 것이며 한정적인 의미로 간주되어서는 안되며, 본 발명의 영역은 전술한 내용이 아닌 청구범위로 제시된다.
Claims (11)
- 목시플록사신; 및
목시플록사신용 약제학적 부형제를 포함하며,
상기 약제학적 부형제는
i 염화나트륨 대 목시플록사신의 중량/부피비를 0.8 내지 2.0으로 제공하는 양의 염화나트륨;
ii 목시플록사신이 약제학적 부형제에 균일하게 분포되는 것을 도와주는 폴리에테르 알콜 계면활성제;
iii. 보레이트/폴리올 복합 항균 시스템; 및
iv. 크산탄검을 포함하는,
안과용 수용액인 수성 약제학적 조성물. - 제 1 항에 있어서, 약제학적 조성물을 소적으로 분배하는 컨테이너내에 위치해 있는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 염화나트륨 대 목시플록사신의 중량/부피비가 1.0 내지 1.5인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 염화나트륨 대 목시플록사신의 중량/부피비가 1.1 내지 1.4인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 목시플록사신이 목시플록사신 HCl인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 보레이트/폴리올 시스템이 소르비톨을 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 약제학적 부형제가 염화나트륨, 보레이트/폴리올 시스템, 크산탄검, 계면활성제, 수산화나트륨 및 정제수만을 포함하는 조성물.
- 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, pH가 6.8 내지 7.4인 조성물.
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