PL212457B1 - Zastosowanie kombinacji ciprofloksacyny i deksametazonu - Google Patents

Zastosowanie kombinacji ciprofloksacyny i deksametazonu

Info

Publication number
PL212457B1
PL212457B1 PL369205A PL36920502A PL212457B1 PL 212457 B1 PL212457 B1 PL 212457B1 PL 369205 A PL369205 A PL 369205A PL 36920502 A PL36920502 A PL 36920502A PL 212457 B1 PL212457 B1 PL 212457B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ear
dexamethasone
ciprofloxacin
composition
ciprodex
Prior art date
Application number
PL369205A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369205A1 (pl
Inventor
Michael G. Wall
Peter J. Conroy
Original Assignee
Alcon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23261416&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL212457(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Alcon filed Critical Alcon
Publication of PL369205A1 publication Critical patent/PL369205A1/pl
Publication of PL212457B1 publication Critical patent/PL212457B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy zastosowania kombinacji ciprofloksacyny i deksametazonu do leczenia infekcji uszu. W szczególności, wynalazek dotyczy miejscowego zastosowania takiej ustalonej kombinacji do leczenia zakażeń ucha środkowego u ludzi.
Zakażenia ucha zewnętrznego, znane też jako ostre zapalenie ucha zewnętrznego („AOE”) są obecnie leczone antybiotykami doustnymi, pojedynczymi antybiotykami do stosowania miejscowego lub preparatami do stosowania miejscowego będącymi kombinacją antybiotyku i steroidu. Przykładowym preparatem doustnego antybiotyku stosowanego w leczeniu ostrego zapalenia ucha zewnętrz® nego jest AUGMENTIN® (amoksycylina i kwas klawulanowy). Przykładowym preparatem pojedynczego antybiotyku zatwierdzonego do stosowania miejscowego w leczeniu ostrego zapalenia ucha ze® wnętrznego jest FLOXIN® (ofloksacyna). Przykłady preparatów będących kombinacjami, zatwierdzo® nych do takiego zastosowania, obejmują CORTISPORIN® (hydrokortyzon, siarczan neomycyny ® i siarczan polimyksyny b) i CIPRO®HC (ciprofloksacyna i hydrokortyzon). W niektórych krajach europejskich i w Australii dostępny jest też produkt pod nazwą SOFRADEX (gramicydyna, framycetyna i hydrokortyzon). Zakażenia ucha zewnętrznego są zazwyczaj spowodowane bakteriami następujących typów: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus sp. i maczugowcami.
W przeciwieństwie do zakażeń ucha zewnętrznego, zakażenia ucha środkowego, znane jako zapalenie ucha środkowego („OM”), zazwyczaj spowodowane są bakteriami następujących typów: S. pneumoniae, H. influenzae i M. catarrhalis. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem ucha środkowego lub ostrym zapaleniem o ciężkim przebiegu, błona bębenkowa może zostać w sposób zamierzony nakłuta i można w nią implantować sączki, często nazywane sączkami tympanostomijnymi. W innych przypadkach, szczególnie u pacjentów z ciężkim zapaleniem ucha środkowego, błona bębenkowa może pęknąć. Niezależnie od tego czy ma to miejsce na skutek nakłucia chirurgicznego, czy przypadkowego pęknięcia, otwarta błona bębenkowa umożliwia mieszanie się bakterii typowych dla ostrego zapalenia ucha zewnętrznego i zapalenia ucha środkowego.
Pacjenci z zapaleniem ucha środkowego są obecnie leczeni doustnymi antybiotykami takimi jak ®
AUGMENTIN®. Jeżeli drenaż przez otwartą błonę bębenkową do ucha zewnętrznego utrzymuje się, często przepisywane są antybiotyki doustne (np. AUGMENTIN®) albo antybiotyki do stosowania miejscowego (np. FLOXIN®). Dodatkowo, w niektórych przypadkach w leczeniu zapalenia ucha środkowego u pacjentów z otwartą błoną bębenkową, stosowane są „poza ustalonymi wskazaniami” produkty będące kombinacjami, zatwierdzone do leczenia ostrego zapalenia ucha zewnętrznego takie jak CORTICOSPORIN®, CIPRO®HC i TOBRADEX® (tobramycyna i deksametazon). Jednakże, do chwili obecnej żaden produkt, będący kombinacją antybiotyku/steroidu, nie został zatwierdzony przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w Stanach Zjednoczonych do leczenia zapalenia ucha środkowego u pacjentów z otwartą błoną bębenkową.
Znane są produkty będące ustaloną kombinacją zawierającą ciprofloksacynę i deksametazon. Chociaż żaden z tych produktów nie jest obecnie zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych, taka kombinacja pod nazwami Biomotil-D (Allergan Frumtost) i Cilodex (Alcon Laboratories) jest dostępna na rynku w pewnych krajach Ameryki Środkowej, do stosowania do oka. Chociaż zastosowanie kombinacji ciprofloksacyny/deksametazonu do leczenia zakażeń oczu i/lub uszu zostało ujawnione w literaturze naukowej i patentowej (patrz np. hiszpańskie zgłoszenie patentowe nr 2,065,846 A1 (16 luty, 1995), WO 90/01933 i patent USA 6,284,804), nie ujawniono zastosowania takiej kombinacji specjalnie do leczenia zapalenia ucha środkowego u pacjentów z otwartą błoną bębenkową.
STRESZCZENIE WYNALAZKU
Niniejszy wynalazek dostarcza zastosowania kombinacji ciprofloksacyny i deksametazonu do wytwarzania leku, stanowiącego zawiesinę wodną, do leczenia zapalenia ucha środkowego u pacjentów z otwartą błoną bębenkową. Lek ma postać kompozycji będącej wodną zawiesiną do podawania miejscowo do kanału usznego chorego ucha.
Chociaż schemat dawkowania zależnie od wieku i ciężaru ciała pacjenta oraz stopnia zaawansowania zakażenia może być różny, w większości przypadków produkt będący kombinacją jest podawany dwa razy dziennie. Każde zastosowanie polega na miejscowym podawaniu trzech do czterech kropli do kanału usznego, korzystnie z pompowaniem przez skrawek uszny, tak aby przecisnąć lek poprzez otwór w błonie bębenkowej do miejsca zakażenia/stanu zapalnego w uchu środkowym.
PL 212 457 B1
Niniejszy wynalazek jest oparty między innymi na stwierdzeniu, że w leczeniu ostrego zapalenia ucha zewnętrznego, wodna kombinacja złożona z ciprofloksacyny i deksametazonu nie była statystycznie bardziej skuteczna niż ciprofloksacyna stosowana w monoterapii. Zaskakująco jednak, kombinacja taka była statystycznie bardziej skuteczna niż ciprofloksacyna stosowana pojedynczo, w leczeniu zapalenia ucha środkowego u pacjentów z otwartą błoną bębenkową. Fakt, że współudział składników ciprofloksacyny i deksametazonu może być wykazany jedynie w zapaleniu ucha środkowego, a nie ostrego zapalenia ucha zewnętrznego, nie był możliwy do przewidzenia. Nie było również możliwe przewidzenie, że taki współudział składników zostanie wykazany dla zapalenia ucha środkowego.
KRÓTKI OPIS FIGUR RYSUNKÓW
Na Fig.1. przedstawiono średnią ilość dni do czasu ustania bólu ucha w badaniu klinicznym na ludziach porównującym produkt będący kombinacją ciprofloksacyny/deksametazonu z produktem zawierającym ciprofloksacynę jako jedyny składnik.
Na Fig. 1 przedstawiono średnią ilość dni do ustania wycieku z ucha w badaniu klinicznym na ludziach, porównującym produkt będący kombinacją ciprofloksacyny/deksametazonu z produktem zawierającym ciprofloksacynę jako jedyny składnik.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
Jeśli nie zaznaczono inaczej, wszystkie ilości składników są podane w % wagowych.
Zastosowanie według niniejszego wynalazku obejmuje rozpoznawanie u pacjenta zapalenia ucha środkowego z otwartą błoną bębenkową. Określenie „otwarta błona bębenkowa” oznacza, że błona została rozmyślnie nakłuta, z implantacją sączka tympanostomijnego lub bez, albo błona uległa przypadkowemu pęknięciu. Po rozpoznaniu zapalenia ucha środkowego z otwartą błoną bębenkową, preparat obejmujący ustaloną kombinację ciprofloksacyny i deksametazonu w postaci zawiesiny wodnej, podaje się do kanału usznego chorego ucha. Zapalenie ucha środkowego obejmuje, ale nie wyłącznie ostre zapalenie ucha środkowego i przewlekłe ropne zapalenie ucha środkowego.
Zgodnie z powyższym, zakresem wynalazku objęte jest zastosowanie zastosowania kombinacji ciprofloksacyny i deksametazonu do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zapalenia ucha środkowego u pacjentów z otwartą błona bębenkową, przy czym lek ma postać kompozycji będącej wodną zawiesiną do podawania miejscowo do kanału usznego chorego ucha.
Korzystny skład stosowanej kompozycji obejmuje:
a) 0,01-0,5% wagowych deksametazonu;
b) 0,1 - 0,4% wagowych ciprofloksacyny
c) środek regulujący toniczność składający się zasadniczo z NaCl w ilości wystarczającej do nadania kompozycji osmolalności około 250-350 mOsm;
d) 0,1 - 0,5% wagowych niejonowego polimeru;
e) 0,01 - 0,2% wagowych niejonowego surfaktanta; i
f) bufor, przy czym kompozycja ma pH od około 3 do 5.
Korzystnie, w kompozycji deksametazon jest w postaci alkoholu a ciprofloksacyna jest w postaci monohydratu chlorowodorku ciprofloksacyny.
Korzystnie, kompozycja stosowana zgodnie z wynalazkiem zawiera 0,1% wagowych deksametazonu i 0,3% wagowych ciprofloksacyny.
Na ogół, lek podaje się do ucha pacjenta w dawce trzy do czterech kropli, przy czym każda kropla ma objętość 30-35 μ|.
W innym wykonaniu, kompozycja stosowana zgodnie z wynalazkiem zawiera: a) 0,1% wagowych deksametazonu w postaci a|koho|u;
b) 0,35% wagowych monohydratu ch|orowodorku ciprof|oksacyny;
c) NaCl w ilości wystarczającej do nadania kompozycji osmolalności rzędu 250-350 mOsm.
d) 0,2% wagowych hydroksyety|oce|u|ozy;
e) 0,05% wagowych ty|oksapo|u;
f) bufor zawierający octan sodu i kwas octowy;
g) 0,01% wagowych ch|orku benza|konium;
h) 0,01% wagowych so|i disodowej EDTA;
i) 0,6% wagowych kwasu bornego;
przy czym kompozycja ma pH około 4,5.
PL 212 457 B1
W korzystnym wykonaniu podawanie leku obejmuje dodatkowo etap pompowania leku przez skrawek uszny, tak, aby przecisnąć kompozycję będącą wodną zawiesiną przez otwór w błonie bębenkowej do ucha środkowego.
Korzystnie, deksametazon ma średnią wielkość cząstek o średniej objętościowej mniejszej niż 3 μm.
Kompozycję według wynalazku można stosować do leczenia ostrego, jak również przewlekłego ropnego zapalenia ucha środkowego.
Deksametazon może być obecny w każdej postaci, dopuszczalnej do stosowania doocznego lub dousznego, mającego słabą rozpuszczalność, tak, że otrzymany preparat ma postać zawiesiny. Odpowiednie postacie deksametazonu obejmują deksametazon w postaci alkoholu, octan deksametazonu i fosforan deksametazonu. Korzystną postacią deksametazonu jest alkohol. Aby uniknąć podrażnienia lub dyskomfortu, średnia wielkość cząstek (średnia objętościowa ang. mean volume basis) deksametazonu powinna być mniejsza niż 10 μm. Korzystnie, średnia wielkość cząstek powinna być mniejsza niż 6 μm, a najbardziej korzystnie - mniejsza niż 3 μm. Cząstki deksametazonu mogą mieć odpowiednią wielkość, nadawaną za pomocą znanych meuod, takich jak mielenie w młynku kulkowym, mikrofluidyzacja i sonikacja. Ciprofloksacyna może mieć pod każdą dopuszczalną do stosowania usznego postać, taką, że w końcowym preparacie ciprofloksacyna jest obecna w roztworze. Korzystną postacią ciprofloksacyny jest monohydrat chlorowodorku ciprofloksacyny.
Deksametazon stanowi około 0,01 do 0,5%, a ciprofloksacyna około 0,1-0,4% preparatów w postaci zawiesiny wodnej, podawanych, zgodnie z niniejszym wynalazkiem. Korzystne ilości deksametazonu i ciprofloksacyny w preparatach stosowanych zgodnie z niniejszym wynalazkiem wynoszą odpowiednio 0,1% i 0,3%.
Dodatkowo, oprócz składników czynnych, preparaty zawiesinowe stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem, zawierają środek regulujący toniczność. Środek regulujący toniczność może być środkiem jonowym (np. NaCl) lub niejonowym (np. mannitol). Korzystnie, środkiem regulującym toniczność jest NaCl. Ilość NaCl jest zależna od pożądanej toniczności końcowego preparatu, ale zazwyczaj jest w zakresie od 0,1- 0,9%. Korzystnie, zgodne z wynalazkiem preparaty zawiesinowe, zawierają środek regulujący toniczność w ilości wystarczającej do nadania preparatom osmolalności rzędu 250-350 mOsm.
Preparaty zawiesinowe zawierają także niejonowy polimer jako środek zawieszający. Znane są liczne niejonowe polimery dopuszczalne do stosowania do uszu. Obejmują one hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, poliwinylopirolidon i alkohol poliwinylowy. Korzystnie, niejonowym polimerem jest hydroksyetyloceluloza. Niejonowy polimer jest obecny w preparatach zgodnych z niniejszym wynalazkiem w ilości około 0,1-0,5%. W przypadku hydroksyetylocelulozy, korzystne stężenie niejonowego polimeru wynosi 0,2%.
Preparaty stosowane w niniejszym wynalazku zawierają także niejonowy surfaktant w ilości od około 0,01-0,2%. Znanych jest wiele dopuszczalnych do stosowania do uszu niejonowych surfaktantów. Odpowiednie niejonowe surfaktanty obejmują tyloksapol, estry polioksyetylenosorbitanu takie jak polisorbat 20, polisorbat 60 i polisorbat 80; polietoksylowane oleje rycynowe takie jak Cremaphor EL, uwodornione oleje rycynowe takie jak HCO-40 i poloksamery. Korzystnym surfaktantem jest tyloksapol.
Jeśli jest to pożądane, preparaty mogą zawierać, jako środek konserwujący, czwartorzędowy halogenek amoniowy. Odpowiednie czwartorzędowe halogenki amoniowe obejmują poliquaternium-1 i halogenki benzalkonium. Korzystnymi halogenkami benzalkonium są chlorek benzalkonium („BAC) i bromek benzalkonium. Na ogół, ilość składnika konserwującego jest w zakresie od około 0,005 do około 0,3%. W korzystnym przypadku, gdy środkiem konserwującym jest chlorek benzalkonium, jest on korzystnie obecny w stężeniu 0,01%.
Jeśli jest to pożądane, w preparatach zawiesinowych stosowanych zgodnie z niniejszym wynalazkiem, mogą być obecne środki chelatujące. Przydatne środki chelatujące obejmują disodową sól EDTA („EDTA), trisodową sól EDTA, tetrasodową sól EDTA oraz dietylenaminopentaoctan. Najbardziej korzystnym środkiem jest sól disodowa EDTA. Środek chelatujący, jeśli jest obecny, zazwyczaj jest zawarty w ilości około 0,001-0,1%. Jeśli środkiem chelatującym jest EDTA, jest on korzystnie obecny w stężeniu 0,01%.
W przypadku konserwowanych wielodawkowych preparatów, stosowanych zgodnie z niniejszym wynalazkiem, preparaty zawiesinowe mogą zawierać kwas borny w ilości od 0,1 do 1,5%.
Preparaty podawane zgodnie z niniejszym wynalazkiem mają pH w granicach 3-6, korzystnie 4,5. Wartość pH może zostać dostosowana za pomocą NaOH/HCl. Korzystnym układem buforującym dla tych preparatów jest kombinacja octanu sodu i kwasu octowego. Stężenie octanu sodu zazwyczaj
PL 212 457 B1 wynosi od około 0,015 do 0,06%, a korzystnie około 0,03%. Stężenie kwasu octowego zazwyczaj wynosi od 0,02 do 0,08, a korzystnie około 0,04%.
Chociaż lekarze mogą przepisywać inne schematy dawkowania w zależności od różnych czynników takich jak stopień zaawansowania zapalenia ucha środkowego, wiek, ciężar ciała pacjenta, etc., zazwyczaj, zgodnie z wynalazkiem, preparaty w postaci kombinacji ciprofloksacyny/deksametazonu będą podawane dwa razy dziennie. Każde podanie będzie typowo polegało na wkropleniu 3-4 kropli (przy typowej objętości kropli 30-35 μΐ zawiesiny do chorego ucha. Korzystnie, pacjent będzie pompował lek przez skrawek uszny chorego ucha, tak aby przecisnąć podane lekarstwo poprzez otwór w błonie bębenkowej do miejsca zakażenia/stanu zapalnego w uchu środkowym.
W jednym z wykonań, stosowana zgodnie z wynalazkiem kompozycja w postaci zawiesiny wodnej ciprofloksacyny/deksametazonu, jest pakowana z instrukcją stosowania, która wskazuje, że kompozycja może być stosowana do leczenia zapalenia ucha środkowego u pacjentów z otwartą błoną bębenkową. Jak to zastosowano w niniejszym zgłoszeniu, „instrukcja stosowania” obejmuje informacje zawarte na etykiecie produktu, ulotkach wkładanych do opakowania i kartonach lub innych materiałach stosowanych do pakowania, które towarzyszą kompozycji stosowanej zgodnie z wynalazkiem, stanowiącej zawiesinę wodną ciprofloksacyny/deksametazonu.
Następujące przykłady mają na celu zilustrowanie niniejszego wynalazku. P r z y k ł a d 1: Reprezentatywne formulacje
Składniki A % wag./wag. B % wag./wag. C % wag./wag. D % wag./wag. E % wag./wag.
Monohydrat chlorowodorku ciprofloksacyny 0,35* 0,35 0,35 0,35 0,35
Deksametazon w postaci alkoholu 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Hydroksyetyloceluloza 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Chlorek benzalkonium 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Octan sodu (trihydrat) 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03
Kwas octowy 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Chlorek sodu 0,25 0,25 0,80 0, 53 -
Sól disodowa EDTA 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Tyloksacol 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Gliceryna 1,5 - - - 2,35
Składniki A % wag./ wag. B % wag. /wag. C % wag. /wag. D % wag. /wag. E % wag. /wag.
Kwas borny - - - 0,6 -
NaOH/HCl q.s. pH 4,5 ± 0,2 q.s. pH 4,5 ± 0,2 q.s. pH 4,5 ± 0,2 q.s. pH 4,5 ± 0,2 q.s. pH 4,5 ± 0,2
Woda oczyszczana q.s. 100 q.s.100 q.s.100 q.s.100 q.s.100
Osmolalność (mOsm) 272 99 274 286 290
* równoważny 0,3% ciprofloksacyny w postaci zasady
Formulacje A-E były wytworzone następującym sposobem:
(1) W celu wytworzenia porcji preparatu wynoszącej 500 ml, w polipropylenowym pojemniku o pojemności 30 ml utwórz zawiesinę przez połączenie 75 g kuleczek cyrkonowych, 12 g 1,0% roztworu podstawowego tyloksapolu i 0,5 g deksametazonu w postaci alkoholu (około 48% końcowej ilości tyloksapolu wymaganej dla próbki);
(2) Zawiesinę łącznie z kuleczkami wysterylizuj parą wodną (w autoklawie);
(3) Wysterylizowaną zawiesinę aseptycznie zmiel w młynku kulkowym przez 18 godzin przy 50 do 55 obr/min.
(4) Przygotuj wodny roztwór zawierający pozostałą wymaganą ilość tyloksapolu i wymagane ilości wszystkich pozostałych składników (np. w przypadku preparatu D, pozostałymi składnikami są
PL 212 457 B1 monohydrat chlorowodorku ciprofloksacyny, chlorek benzalkonium, octan sodu, kwas octowy, chlorek sodu, hydroksyetyloceluloza, kwas borny, sól disodowa EDTA i woda oczyszczana;
(5) Wodny roztwór przygotowany w etapie (4) wysterylizuj parą wodną (w autoklawie);
(6) Uzyskaną na etapie 3 sterylną zawiesinę połącz ze sterylnym roztworem uzyskanym w etapie 5, przez aseptyczne przelewanie zawiesiny przez sterylne sito (aby usunąć kuleczki) do sterylnego roztworu uzyskanego w etapie 5;
(7) Za pomocą sterylnie filtrowanej wody oczyszczanej skoryguj ciężar formulacji do 80-90% ciężaru porcji;
(8) Sprawdź ostateczne pH i jeśli potrzeba, dostosuj do pH 4,5 ± 0,2 za pomocą sterylnie filtrowanego wodorotlenku sodu lub kwasu solnego, i;
(9) Za pomocą sterylnie filtrowanej wody oczyszczanej doprowadź preparat do 100% ciężaru porcji.
Alternatywny sposób przygotowywania preparatów A-E, zwłaszcza gdy dostarczany lub dostępny surowiec deksametazonu spełnia pożądane wymagania co do wielkości cząstek, przedstawia się następująco:
(1) Wysterylizuj suchym gorącym powietrzem surowy deksametazon (zalecane wymagania: czas sterylizacji w zakresie 7-11 godzin, temp. 130-140°C (wewnętrzna temperatura proszku);
(2) Przygotuj roztwór tyloksapolu w wodzie oczyszczanej zawierający wymaganą dla porcji ilość tyloksapolu;
(3) Wysterylizuj roztwór tyloksapolu przez przepuszczenie go przez filtr o średnicy porów 0,2 μm;
(4) Aseptycznie połącz wysterylizowany deksametazon z wysterylizowanym roztworem tyloksapolu, tak aby utworzyć sterylną zawiesinę i mieszaj do pełnej homogenizacji;
(5) Przygotuj roztwór wodny zawierający wymagane ilości pozostałych składników (np. w przypadku preparatu D, pozostałymi składnikami są chlorowodorek ciprofloksacyny, monohydrat chlorku benzalkonium, octan sodu, kwas octowy, chlorek sodu, hydroksyetyloceluloza, kwas borny, sól disodowa EDTA i woda oczyszczana;
(6) Wysterylizuj parą (w autoklawie) roztwór wodny przygotowany w etapie (5);
(7) Aseptycznie połącz sterylną zawiesinę przygotowaną w etapie (4) ze sterylnym roztworem przygotowanym w etapie (6).
(8) Dostosuj ciężar preparatu do 80-90% ciężaru porcji używając sterylnie filtrowanej wody oczyszczanej;
(9) Sprawdź końcowe pH i jeśli trzeba, skoryguj do pH 4,5 ± 0,2 za pomocą sterylnie filtrowanego wodorotlenku sodu lub kwasu octowego; i (10) Doprowadź preparat do 100% ciężaru porcji, używając sterylnie filtrowanej wody oczyszczanej.
P r z y k ł a d 2: Badanie kliniczne dotyczące ostrego zapalenia ucha zewnętrznego u ludzi
Przeprowadzone zostało badanie kliniczne którego pierwotnym celem było wykazanie wyższej skuteczności produktu będącego kombinacją ciprofloksacyny/deksametazonu (ciprofloksacyna 0,3%, deksametazon 0,1%; preparat D wymieniony powyżej) („CIPRODEX) w porównaniu z dostępnym na ® rynku preparatem CILOXAN® zawierającym jeden składnik (ciprofloksacynę 0,3%; Alcon Laboratories, Inc), pod względem czasu do ustania bólu ucha u pacjentów z ostrym zapaleniem ucha zewnętrznego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Podsumowanie szczegółów dotyczących tego badania zostało podane poniżej.
Podsumowanie badania dotyczącego ostrego zapalenia ucha zewnętrznego
Porównanie preparatów CIPRODEX (Ciprofloksacyna 0,3%) zawiesina, CILOXAN (Ciprofloksacyna 0,3%) roztwór, CORTI- SPORIN zawiesina (Neomycyna 0,35%, Polimyksyna B 10,000 lU/ml, Hydrokortyzon 1,0%) w miejscowym leczeniu ostrego zapalenia ucha zewnętrznego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.
Opis badania: Wieloośrodkowe badanie III fazy, randomizowane, z pojedynczą ślepą próbą, aktywną kontrolą i równoległymi grupami badanymi.
Cele badania: Pierwotnymi celami badania było wykazanie: • Wyższej skuteczności będącego kombinacja preparatu CIPRODEX, w porównaniu do zawierającego pojedynczy środek preparatu CILOXAN, pod względem czasu do ustąpienia bólu ucha.
PL 212 457 B1
• Nie niższej skuteczności terapeutycznej będącego kombinacją preparattu CIPRODEX w stosunku do zawierającego jeden składnik preparatu CILOXAN, w oparciu o odpowiedź kliniczną ocenianą podczas wizyty klinicznej oceniającej wyzdrowienie (dzień 18). • Nie niższej skuteczności terapeutycznej będącego kombinacją preparatu CIPRODEX w stosunku do będącego kombinacją preparatu CORTISPORIN pod względem odpowiedzi klinicznej podczas wizyty klinicznej oceniającej wyzdrowienie. • Nie niższej skuteczności terapeutycznej zawierającego jeden składnik preparatu CILOXAN w stosunku do będącego kombinacją preparatu CORTISPORIN pod względem odpowiedzi klinicznej podczas wizyty klinicznej oceniającej wyzdrowienie.
Populacja pacjentów: Do badania zostało włączonych 909 pacjentów, w 4 8 ośrodkach badawczych w Stanach Zjednoczonych, w okresie od kwietnia 1998 do maja 2000.
Kryteria włączenia: Rozpoznanie kliniczne ostrego zapalenia ucha zewnętrznego o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, wiek co najmniej jeden rok, udzielenie świadomej zgody na badanie i zgoda na przestrzeganie procedury badania.
Dawkowanie leków: Pacjenci spełniający kryteria włączenia byli leczeni przez 7 dni preparatami: CIPRODEX w dawce trzy krople dwa razy dziennie (n=305), CLOXAN w dawce trzy krople dwa razy dziennie (n=305) lub preparatem CORTISPORIN w dawce cztery krople trzy razy dziennie (n=299).
Wizyty kontrolne: Dzień 1,3, 8 (koniec leczenia) i dzień 18 (wizyta oceniająca wyzdrowienie).
Ocena kliniczna: Dokonywana przez pacjenta ocena doznawania bólu i tkliwości notowana codziennie w dzienniku. Ocena przez lekarza podczas wizyty objawów przedmiotowych i subiektywnych ostrego zapalenia ucha zewnętrznego obejmujących ocenę stanu zapalnego, tkliwości, obrzęku i wydzieliny z ucha.
Mikrobiologia: Rezultaty mikrobiologiczne były oparte na domniemanej lub potwierdzonej eradykacji bakterii.
Kryteria skuteczności: Ustąpienie bólu ucha było zdefiniowane iako pierwszy dzień w którym w dzienniku pacjenta punktacja oceny bólu wynosiła 0, bez stosowania leków przeciwbólowych w ciągu poprzedzających 24 godzin i punkt acja ta pozostawała na poziomie 0 przez wszystkie kolejne zapisy. Ocena odpowiedzi klinicznej przez lekarza podczas wizyty oceniającej wyzdrowienie zawierała się w czteropunktowej skali (0 = wyleczenie, 1 = poprawa, 2 = bez zmiany, 3 = pogorszenie)
Ocena bezpieczeństwa: Oparta była na częstości występowania zgła szanych objawów niepożądanych.
Ogólne wnioski: • Czas do ustąpienia bólu przy leczeniu preparatem CIPRODEX lub CILOXAN nie różni się (tj. brak współdziałania składników). • Ciprodex wykazuje nie niższą skuteczność niż CILOXAN pod względem wyleczeń klinicznych i mikrobiologicznej eradykacji. • CIPRODEX powoduje więcej wyleczeń klinicznych niż CORTISPORIN i wykazuje nie niższą skuteczność pod względem eradykacji mikrobiologicznej. • CILOXAN wykazuje wyższą skuteczność niż CORTISPORIN pod względem odpowiedzi klinicznej u pacjentów z dodatnimi wynikami posiewów i nie niższą skuteczność pod względem eradykacji mikrobiologicznej. • CIPRODEX i CILOXAN są preparatami bezpiecznymi i dobrze tolerowanymi zarówno u pediatrycznych jak i dorosłych pacjentów z ostrym zapaleniem ucha zewnętrznego.
PL 212 457 B1
Dla preparatów CIPRODEX i CILOXAN oceniano czas do ustąpienia bólu ucha a wyniki są pokazane w Tabeli 1 i na Fig. 1. Wyniki te pokazują średnią ilość dni do ustąpienia bólu ucha dla populacji MITT „modified intent to treat”. MITT jest terminem fachowym w naukach klinicznych. W tym badaniu populację MITT zdefiniowano jako populację która otrzymała badany lek, spełniała kryteria włączenia do badania i miała dodatnie posiewy bakteryjne w dniu 1. Populacja MITT tego badania składała się z 267 pacjentów leczonych preparatem CIPRODEX i 261 pacjentów leczonych preparatem CILOXAN.
T a b e l a 1
MITT: Czas do ustąpienia bólu (w dniach)
Leczenie Średnia Mediana
CIPRODEX 6,8* 5,0
CILOXAN 6,3 5,0
* wartość p = 0,29 (test log-rank; tabela oceny przeżycia Kaplana-Meiera).
Dane uzyskane z tego badania nad zapaleniem ucha zewnętrznego wykazały, że czas do ustąpienia bólu ucha przy stosowaniu preparatu CIPRODEX i CILOXAN nie różnił się. Nie wykazano więc współdziałania składników preparatu CIPRODEX. Wyniki te wskazują na nieznaczną przewagę preparatu CILOXAN (6,8 dnia) nad preparatem CIPRODEX (6,3 dnia) pod względem czasu do ustąpienia wycieku z ucha, ale różnice nie były znaczące statystycznie (wartość p = 0,29).
P r z y k ł a d 3: Badanie kliniczne dotyczące zapalenia ucha środkowego u pacjentów z otwartą błoną bębenkową.
Zostało przeprowadzone badanie kliniczne którego pierwotnym celem było wykazanie wyższości terapeutycznej preparatu CIPRODEX (preparat D wymieniony powyżej) w porównaniu z preparatem CILOXAN pod względem ustąpienia wycieku (wydzieliny) z ucha u pacjentów cierpiących na ostre zapalenie ucha wewnętrznego z założonym sączkiem tympanostomijnym. Podsumowanie szczegółów dotyczących tego badania zostało podane poniżej.
Podsumowanie badania dotyczącego ostrego zapalenia ucha wewnętrznego
Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu do stosowania miejscowego CIPRODEX (Ciprofloksacyna 0,3%, deksametazon 0,1%) w zawiesinie, w porównaniu z preparatem CILOXAN (Ciprofloksacyna 0,3%) w roztworze, w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego z założonym sączkiem tympanostomijnym.
Opis badania: Wieloośrodkowe, randomizowane badanie II fazy, aktywnie kontrolowane, z równoległymi grupami badanymi. Osoby badające nie znały przynależności pacjentów do poszczególnych grup.
Cele badania: Celami badania było: • Wykazanie wyższej skuteczności terapeutycznej będącego kombinacją preparatu CIPRODEX w porównaniu do preparatu CILOXAN zawierającego jeden środek, pod względem ustąpienia wycieku z ucha, oraz • Ocena skuteczności i bezpieczeństwa preparatu w zawiesinie do stosowania miejscowego CIPRODEX u pacjentów z ostrym zapaleniem ucha środkowego z założonym sączkiem tympanostomijnym.
Populacja pacjentów: Do badania zostało włączonych 201 pacjentów w 21 ośrodkach badawczych w Stanach Zjednoczonych w okresie od marca 2000 do stycznia 2001.
Kryteria włączenia Pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 miesięcy do 12 lat) z drożnym sączkiem tympanostomijnym i z klinicznym rozpoznaniem ostrego zapalenia ucha środkowego, z wyciekiem z ucha obserwowanym przez rodzica/opiekuna przez okres 3 tygodni lub krótszy.
Dawkowanie leków: Pacjenci spełniający kryteria włączenia byli leczeni przez 7 dni preparatami: CIPR0DEX dwa razy dziennie (n=103) lub CILOXAN dwa razy dziennie (n=98)
PL 212 457 B1
Wizyty kontrolne: Dzień 1, 3, 8 (koniec leczenia) i dzień 14 (wizyta oceniająca wyzdrowienie).
Ocena kliniczna: Dokonywana przez pacjenta dwukrotnie w ciągu dnia ocena ustąpienia wycieku z ucha z zanotowaniem wyniku w dzienniku. Ocena przez lekarza podczas wizyty przedmiotowych i subiektywnych objawów ostrego zapalenia ucha środkowego obejmujących obecność wycieku z ucha, cechy charakterystyczne wycieku, obecność ziarniny, drożność sączka i ocena ogólnej odpowiedzi klinicznej.
Mikrobiologia: Rezultaty mikrobiologiczne były oparte na domniemanej lub potwierdzonej eradykacji bakterii.
Kryteria skuteczności: Ustąpienie wycieku z ucha było zdefiniowane jako pierwszy dzień w którym w dzienniku pacjenta zanotowano brak wycieku z ucha i brak wycieku utrzymywał się przez wszystkie kolejne zapisy. Ocena przez lekarza odpowiedzi klinicznej podczas wizyty oceniającej wyzdrowienie zawierała się w czteropunktowej skali (0 = wyleczenie, 1 = poprawa, 2 = bez zmiany, 3 = pogorszenie).
Ocena bezpieczeństwa: Oparta była na częstości i zakresie występowania zgłaszanych objawów niepożądanych.
Ostateczne wnioski: • Czas do ustąpienia wycieku z ucha przy stosowaniu preparatu CIPRODEX jest statystycznie znacząco krótszy w porównaniu z czasem do ustąpienia wycieku z ucha przy stosowaniu preparatu CILOXAN (z zastosowaniem testu log-rank do analizy porównawczej Equality over Strata). • Preparat CIPRODEX jest statystycznie znacząco bardziej skuteczny w klinicznym odczuciu lekarza podczas wizyty w dniu 3, ale nie podczas wizyty w dniu 8 lub 14 (z zastosowaniem testu punktowego Rank Scores Cochrana-Mantela-Haenszela). • Nie stwierdzono statystycznie znaczących różnic w częstości eradykacji mikrobiologicznej pomiędzy preparatami CIPRODEX i CILOXAN podczas wizyty oceniającej wyzdrowienie (z zastosowaniem testu dok ładności Fishera). • Preparaty CIPRODEX i CILOXAN są preparatami bezpiecznymi i dobrze tolerowanymi u pediatrycznych pacjentów z ostrym zapaleniem ucha środkowego.
Wyniki tego badania dla populacji MITT są pokazane w Tabeli 2 i na Fig. 2. Dla celów tego badania populację MITT zdefiniowano jako populację która otrzymała badany lek, spełniała kryteria włączenia do badania, brała udział w co najmniej jednej wizycie podczas leczenia i miała dodatnie posiewy bakteryjne w dniu 1. Populacja MITT w tym badaniu składała się z 87 pacjentów leczonych preparatem CIPRODEX i 80 pacjentów leczonych preparatem CILOXAN.
T a b e | a 2
MITT: Czas do ustąpienia wycieku z ucha (w dniach)
Leczenie Średnia Mediana Odchylenie standardowe Liczba pacjentów Min. Max.
CIPRODEX 4,22* 4 2,04 87 2 10
CILOXAN 5,31 5 1,94 80 2 10
*wartość p=0, 0040 (test log-rank do analizy porównawczej Equality ovar Strata)
Wyniki tego badania nad zapaleniem ucha środkowego wykazały kliniczną i statystycznie znaczącą różnicę w czasie do ustąpienia wycieku z ucha u pacjentów leczonych preparatem CIPRODEX (4,03) dni w porównaniu z pacjentami leczonymi preparatem CILOXAN (5,06). Stwierdzono zmniej10
PL 212 457 B1 szenie o około 20% czasu do ustąpienia wycieku z ucha. W tym badaniu wykazano współdziałanie składników preparatu CIPRODEX.
P r z y k ł a d 4. Porównanie preparatu CIPRODEX względem preparatu FLOXIN.
Zostało przeprowadzone badanie kliniczne porównujące preparat CIPRODEX (Preparat D wymieniony powyżej) z preparatem FLOXIN, w leczeniu pacjentów z ostrym zapaleniem ucha środkowego z sączkiem tympanostomijnym. Podsumowanie szczegółów tego badania nad zapaleniem ucha środkowego znajduje się poniżej.
Podsumowanie badania porównującego preparaty CIPRODEX i FLOXIN
Bezpieczeństwo i skuteczność preparatu do stosowania miejscowego CIPRODEX (Ciprofloksacyna 0,3%/deksametazon 0,1%) pod postacią zawiesiny do podawania usznego w porównaniu z preparatem FLOXIN (Ofloksacyna 0,3%) pod postacią roztworu do stosowania usznego w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego z założonym sączkiem tympanostomijnym.
Opis badania: badanie III fazy, randomizowane, aktywnie kontrolowane, z grupami równoległymi. Osoba badająca nie znała przynależności pacjentów do poszczególnych grup.
Cele badania:
• Wykazanie nie mniejszej skuteczności preparatu CIPRODEX pod postacią zawiesiny do stosowania usznego w porównaniu z preparatem FLOXIN pod postacią roztworu do stosowania usznego w uzyskiwaniu odpowiedzi klinicznej i mikrobiologicznej podczas wizyty oceniającej wyzdrowienie; i • Ocena skuteczności i bezpieczeństwa preparatu CIPRODEX pod postacią zawiesiny do stosowania usznego w leczeniu pacjentów z ostrym zapaleniem ucha środkowego z wyciekiem z ucha i założonym sączkiem tympanostomijnym.
Populacja pacjentów: Planowano włączenie do badania około 500 pacjentów pediatrycznych z ostrym zapaleniem ucha środkowego i wyciekiem po założeniu sączka tympanostomijnego (250/ramię). Do badania włączono ogółem 599 pacjentów.
Rozpoznanie i główne kryteria włączenia: Do badania byli włączani pacjenci pediatryczni w wieku od 6 miesięcy do 12 lat, z drożnym sączkiem tympanostomijnym, z klinicznym rozpoznaniem ostrego zapalenia ucha środkowego i obserwowany przez rodzica/opiekuna wyciekiem z ucha trwającym trzy tygodnie lub krócej.
Testowany preparat, dawka i sposób podawania, numer(y) serii: CIPRODEX (ciprofloksacyna 0,3%/deksametazon 0,1%) w zawiesinie do stosowania usznego, miejscowe podawanie 4 kropli dwa razy dziennie do zakażonego ucha (uszu) przez 7 dni.
Czas trwania leczenia: Pacjenci byli poddawani leczeniu albo przez siedem (7) dni, jeśli byli randomizowani do grupy otrzymującej CIPRODEX, albo przez dziesięć (10) dni jeśli byli randomizowani do grupy otrzymującej FLOXIN.
Leczenie stanowiące odniesienie, dawka i sposób podawania, numer(y) serii: FLOXIN (ofloksacyna 0,3%); roztwór do stosowania usznego; miejscowe podawanie dwa razy dziennie 5 kropli do zakażonego ucha (uszu) przez 10 dni.
Kryteria oceny: W następstwie wykazania nie mniejszej skuteczności, przeprowadzono analizę wyższej skuteczności. Analizy mające na celu określenie wyższej skuteczności były oparte na zbiorze danych dotyczących pacjentów którzy otrzymali leczenie, mieli dodatnie wyniki posiewów przed włączeniem leczenia oraz spełniali kryteria włączenia/wyłączenia do rekrutacji (modyfikowana analiza ITT, MITT). Analizy zostały także przeprowadzone dla zbiorów danych „intent-totreat (ITT), według protokołu (PP) i modyfikowanych według protokołu (MPP).
Skuteczność: Dwoma pierwotnymi zmiennymi były (1) odpowiedź kliniczna podczas wizyty kontrolnej oceniającej wyzdrowienie; pacjenci ocenieni przez lekarza w oparciu o czteropunktową skalę (0 = bezobjawowi/wyleczeni, 1 = poprawa, 2 = bez zmiany, 3 = pogorszenie) jako bezobjawowi/wyleczeni, i (2) odpowiedź mikrobiologiczna, sukces lub niepowodzenie u pacjentów którzy mieli dodatnie posiewy przed leczeniem, oceniane podczas wizyty oceniającej wyzdrowienie. Wtórnymi zmiennymi skuteczności były (1) czas do ustąpienia wycieku z ucha zanotowany w dzienniku pacjenta oraz oceniany przez lekarza podczas każdej wizyty; (2) odpowiedź kliniczna oceniana w czteropunktowej skali (0 = bezobjawowi/wyleczeni, 1 = poprawa, 2 = bez zmiany, 3 = pogorszenie); (3) ziarnina oceniana w czteropunktowej skali (0 = brak, 1 = niewielka, 2 = umiarkowana, 3 = nasilona); i kolor/typ
PL 212 457 B1 wycieku z ucha oceniany za pomocą pięciopunktowej skali (0 = nieobecny, 1 = surowiczy, 2 = ropny, = krwisty).
Bezpieczeństwo: Ocena bezpieczeństwa została przeprowadzona u wszystkich pacjentów którzy byli randomizowani do badania i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Ocena bezpieczeństwa była oparta na następujących danych, czasie ekspozycji na badany lek; zdarzeniach niepożądanych oraz badaniu audiometrycznym.
Metody statystyczne: Celem statystycznym było wykazanie nie mniejszej skuteczności preparatu CIPRODEX w porównaniu z preparatem FLOXIN w klinicznej i mikrobiologicznej odpowiedzi na leczenie ocenianej podczas wizyty oceniającej wyzdrowienie. Skonstruowano dwustronne 95% przedziały ufności dla różnicy w proporcjach pomiędzy dwoma grupami terapeutycznymi. Jednakże, z powodu braku zera w obrębie granic przedziału ufności wykazano równoważność, a analizy pozwoliły na twierdzenie o wyższości. Dlatego też, różnice odpowiedzi klinicznej i mikrobiologicznej pomiędzy dwoma rodzajami leczenia były oceniane z zastosowaniem testu niezależności Chi-kwadrat. Dla analizy wtórnych zmiennych przedstawiano liczbę i proporcje pacjentów na odpowiedź w każdej grupie terapeutycznej, a różnice, tam gdzie było to właściwe, były oceniane z zastosowaniem LSMEANS (modelu mieszanego analizy wariancji) lub testu niezależności Ch-kwadrat. W celu porównania średniego czasu do ustąpienia wycieku z ucha pomiędzy dwoma rodzajami leczenia zastosowano test logrank (analizę przeżycia Kaplana-Meiera).
Podsumowanie-wnioski • CIPRODEX w zawiesinie do stosowania usznego jest bardziej skuteczny niż FLOXIN w roztworze do stosowania usznego w uzyskiwaniu klinicznej i mikrobiologicznej odpowiedzi ocenianej podczas wizyty oceniającej wyzdrowienie; i • CIPRODEX w zawiesinie do stosowania usznego jest preparatem skutecznym i bezpiecznym w leczeniu pediatrycznych pacjentów z ostrym zapaleniem ucha środkowego z wyciekiem z ucha i z sączkami tympanostomijnymi.
Jak zostało to wykazane w analizie porównawczej, dane te wykazują wyższą skuteczność leku CIPRODEX, który jest kombinacją antybiotyku i steroidu, w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego nad dostępnym na rynku lekiem zatwierdzonym do stosowania z tych samych wskazań.
Badanie to oceniało skuteczność i bezpieczeństwo preparatu CIPRODEX, który jest kombinacją antybiotyku i steroidu (ciprofloksacyna 0,3%/deksametazon 0,1%), w porównaniu z preparatem FLOXIN, który zawiera jedynie antybiotyk (ofloksacyna 0,3%). Czas trwania badania wynosił około trzech tygodni i obejmował cztery umówione wizyty. Warunki w grupach terapeutycznych były identyczne, za wyjątkiem badanych leków i odpowiadających im schematów dawkowania. Oba leki były podawane miejscowo dwa razy dziennie, jednakże grupa otrzymująca FLOXIN otrzymywała kropli na dawkę przez 10 dni (według ulotki w opakowaniu), a grupa otrzymująca CIPRODEX, 4 krople na dawkę przez 7 dni. Różnice rezultatów pomiędzy grupami są zatem przypisywane różnicom w leczeniu.
Wyniki skuteczności:
Do analizy ITT było przydatnych do oceny łącznie 599 pacjentów, 424 do analizy MITT, 460 do analizy PP i 357 do analizy MPP. W zbiorze danych analizy ITT 625 pacjentów stanowili mężczyźni, 81% było rasy kaukaskiej, u 41% choroba dotyczyła prawego ucha, u 36% choroba dotyczyła lewego ucha a u 23% obu uszu. Średnia wieku wynosiła 2,45 lat i średni czas trwania obecnego epizodu ostrego zapalenia ucha środkowego z obecnością sączka tympanostomijnego wynosił 4,49 dni w prawym uchu i 4,71 dni w lewym uchu. W pierwotnych analizach, CIPRODEX podczas wizyty oceniającej wyleczenie wykazywał wyższą skuteczność niż FLOXIN w uzyskiwaniu wyleczeń klinicznych we wszystkich zbiorach danych (p<0,0027) i w mikrobiologicznej eradykacji w zbiorach danych analizy MITT i MPP (p <0,0061). Dodatkowo, dla wszystkich zbiorów d anych, CIPRODEX wykazywał wyższą skuteczność w porównaniu z preparatem FLOXIN pod względem częstości niepowodzeń w leczeniu (p<0,0189). W analizach wtórnych zmiennych skuteczności, preparat CIPRODEX wykazywał wyższą skuteczność w porównaniu z preparatem FLOXIN pod względem czasu do ustąpienia wycieku z ucha dla wszystkich zbiorów danych p<0,018). Klinicznie, u pacjentów leczonych preparatem CIPRODEX przekłada się to na 20 do 33% krótszy czas do ustąpienia wycieku z ucha w porównaniu z pacjentami leczonymi preparatem FLOXIN (średni czas dla leczonych preparatem CIPRODEX 4 dni, w porównaniu z 5-6 dniami u pacjentów leczonych preparatem FLOXIN). Dla pozostałych wtórnych zmiennych skuteczności:
PL 212 457 B1 poprawy odpowiedzi klinicznej, nieobecności wycieku z ucha, zmniejszenia objętości wycieku i braku zabarwienia wycieku z ucha, preparat CIPRODEX wykazywał wyższą skuteczność w porównaniu z preparatem FLOXIN podczas każdej wizyty klinicznej następującej po wizycie stanowiącej poziom odniesienia (odpowiednio p<0,0023, p<0,0012, p<0,0003, p<0,0003). Dodatkowo podczas wizyt w dniu 11 i w dniu 18 preparat CIPR0DEX wykazywał wyższą skuteczność niż preparat FLOXIN w zmniejszaniu ziarniny (odpowiednio p=0,0086 i p=0,0383). Rezultaty te wykazują, że CIPRODEX jest nie tylko bardziej skuteczny w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego z sączkiem tympanostomijnym niż FLOXIN, ale także powoduje szybszą odpowiedź na leczenie i szybsze ustąpienie objawów klinicznych. CIPRODEX jest skuteczny w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego u pacjentów z tympanostomią i powoduje wyleczenie kliniczne u 90% pacjentów, sukces mikrobiologiczny u 92% pacjentów i średni czas do ustąpienia wycieku z ucha wynoszący 4 dni.
Wnioski dotyczące skuteczności:
1. CIPRODEX wykazuje wyższa. skuteczność niż FLOXIN w uzyskiwaniu klinicznego wyleczenia ocenianego podczas wizyty oceniającej wyleczenie.
Wskaźnik wyleczeń i 95% przedziały ufności w grupach terapeutycznych (wszystkie zbiory danych)
Leczenie
CIPRODEX Wyleczenie kliniczne FLOXIN Wyleczenie kliniczne
Nie Tak Nie Tak Delta Dolny Górny Wartość pa
Zbiór danych
N % N % N % N %
ITT 75 25,25 222 74,75 117 38,74 185 61,26 13,49 6,10 20,80 0,0004
MITT 43 20,67 165 79,33 78 36,11 138 63,89 15,44 6,99 23,88 0,0004
PP 28 12,07 204 87,93 50 22,73 170 77,27 10,66 3,71 17,60 0,0027
MPP 18 10,00 162 90,00 37 21,76 133 78,24 11,76 4, 17 19,36 0,0025
a test niezależności Chi-kwadrat (test dokładności Fishera przy N<5)
2. CIPRODEX wykazuje wyższą skuteczność niż FLOXIN w eradykacji mikrobiologicznej ocenianej podczas wizyty oceniającej wyleczenie.
Wskaźnik eradykacji mikrobiologicznej i 95% przedziały ufności w grupach terapeutycznych (wszystkie zbiory danych)
Leczenie
CIPRODEX Eradykacja mikrobiologiczna FLOXIN Eradykacja mikrobiologiczna
Niepowodzenie Sukces Niepowodzenie Sukces Delta Dolny Górny Wartość pa
N % N % N % N %
Zbiór danych
ITT 128 43,10 169 56,90 154 50,99 148 49,01 7,90 -0,07 15,87 0,0529
MITT 41 19,71 167 80,29 72 33,33 144 66,67 13,62 5,33 21,91 0,0015
PP 67 28,88 165 71,12 81 36,82 139 63,18 7,94 -0,70 16,58 0,0722
MPP 15 8,33 165 91,67 31 18,24 139 81,76 9,90 2,83 16,97 0,0061
a test niezależności Chi-kwadrat test dokładności Fishera przy N<5)
PL 212 457 B1
3. CIPRODEX wykazuje wyższość nad preparatem FLOXIN pod względem wskaźnika niepowodzeń.
Zakończenie leczenia spowodowane niepowodzeniem leczniczym w grupach terapeutycznych
Leczenie
CIPRODEX Niepowodzenie lecznicze FLOXIN Niepowodzenie lecznicze
Nie Tak Nie Tak Wartość pa
N % N % N % N %
Zbiór danych
ITT 281 94,61 16 5,39 270 89,40 32 10,60 0,0189
MITT 199 95,67 9 4,33 192 88,89 24 11,11 0,0091
PP 220 94,83 12 5,17 188 85,45 32 14,55 0,0008
MPP 172 95,56 8 4,44 146 85,88 24 14,12 0,0017
a test niezależności Chi-kwadrat (test dokładności Fishera przy N<5)
4. CIPRODEX wykazuje wyższą skuteczność niż FLOXIN w poprawie w odpowiedzi klinicznej na leczenie ocenianej w dniach 3, 11 i 18.
Odpowiedź kliniczna w grupach terapeutycznych (MITT)
Leczenie
CIPRODEX FLOXIN Wartość pa
N % N %
Wizyta Odpowiedź kliniczna
Dzień 3 Pacjent utracony z obserwacji 1 0 0 0 <.0001
Wyleczony 64 30,92 38 17,59
Poprawa 130 62,80 134 62,04
Bez zmian 9 4,35 35 16,20
Pogorszenie 4 1,93 9 4,17
Dzień 11 Pacjent utracony z obserwacji 1 0 0 0 <.0001
Wyleczony 174 84,06 136 62,96
Poprawa 25 12,08 58 26,85
Bez zmian 4 1,93 12 5,56
Pogorszenie 4 1,93 10 4,63
Dzień 18 Pacjent utracony z obserwacji 1 0 0 0 0.0023
Wyleczony 174 84,06 153 70,83
Poprawa 20 9,66 38 17,59
Bez zmian 6 2,90 12 5,56
Pogorszenie 7 3,38 13 6,02
różnice leczenia z analizy LSMEANS (mieszany model analizy wariancji)
PL 212 457 B1
5. CIPRODEX wykazuje wyższą skuteczność niż Floxin pod względem czasu do ustąpienia wycieku z ucha
Czas do ustąpienia wycieku z ucha w grupach terapeutycznych (MITT)
Leczenie
CIPRODEX FLOXIN Wartość pa
0.0204
Średnia 6,02 7,1
Mediana 4,00 5,00
Odchylenie standardowe 4,87 4,68
N 208 216
Minimum 2 2
Maximum 21 21
test log-rank (analiza przeżycia Kaplana-Meiera)
6. CIPRODEX wykazuje wyższą skuteczność niż FLOXIN pod względem nieobecności wycieku z ucha w dniach 3, 11 i 18.
Obecność/nieobecność wycieku z ucha w grupach terapeutycznych (MITT)
Leczenie
CIPRODEX FLOXIN Wartość pa
N % N %
Wizyta Wyciek z ucha
Dzień 1 Obecny 208 100,00 216 100,00
Dzień 3 Obecny 67 32,21 40 18,52 0.0012
Nieobecny 141 67,79 176 81,48
Dzień 11 Obecny 176 84,62 137 63,43 <.0001
Nieobecny 32 15,38 79 36,57
Dzień 11 Pacjent utracony z obserwacji 1 0 0 0 0.0004
Obecny 176 85,02 153 70,83
Nieobecny 31 14,98 63 29,17
a test niezależności Chi-kwadrat (test dokładności Fishera przy N<5)
7. CIPRODEX wykazuje wyższą skuteczność niż FLOXIN w redukcji ziarniny ocenianej w dniach 11 i 18.
Ziarnina w grupach terapeutycznych
Leczenie
CIPRODEX FLOXIN Wartość pa
N % N %
Wizyta Ziarnina
Dzień 1 Nieobecna 59 76,44 175 81,02 0.3449
Łagodna 30 14,42 21 9,72
Umiarkowana 15 7,21 16 7,41
Ciężka 4 1,92 4 1,85
PL 212 457 B1
Dzień 3 Pacjent utracony z obserwacji 1 0 0 0 0,3285
Nieobecna 177 85,51 182 84,26
Łagodna 24 11,59 22 10,19
Umiarkowana 6 2,90 10 4,63
Ciężka 0 0,00 2 0,93
Dzień 11 Pacjent utracony z obserwacji 1 0 0 0 0,0086
Nieobecna 198 95,65 186 86,11
Łagodna 8 3,86 22 10,19
Umiarkowana 1 0,48 8 3,70
Dzień 18 Pacjent utracony z obserwacji 1 0 0 0 0,0383
Nieobecna 203 98,07 192 88,89
Łagodna 3 1,45 21 9,72
Umiarkowana 1 0,48 3 1,39
a różnice w leczeniu z analizy LSMEANS (model mieszanej analizy wariancji)
8. CIPRODEX wykazuje wyższą skuteczność niż FLOXIN w zmniejszaniu objętości wycieku z ucha ocenianej w dniach 3, 11 i 18
Objętość w grupach terapeutycznych (MITT)
Leczenie
CIPRODEX FLOXIN
N % N % Wartość pa
Wizyta Objętość
Dzień 1 Skąpa 17 8,17 14 6,48 0,3195
Umiarkowana 104 50,00 99 45,83
Obfita 87 41,83 103 47,69
Dzień 3 Pacjent utracony z obserwacji 1 0 0 0 <.0001
Nieobecna 66 31,88 39 18,06
Skąpa 98 47,34 84 38,89
Umiarkowana 34 16,43 77 35,65
Obfita 9 4,35 16 7,41
Dzień 11 Pacjent utracony z obserwacji 1 0 0 0 <0,0001
Nieobecna 175 84,54 136 62,96
Skąpa 19 9,18 42 19,44
Umiarkowana 7 3,38 26 12,04
Obfita 6 2,90 12 5,56
Dzień 18 Pacjent utracony z obserwacji 2 0 0 0 <.0003
Nieobecna 175 84,95 153 70,83
Skąpa 14 6,80 21 9,72
Umiarkowana 8 3,88 27 12,50
Obfita 9 4,37 15 6,94
różnice w leczeniu z analizy LSMEANS (model mieszanej analizy wariacji)
PL 212 457 B1
9. CIPRODEX wykazuje wyższą skuteczność niż FLOXIN pod względem uzyskiwania braku zabarwienia wycieku z ucha i mniej ropnego wycieku ocenianego w dniu 3 oraz nieobecności wycieku z ucha i mniej śluzowego wycieku w dniach 11 i 18.
Kolor/rodzaj wycieku w grupach terapeutycznych (MITT)
Leczenie
CIPRODEX FLOXIN
N % N % Wartość pa
Wizyta Kolor/rodzaj
Dzień 1 Nieobecny 0 0 0 0 b
Surowiczy 21 60,0 14 40,00 0,2301
Śluzowy 100 54,64 83 45,36 0,1417
Ropny 149 46,71 170 53,29 0,0607
Krwisty 14 48,28 15 51,72 0,8335
Dzień 3 Nieobecny 67 63,21 39 36,79 0,0003
Surowiczy 55 48,67 58 51,33 0,8593
Śluzowy 63 43,75 81 56,25 0,2244
Ropny 36 38,71 57 61,29 0,0461
Krwisty 1 14,29 6 85,71 0,1244
Dzień 11 Nieobecny 176 56,23 137 43,77 0,0000
Surowiczy 12 34,29 23 65,71 0,0770
Śluzowy 7 15,91 37 84,09 0,0000
Ropny 14 40,00 21 60,00 0,2879
Krwisty 0 0,00 3 100,00 0,2488
Dzień 18 Nieobecny 176 53,50 153 46,50 0,0002
Surowiczy 8 44,44 10 55,56 0,7183
Śluzowy 7 18,42 31 81,58 0,0001
Ropny 18 41,86 25 58,14 0,3510
Krwisty 0 0,00 2 100,00 0,4992
a test niezależności Chi-kwadrat (test dokładności Fishera przy N<5) b nie może być wyliczone.
Wyniki dotyczące bezpieczeństwa:
Bezpieczeństwo stosowania preparatów CIPRODEX i FLOXIN było oceniane u 599 pediatrycznych pacjentów z ostrym zapaleniem ucha środkowego z założonymi sączkami tympanostomijnymi. Podczas badania nie opisywano poważnych niepożądanych zdarzeń związanych z leczeniem. Z badania wycofano siedemdziesięciu dziewięciu pacjentów (CIPRODEX;32; FLOXIN:46) z powodu niepożądanych zdarzeń, z czego 76 było wycofanych z powodów zdarzeń nie związanych z leczeniem. Zdarzenia niepożądane w całej populacji poddanej ocenie bezpieczeństwa nie były poważne, za wyjątkiem trzech (ból brzucha, zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej), były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, zazwyczaj cofały sie po leczeniu, lub bez leczenia i na ogół nie przerywały udziału pacjentów w badaniu. W populacji niemowląt, dzieci w wieku przedszkolnym i dzieci starszych przy stosowaniu obu preparatów CIPRODEX i FLOXIN stwierdzano podobny rodzaj usznych i nie związanych z uchem zdarzeń niepożądanych. W analizie zdarzeń niepożądanych nie obserwowano trendów w związku z kategorią wiekową którejkolwiek z grup terapeutycznych otrzymujących CIPRODEX lub
PL 212 457 B1
FLOXIN. Do badania było włączonych jedynie troje nastolatków i u żadnego z nich nie obserwowano zdarzeń niepożądanych.
W celu dalszej oceny bezpieczeństwa stosowania preparat CIPRODEX w populacji pediatrycznej wykonywano badanie audiometryczne. Pomiędzy grupami otrzymującymi CIPRODEX i FLOXIN nie obserwowano znaczącej klinicznie lub znamiennej statystycznie (p=0,3863) różnicy zmiany średniej wartości progowej odbioru mowy (SRT). W obu grupach, w oparciu o ocenę audiometrycznych parametrów przewodnictwa kostnego i powietrznego nie stwierdzano też znaczącego osłabienia słuchu względem poziomu odniesienia.
Opierając na przeglądzie zdarzeń niepożądanych i ocenie parametrów audiometrycznych można stwierdzić, że u pediatrycznych pacjentów z ostrym zapaleniem ucha z założonymi sączkami tympanostomijnymi, CIPRODEX podawany dwa razy dziennie do dotkniętego procesem chorobowym ucha (uszu) jest bezpieczny i dobrze tolerowany.
Wnioski dotyczące bezpieczeństwa:
1. CIPRODEX podawany dwa razy dziennie do dotkniętego procesem chorobowym ucha (uszu) jest bezpieczny i dobrze tolerowany u pediatrycznych pacjentów z ostrym zapaleniem ucha z założonymi sączkami tympanostomijnymi, w oparciu o przegląd zdarzeń niepożądanych i ocenę parametrów audiometrycznych.
2. Wszystkie zdarzenia niepożądane, w całej populacji poddanej ocenie bezpieczeństwa nie były poważne, za wyjątkiem trzech doniesień (ból brzucha, zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej). Zazwyczaj były łagodne do umiarkowanych, ustępowały na skutek leczenia lub bez leczenia i ogólnie nie powodowały przerwania udziału pacjentów w badaniu.
3. Pomiędzy grupami otrzymującymi CIPRODEK i FLOXIN nie obserwowano istotnych klinicznie lub znaczących statystycznie różnic zmiany średniej wartości progowej rozumienia mowy (SRT).
4. W obu grupach, w oparciu o ocenę audiometrycznych parametrów przewodnictwa kostnego i powietrznego, nie obserwowano istotnego klinicznie osłabienia słuchu względem poziomu odniesienia.

Claims (10)

1. Zastosowanie kombinacji ciprofloksacyny i deksametazonu do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia zapalenia ucha środkowego u pacjentów z otwartą błoną bębenkową, przy czym lek ma postać kompozycji będącej wodną zawiesiną do podawania miejscowo do kanału usznego chorego ucha.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja zawiera:
a) 0,01-0,5% wagowych deksametazonu;
b) 0,1 - 0,4% wagowych ciprofloksacyny
c) środek regulujący toniczność składający się zasadniczo z NaCl w ilości wystarczającej do nadania kompozycji osmolalności około 250-350 mOsm;
d) 0,1 - 0,5% wagowych niejonowego polimeru;
e) 0,01 - 0,2% wagowych niejonowego surfaktanta; i
f) bufor, przy czym kompozycja ma pH od około 3 do 5.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym deksametazon jest w postaci alkoholu a ciprofloksacyna jest w postaci monohydratu chlorowodorku ciprofloksacyny.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja zawiera 0,1% wagowych deksametazonu i 0,3% wagowych ciprofloksacyny.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym lek podaje się do ucha pacjenta w dawce trzy do czterech kropli, przy czym każda kropla ma objętość 30-35 pi.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym kompozycja zawiera:
a) 0,1% wagowych deksametazonu w postaci alkoholu;
b) 0,35% wagowych monohydratu chlorowodorku ciprofloksacyny;
c) NaCl w ilości wystarczającej do nadania kompozycji osmolalności rzędu 250-350 mOsm.
d) 0,2% wagowych hydroksyetylocelulozy;
e) 0,05% wagowych tyloksapolu;
f) bufor zawierający octan sodu i kwas octowy;
PL 212 457 B1
g) 0,01% wagowych chlorku benzalkonium;
h) 0,01% wagowych soli disodowej EDTA;
i) 0,6% wagowych kwasu bornego; przy czym kompozycja ma pH około 4,5.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym podawanie leku obejmuje dodatkowo etap pompowania leku przez skrawek uszny, tak, aby przecisnąć kompozycję będącą wodną zawiesiną przez otwór w błonie bębenkowej do ucha środkowego.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym deksametazon ma średnią wielkość cząstek o średniej objętościowej mniejszej niż 3 μm.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zapalenie ucha środkowego stanowi ostre zapalenie ucha środkowego.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym zapalenie ucha środkowego jest przewlekłym ropnym zapaleniem ucha środkowego.
PL369205A 2001-09-21 2002-09-13 Zastosowanie kombinacji ciprofloksacyny i deksametazonu PL212457B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32395101P 2001-09-21 2001-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369205A1 PL369205A1 (pl) 2005-04-18
PL212457B1 true PL212457B1 (pl) 2012-10-31

Family

ID=23261416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369205A PL212457B1 (pl) 2001-09-21 2002-09-13 Zastosowanie kombinacji ciprofloksacyny i deksametazonu

Country Status (19)

Country Link
US (8) US20030139382A1 (pl)
EP (1) EP1429780B1 (pl)
JP (1) JP2005504804A (pl)
KR (1) KR20040035760A (pl)
CN (1) CN1231218C (pl)
AT (1) ATE313328T1 (pl)
AU (1) AU2002333671B2 (pl)
BR (1) BR0212898A (pl)
CA (1) CA2459930C (pl)
CY (1) CY1104988T1 (pl)
DE (1) DE60208216T2 (pl)
DK (1) DK1429780T3 (pl)
ES (1) ES2250739T3 (pl)
FR (1) FR13C0012I2 (pl)
MX (1) MXPA04002576A (pl)
PL (1) PL212457B1 (pl)
RU (1) RU2295346C2 (pl)
WO (1) WO2003026671A1 (pl)
ZA (1) ZA200401847B (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0212898A (pt) * 2001-09-21 2004-10-13 Alcon Inc Método de tratamento de infecções do ouvido médio
US7220431B2 (en) * 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
EP1776109B1 (en) 2004-08-13 2008-12-31 Schering-Plough Ltd. Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
US20070110788A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Hissong James B Injectable formulation capable of forming a drug-releasing device
US7993675B2 (en) 2006-05-10 2011-08-09 Medtronic Xomed, Inc. Solvating system and sealant for medical use in the sinuses and nasal passages
US7959943B2 (en) * 2006-05-10 2011-06-14 Medtronics Xomed, Inc. Solvating system and sealant for medical use in the middle or inner ear
US7976873B2 (en) 2006-05-10 2011-07-12 Medtronic Xomed, Inc. Extracellular polysaccharide solvating system for treatment of bacterial ear conditions
US20070264296A1 (en) * 2006-05-10 2007-11-15 Myntti Matthew F Biofilm extracellular polysachharide solvating system
US20080139545A1 (en) * 2006-05-22 2008-06-12 Won-Taek Choe Formulation to treat ear infection
WO2008085913A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating, preventing, or reducing the risk of opthalmic, otic, and nasal infections
US8088095B2 (en) * 2007-02-08 2012-01-03 Medtronic Xomed, Inc. Polymeric sealant for medical use
US20090263345A1 (en) * 2008-01-28 2009-10-22 Foresight Biotherapeutics, Inc. Otic compositions for the treatment of infections of the internal and external ear in mammals
CN102026623B (zh) 2008-05-14 2013-08-14 奥德纳米有限公司 用于治疗耳部病症的控制释放皮质类固醇组合物和方法
RU2513142C2 (ru) 2008-06-12 2014-04-20 Медтроник Ксомед Инк. Способ лечения хронических ран
US8318817B2 (en) * 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20100016450A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders
MX2011000862A (es) * 2008-07-21 2011-03-15 Otonomy Inc Composiciones antimicrobianas de liberacion controlada y metodos para el tratamiento de trastornos oticos.
WO2010042427A2 (en) 2008-10-06 2010-04-15 Microbial Defense Systems, Llc Antimicrobial composition and methods of making and using same
TW201023912A (en) 2008-12-05 2010-07-01 Alcon Res Ltd Pharmaceutical suspension
WO2010101989A1 (en) * 2009-03-03 2010-09-10 Alcon Research, Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
JP5583145B2 (ja) * 2009-03-03 2014-09-03 アルコン リサーチ， リミテッド レセプターチロシンキナーゼ阻害（ＲＴＫｉ）化合物の眼への送達のための薬学的組成物
WO2010143186A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Otic Pharma Ltd. Otic foam formulations
EP2490722A4 (en) * 2009-10-21 2014-03-05 Otonomy Inc MODULATION OF THE TEMPERATURE OF GELIFICATION OF FORMULATIONS CONTAINING POLOXAMERS
EP2706845B1 (en) 2011-05-10 2021-06-23 Next Science IP Holdings Pty Ltd Antimicrobial solid and methods of making and using same
ES2658995T3 (es) * 2012-12-26 2018-03-13 Otic Pharma Ltd. Composiciones farmacéuticas óticas espumables
MX2016002408A (es) 2013-08-27 2016-10-28 Otonomy Inc Metodos para el tratamiento de trastornos oticos pediatricos.
US20150119371A1 (en) * 2013-10-30 2015-04-30 Micro Labs Limited Topical pharmaceutical compositions of antibiotics and steroidal anti inflammatory agents
EP3164115A4 (en) 2014-07-03 2017-05-17 Otonomy, Inc. Sterilization of ciprofloxacin composition
US9393243B1 (en) * 2015-07-14 2016-07-19 Nilesh Parikh Topical Ciprofloxacin compositions
EP3512513A4 (en) 2016-09-16 2020-04-15 Otonomy, Inc. GEL FORMULA FOR THE EAR FOR TREATING OTITIS EXTERNA
IT201900005280A1 (it) * 2019-04-05 2020-10-05 Ntc S R L Composizione otologica

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3134718A (en) * 1963-12-12 1964-05-26 Schering Corp Pregna-1,4-dienes and compositions containing same
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
US5223493A (en) * 1984-12-28 1993-06-29 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use
US4686214A (en) * 1985-10-30 1987-08-11 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use
DE3704907A1 (de) * 1987-02-17 1988-08-25 Bayer Ag Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren in kombination mit kortikosteroiden
AU4201189A (en) * 1988-08-26 1990-03-23 Alcon Laboratories, Inc. Combination of quinolone antibiotics and steroids for topical ophthalmic use
ATE162081T1 (de) * 1991-09-17 1998-01-15 Alcon Lab Inc Chinolan-antibiotika und polystyrolsulfonat enthaltende zusammensetzungen
ES2065846B1 (es) 1993-04-20 1995-10-01 Cusi Lab Formulacion farmaceutica a base de un agente antiinflamatorio esteroidico o no esteroidico y un antibiotico pertenciente al grupo de los inhibidores de la adn girasa para su utilizacion topica oftalmica.
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
US5420120A (en) * 1993-12-17 1995-05-30 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use
ES2078175B1 (es) 1993-12-31 1996-10-16 Cusi Lab Formulacion farmaceutica conteniendo clobetasona y tobramicina y sus aplicaciones.
ES2079320B1 (es) * 1994-05-17 1996-10-16 Cusi Lab Disolucion oftalmica a base de un diclofenaco y tobramicina y sus aplicaciones.
US5843930A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Bayer Corporation Method of treating otitis with ciprofloxacin-hydrocortisone suspension
NZ309624A (en) 1995-06-06 1999-04-29 Bayer Ag Non-irritating, non-sensitizing, non-ototoxic (harmful to the ears) antibacterial compositions
DE19524691A1 (de) * 1995-07-06 1997-01-09 Liedtke Pharmed Gmbh Methode und Zusammensetzung einer topischen Therapie von Innenohr und Labyrinth-Symptomen
KR100508227B1 (ko) 1997-03-14 2006-03-23 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 로테프레드놀에타보네이트수성현탁액
AR020661A1 (es) 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Una composicion farmaceutica topica oftalmica, otica o nasal y el uso de la misma para la manufactura de un medicamento
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
EP1117406A1 (en) 1998-09-30 2001-07-25 Alcon Laboratories, Inc. Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose
AR020660A1 (es) 1998-09-30 2002-05-22 Alcon Lab Inc Composiciones antibioticas para el tratamiento de ojos, oidos y nariz
BR0014203A (pt) * 1999-09-24 2002-05-21 Alcon Inc Formulações de suspensão tópicas contendo ciprofloxacina e dexametasona
BR0212898A (pt) * 2001-09-21 2004-10-13 Alcon Inc Método de tratamento de infecções do ouvido médio

Also Published As

Publication number Publication date
RU2295346C2 (ru) 2007-03-20
US20160243029A1 (en) 2016-08-25
US9402805B1 (en) 2016-08-02
US20050059674A1 (en) 2005-03-17
US8846650B2 (en) 2014-09-30
CN1231218C (zh) 2005-12-14
DK1429780T3 (da) 2006-02-13
US20080214513A1 (en) 2008-09-04
DE60208216T2 (de) 2006-06-29
US20090156566A1 (en) 2009-06-18
PL369205A1 (pl) 2005-04-18
JP2005504804A (ja) 2005-02-17
US20150374716A1 (en) 2015-12-31
MXPA04002576A (es) 2004-06-18
ZA200401847B (en) 2005-05-25
US20140363511A1 (en) 2014-12-11
FR13C0012I2 (fr) 2014-02-14
ES2250739T3 (es) 2006-04-16
US20160361324A1 (en) 2016-12-15
ATE313328T1 (de) 2006-01-15
EP1429780A1 (en) 2004-06-23
CY1104988T1 (el) 2009-11-04
CA2459930A1 (en) 2003-04-03
CN1555267A (zh) 2004-12-15
AU2002333671B2 (en) 2006-07-20
RU2004111984A (ru) 2005-02-27
US20030139382A1 (en) 2003-07-24
WO2003026671A1 (en) 2003-04-03
BR0212898A (pt) 2004-10-13
DE60208216D1 (de) 2006-01-26
US9345714B2 (en) 2016-05-24
EP1429780B1 (en) 2005-12-21
CA2459930C (en) 2009-11-10
KR20040035760A (ko) 2004-04-29
FR13C0012I1 (pl) 2013-04-05
US9149486B2 (en) 2015-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9402805B1 (en) Method of treating middle ear infections
AU2002333671A1 (en) Method of treating middle ear infections
EP2785328B1 (en) Novel slow-releasing ophthalmic compositions comprising povidone iodine
BRPI0900723B1 (pt) Composição oftálmica tópica para tratar ou prevenir infecções oftálmicas bacterianas em um paciente humano
US9114168B2 (en) Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug
US20220331338A1 (en) Homogeneous ophthalmic composition
US10780100B2 (en) Homogeneous ophthalmic composition
CN113710227A (zh) 减少组合在一起用于眼科用途的抗生素-抗炎药组合物中的抗生素剂量

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification