MX2011000862A - Composiciones antimicrobianas de liberacion controlada y metodos para el tratamiento de trastornos oticos. - Google Patents

Abstract

Se describen aquí composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades o condiciones óticas con composiciones y formulaciones con agentes antimicrobianos administradas localmente a un individuo afligido con una enfermedad o condición ótica, a través de la aplicación directa de estas composiciones y formulaciones en o a través de perfusión en las estructura del auris objetivo.

Description

COMPOSICIONES ANTIMICROBIANAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRANSTORNOS ÓTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con composiciones farmacéuticas, y. particularmente está relacionada con composiciones antimicrobianas de liberación controlada y métodos para el tratamiento de trastornos óticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los vertebrados tienen un par de oídos, colocados simétricamente en lados opuestos de la cabeza. El oído sirve tanto como órgano sensitivo que detecta el sonido y como órgano que mantiene el balance y la posición corporal. El oído se divide generalmente en tres porciones: el oído externo, auris media (u oído medio) y el auris interna (u oído interno) .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se describen aquí composiciones, formulaciones, métodos de manufactura, métodos terapéuticos, usos, kits, y dispositivos de administración para la liberación controlada de agentes deseado a al menos una estructura o región del oído.

Se divulgan aquí formulaciones de liberación controlada para administrar al menos un agente antimicrobiano al oído, o a una porción objetivo del mismo, para el tratamiento de un trastorno ótico. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano es un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antiviral, un agente antiprotozoario, y/o un agente antiparasitario. En ciertas modalidades, el agente antimicrobiano es una proteína, un anticuerpo, ADN, un carbohidrato, un compuesto inorgánico, un compuesto orgánico, o combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades, el agente antimicrobiano es una molécula orgánica pequeña.

En algunas modalidades, la porción objetivo del oído es el oído medio o el auris media. En otras modalidades, la porción objetivo del oído es el oído interno, o auris interna o una subestructura específica dentro del mismo. En otras modalidades, la porción objetivo del oído es el oído medio, o auris media. En aún otras modalidades, la porción objetivo del oído es tanto el auris media como el auris interna. En algunas modalidades, la formulación de liberación controlada comprende adicionalmente un componente de liberación rápida o inmediata para administrar un agente antimicrobiano al auris media y/o al auris interna. Todas las formulaciones comprenden excipientes que son aceptables por el auris-media y/o el auris interna.

En ciertas modalidades, la composición de liberación controlada comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional que incluye un agente antimicrobiano adicional, un agente anti- inflamatorio, un corticosteroide , un agente citotóxico, un agente anti-TNF, un colágeno, una gamma-globulina, un interferón, un antagonista del factor activador de las plaquetas, un inhibidor de la óxido nítrico sintasa, o combinaciones de los mismos. En otro aspecto, el agente terapéutico adicional es un agente de liberación inmediata o de liberación controlada.

Se divulgan aquí formulaciones de liberación controlada para administrar un agente antimicrobiano al oído. En algunas modalidades, la composición se administra de manera que la composición está en contacto con la crista fenestrae cochlea, la ventana redonda o la cavidad timpánica.

Las formulaciones para el auris y los métodos terapéuticos descritos aquí tienen numerosas ventajas que superan las limitaciones previamente no reconocidas de formulaciones y métodos terapéuticos descritos en la técnica anterior.

Esterilidad El ambiente del oído interno es un ambiente aislado. La endolinfa y la perilinfa son fluidos estáticos y no están en contacto contiguo con el sistema circulatorio. La barrera sangre-laberinto (BLB) , que incluye una barrera sangre-endolinfa y una barrera sangre-perilinfa consiste de uniones apretadas entre células epiteliales especializadas en espacios del laberinto (esto es, los espacios vestibular y coclear) . La presencia de la BLB limita la administración de agentes activos (por ejemplo, agentes antimicrobianos) al microambiente aislado del oído interno. Las células vellosas del auris están sumergidas en los fluidos endolinf tico o perilinfático y el reciclado coclear de los iones potasio es importante para la función de las células vellosas. Cuando el oído interno se infecta, hay un influjo de leucocitos y/o inmunoglobulinas (por ejemplo, en respuesta a una infección microbiana) hacia la endolinfa y/o la perilinfa y la delicada composición iónica de los fluidos del oído interno es alterada por el influjo de los leucocitos y/o inmunoglobulinas. En ciertos casos, un cambio en la composición iónica de los fluidos del oído interno produce pérdida de audición, pérdida de balance y/o osificación de las estructuras auditivas. En ciertos casos, aún con cantidades traza de pirógenos y/o microbios se pueden disparar infecciones y cambios fisiológicos relacionados en el microambiente aislado del oído interno.

Debido a la susceptibilidad del oído interno a las infecciones, las formulaciones para el auris requieren un nivel de esterilidad que no ha sido reconocido hasta ahora en la técnica anterior. Se proporcionan aquí formulaciones para el auris que se manufacturan con bajo biorriesgo o esterilizadas con requerimientos estrictos de esterilidad y que son adecuadas para la administración al oído medio y/o interno. En algunas modalidades, las composiciones compatibles con el auris descritas aquí están sustancialmente libres de pirógenos y/o microbios.

Compatibilidad con el ambiente del oído interno Se describen aquí formulaciones óticas con un balance iónico que es compatible con la perilinfa y/o la endolinfa y que no causa ningún cambio en el potencial coclear. En modalidades específicas, la osmolaridad/osmolalidad de las presentes formulaciones se ajusta, por ejemplo, mediante el uso de concentraciones de sal apropiadas (por ejemplo, concentración de sales de sodio) o el uso de agentes de tonicidad que hacen que las formulaciones sean compatibles con la endolinfa y/o compatibles con la perilinfa (esto es, isotónicas con la endolinfa y/o perilinfa) . En algunos casos, las formulaciones compatibles con la endolinfa y/o compatibles con la perilinfa descritas aquí producen perturbaciones mínimas al ambiente del oído interno y producen una incomodidad mínima (por ejemplo, vértigo) a un mamífero (por ejemplo, un humano) como consecuencia de la administración. Adicionalmente , las formulaciones comprenden polímeros que son biodegradables y/o dispersables y/o de alguna otra forma no tóxicos para el ambiente del oído interno. En algunas modalidades, las formulaciones aquí descritas están libres de preservativos y producen mínima perturbación (por ejemplo, cambio en el pH u osmolaridad, irritación) en las estructuras auditivas. En algunas modalidades, las formulaciones aquí descritas comprenden antioxidantes que son no irritantes y/o no tóxicos para las estructuras óticas.

Frecuencia de dosificación El estándar actual de cuidado para las formulaciones para el auris requiere múltiples administraciones de gotas o inyecciones (por ejemplo, inyecciones intratimpánicas) a lo largo de varios días (por ejemplo, hasta dos semanas) incluyendo programaciones para recibir inyecciones múltiples por día. En algunas modalidades, las formulaciones para el auris descritas aquí son formulaciones de liberación controlada, y se administran con una frecuencia de dosificación reducida en comparación con el estándar actual de cuidados. En ciertos casos, cuando se administra una formulación para ' el auris a través de inyección intratimpánica, una frecuencia reducida de administración alivia la incomodidad causada por inyecciones intratimpánicas múltiples en individuos que sufren tratamiento para una enfermedad, trastorno o condición del oído medio y/o el oído interno. En ciertos casos, una frecuencia reducida de administración de inyecciones intratimpánicas reduce el riesgo de daño permanente (por ejemplo, perforación) en el tambor del oído. Las formulaciones aquí descritas proveen una rata de liberación constante, sostenida, extendida, retardada o pulsátil hacia el ambiente del oído interno y por lo tanto evita cualquier variabilidad en la exposición al fármaco en el tratamiento de trastornos óticos. En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos aquí descritos evitan la variabilidad en contacto con la ventana redonda (un sitio principal de absorción de fármacos en el oído interno) . En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos aquí descritos evitan un tiempo de residencia corto en el oído medio. índice Terapéutico Las formulaciones para el auris descritas aquí están administradas en el canal del oído, o en el vestíbulo del oído. El acceso, por ejemplo, al aparato vestibular y coclear ocurrirá a través del auris media incluyendo la membrana de la ventana redonda, la membrana oval, la placa de pié del estribo, el ligamento anular y a través de la cápsula/hueso temporal. La administración ótica de las formulaciones aquí descritas evita la toxicidad asociada con la administración sistémica (por ejemplo, hepatotoxicidad, cardiotoxicidad, efectos laterales gastrointestinales, toxicidad renal) de los agentes activos. En algunos casos, la administración localizada en el oído permite que un agente activo alcance un órgano objetivo (por ejemplo, el oído interno) en la ausencia de acumulación sistémica del agente activo. En algunos casos, la administración local al oído proporciona un índice terapéutico más alto para un agente activo lo que de otra forma tendría una toxicidad sistémica limitadora de la dosis.

Prevención de Drenaje hacia la Trompa de Eustaquio En algunos casos, una desventaja de las formulaciones líquidas es su propensión a gotear hacia la trompa de Eustaquio y producir una rápida fuga de la formulación desde el oído interno. Se proporcionan aquí, en ciertas modalidades, formulaciones para el auris que comprenden polímeros que gelifican a temperatura corporal y permanece en contacto con las superficies auditivas objetivo (por ejemplo, la ventana redonda) por períodos extendidos de tiempo. En algunas modalidades, las formulaciones comprenden adicionalmente mucoadhesivos que permiten que las. formulaciones se adhieran a superficies óticas mucosas. En algunos casos, las formulaciones para el auris aquí descritas evitan la atenuación del beneficio terapéutico debido al drenaje o fuga de agentes activos a través de la trompa de Eustaquio .

Descripción de ciertas modalidades Se describen aquí composiciones y dispositivos de liberación controlada para tratar trastornos óticos que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antimicrobiano, un excipiente de liberación controlada aceptable por el auris y un vehículo aceptable por el auris.

En un aspecto, el excipiente de liberación controlada aceptable por el auris es un polímero aceptable por el auris, un agente potenciador de la viscosidad aceptable por el auris, un gel aceptable por el auris, una pintura aceptable por el auris, una microesfera, microcápsula o micropartícula aceptable por el auris, un material esponjoso de formación in si tu aceptable por el auris, un hidrogel aceptable por el auris, un liposoma aceptable por el auris, una nanocápsula, nanopartícula o nanoesfera aceptable por el auris, un gel termorreversible aceptable por el auris, una espuma aceptable por el auris, un xerogel aceptable por el auris, o combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades específicas, el agente potenciador de la viscosidad es un carbómero, una celulosa, un éter de celulosa, alginato, polivinilpirrolidona, una goma, un polímero celulósico o combinaciones de los mismos. En aún otra realización, el agente potenciador de la viscosidad aceptable por el auris está presente en una cantidad suficiente para proveer una viscosidad de entre aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 1000000 de centipoises. En aún otro aspecto, el agente potenciador de la viscosidad aceptable por el auris está presente en una cantidad suficiente para proporcionar una viscosidad de entre aproximadamente 50000 hasta aproximadamente 1000000 de centipoises. En algunas modalidades, las formulaciones o composiciones de agentes antimicrobianos son óptimas para la osmolalidad u osmolaridad de las estructuras del auris objetivo para asegurar que se mantenga la homeóstasis.

En algunas modalidades, las composiciones se formulan para un pH, y una osmolalidad u osmolaridad práctica para asegurar que la homeóstasis de la estructura del auris objetivo se mantenga. Una osmolaridad/osmolalidad adecuada para la perilinfa es una osmolaridad/osmolalidad práctica/administrable que mantenga la homeóstasis de la estructura del auris objetivo durante la administración de las formulaciones farmacéuticas descritas aquí.

Por ejemplo, la osmolaridad de la perilinfa está entre aproximadamente 270-300 mOsm/L, y las composiciones aquí descritas se formulan opcionalmente para proveer una osmolaridad práctica de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 1000 mOsm/L. En ciertas modalidades, las formulaciones descritas aquí proporcionan una osmolaridad práctica y/o administrable aproximadamente 150 hasta aproximadamente 500 mOsm/L en el sitio objetivo de acción (por ejemplo, el oído interno y/ o la perilinfa y/o la endolinfa) . En ciertas modalidades, las formulaciones aquí descritas proporcionan una osmolaridad práctica dentro de aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400 mOsm/L en el sitio objetivo de acción (por ejemplo, el oído interno y/o la perilinfa y/o la endolinfa) En ciertas modalidades, las formulaciones aquí descritas proporcionan una osmolaridad práctica dentro de aproximadamente 250 hasta aproximadamente 320 mOsm/L en el sitio objetivo de acción (por ejemplo, el oído interno y/o la perilinfa y/o la endolinfa) . En ciertas modalidades, las formulaciones aquí descritas, proporcionan una osmolaridad adecuada para la perilinfa dentro de aproximadamente 150 hasta aproximadamente 500 mOsm/L, aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400 mOsm/L o aproximadamente 250 hasta aproximadamente 320 mOsm/L en el sitio objetivo de acción (por ejemplo, el oído interno y/o la perilinfa y/o la endolinfa) . En ciertas modalidades, las formulaciones aquí descritas proporcionan una osmolalidad adecuada para la perilinfa dentro de aproximadamente 150 vhasta aproximadamente 500 mOsm/kg, aproximadamente 200 hasta aproximadamente 400 mOsm/kg o aproximadamente 250 a aproximadamente 320 mOsm/kg en el sitio objetivo de acción (por ejemplo, el oído interno y/o la perilinfa y/o la endolinfa) . De la misma forma, el pH de la perilinfa es aproximadamente 7.2-7.4, y el pH de la presente formulación se formula (por ejemplo, con el uso de reguladores) para proporcionar un pH adecuado para la perilinfa de aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 9.0, aproximadamente 6.0 hasta aproximadamente 8.0 o aproximadamente 7.0 hasta aproximadamente 7.6. En ciertas modalidades, el pH de las ¦ formulaciones está dentro de aproximadamente 6.0 hasta aproximadamente 7.6. En ciertos casos, el pH de la endolinfa es aproximadamente 7.2-7.9, y el pH de las presentes formulaciones se formula (por ejemplo, con el uso de reguladores) para que esté entre aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 9.0, dentro de aproximadamente 6.5 hasta aproximadamente 8.0 o dentro de aproximadamente 7.0 hasta aproximadamente 7.6.

En algunos aspectos, el excipiente de liberación controlada aceptable por el auris es biodegradable . En algunos aspectos, el excipiente de liberación controlada aceptable por el auris es bioeliminado (por ejemplo, degradado y/o eliminado a través de la orina, heces u otras rutas de eliminación) . En otro aspecto, la composición de liberación controlada comprende adicionalmente un mucoadhesivo aceptable por el auris, un potenciador de la penetración aceptable por el auris o un biohadesivo aceptable por el auris .

En un aspecto, la composición de liberación controlada del agente antimicrobiano se administra utilizando un dispositivo de administración de fármacos, el cual es una aguja y una jeringa, una bomba, un dispositivo de icroinyección o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano de la composición de liberación controlada tiene liberación sistémica controlada o ninguna, es tóxico cuando se administra sistémicamente , tiene pobres características de pK o combinaciones de los mismos.

En algunos aspectos, el agente antimicrobiano es una molécula pequeña.

También se divulgan aquí métodos para el tratamiento de trastornos óticos que comprenden la administración local de una formulación de liberación controlada de un agente antimicrobiano al oído. Los trastornos óticos tratables con las formulaciones aquí divulgadas incluyen otitis externa, otitis media, síndrome de Ramsay Hunt, otosífilis, enfermedad autoinmune del oído interno (AIED) , enfermedad de Meniere, y neuronitis vestibular. En ciertas modalidades, un método para tratar un trastorno ótico comprende administrar cualquiera de las composiciones aquí divulgadas al menos cada 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 días; o al menos una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada cuatro semanas, una vez cada cinco semanas, o una vez cada seis semanas; o una vez cada mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, una vez cada seis meses, o una. vez cada siete meses una vez cada ocho meses, una vez cada nueve meses, una vez cada diez meses, una vez cada once meses, o una vez cada doce meses.

En modalidades particulares, las formulaciones de liberación controlada descritas aquí proporcionan una dosis sostenida de agente antimicrobiano al oído interno entre dosis subsecuentes de la formulación de liberación controlada. Esto es, tomando un ejemplo solamente, si se administran nuevas dosis de la formulación del agente antimicrobiano de liberación controlada a través de inyección intratimpánica a la membrana de la ventana redonda cada 10 días, entonces la formulación de liberación controlada proporciona una dosis efectiva del agente antimicrobiano en el oído interno (por ejemplo, a través de la membrana de la ventana redonda) durante ese período de 10 días.

En un aspecto, la composición se administra de manera que la composición está en contacto con la crista fenestra cóclea, la membrana de la ventana redonda o la cavidad timpánica. En un aspecto la composición se administra mediante inyección intratimpánica .

Se proporciona aquí una composición o dispositivo farmacéutico que comprende una cantidad de un agente antimicrobiano que es terapéuticamente efectivo para el tratamiento de un transtorno o condición óticos asociados con una infección microbiana, comprendiendo la composición o dispositivo farmacéuticos sustancialmente productos de baja degradación del agente antimicrobiano, comprendiendo la composición o dispositivo farmacéuticos dos o más características seleccionadas de: (i) entre aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% en peso del agente antimicrobiano, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) entre aproximadamente 14% hasta aproximadamente 21% en peso de un copolímero tribloque de polioxietileno- polioxipropileno de fórmula general E106 P70 E106; (iii) agua estéril, q.s., regulada para proveer un pH entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 8.0; (iv) agente antimierobiano en multipartículas ; (v) una temperatura de gelificación entre aproximadamente 19 °C hasta aproximadamente 42 °C; (vi) menos de aproximadamente 50 unidades formadoras de colonia (cfu) dé agentes microbianos por gramo de formulación; (vii) menos de aproximadamente 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de un sujeto; (viii) un tiempo de disolución medio de aproximadamente 30 horas para el agente antimicrobiano, y (ix) una viscosidad aparente de aproximadamente 100000 cP hasta aproximadamente 500000 cP.

En algunas modalidades, ía composición farmacéutica comprende al menos tres de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos cuatro de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos cinco de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos seis de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos siete de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende todas las características antes mencionadas .

En algunas modalidades,, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí comprenden: (i) entre aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% en peso del agente antimicrobiano, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos; (ii) entre aproximadamente 14% hasta aproximadamente 21% en peso de un copolímero tribloque de polioxietileno- polioxipropileno de fórmula general E106 P70 E106, y (iii) agente' antimicrobiano en multipartículas , y (iv) una viscosidad aparente de aproximadamente 100000 cp hasta aproximadamente 500000 cP.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí comprenden: (i) entre aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% en peso del antimicrobiano, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptables del mismo; (ii) entre aproximadamente 14% hasta aproximadamente 21% en peso de un copolímero de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno de fórmula general E106 P70 E106; (iii) agente antimicrobiano en multipartículas; (iv) una temperatura de gelificación entre aproximadamente 19 °C hasta aproximadamente 42 °C, y (v) un tiempo de disolución medio de aproximadamente 30 horas para el agente antimicrobiano.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí comprenden: (i) un agente antimicrobiano en multiparticulas; (ii) una temperatura de gelificación entre aproximadamente 19°C hasta aproximadamente 42°C, y (iii) un tiempo de disolución medio de aproximadamente 30 horas para el agente antimicrobiano; y (iv) una viscosidad aparente de aproximadamente 100000 cP hasta aproximadamente 500000 cP.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí comprenden: (i) agente antimicrobiano de multiparticulas; y (ii) un tiempo de disolución medio de aproximadamente 30 horas para el agente antimicrobiano.

En algunas modalidades una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba . proporcionan uña osmolaridad práctica entre aproximadamente 150 y 500 mOsm/L.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí proporcionan una osmolaridad práctica entre aproximadamente 200 y 400 mOsm/L. En algunas modalidades, una' composición o dispositivos farmacéuticos descritos aquí proporcionan una osmolaridad práctica entre aproximadamente 250 y 320 mOsm/L.

En algunas modalidades, el agente antimicrobiano se libera de la composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí durante un período de al menos 3 días. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano se libera de la composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí durante un período de al menos 5 días . En algunas modalidades, el agente antimicrobiano se libera de la composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí durante un período de al menos 10 días. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano se libera de la composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí durante un período de al menos 14 días. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano se libera de la composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí durante un período de al menos un mes .

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí comprenden un agente antimicrobiano como compuesto neutro, un ácido libre, una base libre, una sal o profármaco. En algunas modalidades, una composición o dispositivo f rmacéuticos descritos aquí comprenden el agente antimicrobiano como un compuesto neutro, un ácido libre, una base libre, una sal o un profármaco, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades de las composiciones o dispositivos farmacéuticas descritos aquí, el agente antimicrobiano se administra en la forma de un profármaco éster o un profármaco fosfato. En algunas modalidades las composiciones o dispositivos f rmacéuticos descritos aquí comprenden uno o más agentes antimicrobianos, o sales profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos o combinación de los mismos como un agente de liberación inmediato.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí son un gel termorreversible aceptable por el auris. En algunas modalidades de la composición o dispositivo farmacéuticos, el copolímero de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno es bioeliminado.

En algunas modalidades, la composición o dispositivo farmacéuticos comprenden adicionalmente un potenciador de la penetración. En algunas modalidades, la composición o dispositivo farmacéuticos comprenden adicionalmente un colorante .

En algunas modalidades, la composición o dispositivo farmacéuticos comprenden adicionalmente el agente antimicrobiano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, profármaco o combinación de los mismos como un agente de liberación inmediata.

En algunas modalidades la composición o dispositivo farmacéuticos comprenden el agente antimicrobiano en forma de micropartículas . En algunas modalidades de la composición o dispositivo farmacéuticos, el agente antimicrobiano, está esencialmente en la forma de partículas micronizadas . En algunas modalidades de la composición o dispositivo f rmacéuticos, el agente antimicrobiano está en la forma de polvo de agente antimicrobiano micronizado.

En algunas modalidades una composición o dispositivo farmacéuticos descritos ' más arriba comprenden aproximadamente 10% de un copolímero de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno de fórmula general E106 P70 E106 por peso de la composición. En algunas modalidades una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 15% de un copolímero de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno de fórmula general E106 P70 E106 por peso de la composición. En algunas modalidades una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 20% de un copolímero tribloque de polioxietileno-polioxipropileno de fórmula general E106 P70 E106 por peso de la composición. En algunas modalidades,' una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 25% de un copolímero de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno de fórmula general E106 P70 E106 por peso de la composición.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 0.01% de un agente antimicrobiano, o un profármaco o sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 0.05% de un agente antimicrobiano, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 0.1% de un agente antimicrobiano, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 1% de un agente antimicrobiano, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición.. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 2.5% de un agente antimicrobiano, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 5% de un agente, antimicrobiano, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 10% de un agente antimicrobiano, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 20% de un agente antimicrobiano, o de un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 30% de un agente antimicrobiano, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticamente aceptables descritos más arriba comprenden aproximadamente 40% de un agente antimicrobiano, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden aproximadamente 50% de un agente antimicrobiano, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición.

En algunas modalidades, una composición farmacéutica o dispositivo descritos más arriba tiene un pH entre aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 8.0. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba tienen un pH entre aproximadamente 6.0 hasta aproximadamente 8.0. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba tiene un pH entre aproximadamente 6.0 hasta aproximadamente 7.6. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba tiene un pH entre aproximadamente 7.0 y aproximadamente 7.6.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba contienen menos de 100 unidades formadoras de colonias (cfu) de agentes microbiológicos por gramo de formulación. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba contiene menos de 50 unidades formadoras de colonias (cfu) de agentes antimicrobianos por gramo de formulación. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba contienen menos de 10 unidades formadoras de colonias (cfu) de agentes microbiológicos por gramo de formulación.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba contienen menos de 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de un sujeto. En algunas modalidades, una composición o dispositivo f rmacéuticos descritos más arriba contienen menos de 4 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de un sujeto.

En algunas modalidades una composición o dispositivo f rmacéuticos descritos más arriba Proporcionan una temperatura de gelificación entre aproximadamente 19 °C hasta aproximadamente 42 °C. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba proporcionan una temperatura de gelificación entre aproximadamente 19 °C hasta aproximadamente 37°C. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí proporcionan una temperatura de gelificación entre aproximadamente 19 °C hasta aproximadamente 30°C.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí comprenden adicionalmente un agente anti-inflamatorio . En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba comprenden adicionalmente un agente anti-inflamatorio que está esencialmente en la forma de partículas micronizadas.

En algunas modalidades, la composición o dispositivo farmacéuticos es un gel termorreversible aceptable por el auris. En algunas modalidades el copolímero de tríbloque de polioxietileno-polipxipropileno es biodegradable y/o bioeliminado (por ejemplo, el copolímero es eliminado del cuerpo mediante un proceso de biodegradación, por ejemplo, eliminación en la orina, heces o similares) . En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí comprenden adicionalmente un mucoadhesivo . En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí comprenden adicionalmente un potenciador de la penetración. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí comprenden adicionalmente un agente espesante. En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí comprenden adicionalmente un colorante.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí comprenden adicionalmente un dispositivo de administración de fármaco seleccionado de una aguja y jeringa, una bomba, un dispositivo de microinyección, una mecha, un material esponjoso de formación in si tu o combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo farmacéutico divulgados aquí es un composición o dispositivo farmacéutico donde el agente antimicrobiano, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene liberación sistémica, toxicidad sistémica limitada o ninguna, pobres características de PK, o combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos f rmacéuticos descritos aquí son composiciones o dispositivos farmacéuticos donde el pH de la composición o dispositivo farmacéutico está entre aproximadamente 6.0 hasta aproximadamente 7.6.

En algunas modalidades de las composiciones o dispositivos farmacéuticos descritos aquí, la relación del copolímero de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno de fórmula general E106 P70 E106 con respecto a un agente espesante es desde aproximadamente 40:1 hasta aproximadamente 5:1. En algunas modalidades, el agente espesante es carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa .

En algunas modalidades, la enfermedad o condición ótica es otitis externa, otitis media, síndrome de Ramsay Hunt , otosífilis, AIED, enfermedad de Meniere, o neuronitis vestibular.

También se proporciona aquí un método para aliviar la infección o la inflamación asociada con una intervención ótica que comprende administrar a un individuo que así lo requiera una composición o dispositivo intratimpánico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antimicrobiano, comprendiendo la composición o dispositivo productos de degradación sustancialmente baja del agente antimicrobiano, comprendiendo la composición o dispositivo adicionalmente dos o más características seleccionadas de: (i) entre .aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% en peso del agente antimicrobiano, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptables del mismo; (ii) entre aproximadamente 14% hasta aproximadamente 21% en peso de un copolímero de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno de fórmula general E106 P70 E106; (iii) agua estéril, q.s., regulada para proveer un pH entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 8.0; (iv) agente antimicrobiano en multiparticulas ; (v) una temperatura de gelificación entre aproximadamente 19 °C hasta aproximadamente 42 °C; (vi) menos de aproximadamente 50 unidades formadoras de colonias (cfu) de agentes microbiológicos por gramo de formulación; (vii) menos de aproximadamente 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de un sujeto; (viii) un tiempo de disolución medio de aproximadamente 30 horas; y (ix) una viscosidad aparente de aproximadamente 100000 cP hasta aproximadamente 500000 cP.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos tres de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos cuatro de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos cinco de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos seis de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos siete de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende todas las características antes mencionadas .

También se proporciona aquí un método para tratar una enfermedad o condición ótica asociadas con una infección microbiana que comprende la administración a un individuo que así lo requiera de una composición o dispositivo intratimpánicos que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antimicrobiano, comprendiendo la composición o dispositivo productos de degradación sustancialmente baja del agente antimicrobiano, comprendiendo la composición o dispositivo adicionalmente dos o más características seleccionados de: (i) entre aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% en peso del agente antimicrobiano, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptables del mismo; (ii) entre aproximadamente 14% hasta aproximadamente 21% en peso de un copolímero de tribloque de polioxietileno- polioxipropileno de fórmula general E106 P70 E106; (iii) agua estéril, q.s., regulada para proveer un pH entre 5.5 y aproximadamente 8.0; (iv) un agente antimicrobiano en multipartículas ; (v) una temperatura de gelificación entre aproximadamente 19 °C hasta aproximadamente 42 °C; (vi) menos de aproximadamente 50 unidades formadoras de colonia (cfu) de agentes microbiológicos por gramo de formulación (vii) menos de aproximadamente 5 unidades de endotoxina (EU) por kg de peso corporal de un sujeto; (viii) un tiempo de disolución medio de aproximadamente 30 horas para el agente antimicrobiano, y (ix) una viscosidad aparente de aproximadamente 100000 cP hasta aproximadamente 500000 cP.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos tres de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos cuatro de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos cinco de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos seis de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende al menos siete de las características antes mencionadas. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende todas las características antes mencionadas .

En algunas modalidades de los métodos descritos más arriba, el agente antimicrobiano se libera de la composición o dispositivo durante un período de al menos 3 días. En algunas modalidades de los métodos descritos más arriba, el agente antimicrobiano se libera de la composición o dispositivo durante un período de al menos 5 días. En algunas modalidades de los métodos descritos más arriba, el agente antimicrobiano se libera de la composición o dispositivo durante un período de al menos 10 días. En algunas modalidades del método descrito más arriba, el agente antimicrobiano está esencialmente en la forma de partículas micronizadas .

En algunas modalidades de los métodos, una composición o dispositivo farmacéutico descrito más arriba comprende un agente anti- inflamatorio . En algunas modalidades de los métodos, una composición o dispositivo farmacéutico descrito más arriba comprende adicionalmente un agente anti-inflamatorio que está esencialmente en la forma de partículas micronizadas . En algunas modalidades de los métodos, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba se administran en combinación con una intervención ótica. En algunas modalidades de los métodos, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba se administran antes de una intervención ótica. En algunas modalidades de los métodos, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba se administran durante una intervención ótica. En algunas modalidades de los métodos, una composición o dispositivo farmacéuticos descritos más arriba se administran después de una intervención ótica.

En algunas modalidades, el trastorno ótico y/o vestibular es otitis externa, otitis media, síndrome de Ramsay Hunt, otosífilis, AIED, enfermedad de Meniere, o neuronitis vestibular. En algunas modalidades, la administración de una composición o dispositivo antimicrobianos descritos más arriba reduce el riesgo del desarrollo de resistencia al antibiótico.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1. Ilustra una comparación de formulaciones de liberación no sostenida y de liberación sostenida.

La Figura 2 ilustra el efecto de la concentración sobre la viscosidad de las soluciones acuosas de CMC refinada con Blanosa .

La Figura 3 ilustra el efecto de la concentración sobre la viscosidad de soluciones acuosas de Metocel .

La Figura 4 ilustra la anatomía del oído La Figura 5 muestra la liberación controlable predicha de un agente activo de cuatro composiciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se proporcionan aquí composiciones y formulaciones de agentes antimicrobianos de liberación controlada para el tratamiento de trastornos óticos, incluyendo otitis externa, otitis media, síndrome de Ramsay Hunt, otosífilis, AIED, enfermedad de Meniere y neuronitis vestibular. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano es un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antiviral, un agente antiprotozoario, y/o un agente antiparasitario. En ciertas modalidades, el agente antimicrobiano es una proteína, un anticuerpo, ADN, un carbohidrato, un compuesto inorgánico, un compuesto orgánico, o combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades particulares, el agente antimicrobiano és una molécula orgánica pequeña. Las composiciones que comprenden combinaciones de agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de los trastornos óticos incluyendo combinaciones de diferentes agentes antimicrobianos, así como combinaciones de agentes antimicrobianos con otros agentes terapéuticos, también están abarcados en ciertas modalidades divulgadas aquí.

La otitis externa (OE) , también denominada como oído de nadador, es una inflamación del oído externo y/o canal del oído. La OE es causada en principio por bacterias (por ejemplo, Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus) u hongos (por ejemplo, Candida albícans y Aspergillus) en el oído externo, lo cual establece una infección después del daño a la piel del canal auditivo. Los síntomas del OE incluyen otalgia, hinchamiento y otorrea . Si la condición progresa significativamente, la OE puede causar pérdida auditiva conductiva temporal como resultado de la inflamación y descarga. El tratamiento de la OE involucra la eliminación del patógeno agravante del canal auditivo y la reducción de la inflamación, lo cual se alcanza usualmente administrando combinaciones de agentes antimicrobianos, por ejemplo, agentes antibacterianos y antifúngicos , con agentes anti-inflamatorios , por ejemplo, esteroides .

La otitis media (OM) es una inflamación del oído medio.

La infección bacteriana es responsable de un gran porcentaje de los casos de OM, con más del 40% de casos atribuidos a infección por Streptococcus pneumoniae . Sin embargo, los virus así como otros microbios, pueden ser responsables de condiciones de OM. Puesto que la OM puede ser causada por un virus, bacteria o ambos, se utilizan diversos agentes antimicrobianos para eliminar el patógeno subyacente.

La sífilis es una enfermedad venérea causada por la espiroqueta Treponema pallidum, la cual puede dar como resultado trastornos óticos, particularmente trastornos cocleovestibulares, debido a la laberintitis membranosa, y de forma secundaria la meningitis. Tanto la sífilis adquirida como la congénita pueden causar trastornos óticos. Los síntomas de los trastornos cocleovestibulares resultantes de la sífilis son frecuentemente similares a los de otros trastornos óticos, tales como el AIED y la enfermedad de Meniere, e incluyen tinnitus, sordera, vértigo, malestar, irritación de la garganta, dolores de cabeza y lesiones en la piel.

El tratamiento de la otosífilis (sífilis que presenta síntomas óticos) incluye típicamente una combinación de esteroides y agentes antibacterianos . Tales tratamientos pueden ser efectivos en la erradicación de organismos de espiroquetas a la vez que reducen la inflamación. Sin embargo, las treponemas pueden permanecer en la endolinfa coclear y vestibular aún después de la erradicación de otros sitios en el cuerpo. De ' acuerdo con lo anterior, puede requerirse un largo tratamiento con penicilinas para alcanzar una erradicación completa del organismo de espiroqueta del fluido de la endolinfa.

La administración antimicrobiana sistémica para el tratamiento de trastornos óticos, por ejemplo, OE, O y otosífilis, puede crear una desigualdad potencial en la concentración de fármaco con niveles más altos de circulación en el suero, y niveles más bajos en las estructuras de los órganos del auris interna objetivo. Como resultado, se requieren sustancialmente grandes cantidades de fármaco para superar esta desigualdad con el fin de administrar cantidades suficientes terapéuticamente efectivas al oído interno.

Adicionalmente , la biodisponibilidad siempre dismimuye debido al metabolismo' del fármaco por parte del hígado.

Además, la administración sistémica del fármaco puede incrementar la probabilidad de toxicidades sistémicas y efectos colaterales adversos como resultado de las altas cantidades de suero requeridas para efectuar una administración local suficiente en el sitio objetivo. Las toxicidades sistémicas también pueden presentarse como resultado de fallo en el hígado y procesamiento de los agentes terapéuticos, la1 formación de metabolitos tóxicos que efectivamente borran cualquier beneficio obtenido de la terapia administrada.

Para superar los efectos tóxicos y colaterales presentes no deseados de la administración sistémica de agentes antimicrobianos (que generalmente se entienden como tóxicos para las células) , se describen aquí métodos y composiciones para administración local de agentes antimicrobianos a las estructuras del auris media y/o auris interna. El acceso, por ejemplo, al . aparato vestibular y coclear sucederá a través del auris media o el auris o interna, incluyendo la membrana de la ventana redonda, , la ventana oval/placa de pie del estribo, el ligamento anular y a través de la cápsula ótica/hueso temporal. En modalidades adicionales o alternativas, las formulaciones de liberación controlada para el auris son capaces de ser administradas en o cerca de la membrana de la ventana redonda a través de inyección intratimpánica . En otras modalidades, las formulaciones de liberación controlada para el auris se administran en o cerca de la ventana redonda o de la crista fenestra cóclea a través de una entrada a través de una incisión post-auricular y manipulación quirúrgica en o cerca de la ventana redonda o del área de la crista fenestra cóclea. Alternativamente, la formulación de liberación controlada para el auris se aplica mediante una jeringa y aguja, donde la aguja se inserta a través de la membrana timpánica y se guía hacia el área de la ventana redonda o de la crita fenestra cóclea.

Además, el tratamiento localizado del auris interna también permite el uso de agentes terapéuticos previamente indeseados, incluyendo agentes con bajos perfiles de pK, pobre asimilación, baja liberación sistémica y/o problemas de toxicidad .

Puesto que debido al alcance localizado de las formulaciones y composiciones del agente antimicrobiano, así como de la barrera biológica de sangre presente en el auris interna, el riesgo de efectos adversos se reducirá como resultado del tratamiento con un agente tóxico o no efectivo previamente caracterizado. La administración localizada de composiciones de un agente antimicrobiano reduce el riesgo del desarrollo de resistencia a antibióticos comparada con el riesgo de desarrollo de resistencia a antibióticos cuando el antibiótico se administra de forma sistémica. Las composiciones aquí descritas son efectivas para atacar enfermedades o condiciones óticas que incluyen, por ejemplo, infecciones recurrentes del oído en niños sin necesidad de cambiar los regímenes de tratamiento (por ejemplo, en respuesta al desarrollo de resistencia a un antibiótico) . De acuerdo con lo anterior, también se contempla dentro del alcance de las modalidades presentes el uso de agentes antimicrobianos en el tratamiento de enfermedades o condiciones óticas incluyendo otitis externa, otitis media, síndrome de Ramsay Hunt , otosífilis, AIED, enfermedad de Meniere, y neuronitis vestibular, incluyendo agentes terapéuticos que han sido rechazados previamente por los médicos debido a los efectos adversos o a la inefectividad de los agentes antimicrobianos.

También se incluyen dentro de las modalidades aquí divulgadas el uso de agentes adicionales aceptables para el auris media y/o auris interna en combinación con las formulaciones y composiciones del agente antimicrobiano divulgadas aquí. Cuando se utilizan, tales agentes ayudan en el tratamiento de la pérdida de audición o equilibrio o de la disfunción resultante de un trastorno autoinmune, incluyendo vértigo, tinnitus, pérdida de la audición, trastornos del equilibrio, infecciones, respuesta inflamatoria o combinaciones de los mismos. De acuerdo con lo anterior, los agentes que mejoran o reducen los efectos del vértigo, tinnitus, pérdida de la audición, trastornos del equilibrio, infecciones, respuesta inflamatoria o combinaciones de los mismos también se contemplan para uso en combinación con los agentes antimicrobianos descritos aquí .

En algunas modalidades, la composición comprende adicionalmente un agente antimicrobiano como un agente de liberación inmediata donde el agente antimicrobiano de liberación inmediata es el mismo agente que el agente de liberación controlada, un agente antimicrobiano diferente, un agente terapéutico adicional, o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, la composición comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional, incluyendo un agente antimicrobiano adicional, un agente anti-inflamatorio, un cprticosteroide , un agente citotóxico, un agente anti-TNF, un colágeno, una gammaglobulina, un Ínterferón, un antagonista del factor activador de plaquetas, un inhibidor de la óxido nítrico sintasa, o combinaciones de los mismos.

En otro aspecto, el agente terapéutico adicional es un agente de liberación inmediata o de liberación controlada.

En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente de liberación inmediata. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente de liberación controlada.

De acuerdo con lo anterior, se . proporcionan aquí formulaciones y composiciones de agentes antimicrobianos de liberación controlada para tratar localmente estructuras del auris media y/o del auris interna, evitando por lo tanto los efectos colaterales como resultado de la administración sistémica de los agentes antimicrobianos. Las formulaciones y composiciones de agentes antimicrobianos aplicadas localmente son compatibles con las estructuras del auris media y/o del auris interna, y se administran bien directamente a la estructura del auris media y/o del auris interna deseada, por ejemplo, la región coclear o la cavidad timpánica, o se administran en una estructura en comunicación directa con las áreas del auris interna, incluyendo pero no limitándose a la membrana de la ventana redonda, la crista fenestra cóclea o la membrana de la ventana oval. Apuntando específicamente a las estructuras del auris media o del auris interna, se evitan los efectos colaterales adversos que son resultado del tratamiento sistémico. Adicionalmente , proporcionando una formulación o composición del agente antimicrobiano de liberación controlada para tratar trastornos óticos, se proporciona una fuente constante y/o extendida de agente antimicrobiano al individuo o paciente que sufre de un trastorno ótico, reduciendo o eliminando la variabilidad de tratamiento .

La inyección intratimpánica de los agentes terapéuticos es la técnica de inyectar un agente terapéutico por detrás de la membrana timpánica en el auris media y/o el auris interna.

A pesar de los éxitos iniciales con esta técnica (Schuknecht, Laryngoscope (1956) 66, 859-870) quedan aún algunos desafíos. Por ejemplo, el acceso a la membrana de la ventana redonda, el sitio de absorción de fármaco en el auris interna, puede ser bastante desafiante.

Sin embargo, las inyecciones intratimpánicas crean varios problemas no reconocidos que no han sido abordados por los regímenes de tratamiento disponibles actualmente, tales como el cambio de la osmolaridad y el pH de la perilinfa y la endolinfa, y la introducción de patógenos y endotoxinas que directa indirectamente dañan las estructuras del oído interno. Una de las razones que la técnica puede no haber reconocido en estos problemas es que no hay composiciones intratimpánicas aprobadas: el oído interno proporciona retos de formulación sui generis. Así, las composiciones desarrolladas para otras partes del cuerpo tienen poca o ninguna relevancia para una composición intratimpánica .

No hay una guía en la técnica anterior acerca de los requerimientos (por ejemplo, nivel de esterilidad, pH, osmolaridad) para las formulaciones óticas que sean adecuadas para su administración a humanos. Hay una amplia disparidad anatómica entre los oídos de los animales dependiendo de la especie. Como consecuencia de las diferencias interespecies en las estructuras auditivas en los modelos animales de las enfermedades del oído interno frecuentemente no son confiables como prueba para probar los productos terapéuticos que están siendo desarrollados para aprobación clínica.

Se proporcionan aquí formulaciones óticas que satisfacen los estrictos criterios de pH, osmolaridad, balance iónico, esterilidad, niveles de endotoxina y/o pirógenos. Las composiciones para el auris descritas aquí son compatibles con el microambiente del oído interno (por ejemplo, la perilinfa) y son adecuadas para administración a humanos. En ciertas modalidades, las formulaciones aquí descritas comprenden colorantes que ayudan a la visualización de las composiciones administradas evitando la necesidad de procedimientos invasivos (por ejemplo, eliminación de perilinfa) durante el desarrollo preclínico y/o clínico de las terapias intratimpánicas .

Se proporcionan aquí formulaciones y composiciones de agentes antimicrobianos de liberación controlada para tratar localménte estructuras del auris objetivo, evitando por lo tanto efectos laterales como resultado de la administración sistémica de las formulaciones y composiciones de agentes antimicrobianos. Las formulaciones y composiciones y dispositivos de agentes antimicrobianos aplicados localménte son compatibles con las estructuras objetivo del auris, y se administran bien directamente a la estructura del auris objetivo, por ejemplo, la región coclear, la cavidad timpánica o el oído externo, o se administran a una estructura en comunicación directa con áreas del auris interna, incluyendo pero no limitándose a la membrana de la ventana redonda, la crista fenestra cóclea, o la membrana de la ventana oval. Apuntando específicamente una estructura del auris, se evitan los efectos colaterales que son resultado del tratamiento sistémico. Adicionalmente , los estudios clínicos han demostrado el beneficio de tener una exposición a largo plazo del fármaco a la perilinfa de la cóclea, por ejemplo, con una eficacia clínica mejorada de la pérdida auditiva repentina cuando el agente terapéutico se administra en ocasiones múltiples. Así, proveyendo una formulación o composición de agentes antimicrobianos de liberación controlada para tratar trastornos óticos, se proporciona una fuente constante y/o extendida de agente antimicrobiano al individuo o paciente que sufre de un trastorno ótico, reduciendo o eliminando las variabilidades en el tratamiento. De acuerdo con lo anterior, una realización divulgada aquí es proveer una composición que permita que al menos un agente antimicrobiano sea liberado en dosis terapéuticamente efectivas bien a ratas variables o constantes de tal forma que se asegure una liberación continua de al menos un agente.

En algunas modalidades, los agentes antimicrobianos divulgados aquí se administran como una formulación o composición de liberación inmediata. En otras modalidades, los agentes antimicrobianos se administran como una formulación de liberación sostenida, liberados bien de forma continua variable o de una forma pulsátil, o variantes de los mismos. En aún otras modalidades, la formulación de agentes antimicrobianos se administra tanto como una formulación de liberación inmediata como de liberación sostenida, de liberación bien sea continua, variable o de forma pulsátil, o variantes de las mismas. La liberación es opcionalmente dependiente de las condiciones ambientales o fisiológicas, por ejemplo, el ambiente iónico externo (véase, por ejemplo, el sistema de liberación Oros®, Johnson & Johnson) .

Además, las formulaciones y tratamientos de agentes antimicrobianos de liberación controlada aceptables por el auris descritas aquí se proporcionan a la región objetivo del oído del individuo que así lo requiere, incluyendo el oído interno, y el individuo que así lo requiere recibe adicionalmente la administración de una dosis oral de un agente antimicrobiano. En algunas modalidades, la dosis oral del agente antimicrobiano se administra antes de la administración de la formulación del agente antimicrobiano de liberación controlada aceptable por el auris, y luego la dosis oral es mantenida durante el período de tiempo en que se proporciona la formulación del agente antimicrobiano de liberación controlada aceptable por el auris.

Alternativamente, la dosis oral del agente antimicrobiano se administra durante la administración de la formulación del agente antimicrobiano de liberación controlada aceptable por el auris, y luego la dosis oral es suspendida durante el período de tiempo en que se proporciona la formulación del agente antimicrobiano de liberación controlada aceptable por el auris. Alternativamente, la dosis oral del agente antimicrobiano se administra después de que la formulación del agente antimicrobiano de liberación controlada aceptable por el auris se haya iniciado, y luego la dosis oral es suspendida durante el período de tiempo durante el cual se proporciona la formulación del agente antimicrobiano de liberación controlada aceptable por el auris .

Además, las composiciones o formulaciones o dispositivos farmacéuticos de agentes antimicrobiano incluidos aquí incluyen también vehículos, adyuvantes, tales como agentes preservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes , promotores de la disolución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores. Tales vehículos, adyuvantes, y otros excipientes serán compatibles con el ambiente en la estructura del auris objetivo. De acuerdo con lo anterior, contemplados específicamente para las composiciones y dispositivos descritos aquí son vehículos, adyuvantes y excipientes que carezcan de ototoxicidad o que sean ototóxicos de forma mínima con el fin de permitir el tratamiento efectivo de los trastornos óticos contemplados aquí con mínimos efectos colaterales en las regiones o áreas objetivo.

La inyección intratimpánica de composiciones o dispositivos crea varios problemas adicionales que deben ser abordados antes de que la composición o dispositivo puedan ser administrados. Por ejemplo, hay muchos excipientes que son ototóxicos . Mientras que estos excipientes pueden usarse cuando se formula un agente activo para administración por otro método (por ejemplo, tópico) , su uso debería ser limitado, reducido o eliminado cuando se formula un dispositivo de administración que va a ser administrado al oído debido a sus efectos ototóxicos.

A manera de ejemplo no limitante, el uso de los siguientes solventes utilizados comúnmente debería limitarse, reducirse o eliminarse cuando se formulan agentes para administración al oído: alcoholes, propilén glicol, y ciclohexano. Así, en algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí está libre o sustancialmente libre de alcoholes, propilén glicol, y ciclohexano. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 50 ppm de cada uno de los alcoholes, propilén glicol y ciclohexano. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 25 ppm de alcoholes, propilén glicol y ciclohexano. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 20 ppm de cada uno de alcoholes, propilén glicol y ciclohexano. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 10 ppm de cada uno de alcoholes, propilén glicol y ciclohexano. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 5 ppm de cada uno de alcoholes, propilén glicol y ciclohexano. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 1 ppm de cada uno de alcoholes, propilén glicol, y ciclohexano .

Adicionalmente , a manera de ejemplo no limitante, el uso de los siguientes preservantes utilizados comúnmente debería limitarse, reducirse o eliminarse cuando se formulan agentes para administración al oído: cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, y tiomersal. Así, en ciertas modalidades, un dispositivo divulgado aquí está libre o sustancialmente libre de cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio y timerosal.

En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 50 ppm de cada uno de cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio y tiomerosal .

En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 25 ppm de cada uno de cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio y tiomerosal.

En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de- aproximadamente 20 ppm de cada uno de cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio y tiomerosal .

En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 10 ppm de cada uno de cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio y tiomerosal.

En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 5 ppm de cada uno de cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio y tiomerosal.

En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 1 ppm de cada uno de cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio y tiomerosal.

Ciertos antisépticos utilizados para desinfectar componentes de las preparaciones terapéuticas (o los dispositivos utilizados para administrar la preparación) deberían ser limitados, reducidos o eliminados en las preparaciones óticas. Por ejemplo, ácido acético, yodo, y merbromine todos son conocidos por ser ototóxicos.

Adicionalmente , el clorhexideno, un antiséptico utilizado comúnmente debería ser limitado, reducido o eliminado par desinfectar cualquier componente de una preparación ótica (incluyendo dispositivos utilizados para administrar la preparación) puesto que es altamente ototóxico en concentraciones muy bajas (por ejemplo, 0.05%). Así, en algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí está libre o sustancialmente libre de ácido acético, yodo, merbromina y clorhexideno . En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 50 ppm de cada uno de ácido acético, yodo, merbromina y clorhexideno.

En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 25 ppm de cada uno de ácido acético, yodo, merbromina y clorhexideno. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 20 ppm de cada uno de ácido acético, yodo, merbromina y clorhexideno. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 10 ppm de cada uno de ácido acético, yodo, merbromina y clorhexideno. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 5 ppm de cada uno de ácido acético, yodo, merbromina y clorhexideno.

En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 1 ppm de cada uno de ácido acético, yodo, merbromina y clorhexideno.

Adicionalmente, las preparaciones óticas requieren concentraciones particularmente bajas de varios contaminantes potencialmente comunes que son conocidos como ototóxicos.

Otras formas de dosificación, a la vez que buscan limitar la contaminación atribuible a estos compuestos, no requieren las precauciones estrictas que requieren las preparaciones óticas. Por ejemplo, los siguientes contaminantes deberían estar ausentes o casi ausentes de las preparaciones óticas: arsénico, plomo, mercurio y estaño.

Así, en algunas modalidades un dispositivo divulgado aquí está libre o sustancialmente libre de arsénico, plomo, mercurio y estaño.

En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 50 ppm de arsénico, plomo, mercurio y estaño. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 25 ppm de cada uno de arsénico, plomo, mercurio y estaño. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 20 ppm de cada uno de arsénico, plomo, mercurio y estaño. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 10 ppm de cada uno de arsénico, plomo, mercurio y estaño. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 5 ppm de cada uno de arsénico, plomo, mercurio y estaño. En algunas modalidades, un dispositivo divulgado aquí comprende menos de aproximadamente 1 ppm de cada uno de arsénico, plomo, mercurio y estaño.

Para prevenir la ototoxicidad, las composiciones o formulaciones o dispositivos de agentes farmacéuticos antimicrobianos divulgados aquí se apuntan opcionalmente a regiones distintas de las estructuras del auris objetivo, incluyendo pero no limitándose a la cavidad timpánica, el hueso vestibular y los laberintos membranosos, el hueso coclear y los laberintos membranosos y otras estructuras anatómicas o fisiológicas localizadas dentro del auris interno.

Ciertas definiciones El término "aceptable con el auris" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, tal como se usa aquí, incluye el no tener efecto nocivo persistente sobre el auris interna (u oído interno) del sujeto que está siento tratado.

Por "farmacéuticamente aceptable por el auris", tal como se usa aquí, se hace referencia a un material, tal como un vehículo o diluyente, que no abroga la actividad o propiedades biológicas del compuesto en referencia al auris interna (u oído interno) , y es relativamente o está reducido en toxicidad con respecto al auris interna (u oído interno) , esto es, el material se administra a un individuo sin causar efectos biológicos indeseables o interactuar de una manera nociva con cualquiera de los componentes de la composición en la cuál está contenido.

Tal como se usa aquí, mejora o disminución de los síntomas de una enfermedad, trastorno o condición ótica particular por administración de un compuesto o composición farmacéuticamente en particular se refiere a cualquier disminución de la severidad, retardo en la aparición, desaceleración de la progresión o acortamiento de la duración, bien . sea¦. permanente o temporal, duradera o transiente que se atribuye o se asocia con la administración del compuesto o composición.

"Antioxidantes" son antioxidantes aceptables farmacéuticamente por el auris, e incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT) , ascorbato de sodio, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio y tocoferol . En ciertas modalidades, los antioxidantes potencian la estabilidad química cuando se requiere. Los antioxidantes también se utilizan para contrarrestar los efectos ototóxicos de ciertos agentes terapéuticos, incluyendo agentes que se usan en combinación con los agentes antimicrobianos aquí divulgados.

"Auris interna" se refiere al oído interno, incluyendo la cóclea y el laberinto vestibular y la ventana redonda que conecta la cóclea con el oído medio.

"Biodisponibilidad para el auris interna" se refiere al porcentaje de la dosis administrada de compuestos divulgados aquí que se hace disponible en el oído interno del animal o humano que está siendo estudiado.

"Auris media" se refiere al oído medio, incluyendo la cavidad timpánica, osículos auditivos y ventana oval, que conecta el oído medio con el oído interno.

"Trastorno del equilibrio" se refiere a un trastorno, o enfermedad o condición que hace que un sujeto se sienta inestable, o que tenga una sensación de movimiento. Se incluyen en esta definición el mareo, vértigo, desequilibrio y presíncope. Las enfermedades que se clasifican como trastornos del equilibrio incluyen, pero no se limitan a, síndrome de Ramsay Hunt, enfermedad de Meniere, mal de debarquement , vértigo posicional paroxismal benigno y laberintitis.

"Concentración en plasma sanguíneo" se refiere a la concentración de compuestos provistos aquí en el componente plasmático de la sangre de un sujeto.

"Materiales de vehículo" son excipientes que son compatibles con el agente antimicrobiano, el auris interna y las propiedades de perfil de liberación de las formulaciones farmacéuticas aceptables por el auris. Tales materiales incluyen, por ejemplo, enlazantes, agentes de suspensión, agentes de desintegración, agentes de relleno, surf ctantes , solubilizantes , estabilizantes, lubricantes, agentes de humectación, diluyentes y similares. "Los materiales de vehículo compatibles farmacéuticamente con el auris" incluyen, pero no se limitan a, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodestrina, glicerina, silicato de magnesio, polivinil pirrolidona (PVP) , colesterol, ésteres de colesterol, caseinato de sodio, lecitina de soja, ácido taurocólico, fosfatidilcolina, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato de dipotasio, celulosa y conjugados de celulosa, azúcares de estearoil lactilato de sodio, carraginato, monoglicéridos , diglicéridos , almidón pre-gelatinizado, y similares.

El término "diluyente" se refiere a compuestos químicos que se utilizan para diluir el agente antimicrobiano antes de la administración y que son compatibles con el auris interna.

"Agentes dispersantes" y/o "agentes moduladores de la viscosidad" son materiales que controlan la difusión y homogeneidad del agente antimicrobiano a través de los medios líquidos. Ejemplos de agentes facilitadores de la difusión/dispersantes incluyen pero no se limitan a polímeros hidrofílieos , electrolitos, Tween® 60 u 80, PEG, polivinil pirrolidona (PVP; conocida comercialmente como Plasdona®) , y los agentes dispersantes con base en carbohidratos tales como, por ejemplo, hidroxipropil celulosas (por ejemplo, HPC, HPC-SL, Y HPC-L) , hidroxipropil metil celulosas (por ejemplo, HP C K100, HPMC K4M, HPMC K15M y HPMC K100M) , carboximetil celulosa de sodio, metilcelulosa , hidroxietilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, acetato estearato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA) copolímero de vinil pirrolidona/acetato de vinilo (S630) , polímero de 4- (1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -fenol con óxido de etileno y formaldehido (también conocido como tiloxapol) , poloxámeros (por ejemplo Pluronics F68®, F88®, y F108®, que, son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno) ; y poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocida como poloxamina 908®, la cual es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Corporation Parsippany, N. J.)) , polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona K30, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo (S-630) , polietilén glicol, por ejemplo, el polietilén glicol tiene un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o aproximadamente 7000 hasta aproximadamente 5400, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , polisorbáto 80, alginato de sodio, gomas, tales como, por ejemplo, goma de tragacanto y goma acacia, goma guar, xantanos, incluyendo goma !de xantano, azúcares celulósicos, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polisorbato 80, alginato de sodio, tnonolaurato polietoxilado de sorbitano, monolaurato polietoxilado de sorbitano, povidona, carbómeros, alcohol polivinílico (PVA) , alginatos, quitosanos y combinaciones de los mismos. Plastificantes tales como celulosa o trietilcelulosa también se utilizan como agentes dispersantes. Los agentes dispersantes útiles en las dispersiones liposómicas y en dispersiones auto-emulsif icantes de los agentes antimicrobianos descritos aquí son dimiristoil fosfatidil colina, fostatidil colina natural de huevos, fosfatidil glicerol natural de huevos, colesterol y miristato de isopropilo.

"Absorción de fármacos" o "absorción" se refiere al proceso del movimiento de los agentes microbianos desde el sitio localizado de administración, a manera de ejemplo solamente, la membrana de ventana redonda del oído interno, y a través de una barrera (las membranas de la ventana redonda, como sé describe más abajo) hacia las estructuras del auris interna u oído interno. Los términos "coadministración" o similares tal como se utilizan aquí implican abarcar la administración de los agentes antimicrobianos a un paciente individual, y están previstos para incluir regímenes de tratamiento en los cuales se administran los agentes antimicrobianos por la misma o diferente ruta de administración o en el mismo o diferente tiempo.

Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" , tal como se utilizan aquí se refieren a una cantidad suficiente del agente activo o agente ótico) , por ejemplo un agente antimicrobiano, un agente antiinflamatorio) que se administra y que se esperaría que aliviara en algún grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que está siendo tratada. Por ejemplo, el resultado de la administración de un agente antimicrobiano divulgado aquí es la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas del tinitus o de trastornos del equilibrio. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de un agente antimicrobiano, incluyendo una formulación tal como se divulga aquí requerida para proveer un descenso o mejora en los síntomas de la enfermedad sin efectos colaterales adversos indebidos. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente efectiva. Una "cantidad efectiva" de un agente antimicrobiano divulgado aquí es una cantidad efectiva para alcanzar un efecto farmacológico deseado o mejora terapéutica sin efectos colaterales adversos indebidos. Se entiende que "una cantidad efectiva" o "una cantidad terapéuticamente efectiva" varía, en algunas modalidades, de sujeto a sujeto, debido a la variación en el metabolismo del compuesto administrado, edad, peso, condición general del sujeto, la condición que está siendo tratada, la severidad de la condición que está siendo tratada y el juicio del médico que prescribe. También se entiende que "una cantidad efectiva" en un formato de dosificación de liberación extendida puede diferir de "una cantidad efectiva" en un formato de dosificación de liberación inmediata con base en consideraciones farmacocinéticas y farmacodinámicas .

Los términos "potencia" o "potenciar" se refieren a un incremento o prolongación bien sea de la potencia o duración de un efecto deseado de un agente antimicrobiano, o una disminución de cualquier sintomatología adversa que es consecuente a la administración del agente terapéutico. Así, con respecto a potenciar el efecto de los agentes antimicrobianos divulgados aquí, el término "potenciar" se refiere a la capacidad de incrementar o prolongar, bien sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos que se utilizan en combinación con el agente antimicrobiano divulgado aquí. Una "cantidad potenciadora efectiva", tal como se utiliza aquí, se refiere a una cantidad de agente antimicrobiano u otro agente terapéutico que es adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico u agente antimicrobiano de la estructura del auris objetivo en un sistema deseado. Cuando se utiliza en un paciente, las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y transcurso de la enfermedad, trastorno o condición, terapia previa, estado de salud del paciente y respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante.

El término "inhibir" incluye prevenir, desacelerar, o reversar el desarrollo de una condición, por ejemplo, o avance de una condición en un paciente que requiere tratamiento .

Los términos "kit" y "articulo de manufactura" se utilizan como sinónimos.

"Farmacodinámica" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada con respecto a la concentración de fármaco en el sitio deseado dentro del auris media y/o auris interna. "farmacocinética" se refiere a los factores que determinan el alcance y mantenimiento de la concentración apropiada de fármaco en el sitio deseado dentro del auris media y/o auris interna.

Tal como se usa aquí, el término "agente antimicrobiano" se refiere a compuestos que inhiben el crecimiento, proliferación o multiplicación de microbios, o que matan los microbios. "agentes antimicrobianos" adecuados pueden ser agentes antibacterianos (efectivos contra las bacterias) , agentes antivirales (efectivos contra los virus) , agentes antifúngicos (efectivos contra los hongos) , agentes antiprotozoarios (efectivos contra los protozoos) , y/o antiparasitarios de cualquier clase de parásitos microbianos.

"Agentes antimicrobianos" pueden trabajar por cualquier mecanismo adecuado contra los microbios, incluyendo toxicidad o citostática.

La frase "molécula pequeña antimicrobiana" se refiere a compuestos antimicrobianos que son de peso molecular relativamente bajo, por ejemplo, menos de 1000 de peso molecular que son efectivos para el tratamiento de trastornos óticos, particularmente trastornos óticos causados por microbios patogénicos, y son adecuados para uso en las formulaciones aquí divulgadas. "Moléculas pequeñas antimicrobianas" adecuadas incluyen moléculas pequeñas antibacterianas, antivirales, antifúngicas , antiprotozoarios, y antiparasitarios.

El término "intervención ótica" significa una agresión o trauma externo a una o más estructuras del auris e incluyen plantes, cirugía ótica, inyecciones, canulaciones o similares . Los implantes incluyen dispositivos médicos para el auris interna o el auris media, ejemplos de los cuales incluyen implantes cocleares, dispositivos para la audición impedida, dispositivos para el mejoramiento de la audición, tubos de timpanostomía, electrodos corto, microprótesis y prótesis tipo pistón; agujas; trasplantes de células madre; dispositivos para administración de fármacos; cualquier terapia basada en células; o similares. La cirugía ótica incluye cirugía del oído medio, cirugía del oído interno, timpanostomía, cocleostomía, laberintotomía, mastoidectomía, estapedoctomía, saculotomía endolinf tica o similares. Las inyecciones incluyen inyecciones intratimpánicas , inyecciones intracocleares , inyecciones a través de la membrana de la ventana redonda o similares. Las canulaciones incluyen canulaciones intratimpánicas, intracocleares, endolinfáticas , perilinfáticas o vestibulares o similares.

En las aplicaciones profilácticas, las composiciones que comprenden los agentes antimicrobianos descritos aquí se administran a un paciente susceptible o de alguna manera en riesgo de una enfermedad, trastorno o condición en particular. Por ejemplo, tales condiciones incluyen y no se limitan a otitis externa, otitis media, síndrome Ramsay Hunt otosífilis, AIED,' enfermedad de Meniere y neuronitis vestibular. Tal cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente efectiva" . En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, peso y similares.

Tal como se usa aquí, un "dispositivo farmacéutico" incluye cualquier composición descrita aquí que, para administración a un oído, proporciona un reservorio para liberación extendida de un agente activo descrito aquí.

El término "productos de degradación sustancialmente baja" significa que menos del 5% en peso del agente activo son productos de degradación del agente activo. En modalidades adicionales, el término significa que menos de 3% del peso del agente activo son productos de degradación del agente activo. En aún modalidades adicionales, el término significa que menos del 2% del peso del agente activo son productos de degradación del agente activo. En modalidades adicionales, el término significa que menos del 1% en peso del agente activ son productos de degradación del agente activo. En algunas modalidades, cualquier impureza individual (por ejemplo, impureza metálica, productos de degradación del agente activo y/o excipientes, o similares) presentes en una formulación descrita aquí es menos del 5%, menos del 2%, o menos del 1% en peso del agente activo. En algunas modalidades, la formulación no contiene precipitados durante el almacenamiento o cambios de color después de la manufactura y almacenamiento.

Tal como se utiliza aquí, "esencialmente en la forma de polvo micronizado" se incluye, a manera de ejemplo solamente, que más del 70% en peso del agente activo está en la forma de partículas micronizadas del agente activo. En modalidades adicionales, el término significa que más del 80% en peso del agente activo está en la forma de partículas micronizadas del agente activo. En modalidades aún adicionales, el término significa que más del 90% en peso del agente activo está en la forma de partículas micronizadas del agente activo.

El tiempo de residencia medio (MRT) es el tiempo promedio que las moléculas de un agente activo (por ejemplo, un agente microbiano) residen en una estructura ótica después de una dosis.

Un "profármaco" se refiere a un agente antimicrobiano que se convierte en el fármaco original in vivo. En ciertas modalidades, un profármaco se metaboliza enzimáticamente por una o más etapas o procesos hasta la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa del compuesto. Para producir un profármaco, un compuesto farmacéuticamente activo se modifica de tal manera que el compuesto activo se regenera por administración in vivo. En una realización, el profármaco se diseña para alterar la estabilidad metabólica o las características de trasporte de un fármaco, para enmascarar efectos colaterales o toxicidad, o para alterar otras características o propiedades de un fármaco. Los compuestos proporcionados aquí, en algunas modalidades, son derivados en profármacos adecuados .

"Solubilizantes " se refieren a compuestos aceptables por el auris tales como triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, vitamina E TPGS, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona , polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil ciclodextrinas , etanol , N-butanol, alcohol isopropílico, colesterol, sales biliares, polietilén glicol 200-600, glicofurol, transcutol, propilén glicol, y dimetil isosorbide y similares que ayudan o incrementan la solubilidad de los agentes antimicrobianos aquí divulgados.

"Estabilizantes" se refieren a compuestos tales como agentes : antioxidación, reguladores, ácidos, preservativos y similares que son compatibles con el ambiente del auris interna. Los estabilizantes incluyen pero no se limitan a agentes que hacen una de las siguientes funciones (1) mejoran la compatibilidad de los excipientes con un recipiente, o un sistema de administración, incluyendo una jeringa o una botella de vidrio, (2) mejora la estabilidad de un componente de la composición o (3) mejorar la estabilidad de la formulación.

"Estado de equilibrio", tal como se utiliza aquí, es cuando : la cantidad de fármaco administrada al auris interna es igual a la cantidad de fármaco eliminada dentro de un intervalo de dosificación lo que resulta en una meseta o niveles constantes de exposición al fármaco dentro de la estructura objetivo.

Tal como se utiliza aquí, el término "sujeto" se utiliza para indicar un animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo un humano o no humano. Los términos paciente y sujeto pueden ser utilizados de forma intercambiable.

"Surfactantes" se refiere a compuestos que son aceptables por el auris, tales como lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, Tween 60 u 80, triacetina, vitamina E TPGS, monooleato de sorbitano, monooleato de polioxietileno sorbitano, polisorbatos , poloxámeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF) , y similares. Algunos otros surfactantes incluyen glicéridos de polioxietileno de ácidos grasos y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de castor hidrogenado con polioxietileno (60) ; y alquiléteres y alquilfenil éteres de polioxietileno, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40. En algunas modalidades, los surfactantes incluyen para potenciar la estabilidad física o para otros propósitos.

Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", tal como se utilizan aquí, incluyen aliviar, abatir o mejorar una enfermedad o condición, por ejemplo tinnitus, síntomas, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o condición, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o condición, aliviar la enfermedad o condición, producir la regresión de la enfermedad o condición, aliviar una condición causada por la enfermedad o condición, o detener los síntomas de la enfermedad o condición bien de forma profiláctica y/o terapéutica.

Otros objetivos, características y ventajas de los métodos y composiciones aquí descritos serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, a la vez que indican modalidades específicas, se dan a manera de ilustración solamente.

Anatomía del oído Como se muestra en la Figura 4, el oído externo es la porción externa del órgano y está compuesta de la pinna (aurícula) , el canal auditivo (meatus auditivo externo) y la porción que mira hacia afuera de la membrana timpánica, también conocida como el tambor del oído. La pinna, que es la parte carnosa del oído externo que es visible al lado de la cabeza,' recoge las ondas de sonido y las dirige hacia el canal auditivo. Así, la función del oído externo, en parte, es recolectar y dirigir las ondas sonoras hacia la membrana timpánica y el oído medio.

El oído medio es una cavidad llena de aire, llamada la cavidad timpánica, ' por detrás de la membrana timpánica. La membrana timpánica, también conocida como el tambor del oído, es una membrana delgada que separa el oído externo del oído medio. El oído medio se ubica dentro del hueso temporal e incluye dentro de este espacio tres huesos del oído (osículos auditivos) : el malleus, el incus y el estribo. Los osículos auditivos están unidos entre sí a través de pequeños ligamentos, que forman un puente a través del espacio de la cavidad timpánica. El malleus, que está unido a la membrana timpánica en un extremo, está conectado con el incus en su extremo anterior, el cual a su vez está unido con el estribo.

El estribo está unido con la ventana oval, una de las dos ventanas localizadas dentro de la cavidad timpánica. Una capa de tejido fibroso, conocida como el ligamento anular conecta el estribo con la ventana oval. Las ondas de sonido del oído externo primero hacen que la membrana timpánica vibre. La vibración es transmitida a través de la cóclea asando por los osículos auditivos y la ventana oval, la cual transfiere el movimiento de los fluidos en el auris interna.

Así, los osículos auditivos están dispuestos para proveer una unión mecánica entre la membrana timpánica y la ventana oval del auris interna llena de fluido, donde el sonido es transformado y transducido hacia el auris interna para procesamiento posterior. La dureza, rigidez o pérdida de movimiento de los oscículos auditivos, la membrana timpánica o la ventana oval lleva a la pérdida de audición, por ejemplo, otosclerosis, o rigidez del hueso estribo.

L cavidad timpánica también conecta con la garganta a través de la trompa de Eustaquio. La trompa de Eustaquio provee la capacidad para igualar la presión entre el aire externo y la cavidad del oído medio. La ventana redonda, un componente del auris interna, pero que también es accesible dentro de la cavidad timpánica, se abre hacia la cóclea del auris interna. La ventana redonda está cubierta por una membrana de la ventana redonda, que consiste de tres capas: una capa externa o mucosa, una capa intermedia o fibrosa, y una membrana interna, la cual comunica directamente con el fluido coclear. La ventana redonda, por lo tanto, tiene comunicación directa con el auris interna a través de la membrana interna.

Los movimientos en la ventana oval y redonda están interconectados , esto es, a medida que el hueso estribo transmite movimiento de la membrana timpánica a la ventana oval para moverse hacia adentro contra el fluido del auris interna, la ventana redonda (membrana de la ventana redonda) es empujada correspondientemente hacia afuera y lejos del fluido coclear. Este movimiento de la ventana redonda permite el movimiento del fluido dentro de la cóclea, el cual lleva a su vez al movimiento de las células vellosas internas cocleares, permitiendo que las señales auditivas sean transducidas . La dureza y rigidez de la membrana de la ventana redonda lleva a la pérdida de audición por la falta de capacidad de movimiento en el fluido coclear. Estudios recientes se han enfocado en la implantación de transductores mecánicos sobre la ventana redonda, los cuales obvian el camino conductor normal a través de la ventana oval y proporcionan; una entrada amplificada en la cámara coclear.

La transducción de señal auditiva tiene lugar en el auris interna. El auris interna lleno de fluido, u oído interno, consiste de dos componentes principales: el aparato coclear y el vestibular. El auris interna está localizada en parte dentro del laberinto óseo o de huesos, una serie intrincada de pasajes en el hueso temporal del cráneo. El aparato vestibular es el órgano de equilibrio y consiste de tres canales semicirculares y el vestíbulo. Los tres canales semicirculares están dispuestos uno con respecto al otro de tal forma que el movimiento de la cabeza a lo largo de los tres planos ortogonales en el espacio puede ser detectado por el movimiento del fluido y procesamiento subsecuente de las señales por los órganos sensoriales de los canales semicirculares, llamados la crista ampullaris. La crista ampullaris contiene células vellosas y células de soporte, y está recubierta por una masa gelatinosa en forma de domo llamada la cúpula. Los vellos de las células vellosas están embebidos en la cúpula. Los canales semicirculares detectan el equilibrio dinámico, el equilibrio de movimientos rotacionales o angulares.

Cuando la cabeza se gira rápidamente, los canales semicirculares se mueven con ' la cabeza, pero el fluido de endolinfa localizado en los canales membranosos semicirculares tiende a permanecer estacionario. El fluido endolinfa empuja contra la cúpula, la cual se inclina hacia un lado. A medida que la cúpula se inclina, dobla algunos de los vellos de las células vellosas de la crista ampullaris, lo cual dispara un impulso sensorial. Puesto que cada canal semicircular está localizado en un plano diferente, la correspondiente crista ampullaris de cada canal semicircular responde de forma diferente al mismo movimiento de la cabeza.

Esto crea un mosaico de impulsos que son transmitidos al sistema nervioso central sobre la rama vestibular del nervio vestíbulo coclear. El sistema nervioso central interpreta esta información e inicia las respuestas apropiadas para mantener el equilibrio. De importancia en el sistema nervioso central es el cerebelo, el cual media el sentido de balance y el equilibrio.

El vestíbulo es la porción central del auris interna y contiene células vellosas que portan mecanorreceptores que establecen el equilibrio estático, o la posición de la cabeza en respecto a la gravedad. El equilibrio estático juega un papel cuando la cabeza no se está moviendo o se mueve en línea recta. El laberinto membranoso en el vestíbulo está dividido en dos estructuras similares a un saco, el utrículo y el sáculo. Cada estructura a su vez contiene una pequeña estructura llamada una mácula, · la cual es responsable del mantenimiento del equilibrio estático. La mácula consiste de células vellosas sensoriales que están embebidas en una masa gelatinosa (similar a la cúpula) que cubre la mácula. En la superficie de la capa gelatinosa hay embebidos granos de carbonato de calcio, denominados otolitos.

Cuando la cabeza está en la posición vertical, los vellos están rectos a lo largo de la mácula. Cuando la cabeza se inclina, la masa gelatinosa y los otolitos se inclinan de forma correspondiente, doblando algunos de los vellos de las células vellosas de la mácula. Esta acción de doblado inicia un impulso de señal al sistema nervioso central, que viaja a través de la rama vestibular del nervio vestíbulo coclear, el cual a su vez conmuta impulsos motores a los músculos apropiados para mantener el balance.

La cóclea es la porción del auris interna relacionada con la audición. La cóclea es una estructura en forma de tubo aguzado que está enrollada en una forma que recuerda a un caracol. La parte interna de la cóclea está dividida en tres regiones, la cual es definida adicionalmente por la posición de la membrana vestibular y la membrana basilar. La porción por encima de la membrana vestibular es lá scala vestibuli , la cual se extiende desde la ventana oval hacia el ápice de la cóclea y contiene fluido perilinfa, un líquido acuoso bajo en potasio y alto contenido de sodio. La membrana basilar define la región de la scala tympani, región que se extiende desde el ápice de la cóclea hacia la ventana redonda y también contiene perilinfa. La membrana basilar contiene miles ' de fibras rígidas, las cuales se incrementan gradualmente en longitud desde la ventana redonda hacia el ápice de la cóclea. Las fibras de la membrana de soporte vibran cuando son activadas por sonido. Entre la scala vestibuli y la scala tympani está el ducto coclear, el cual termina como un saco cerrado en el ápice de la cóclea. El ducto coclear contiene fluido endolinfa, el cual es similar al fluido cerebroespinal y es alto en potasio.

El órgano de Corti, el órgano sensorial para la audición, está localizado en la membrana basilar y se extiende hacia arriba dentro del ducto coclear. El órgano de Corti contiene células vellosas, las cuales tienen proyecciones similares a vellos que se extienden desde su superficie libre, y entran en contacto con una superficie gelatinosa denominada membrana tectorial . Aunque las células vellosas no tienen axones, están rodeadas por fibras nerviosas sensoriales que forman la rama coclear del nervio vestibulococlear (nervio craneal VIII) .

Tal como se discutió, la ventana oval, también conocida como ventana elíptica se comunica con el estribo para conmutar las ondas de sonido que vibran desde la membrana timpánica. Las vibraciones transferidas a la ventana oval incrementan la presión dentro de la cóclea llena de fluido a través de la perilinfa y la scala vestibuli/scala tympani, lo cual a su vez hace que la membrana de la ventana redonda se expanda como respuesta. La presión hacia adentro concertada de la ventana oval/expansión hacia afuera de la ventana redonda permite el movimiento de fluido dentro de la cóclea sin un cambio de la presión intracoclear . Sin embargo, a medida que la vibración viaja a través de la perilinfa en la scala vestibuli, crea oscilaciones correspondientes en la membrana vestibular. Estas oscilaciones correspondientes viajan : a través de la endolinfa del ducto coclear y se transfieren a la membrana basilar. Cuando la membrana basilar oscila, o se mueve hacia arriba y abajo, el órgano de Corti se mueve junto con ella. Los receptores de las células vellosas en el órgano de Corti se mueven entonces contra la membrana tectorial, produciendo una deformación mecánica de la membrana tectorial. Esta deformación mecánica inicia el impulso nervioso que viaja a través del nervio vestibulococlear hacia el sistema nervioso central, transmitiendo mecánicamente la onda de sonido recibida en señales que son subsecuentemente procesadas por el sistema nervioso central.

Enfermedades Los trastornos óticos, incluyendo los trastornos del auris interna, auris media y auris externa, producen síntomas que incluyen pero no se limitan a pérdida de audición, nystagmus, vértigo, tinnitus, inflamación, hinchamiento , infección y congestión. Estos trastornos pueden tener muchas causas, tales como infección, lesiones, inflamación, tumores y respuestas adversas a fármacos u otros agentes químicos.

Trastornos Inflamatorios del Oído La otitis externa (OE) , también denominada como oído de nadador, es una inflamación y/o' infección del oído externo. La OE es causada frecuentemente por bacterias en el oído externo, las cuales establecen infección después del daño a la piel del canal auditivo. Los patógenos bacterianos primarios que causan la OE son Pse domonas aeruginosa y Staphylococcus aureus, pero la condición está asociada con la presencia de muchas otras cepas de bacterias gram positivas y negativas. La OE también a veces es causada por infección fúngica en el oído externo, incluyendo Candida albicans y Aspergillus . Los síntomas de la OE incluyen otalgia, hinchamiento y otorrea. Si la condición progresa significativamente, la OE puede causar una pérdida de audición conductiva temporal como resultado del hinchamiento y la descarga.

El tratamiento de la OE involucra la eliminación de los patógenos agravantes desde el canal auditivo y la reducción de la inflamación, lo cual se logra usualmente administrando combinaciones de agentes antimicrobianos, por ejemplo, agentes antibacterianos y antifúngicos , con agentes anti-inflamatorios , por ejemplo esteroides. Agentes antibacterianos típicos para el tratamiento de la OE incluyen aminoglicósidos (por ejemplo, neomicina, gentamicina y tobramicina) , polimixinas (por ejemplo, polimixina B) , fluoroquinolona (por ejemplo, ofloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina) , cefalosporinas (por ejemplo, cefuroxima, ceflacor, cefprozil, loracarbef, cefindir, cefixima, cefpodoxima proxetil, cefibuten y ceftriáxona) , penicilinas (por ejemplo, amoxicilina, amoxicilín clavulanato, y penicilinas resistentes a la penicilinasa) , y combinaciones de los mismos. Agentes antifúngicos típicos para el tratamiento de la OE incluyen clotrimazol, timerasol, acetato de M-cresilo, tolnaftato, itraconazol, y combinaciones de los mismos. El ácido acético también es administrado al oído, solo o en combinación con otros agentes, para tratar infecciones bacterianas y fúngicas . Las gotas para el oído se usan frecuentemente como vehículo para administración de los agentes activos. En el caso de que el hinchamiento del oído haya progresado sustancialmente y las gotas no penetren significativamente en el canal auditivo, puede insertarse una mecha en el canal del oído para facilitar la penetración de las soluciones de tratamiento. Los antibióticos orales también son administrados en el caso de hinchamiento extenso de tej ido blando que se extiende hasta la cara y el cuello. Cuando el dolor de la OE es extremadamente severo tal que interfiere con la actividad normal, por ejemplo con el sueño, pueden administrarse agentes para: aliviar el dolor tales como analgésicos tópicos o narcóticos orales hasta que la inflamación subyacente y la infección se hayan aliviado.

De forma notable, algunos tipos de gotas para el oído tópicas, tales como gotas para el oído que contienen neomicina, son seguras y efectivas para su uso en el canal auditivo, pero pueden ser irritantes y aún ototóxicas para el auris media, disparando la preocupación acerca de que tales preparaciones no serían usadas a menos que se sepa que la membrana timpánica está intacta. La utilización de las formulaciones aquí divulgadas para el tratamiento de la OE permite el uso de agentes activos que son potencialmente nocivos para el auris media, aun cuando la membrana timpánica no esté intacta. Específicamente, las formulaciones de liberación controlada divulgadas aquí pueden ser aplicadas localmente en el oído externo con tiempos de retención mejorados, eliminando así la preocupación de que los agentes activos se filtrarán fuera del canal auditivo hacia el auris media. Adicionalmente , pueden añadirse otoprotectores cuando se usan agentes ototóxicos, tales como la neomicina.

El tratamiento de la OE severa con las composiciones antimicrobianas descritas aquí, particularmente formulaciones altamente viscosas y/o mucoadhesivas , también obvian la necesidad por el uso extendido de una mecha para el oído.

Específicamente, las composiciones divulgadas aquí tienen ' un tiempo de retención incrementado en el canal auditivo como resultado de la tecnología de formulación eliminando así la necesidad de un dispositivo para mantener su presencia en el oído externo. Las formulaciones pueden ser aplicadas en el oído externo con una aguja o un gotero para oído, y los agentes activos pueden ser mantenidos en el sitio de inflamación sin la ayuda de una mecha para el oído. En algunas modalidades, las composiciones de agentes antimicrobianos descritas aquí comprenden adicionalmente agentes anti-inflamatorios que son útiles en el tratamiento de la otitis externa.

En algunas modalidades, el tratamiento de la OE con formulaciones antimicrobianas divulgadas aquí abarca el tratamiento de miringitis granular, una forma específica de QE caracterizada por la inflamación crónica del pars tensa de la membrana timpánica. Las capas fibrosas externa epitelial y subyacentes de la membrana timpánica son reemplazadas por un tej ido de granulación proliferante. El síntoma predominante es una ©torrea maloliente. Una variedad de bacterias y hongos causan la condición, incluyendo especies de Proteus y Pseudomonas. De acuerdo con lo anterior, las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí que comprenden agentes antibacterianos o antifúngicos son útiles para el tratamiento de la miringitis granular.

En algunas modalidades, el tratamiento de la OE con formulaciones antimicrobianas divulgadas aquí abarca el tratamiento de -otitis estenósica crónica. La otitis estenósica crónica está caracterizada por infecciones repetidas, típicamente causadas por bacterias u hongos. Los síntomas primarios son prurito en el canal auditivo, otorrea e hinchamiento crónico. Las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí comprenden agentes antibacterianos o antifúngicos que son útiles para el tratamiento de la otitis estenósica crónica externa.

En algunas modalidades, el tratamiento de la OE con formulaciones antimicrobianas divulgadas aquí abarca el tratamiento de otitis externa maligna o necrozante, una infección que involucra los huesos temporal y adyacente. La otitis externa maligna es típicamente una complicación de la otitis externa. Se presenta primariamente en personas con inmunidad comprometida, especialmente en personas mayores con diabetes melitus. La otitis externa maligna es causada frecuentemente por la bacteria Pseudomonas aeruginosa. El tratamiento involucra típicamente la corrección de la inmunosupresión cuando es posible, en conjunción con terapia antibacteriana y agentes para alivio del dolor. De acuerdo con lo anterior, las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí son útiles para el tratamiento de la otitis externa maligna o necrozante.

La Otitis media (OM) , que incluye la otitis media aguda (AOM) , la otitis media crónica, la otitis media con efusión (OME) , la otitis media aguda recurrente (RAOM) , la otitis crónica media con efusión (COME) , la otitis media secretora, y la otitis media secretora crónica como ejemplos, es una condición que afecta tanto a adultos como a niños. La susceptibilidad a la OM es multifactorial y compleja, incluyendo factores ambientales, microbianos y del huésped.

La infección bacteriana es responsable de un gran porcentaje de los casos de OM, con más de 40% de casos atribuibles a infección por Streptococcus pneu oniae . Sin embargo, los virus, así como otros microbios, también pueden ser responsables de condiciones de O . En algunos casos, la otitis media está asociada con disfunción de la trompa de Eustaquio la cual es causada por, por ejemplo, bloqueo anatómico a la inflamación, secundario a las alergias, infección del tracto respiratorio superior (URTI) , traumas o similares .

La otitis media con efusión (???) se caracteriza por una efusión no purulenta del oído medio que puede ser mucoide o serosa: Los síntomas involucran usualmente la pérdida auditiva o el llenado aural . En los niños, ' la pérdida auditiva es generalmente suave y frecuentemente se detecta solamente con un audiograma. La otitis media serosa es un tipo específico de OME causado por la formación de un transudado como resultado de un rápido descenso en la presión del oído medio con respecto a la presión atmosférica.

Puesto que la OM puede ser causada por. virus, bacterias o ambos, es difícil a menudo identificar la causa exacta y así el tratamiento más apropiado. Las opciones de tratamiento para la OM incluyen antibióticos, tales como penicilinas (por ejemplo, amoxicilina y amoxicilina clavulanato) , ácido clavulanato, trimetoprim-sulfametoxazol , fluoroquinolona (por ejemplo, ofloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina) , cefalosporinas (por ejemplo, cefuroxima, ceflacor, cefprozil, loracarbef, cefindir, cefixima, cefpodoxima proxetil, cefibuten y ceftriáxona) , macrolidas y azalidas (por ejemplo, eritromicina, claritromicina y azitromicina) , sulfonamidas y combinaciones de los mismos. La intervención quirúrgica también está disponible, incluyendo miringotomía, una operación para insertar un tubo de timpanostomía través de la membrana timpánica y dentro del oído medio del paciente para drenar el fluido y balancear la presión entre el oído externo y el oído medio. Los antipiréticos y analgésicos, incluyendo benzocaína, ibuprofeno y acetaminofén, también pueden ser prescritos para tratar la fiebre o los efectos de dolor acompañantes. Las composiciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí que 1 comprenden agentes antibacterianos o antifúngicos son útiles para el tratamiento de la otitis media (OM) , que incluye otitis media aguda (AOM) , otitis media crónica, otitis media con efusión (O E) , otitis media aguda recurrente (RAOM) , otitis media crónica con efusión (COME) , otitis media secretora y otitis media secretora crónica o similares. En algunas modalidades, las composiciones de agentes antimicrobianos descritas aquí comprenden adicionalmente agentes anti-inflamatorios y son útiles en el tratamiento de la otitis media (OM) , que incluye otitis media aguda (AOM) , otitis media crónica, otitis media con efusión (OME) , otitis media aguda recurrente (RAOM) , otitis media crónica con efusión (COME) , otitis media secretora y otitis media secretora crónica o similares.

Independientemente del agente causante, los incrementos en la producción de citoquina, incluyendo interleucinas y TNF, han sido observados en los medios efluentes de individuos afligidos con OM. La IL-?ß, IL-6 y TNF-a son citoquinas de fase aguda que promueven respuesta inflamatoria aguda después de la infección con virus y bacterias. Además niveles más altos de TNF-a han sido asociados con una historia de colocaciones múltiples de tubos de timpanostomía, indicando un papel del TNF-a en casos crónicos de OM. Finalmente, la inyección directa de TNF-a e interleucinas ha mostrado que induce la inflamación del oído medio en un modelo de cobaya. Estos estudios soporta el papel que las citoquinas pueden jugar en el origen y mantenimiento de la O en el auris media. Así, el tratamiento de la OM incluye el uso de agentes antimicrobianos en conjunción con agentes anti- inflamatorios para eliminar el patógeno y tratar los síntomas de la inflamación. Tales tratamientos incluyen el uso de esteroides, inhibidores de TNF-cx , antagonistas del factor y activación de plaquetas, inhibidores de la óxido nítrico sintasa, antagonistas de la histamina y combinaciones de los mismos en conjunción con las formulaciones antimicrobianas aquí divulgadas.

La mastoiditis es una infección del proceso mastoide, el cual es la porción del hueso temporal por detrás del oído. Es causada típicamente por la otitis media aguda sin tratar. La mastoiditis puede ser aguda o crónica. Los síntomas incluyen dolor, hinchamiento y ablandamiento en la región mastoide, así como otalgia, eritematosis y otorrea. La mastoiditis típicamente se presenta según las bacterias se esparcen desde el oído medio hacia las células aéreas mastoides, donde la inflamación causa daño en las estructuras óseas. Los patógenos bacterianos más comunes son Streptococcus pneumoniae , Streptococcus pyogenes , Staphylococcus aureus y bacilos gram negativos. De acuerdo con lo anterior, las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí comprenden agentes antibacterianos efectivos contra las bacterias útiles para el tratamiento de mastoiditis, incluyendo mastoiditis aguda y mastoiditis crónica.

La miringitis bulosa es una infección de la membrana timpánica, causada por una variedad de bacterias y virus, incluyendo bacterias Mycoplas a. La infección lleva a la inflamación de la membrana timpánica y del canal cercano, y produce la formación de ampollas en el tambor del oído. El síntoma primario de la miringitis bulosa es dolor, el cual puede ser aliviado a través de la administración de analgésicos. Las formulaciones antimicrobianas divulgadas aquí que comprenden agentes antibacterianos y antivirales son útiles para el tratamiento de la miringitis bulosa.

El catarro de la trompa de Eustaquio, o salpingitis de Eustaquio, es causada a partir de la inflamación e hinchamiento de las trompas de Eustaquio, dando como resultado la formación de un catarro. De acuerdo con lo anterior, las formulaciones antimicrobianas divulgadas aquí son útiles para el tratamiento de la salpingitis de Eustaquio.

La laberintitis, por ejemplo, laberintitis serosa, es una inflamación del oído interno que involucra uno o más laberintos que encierran el sistema vestibular. El síntoma primario es vértigo, pero la condición también está caracterizada por la pérdida de audición, tinnitus y nistagmus. La laberintitis puede ser aguda, durando de una a seis semanas y estar acompañada por vértigo y vómitos severos o crónica, con síntomas que duran meses, o aún años. La laberintitis es causada típicamente por infección viral o bacteriana. De acuerdo con lo anterior, las formulaciones antimicrobianas divulgadas aquí que comprenden agentes antibacteriales y antivirales son útiles para el tratamiento de la laberintitis.

La neuritis del nervio facial es una forma de aneuritis, una inflamación del sistema nervioso periférico, que aflige el nervio facial. Los síntomas primarios de la condición son una sensación de pulsación y quemazón, y dolores punzantes en los nervios afectados. En casos severos puede haber mareo, perdida de sensación y parálisis de los músculos cercanos. La condición es causada típicamente por infección viral por herpes zoster o herpes simplex, pero también ha sido asociada con infecciones bacterianas, por ejemplo, lepra. De acuerdo con lo anterior, las formulaciones antimicrobianas divulgadas aquí que comprenden agentes antibacteriales y antivirales son útiles para el tratamiento de neuritis del nervio facial .

En algunas modalidades, las formulaciones antimicrobianas divulgadas aquí también son útiles para el tratamiento de osteoradionecrosis del hueso temporal.

Síndrome de Ramsay Hunt {Herpes Zoster Oticus) El síndrome de Ramsay Hunt es' causado por una infección por herpes zoster del nervio auditivo. La infección puede causar dolor severo del oído, pérdida de audición, vértigo, ampollas en el oído externo, en el canal auditivo, así como sobre la piel del rostro o cuello alimentados por los nervios. Los músculos faciales también se pueden paralizar si los nervios faciales son comprimidos por el hinchamiento . La pérdida de audición puede ser temporal o permanente, con síntomas de vértigo que duran usualmente desde varios días a semanas .

El trátamientp del síndrome de Ramsay Hunt incluye la administración de agentes antivirales, tales como ganciclovir, aciclovir, famciclovir y valaciclovir . Los agentes antivirales pueden darse en combinación con agentes que traten los síntomas de la infección, tales como corticosteroides, analgésicos y narcóticos para aliviar el dolor, y escopolamina, diazepam u otros agentes del sistema nervioso central para suprimir el vértigo. La Capsaicina, parches de lidocaína y bloqueadores de nervios también pueden ser . utilizados . Puede llevarse a cabo una cirugía sobre los nervios faciales comprimidos para aliviar la parálisis facial.

Otosífilis La Otosífilis es una enfermedad venérea, causada por la espiroqueta Treponema pallidum, la cual en sus etapas secundaria y terciaria puede resultar en transtornos óticos, particularmente transtornos cocleovestibulares , debido a la laberintitis membranosa, y secundariamente en meningitis.

Tanto la sífilis adquirida como la congénita pueden causar trastornos óticos. Los síntomas de trastornos cocleovestibulares que resultan de la sífilis son frecuentemente similares a los de otros trastornos óticos, tales como AIED y enfermedad de Meniere, e incluye tinnitus, sordera, vértigo, malestar, irritación de la garganta, dolores de cabeza y lesiones en la piel. La infección por sífilis puede llevar a pérdida auditiva prenatal congénita que afecta aproximadamente 11.2 de cada 100000 nacimientos en los Estados Unidos, así como pérdida auditiva súbita en adultos .

El tratamiento de la otosífilis (sífilis que presenta síntomas óticos) incluye típicamente una combinación de esteroides (por ejemplo, prednisolona) y agentes antibacterianos (por ejemplo, benzatina, penicilina G (BICILLIN LA®) , penicilina G procaina, doxiciclina, tetraciclina, ceftriaxona, azitromicina) . Tales tratamientos pueden ser efectivos en la erradicación del organismo espiroqueta. Sin embargo, las treponemas pueden permanecer en la endolinfa coclear y vestibular aún después de la erradicación de otros sitios en el cuerpo. De acuerdo con lo anterior, puede requerirse un tratamiento a largo término con penicilinas para alcanzar una erradicación completa del organismo espiroqueta del fluido endolinfa. También, en el caso de casos severos o avanzados de sífilis, puede administrarse un fármaco uricosúrico, tal como probenecid, en conjunción con el agente antibacteriano para incrementar su eficacia .

Otras infecciones microbianas que causan trastornos cocleovestibulares Se conocen otras infecciones microbianas que causan trastornos cocleovestibulares, incluyendo la pérdida de audición, Tales infecciones incluyen rubéola, cit megalovirus , mononucleosis , varicela zoster (viruela), neumonía, especies Borrelia de bacterias (enfermedad de Lyme) , y ciertas infecciones fúngicas . De acuerdo con lo anterior, las formulaciones de agentes antimicrobianos de liberación controlada divulgadas aquí también son útiles para el tratamiento localizado de estas infecciones en el oído.

Enfermedad autoinmune del oído interno La enfermedad autoinmune del oído interno (AIED) es una de las pocas causas reversibles de pérdida de audición sensorineural . Es un trastorno que aparece tanto en adultos como en niños que frecuentemente involucra una perturbación bilateral de las funciones audio y vestibulares del auris interna. En muchos casos, el AIED ocurre sin síntomas autoinmunes sistémicos, pero hasta un tercio de los pacientes también sufre de enfermedades autoinmunes sistémicas tales como enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, espondilitis anquirosante , Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) , Síndrome de Sjógren, enfermedad de Cogan, colitis ulcerativa, granulomatosis de Wegener y escleroderma.

La enfermedad de Behcet, una enfermedad multisistémica, también tiene comúnmente problemas audiovestibulares . Se ha desarrollado un esquema de clasificación para las AIED (Harris and Keithley Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery (2002) 91, 18-32) .

El sistema inmune normalmente lleva a cabo un papel crucial en la protección del oído interno frente a patógenos invasivos tales como bacterias y virus. Sin embargo, en el AIED el sistema inmune comienza por sí mismo a deteriorar los tejidos delicados del oído interno. El oído interno es completamente capaz de montar una respuesta inmune localizada frente a antígenos extraños . Cuando un antígeno extraño entra al oído interno, esto es procesado primeramente por células inmunocompetentes que residen en y alrededor del saco endolinfático . Una vez que el antígeno foráneo ha sido procesado por estas células inmunocompetentes, estas células secretan diversas citpquinas que modulan la respuesta inmune del oído interno. Un resultado de esta liberación de citoquinas es facilitar el influjo de células inflamatorias, las cuales son reclutadas de la circulación sistémica. Estas células inflamatorias sistémicas entran a la cóclea a través de la diapédesis a través de la vena modiolar espiral y sus tributarias, y comienza a participar en el consumo y desregulación de antígenos tal como se presenta en otras partes del cuerpo. La interleucina 1 (IL-1) juega un papel importante en la modulación de la respuesta inmune innata (no específica) y es un activador conocido de las células auxiliares T y células B restantes. Las células auxiliares T, una vez activadas por la IL-1, producen IL-2. La secreción de IL-2 da como resultado la diferenciación de células T pluripotentes en subtipos de células T auxiliares, citotóxicas y supresoras . La IL-2 también ayuda a las células T en la activación de linfocitos ,B y probablemente juega un papel de Pivote en la inmunorregulación de la respuesta inmune de las regiones vestibulares y cocleares. La IL-2 está dentro .de la perilinfa del auris interna tan rápido como 6 horas después del combate contra los antígenos con niveles pico a las 18 horas después del ataque del antígeno. Los niveles perilinfáticos de IL-2 se disipan luego, y no está presente dentro de la perilinfa después de 120 horas del ataque del antígeno.

Tanto la IL-?ß como el factor de necrosis tumoral a (TNF-OÍ) pueden jugar un papel clave en la iniciación y amplificación de la respuesta inmune. La IL-?ß es expresada por los fibrocitos del ligamento espiral en presencia de un trauma tal como un trauma quirúrgico o un trauma acústico en una respuesta no específica. El TNF-o¡ se expresa bien por una infiltración de células sistémicas o por células residentes contenidas dentro del saco endolinfático en la presencia del antígeno. El TNF-a es liberado como parte de la respuesta inmune adaptativa: (específica) en modelos animales. Cuando el antígeno es inyectado en el auris interna de ratones, tanto la IL-?ß y el TNF-OÍ son expresados y se presenta una respuesta inmune vigorosa. Sin embargo, cuando el antígeno se introduce en el auris interna a través del fluido cerebroespinal en ausencia de trauma, solamente se expresa el TNF-a y la respuesta inmune es mínima. De forma importante, el trauma coclear en aislamiento también resulta en una respuesta inmune mínima. Estos resultados sugieren que tanto los componentes no específicos como los específicos de la respuesta inmune actúan en concierto en el auris interna para alcanzar una máxima respuesta.

Así, sí la cóclea es traumatizada y se inyecta luego un antígeno (o en el caso de la enfermedad autoinmune, el paciente tiene células inmunes dirigidas contra los antígenos del oído interno) , las respuesta inmunes tanto no específicas como las específicas pueden ser activadas de forma simultánea. Esto da como resultado la producción concurrente de IL-?ß así como de TNF-a lo que produce un nivel enormemente amplificado de inflamación que lleva a un daño sustancial del auris interna.

Ciertas evidencias sugieren que la infección viral es un factor ' de la iniciación de la respuesta inflamatoria que da como resultado un AIED. Diversas condiciones autoinmunes son inducidas o potenciadas por una variedad de infecciones virales de ADN y ARN. Las infecciones virales agudas o persistentes inducen o potencian las enfermedades autoinmunes en modelos animales también. Determinantes antigénicos similares también han sido observados en virus y en componentes del huésped. Oldstone, .B.A. J. Autoimmun. (1989) 2 {suppl) : 187-194. Adicionalmente , las pruebas serológicas han identificado una infección viral en al menos un paciente diagnosticado con un trastorno autoinmune sistémico que se asocia frecuentemente con AIED (síndrome de Cogan) . García- Berrocal, et al. O.R.L. (2008) 70: 16-20.

De acuerdo con lo anterior, en algunas modalidades, las composiciones y formulaciones de agentes antimicrobianos de liberación controlada divulgadas aquí se administran para el tratamiento de AIED. Particularmente, ciertas modalidades, las formulaciones aquí divulgadas que comprenden agentes antivirales se administran para el tratamiento de AIED. En otras modalidades, las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí se administran para el tratamiento de AIED en conjunción con otros agentes farmacéuticos útiles para el tratamiento de las mismas condiciones o síntomas de las mismas condiciones, incluyendo esteroides, agentes citotóxicos, colágeno, fusión de gammaglobulina u otros fármacos moduladores inmunes . Los esteroides incluyen, por ejemplo, prednisona o decadrón. Los agentes citotóxicos para el tratamiento de AIED incluyen, por ejemplo, metotrexato, ciclofosfamida y talidomida. Los procedimientos de plasmaférísis se utilizan opcionalmente. El tratamiento con colágeno oral, infusiones de gammaglobulina o fármacos moduladores inmunes (por ejemplo, beta- interferón, alfa-interferón o copaxonas) también se utilizan opcionalmente en combinación con las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí. Los agentes farmacéuticos adicionales se administran opcionalmente junto con las formulaciones de liberación controlada divulgadas aquí, o a través de otros modos de administración, por ejemplo, oralmente, por inyección, tópicamente, por vía nasal o a través de otros medios adecuados. Los agentes farmacéuticos adicionales son opcionalmente coadministrados, o administrados en diferentes períodos de tiempo.

Enfermedad de Meniere La enfermedad de Meniere se caracteriza por ataques repentinos de vértigo, náusea o vómito que pueden durar de 3 a 24 horas y pueden remitir gradualmente. La pérdida auditiva progresiva, tinnitus y una sensación de presión en los oídos acompañan la enfermedad a través del tiempo. La causa de los síntomas asociados con la enfermedad de Meniere es probablemente un desbalance en la homeóstasis del fluido del oído interno, incluyendo un incremento en la producción o un decremento en la reabsorción de fluido del oído interno.

Aunque la causa de la enfermedad de Meniere es desconocida, ciertas evidencias sugieren una etiología viral para la enfermedad. Específicamente, el análisis histopatológico de los huesos temporales en los pacientes con enfermedad de Meniere revelaron una ganglionitis viral.

También, se ha observado ADN viral en ganglios de pacientes con enfermedad de Meniere a una rata más alta que en pacientes saludables. Oliveira et al. ORL (2008) 70: 42-51. Con base en estos estudios, se llevó a cabo un estudio piloto de inyección intratimpánica del agente antiviral ganciclovir, dando como resultado un mejoramiento en los pacientes que sufrían de la enfermedad de Meniere. Guyot et al. ORL (2008) 70: 21-21. De acuerdo con lo anterior, acumulaciones de liberación controlada divulgadas aquí que comprenden agentes antivirales, por ejemplo, ganciclovir, aciclovir, famovir, y valganciclovir , pueden administrarse al oído para el tratamiento localizado de la enfermedad de Meniere .

Otros tratamientos de la enfermedad de Meniere están diseñados para tratar con los síntomas inmediatos y la prevención de su recurrencia. Las dietas bajas en sodio, el evitar la cafeína, el alcohol y el tabaco han sido invocados.

Las medicaciones que alivian temporalmente los ataques de vértigo incluyen antihistamínicos (por ejemplo, medicina) y agentes del sistema nervioso central, incluyendo barbituratos y/o benzodiacepinas (por ejemplo, lorazepam o diazepam) . Otros ejemplos de fármacos que pueden ser útiles en el alivio de síntomas incluyen antagonistas muscarínicos , incluyendo la escopolamina . La náusea y el vómito pueden ser aliviados por supositorios que contienen agentes antisicóticos , incluyendo el agente defenotiacina proclorperacina (Compazine®, Buccastem, estemetil y fenotil) .

Así, se utilizan otros tratamientos opcionales para la enfermedad de Meniere en combinación con las formulaciones de liberación controlada divulgadas aquí para el tratamiento de la enfermedad de Meniere.

Los procedimientos quirúrgicos también han sido usados para aliviar los síntomas de la enfermedad de Meniere, incluyendo destrucción de la función vestibular para aliviar los síntomas del vértigo. Estos procedimientos tienden bien a reducir la presión del fluido en el oído interno y/o destruir la función de balance del oídó interno. Un procedimiento de desvío · endolinfático , que alivia la presión del fluido puede colocarse en el oído interno para aliviar los síntomas de la disfunción vestibular. El seccionamiento del nervio vestibular también puede emplearse, lo cual puede controlar el vértigo a la vez que preserva la audición.

Otra aproximación a la destrucción de la función vestibular para el tratamiento de una enfermedad de Meniere severa es la aplicación intratimpánica de un agente que destruye la función de las células vellosas sensoriales en el sistemá vestibular, erradicando por lo tanto la función del balance del oído interno. Se usan diversos agentes antimicrobianos en el procedimiento incluyendo aminoclicócidos tales como gentamicina estreptomicina. Los agentes se inyectan a través de la membrana timpánica utilizando una pequeña aguja, un tubo de timpanostomía o si una mecha, o catéteres quirúrgicos. Se utilizan diversos regímenes de dosificación para administrar los agentes antimicrobianos, incluyendo un método de dosis baja en el cual se administran menos cantidad de los agentes durante períodos más largos de tiempo (por ejemplo, un mes entre inyección, y métodos de dosis altas en los cuales se administra más agente durante- un marco de tiempo más corto (por ejemplo,' cada semana) . Aunque el método de dosis alta es típicamente más efectivo, es más arriesgado, puesto que puede resultar en pérdida de la audición.

De acuerdo con lo anterior, las formulaciones divulgadas aquí son también útiles para la administración de agentes antimicrobianos, por ejemplo, gentamicina y estreptomicina, para inhabilitar el aparato vestibular para tratar la enfermedad de Meniere. Las formulaciones aquí divulgadas pueden ser usadas para mantener una liberación equilibrada de los agentes activos dentro de la membrana timpánica, evitando por lo tanto la necesidad de inyecciones múltiples o la inserción de un tubo de timpanostomía. Adicionalmente manteniendo los agentes activos localizados en el sistema vestibular, las formulaciones divulgadas aquí también pueden 9 ser utilizadas para administrar dosis más altas de los agentes antimicrobianos con un riesgo disminuido de pérdida auditiva.

Síndrome de Meniere El síndrome de Meniere, que presente síntomas similares a la enfermedad de Meniere, se atribuye a una aflicción secundaria de otro proceso de enfermedad, por ejemplo, enfermedad de la tiroides o inflamación del oído interno debido a infección por sífilis. El síndrome de Meniere es, por lo tanto una colección de efectos secundarios de diversos procesos que interfieren con la producción o resorción normal de la endolinfa, incluyendo la infección microbiana. El tratamiento de pacientes afligidos con el síndrome de Meniere es similar a la enfermedad de Meniere.

Neuronitis vestibular La neuronitis vestibular es caracterizada por ataques repentinos de vértigo, que pueden presentarse como un ataque individual de vértigo, una serie de ataques, o una condición persistente que disminuye en cuestión de semanas. Los síntomas típicamente incluyen náuseas, vómitos e infecciones previas del tracto respiratorio superior, aunque generalmente no hay síntomas auditivos. La Neuronitis vestibular puede estar asociada con nistagmus del ojo, una condición caracterizada por una desviación de los ojos involuntariamente hacia el lado afectado. Es causada por la inflamación del nervio vestibular, el nervio que conecta el oído interno con el cerebro, y probablemente es causada por una infección viral. El diagnóstico de la neuronitis vestibular involucra usualmente pruebas para nistagmus usando electronistamografía, como un método para ' registrar electrónicamente los movimientos del ojo. También puede ejecutarse una imagen por resonancia magnética nuclear para determinar si hay otras causas que puedan jugar un papel en los síntomas del vértigo.

El tratamiento de la neuronitis vestibular involucra típicamente el alivio los síntomas de la condición, primariamente del vértigo, hasta que la condición desaparezca por sí misma. El tratamiento del vértigo es frecuentemente idéntico a la enfermedad de Meniere, y puede incluir meclizina, lorazepam, proclorperazina, o escopolamina. Si el vómito es severo también pueden introducirse por vía intravenosa fluidos y electrolitos. Los corticosteroides , tales como la prednisolona, también se administran si la condición es detectada suficientemente temprano.

Las composiciones divulgadas aquí que comprenden un agente antiviral pueden administrarse para el tratamiento de neuronitis vestibular. Adicionalmente , las composiciones pueden administrarse con otros agentes que se usan típicamente para tratar síntomas de la condición, incluyendo anticolinérgicos , anti istamínicos , benzodiazepinas , o esteroides.

Vértigo postural El vértigo postural, conocido también como vértigo posicional, está caracterizado por vértigo violento repentino que es disparado por ciertas posiciones de la cabeza. Esta condición puede ser causada por canales semicirculares dañados causados principalmente por lesión física en el oído interno, otitis media, cirugía del oído o bloqueo de la arteria en el oído interno.

La aparición del vértigo en pacientes con vértigo postural se desarrolla usualmente cuando una persona yace sobre o uno de los oídos o inclina la cabeza hacia atrás para mirar hacia arriba. El vértigo puede ser acompañado por nistagmus. El tratamiento del vértigo postural involucra frecuentemente el mismo tratamiento que la enfermedad de Meniere. En casos severos de vértigo postural, el nervio vestibular es seccionado hacia el canal semicircular afectado. El tratamiento del vértigo es frecuentemente idéntico a la enfermedad de Meniere, y puede incluir meclizina, lorazepam, proclorperazina o escopolamina . También pueden administrarse por vía intravenosa fluidos o electrolitos si el vómito es severo.

Pérdida auditiva sensorineural La pérdida auditiva sensorineural ocurre cuando los componentes del oído interno o los componentes neurales acompañantes son afectados, y puede contener un componente neural (esto es, el nervio auditivo o las rutas del nervio auditivo en el cerebro son afectadas) o sensorial. La pérdida auditiva sensorial puede ser hereditaria, o puede ser causada por. trauma acústico (esto es ruidos muy altos) , una infección viral, inducido por fármacos o enfermedad de Meniere. En algunos casos, la pérdida de audición inducida por el ruido es causada por ruidos altos, por ejemplo, disparos de armas de fuego, música a alto volumen u otros ruidos de origen humano. La pérdida auditiva neural puede ocurrir como resultado de tumores cerebrales, infecciones o diversos trastornos cerebrales y nerviosos, tales como una apoplejía.

Algunas enfermedades hereditarias, tales como la enfermedad de Refsum (acumulación defectuosa de ácidos grasos ramificados) , también puede causar trastornos neurales que afectan la pérdida de audición. Las rutas nerviosas auditivas pueden deteriorarse por enfermedades desmielinizantes , por ejemplo, enfermedad desmielinizaribe inflamatoria idiopática (que incluye esclerosis múltiple) , mielitis transversa, enfermedad de Devic, leucoencefalopatía multifocal progresiva, síndrome de Guillain-Barré , plorineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica y neuropatía anti-MAG periférica .

La incidencia de sordera repentina, o pérdida auditiva sensorineural , ocurre en aproximadamente 1 de cada 5000 individuos y puede ser causada por infecciones virales o bacterianas, por ejemplo, paperas, sarampión, influenza, viruela, citomegalovirus , sífilis o mononucleosis infecciosa, o lesiones físicas en el órgano del oído interno. En algunos casos, ' no puede identificarse la causa. El tinnitus. y el vértigo pueden acompañar a la sordera repentina, los cuales remiten gradualmente. Los corticosteroides orales se prescriben frecuentemente para tratar la pérdida auditiva sensorineuronal . En algunos casos, puede ser necesaria una intervención quirúrgica.

Trastornos hereditarios Los trastornos hereditarios incluyendo la deformación del oído de Scheibe, de Mondini-Michelle , de aardenburg, de Michel, de Alexander, el hipertelorismo, los síndromes de Jervell-Lange Nielson, Refsum y Usher, se encuentran en aproximadamente 20% de los pacientes con pérdida auditiva sensorineuronal . Las malformaciones congénitas del oído pueden resultar a partir de defectos en el desarrollo del laberinto membranoso, el laberinto óseo o ambos. Junto con una pérdida auditiva profunda y anormalidades en la función vestibular, las deformidades hereditarias también pueden estar asociadas con otras disfunciones, incluyendo el desarrollo de meningitis recurrente, fugas de fluido cerebroespinal (CSF) , así como fístulas perilinfáticas . Puede necesitarse el tratamiento de infecciones crónicas en pacientes con trastornos hereditarios.

Agentes farmacéuticos Se proveen aquí composiciones y formulaciones de agentes antimicrobianos que tratan los trastornos óticos y/o sus síntomas concurrentes, incluyendo pero no limitándose a infección, pérdida de audición, nistagmus, vértigo, tinnitus, inflamación, hinchamiento y congestión. Los trastornos óticos, que incluyen AIED, otitis media, otitis externa, enfermedad de Meniere síndrome de Ramsay Hunt, otosífilis, transtornos hereditarios y neuronitis vestibular, tienen causas y síntomas que responden a los agentes farmacéuticos divulgados aquí, u a otros agentes farmacéuticos. Los agentes antimicrobianos que no se divulgan aquí pero que son útiles para la mejora o erradicación de los transtornos óticos están expresamente incluidos y contemplados dentro del alcance de las modalidades presentadas. En algunas modalidades, los metabolitos, sales, polimorfos, profármacos, análogos y derivados de los agentes antimicrobianos divulgados aquí farmacéuticamente activos que retienen la capacidad de los agentes antimicrobianos originales para tratar los trastornos óticos son útiles en las formulaciones.

Adicionalmente , los agentes farmacéuticos que han sido mostrados previamente como excesivamente tóxicos, nocivos o no efectivos durante la aplicación sistémica o localizada en otros sistemas orgánicos, por ejemplo a través de metabolitos tóxicos formados después del procesamiento hepático, toxicidad del fármaco en órganos, tejidos o sistemas particulares, a través de altos niveles necesarios para alcanzar la eficacia, a través de la incapacidad para ser administrados a través de rutas sistémicas, o a través de características pobres de PK, son útiles en algunas modalidades. De acuerdo . con lo anterior, los agentes farmacéuticos que tienen liberación limitada o no tienen liberación sistémica, toxicidad sistémica, pobres características de PK o combinaciones de los mismos se contemplan dentro del alcance de las modalidades divulgadas aquí .

Las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí apuntan opcionalmente directamente a estructuras óticas donde se requiere el tratamiento. Por ejemplo, una realización contemplada es la aplicación directa de las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgados aquí sobre la membrana de la ventana redonda o la crista fenestra cóclea del auris interna, permitiendo un acceso y tratamiento directo del auris interna, o componentes del oído interno. En otras modalidades, las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí se aplican directamente a la ventana oval. En aún otras modalidades, se obtiene acceso directo- a través de la microinyección directamente en el auris interna, por ejemplo, a través de microperfusión coclear. Tales modalidades también comprenden opcionalmente el uso de un dispositivo de administración de fármacos, donde el dispositivo de administración de fármacos administra las formulaciones de agentes antimicrobianos a través de una aguja y jeringa, una bomba, un dispositivo de microinyección o cualquier combinación de los mismos, en el objetivo. En aún otras modalidades, la aplicación de la formulación de agentes antimicrobianos apunta al auris media a través de la perforación de la membrana intratimpánica y aplicando la formulación de . agente antimicrobiano directamente en las estructuras del auris media afectadas, incluyendo las paredes de la cavidad timpánica o los osículos auditivos. Haciéndolo así, las formulaciones de los ' agentes antimicrobianos divulgadas aquí están confinadas a la estructura del auris media objetivo, y no se perderán, por ejemplo, a través de difusión o fuga a través de la trompa de Eustaquio o de la membrana timpánica perforada. En algunas modalidades, las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí son administradas al auris interno de cualquier manera adecuada, incluyendo copos de algodón, inyección o gotas para oídos.

También, en otras modalidades, las formulaciones de agentes antimicrobianos apuntan a regiones específicas del auris externa por aplicación con una aguja o jeringa, una bomba, un dispositivo de microinyección, un material esponjoso de formación in-situ o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, en el caso del tratamiento de la otitis externa, las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí son administradas directamente en el canal auditivo, donde son retenidas, reduciendo por lo tanto la pérdida de agentes activos desde la estructura objetivo del oído por drenaje o fuga.

Algunos agentes farmacéuticos, bien sea solos o en combinación, son ototóxicos . Por ejemplo, ' algunos antibióticos, incluyendo la eritromicina, gentamicina, estreptomicina, dihidroestreptomicina, tobramicina, neptilmicina, amikacina, neomicina, kanamicina, etiomicina, vancomicina metronidizol , capreomicina, son desde suavemente hasta muy fuertemente ototóxicos, y afectan diferencialmente las estructuras vestibular y coclear. Sin embargo, en algunos casos, la combinación de un fármaco ototóxico con otoprotector disminuye los efectos ototóxicos del fármaco.

Adicionalmente , la aplicación ' localizada del fármaco potencialmente ototóxico disminuye los efectos tóxicos que de otra manera ocurrirían durante la administración sistémica a través del uso de cantidades más bajas con eficacia mantenida, y/o el uso de cantidades objetivo durante un período de tiempo más corto.

Al formular una formulación de un agente antimicrobiano de liberación controlada, se recomienda evitar o combinar los excipientes, diluyentes o vehículos apropiados para disminuir o eliminar los componentes potenciales ototóxicos de la formulación, o para disminuir la cantidad de' tales excipientes, diluyentes o vehículos. La ototoxicidad de los agentes farmacéuticos, excipientes, diluyentes, vehículos o formulaciones y composiciones divulgadas aquí puede establecerse utilizando un modelo animal aceptado. Véase por ejemplo, Maritini, A., et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. (1999) 884:85-98. En algunas modalidades, una formulación de un agente antimicrobiano de liberación controlada divulgado aquí incluye opcionalmente agentes otoprotectores , tales como antioxidantes, ácido alfa lipoico, calcio, fosfomicina o quelantes de hierro, u otros agentes otoprotectores, para contrarrestar los efectos ototóxicos potenciales que pueden surgir del uso de agentes terapéuticos específicos o excipientes, diluyentes o vehículos.

Agentes antimicrobianos Cualquier agente antimicrobiano utilizado para el tratamiento de transtornos óticos, por ejemplo, enfermedades inflamatorias o infecciones del oído, es adecuado para uso en las formulaciones y métodos divulgados aquí. En algunas modalidades, el agente antimicrobiano es un agente antibacterial, un agente antifúngico, un agente antiviral, un agente antiprotozoario, y/o un agente antiparasitario. Los agentes antimicrobianos incluyen agentes que actúan para inhibir o erradicar los microbios, incluyendo bacterias, hongos, virus, protozoos y/o parásitos. Los agentes antimicrobianos específicos pueden utilizarse para combatir microbios específicos. De acuerdo con lo anterior, un médico experimentado sabría qué agente antimicrobiano sería relevante o útil dependiendo del microbio identificado, o de los síntomas presentados.

En algunas modalidades, el agente antimicrobiano es una proteína, un péptido, un anticuerpo, ADN, un carbohidrato, una molécula inorgánica o una molécula orgánica. En ciertas modalidades, los agentes antimicrobianos son moléculas antimicrobianas pequeñas. Típicamente, las moléculas antimicrobianas pequeñas son de peso molecular relativamente bajo, por ejemplo, menos de 1000, o menos de 600-700, o entre 300-700 de peso molecular.

En algunas modalidades, el agente antimicrobiano es un agente antibacteriano. En algunas modalidades, el agente antibacteriano trata las infecciones causadas por bacterias gram positivas. En algunas modalidades, el agente antibacteriano trata las infecciones causadas por bacterias gram negativas. En algunas modalidades, el agente antibacteriano trata las infecciones causadas por micobacterias . En algunas modalidades, el agente antibacteriano trata las infecciones causadas por giardia.

En algunas modalidades, el agente antibacteriano trata las infecciones inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas. En algunas modalidades, el agente antibacteriano trata las infecciones interrumpiendo la síntesis de la pared celular ; bacteriana. En algynas modalidades, el agente antibacteriano trata las infecciones cambiando la permeabilidad de las membranas celulares bacterianas. En algunas modalidades, el agente antibacteriano trata las infecciones interrumpiendo la replicación de ADN en las bacterias .

En algunas modalidades, el agente antibacteriano' es. un antibiótico. En algunas modalidades, el antibiótico es un aminoglicósido . Ejemplos antibióticos de aminoglicósido incluyen y no se limitan a amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromicina o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es una ansamicina. Ejemplos de ansamicinas incluyen y no se limitan a geldanamicina, herbimicina o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es carbacefem. Ejemplos de carbacefem incluyen y no se limitan a loracarbef o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es un carbapenem . Ejemplos de carbapenem incluyen pero no se limitan a ertapenem, dpripenem, y imipenem, (cilostatina) , meropenem o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es una cefalosporina (incluyendo, por ejemplo, cefarospprinas de primera, segunda, tercera, cuarta o quinta generación) . Ejemplos de cefalosporinas incluyen y no se limitan a cefaclor, cefamandol, cefotoxina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditorén, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizixima, ceftriaxona, cefepime, ceftobirprole o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es un glicopéptido . Ejemplos de glicopéptidos incluyen y no se limitan a vancomicina o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es un antibiótico macrólido. Ejemplos de macrólidos incluyen y no se limitan a azitromicina, claritromicina, tiritromicina, eritromicina, roxitrómicina, troleandomicina, telitromicina, expectinomicina, o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es un monobactam. Ejemplos de monobactam incluyen y no se limitan al aztreonam o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es una penicilina. Ejemplos de penicilinas incluyen y no se limitan a amoxicilina, ampicilina, azocilina, carbencilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucoxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, peperacilina, ticarcilina o similares.

En algunas modalidades, el antibiótico es un polipéptido. Ejemplos de antibióticos polipeptidicos incluyen y no se limitan a bacitracina, colistina, polimixina B o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es una quinolona. Ejemplos de quinolonas incluyen y no se limitan a ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, nonfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina AL-15469A, AL-38905 o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es una sulfonamida. Ejemplos de sulfonamidas incluyen y no se limitan a afenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametiazol , sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol , trimetoprim, cotrimoxazol o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es un antibiótico de tetraciclina . Ejemplos de tetraciclinas incluyen y no se limitan a demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es un antibiótico de oxazolidinona. Ejemplos de antibióticos de oxazolidinona incluyen y no se limitan a linezolid o similares. En algunas modalidades, el antibiótico es arsogebanobem, cloramfenicol , clindamicina, lincomicina, etambutol, fosfonicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazid, linezolid, metronidazol , mupirocín, nitrofurantoina, plantecimicina, pirazinamida, quinupistrina, dalfopristina, . rifampicin, tamfenicol, tinidazol o similares.

Agentes antibacterianos incluyen amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, togramicina, paromomicina, geldanmicina, herbimicina, loracarbef, ertapenem, doripenem y imipenem, cilastatina, meropenem, cefadroxil, cefazolín, cefalotín, cefalexín, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, defproxil, cefuroxina, cefixina, cefdinir, cefditorén, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, . ceftazidima, ceftibufén, ceftizoxima, ceftriáxona, cefepime, ceftobiprol, teicoplanina, vancomicina, azitromicina , claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina, aztreonam, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina, piperacilina, ticarcillan, bacitracin, colistin, polimexin B, ciprofloxacin, enoxacina, gatifloxacina, leflovoxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovfloxacina, mafenide, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanimilida, sulfsalazina, sulfsioxazol , triraetoprim, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, arsfenamina, cloramfenicol , clidamicina, lincomicina, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furacilodona, isoniazid, linezolid, metronidazol , mupirocina, nitrofurantoina, platensimicina, piracinamida, quinuspristina/dalofopristina, rifampin, tininazol y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, un antibiótico compatible con las composiciones aquí descritas es un antibiótico de amplio espectro. En algunas modalidades, un antibiótico compatible con las composiciones aquí descritas es efectivo en el tratamiento de infecciones que son resistentes a otras clases de antibióticos. Por ejemplo, en algunos casos, la vancomicina es efectiva para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias de esta ilococus aureus resistentes a la meticilina. En algunas modalidades, la administración intratimpánica de una composición antibiótica descrita aquí reduce el riesgo del desarrollo de resistencia antibiótica que se ve con los tratamientos sistémicos.

En modalidades específicas, un antibiótico utilizado en composiciones o dispositivos descritos aquí es ciprofloxacina (Cipro) . En modalidades específicas, un antibiótico usado en composiciones o dispositivos descritos aquí es gentamicina.

En modalidades específicas, un antibiótico usado en composiciones o dispositivos descritos aquí es una penicilina. En modalidades específicas, un antibiótico usado en composiciones o dispositivos aquí descritos es estreptomicina .

En algunas modalidades, un agente antimicrobiano es un péptido o un antibiótico que incluye, a manera de ejemplo, maximina H5 , dermicidina, cecropins, andropinas, noricina, ceratotoxina y melitina, Magainina, dermaseptina , bombinina, brevinina-1, esculentinas y buforina II, CAPI8 , LL37, abaecina, apidaecinas, profenina, indolicidina, brevininas , protegrinas , taquiplesinas , defensinas, drosomicinas , alameticinas , pexiganan o MSI-78 u otros péptidos MSI tales como MSI-843 y MSI-594, polifemusina, bacterosinas de clase I II y III tales como: colicina, piocina, klebicina, subtilina, epidermina, herbicolacina, brevicina, halocina, agrocina, alveicina, carhocina, curvaticina, divercina, enterocina, enterolisina, erwiniocina, glicinecina, lactococina, lacticina, leucoccina, mesentericina, pediocina, plantaricina, sakacina, sulfolobicina, vibriocina, warnerinand, nisina o similares.

Los agentes antibacterianos incluyen aciclovir, famciclovir y valaciclovir . Otros agentes antivirales incluyen abacavir, aciclovir, adfovir, amantadina, amprenavir, . arbidol, atazanavir, artipla, brivudine, cidofovir, combivir, eduxodina, efavirenz, emtricitabina , efuvirtida, entecavir, fomvirsen, fosamprenavir, foscarnet, fosfonet, ganciclovir, gardasil, ibacitabina, inraunovir, idoxuridina, iraiquimod, idinavir, inosina, inhibidores de integrasa, interferones , incluyendo interferon tipo III, interferon tipo II, interferon tipo I, lamivudine, lopinavir, loviride, MK0518, maraviroc, moroxidina, nelfinavir, nevirapina, nexavir, análogos de nucleósidos, oseltamivir, penciclovir, peramivir, pleconaril, podofilotixina, inhibidores de proteasa, inhibidores de transcritasa reversa, ribavirina, rimantadina, ritonavir, saquinavir, estavudina, tenofovir, tenofovir disoproxil, tipranavir, trifluridine , trizivir, tromantadine, truvada, valganciclovir, vicriviroc, vidarabine, viramidine, zalcitabine, zanamivir, zidovudina y combinaciones de los mismos.

Los agentes antifúngicos incluyen amrolfina, utenafina, naftifina, terbinafina, flucitosina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, ravuconazol, voriconazol, clotrimazol, econazol, miconazol, oxiconazol, sulconazol, terconazol, tioconazol, nikkomicina Z, caspofungina, micafungina, anidalafungina, anfotericina B, nistastina liposómica, pimaricina, griseofulvina, ciclopirox olamina, haloprogín, tolnaftato, undecilenato, clioquinol, y combinaciones de los mismos.

Agentes antiparasitarios incluyen amitraz, amoscanato, avermeetina, carbadox, dietilcarbamizina, dimetridazol , diminaceno, ivermectina, macrofilaricide , malatión, mitabán, oxamniquina, permetrina, praziquantel , prantel pamoato, selamectina, estibogluconato de sodio, tiabendazol, y combinaciones de los mismos.

Agentes antimicrobianos que no se divulgan aquí, pero que son útiles para la mejora o erradicación de trastornos óticos se incluyen expresamente y se entienden dentro del alcance dé las modalidades presentadas.

Agentes antiinflamatorios Los gluc corticoides u otros esteroides antiinflamatorios pueden usarse con las formulaciones aquí divulgadas. La administración de glucocorticoides sistémica es la terapia corriente para la pérdida de audición autoinmune. La duración del tratamiento típico va hasta meses, y los efectos colaterales de la terapia sistémica pueden ser sustanciales. En algunos de los primeros estudios sobre AIED, la prednisona combinada con ciclofosfamida fue una terapia efectiva. Sin embargo, los riesgos asociados con la ciclofosfamida la convirtieron en un fármaco de último recurso especialmente en individuos jóvenes de edad infantil. Una ventaja del uso de una formulación aquí descrita es la exposición sistémica grandemente reducida a los esteroides glucocorticoides antiinflamatorios .

En una realización el ingrediente farmacéutico activo de la formulación aquí descrita es prednisolona . En otra realización el ingrediente farmacéutico activo de la formulación aquí descrita es dexametasona . En una realización adicional, el ingrediente farmacéutico activo de la formulación aquí descrita es beclometasona. En una realización adicional, el ingrediente farmacéutico activo de la formulación aquí descrita se selecciona de 2.1-acetoxipregnolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosteroria, cotisna, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronide , flumetasona, flunísolide, fluocinolona , acetonida, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona acetato, fluprednideno acetato, fluprednisolona, flurandrenolida, fluticasona propionato, formocortal, halcinonida, halobetasol propionato, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato , hidrocortisona, loteprednol etabonato, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona furoato, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisona 25 -dietilamino-acetato, prednisolona fosfato de sodio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, tríameinolona acetonido, triamcinolona benetonida, triamcinolona hexacetonida o combinaciones de los mismos.

Se cree que los corticosteroides actúan mediante la inducción de proteínas inhibidoras de la fosfolipasa A2 , llamadas colectivamente lipocortinas . Se postula que estas proteínas controlan la biosíntesis de mediadores potentes de la inflamación tales como las prostaglandinas y los leucotrienos , inhibiendo la liberación de su precursor común el ácido araquidónico . El ácido araquidónico se libera de los fosfolípídos de la membrana mediante la fosfolipasa A2.

Prednisolona La prednisolona es un fármaco corticosteroide con actividad predominantemente glucocorticoide y baja actividad mineralocorticoide . Tiene aproximadamente 4-5 veces la potencia del cortisol endógeno. Es útil para el tratamiento de un amplio rango de condiciones inflamatorias y autoinmunes tales como asma, artritis reumatoide, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolores de cabeza en racimo y lupus eritematoso sistémico. También puede utilizarse como un fármaco inmunosupresor para el trasplante de órganos y en casos de insuficiencia adrenal (de Addison) .

Dexametasona La dexametasona es un fármaco corticosteroide con actividad glucocorticoide. Tiene aproximadamente 25-30 veces la potencia del cortisol endógeno. Se utiliza para tratar muchas condiciones inflamatorias y autoinmunes tales como artritis reumatoide. En algunas modalidades, una composición o dispositivo descritos aquí comprenden dexametasona. En algunas modalidades, se usa una composición o dispositivo que contienen dexametasona.

Beclometasona La beclometasona dipropionato , también denominada como beclometasona es un fármaco esteroide glucocorticoide muy potente. En la forma de un inhalador, se utiliza para la profilaxis del asma. Como aspersor nasal, se utiliza para el tratamiento de rinitis (por ejemplo, fiebre del heno) y sinusitis. En algunos casos se utiliza por patologistas orales en el tratamiento de úlceras severas. Como crema o ungüento se utiliza para tratar trastornos inflamatorios severos de la piel (por ejemplo, eczema) que no responden a esteroides menos potentes, pero en general se evitan el tratamiento de la psoriasis debido al riesgo de reaparición al suspenderla.

Budesonida.

La budesonida es un esteroide glucocorticoide potente 60 veces más potente que el cortisol. Está indicado para el tratamiento de asma (a través de un inhalador oral) rinitis no infecciosa, incluyendo fiebre del heno y otras alergias (a través de un inhalador nasal) . Adicionalmente, se utiliza para la enfermedad inflamatoria intestinal.

Clobetasol El Clobetasol es un corticosteroide muy potente utilizado en formulaciones tópicas. Tiene propiedades antiinflamatorios, · antipruríticas , vasoconstrictoras e inmunomoduladoras . Se usa actualmente en el tratamiento de una variedad de dermatosis hiperproliferativas y/o inflamatorios, incluyendo psoriasis y dermatitis atópica.

La dexametasona, beclometasonea y prednisolona tienen eficacia a largo plazo con vidas medias biológicas de 36-72 horas .

En algunas modalidades, los agentes anti - inflamatorios son agentes anti-TNF, inhibidores de la enzima convertidora de TNF-a, inhibidores IKK, inhibidores de calcineurina , inhibidores de receptores de peaje, inhibidores de interléucina o similares. Agentes anti-inflamatorios que no se divulgan aquí, pero que son útiles para la mejora o erradicación de los trastornos óticos se incluyen expresamente y se entienden dentro del alcance de las modalidades presentadas.

A Ni En algunas modalidades, cuando se desea la inhibición o subregulación de un objetivo puede utilizarse ARN de interferencia. En algunas modalidades, el agente que inhibe o subregula el objetivo es una molécula de ARNsi. En ciertas modalidades, la molécula de ARNsi inhibe o subregula los genes que codifican una o más mediadores de la inflamación (por ejemplo, citoquinas, IKK, TACE, calcineurinas , TLR o similares) . En ciertos casos, la molécula de ARNsi inhibe la transcripción de un Objetivo mediante ARN de interferencia (ARNi) . En algunas modalidades, se genera una molécula de ARN de doble cadena (ARNds) con secuencias complementarias a un objetivo (por ejemplo, por PCR) . En algunas modalidades, se genera una molécula de ARNsi de 20-25 bp con secuencias complementarias a un objetivo. En algunas modalidades, la molécula de ARNsi de 20-25 bp tiene una sobrecarga de 2-5 bp en el extremo 31 de cada cadena, y un término fosfato 5 ' y un término hidroxilo 3'. En algunas modalidades, la molécula de ARNsi de 20-25 bp tiene extremos romos. Para técnicas para la generación de secuencias de ARN véase Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989) and Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition (Sambrook and Russel, 2001), jointly referred to herein as "Sambrook"); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds . , 1987, including supplements through 2001) ; Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000), las cuales se incorporan aquí como referencia para tal divulgación.

En algunas modalidades, la molécula de ARNds o ARNsi se incorpora en una microesfera o micropartícula, hidrogel, liposoma, gel curable por radiación actínica, gel de liberación de solventes, xerogel, pintura, espuma, material esponjoso de formación in si tu.,.. ..o gel termorreversible de liberación controlada aceptables por el auris. En algunas modalidades, la microesfera, hidrogel, pintura, espuma, material esponjoso de formación in situ, nanocápsula o nanoesfera o gel termorreversible aceptable por el auris es inyectada en el oído interno. En algunas modalidades, la microesfera o micropartícula, gel curable por radiación actínica, gel de liberación de solvente, hidrogel, liposoma, o gel termorreversible aceptable por el auris se inyecta a través de la membrana de la ventana redonda. En algunas modalidades, la microesfera, hidrogel, pintura, espuma, material esponjoso de formación in situ, gel curable por radiación actínica, gel de liberación de solvente, nanocápsula o nanoesfera o gel termorreversible aceptable por el auris se inyecta en la cóclea, el órgano de Corti, el laberinto vestibular o una combinación de los mismos.

En ciertos casos, después de la administración de la molécula de ARNds o ARNsi, las células en el sitio de administración (por ejemplo, las células de cóclea órgano de Corti, y/o el laberinto vestibular) se transforman con la molécula de ARNds o ARNsi. En ciertos casos después de la transformación, la molécula de ARNds se rompe en fragmentos múltiples de aproximadamente 20-25 bp para producir moléculas de ARNsi. En ciertos casos, los fragmentos tienen aproximadamente sobrecargas de 2bp sobre el extremo 3 terminal de cada cadena.

En ciertos casos, una molécula de AR si se divide en dos cadenas (la cadena de guía y la cadena antiguía) mediante un complejo de silenciamiento inducido de ARN (RISC) . En ciertos casos, la hebra de guía se incorpora en el componente catalítico del RISC (esto es argonauta). En ciertos casos, la cadena de guía se enlaza a una secuencia complementaria objetivo de ARNm. En ciertos casos, el RISC rompe el ARNm objetivo. En ciertos casos, la expresión del gen objetivo es subregulada.

En algunas modalidades, una secuencia complementaria a un objetivo se liga a un vector. En algunas modalidades, las secuencias se colocan entre dos promotores. En algunas modalidades, los promotores están orientados en direcciones opuestas. En algunas modalidades, el vector está en contacto con una célula. En ciertos casos, una célula se transforma con el vector. En ciertos casos, después de la transformación, se generan cadenas sentido y antisentido de la secuencia. En ciertos casos, las cadenas sentido y antisentido se hibridizan para formar una molécula de ARNds la cual se rompe en moléculas de ARNsi. En ciertos casos, las cadenas se hibridizan para formar una molécula de ARNsi-. En algunas modalidades, el vector es un plásmido (por ejemplo, pSUPER; pSUPER.neo; pSUPER . nep+gf ) .

En algunas modalidades, el vector se incorpora en una microesfera o micropartícula, hidrogel, liposoma o gel termorreversible de liberación controlada aceptable por el auris. En algunas modalidades, la microesfera, hidrogel, liposoma, pintura, espuma, material esponjoso de. formación in situ, nanocápsula, o nanoesfera o gel termorreversible aceptable por el auris se inyecta en el oído interno. En algunas modalidades, la microesfera o micropartícula, hidrogel, liposoma o gel termorreversible aceptable por el auris. En algunas modalidades, la microesfera, hidrogel, liposoma, pintura, espuma, material esponjoso de formación in situ, nanocápsula o nanoesfera o gel termorreversible aceptable por el auris se inyecta en la cóclea, el órgano de corti, el laberinto vestibular, o una combinación de los mismos.

Agentes Antimicrobianos y Agentes Antiinflamatorios Se contemplan dentro del alcance de las modalidades aquí presentadas composiciones y dispositivos que comprenden un agente antimicrobiano en combinación con un agente antiinflamatorio. En modalidades específicas, una composición o dispositivo descritos aquí, comprenden un antibiótico (por ejemplo, un antibiótico aquí descrito) en combinación con un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un agente antiinflamatorio descrito aquí). En ciertas modalidades, una composición p dispositivo descritos aquí comprenden un antibiótico (por ejemplo, cualquier antibiótico descrito aquí) en combinación con un corticosteroide .

En algunas modalidades, una composición que comprende un agenté antimicrobiano y un agente antiinflamatorio tienen diferentes perfiles de liberación para cada uno de los agentes activos. Por ejemplo, en algunas modalidades, una composición que comprende un agente antibiótico y corticosteroide provee una liberación sostenida del antibiótico y una liberación intermedia del corticosteroide.

En algunas modalidades, una composición que comprende un antibiótico y un corticosteroide provee una liberación sostenida del antibiótico y una liberación inmediata del corticosteroide. En algunas modalidades, una composición que comprende un antibiótico y un corticosteroide provee una liberación inmediata del antibiótico y una liberación sostenida del corticosteroide. En algunas modalidades, una composición que comprende un antibiótico y un corticosteroide provee una liberación inmediata del antibiótico y una liberación intermedia del corticosteroide.

En otras modalidades, una composición que comprende un agente antimicrobiano y un agente antiinflamatorio tienen perfiles de liberación similares para cada uno de los agentes activos. Por ejemplo, en algunas modalidades, una composición que comprende un antibiótico y un corticosteroide proveen liberación inmediata del antibiótico y del corticosteroide.

En algunas modalidades, una composición que comprende un antibiótico y corticosteroide provee liberación inmediata del antibiótico y el corticosteroide. En algunas modalidades, una composición que comprende un antibiótico y un corticosteroide provee una liberación sostenida del antibiótico y el corticosteroide.

En ciertas modalidades, una composición o dispositivo descritos aquí comprenden un antibiótico en combinación con dexametason . En ciertas modalidades, una composición o dispositivo descritos aquí comprenden un antibiótico en combinación con metilprednisolona o prednisolona . En ciertas modalidades, una composición o dispositivo descritos aquí comprenden ciprofloxacina en combinación con dexametasona. En ciertas modalidades, una composición o dispositivo descritos aquí comprenden ciprofloxacina en combinación con metilprednisolona o prednisolona. En ciertas modalidades, una composición o '¦' dispositivo descritos aquí comprenden gentamicina en combinación con dexametasona. En ciertas modalidades, una composición o dispositivo descritos aquí comprenden gentamicina en combinación con metilprednisolona o prednisolona .

En algunas modalidades, una composición que comprende un antibiótico y un corticosteroide contiene uno o ambos agentes activos' como agentes activos micronizados . A manera de ejemplo, en algunas modalidades, una composición que comprende dexametasona micronizada y ciprofloxacina micronizada proveen liberación extendida de dexametasona a lo largo de 3 días y liberación extendida de ciprofloxacina a lo largo de 10 días. A manera de ejemplo, en algunas modalidades, una composición que comprende dexametasona micronizada y ciprofloxacina micronizada provee liberación extendida de ciprofloxacina a lo largo de 3 días y liberación extendida de dexametasona por 10 días.

En algunas modalidades, también son útiles metabolitos, sales, polimorfos, profármacos, análogos y derivados farmacéuticamente activos de los agentes antes mencionados o de los agentes antimicrobianos o agentes antiinflamatorios discutidos más arriba que retienen la capacidad de los agentes originales para tratar trastornos óticos del oído también son útiles y compatibles con las formulaciones divulgadas aquí .

Terapia de combinación En algunas modalidades, cualquier composición o dispositivo descrito aquí comprende uno o más agentes activos y/o un segundo agente terapéutico que incluye pero no se limita a agentes antieméticos, agentes citotoxicos y agentes anti TNF, otoprotectores o similares.

Agentes citotoxicos Cualquier agente citotóxico útil para el tratamiento de trastornos óticos es adecuado para su uso en las formulaciones y métodos divulgados aquí. En ciertas modalidades, el agente citotóxico es un antimetabolito, un antifolato, un agente alquilante y/o un intercolador de ADN.

En algunas modalidades, el agente citotóxico es una proteína, un péptido, un anticuerpo, ADN, un carbohidrato, una molécula inorgánica o una molécula orgánica. En ciertas modalidades, los agentes citotoxicos son moléculas citotóxicas pequeñas. Típicamente, las moléculas citotóxicas pequeñas son de peso molecular relativamente bajo, por ejemplo, menos de 1000, o menos de 600-700, o entre 300-700 de peso molecular. En algunas modalidades, las moléculas citotóxicas pequeñas también tienen propiedades antiinflamatorias-.

En ciertas modalidades, el agente citotóxico es metotrexato (RHEUMATREX®, ametopterina) , ciclofosfamida (CYTOXAN®) o talidomida (THALIDOMID®) . Todos los compuestos tienen propiedades antiinflamatorias y pueden utilizarse en las formulaciones y composiciones divulgadas aquí para el tratamiento de trastornos inflamatorios del oído, incluyendo AIED. En algunas modalidades, los agentes citotóxicos usados en las composiciones, formulaciones y métodos divulgados aquí son metabolitos, sales, polimorfos, profármacos análogos y derivados de agentes citotóxicos, incluyendo metotrexato, ciclofosfamida, y talidomida. Se prefieren en particular metabolitos, sales, polimorfos, profármacos, análogos y derivados de agentes citotóxicos, por ejemplo, metotrexato, ciclofosfamida y talidomida; que retienen al menos parcialmente la citotoxicidad y las propiedades antiinflamatorias de los compuestos originales. En ciertas modalidades, los análogos de la talidomida utilizados en las formulaciones y composiciones divulgadas aquí son lenalidomida (REVLIMID®) y CC-40-47 (ACTIMID®) .

La ciclofosfamida en un profármaco que sufre metabolismo in vivo cuando se administra por vía sistémica. El metabolito oxidado 4 -hidroxiciclofosf mida existe en equilibrio con la aldofosfamida, y los dos compuestos sirven como formas de transporte del agente activo de mostaza de fosforamida y el subproducto de degradación acroleína. Así, en algunas modalidades, los metabolitos preferidos de ciclofosfamida para incorporación en las formulaciones y composiciones divulgadas aquí son 4 -hidroxiclofosfamida, aldofosfamida, mostaza de fosforamida, y combinaciones de los mismos.

Agentes Anti-TNF Se contemplan para uso en conjunción con las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgados aquí agentes que reducen o mejoran los síntomas o efectos resultantes de una enfermedad autoinmune y/o un trastorno inflamatorio, incluyendo AIED u OM. De acuerdo con lo anterior, algunas modalidades incorporan el uso de agentes que bloquean los efectos del TNF-o, incluyendo los agentes anti-TNF. A manera de ejemplo solamente, los agentes anti-TNF incluyen etanercept (ENBREL®) , infliximab (REMICADE®) , adalimumab (HUMIRA®) , y golimumab (CNTO 148) o combinaciones de los mismos.

El infliximab y el adalimumab son anticuerpos monoclonales anti-TNF, y el etanercept es una proteína de fusión diseñada para enlazarse específicamente a la proteína de TNF. Todos están aprobados actualmente para su uso en el tratamiento dé la artritis reumatoide . Él golimumab, el cual está actualmente en ensayos clínicos de la fase 3 para artritis reumatoide, artritis psoriática y espondilitis anquilosante, es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado anti-TNF-a IgGl que apunta y neutraliza tanto la forma soluble como enlazada a la membrana del TNF-a .

Otros antagonistas de TNF, a manera de ejemplo solamente, incluyen los receptores de TNF (receptor de TNF tipo 1 soluble pegilado; Amgen) ; factores de enlazamiento a TNF (onercept; Serono) ; anticuerpos TNF ( solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2005/0123541; solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2004/0185047) ; anticuerpos de dominio sencillo contra el receptor p55 del TNF (Patente de los Estados Unidos No. 2008/00088713) ; receptores solubles de TNF (solicitud de patente de¦ los Estados Unidos No. 2007/0249538) ; polipéptidos de fusión que se enlazan a TNF (patente de los Estados Unidos No. 2007/0128177) ; inhibidores de TNF-a convertidor de enzimas (Skotnicki et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry (2003) , 38, 153-162) ; inhibidores de IKK (Karin et al, Nature Reviews Drug Discovery -(2004), 3, 17-26) y derivados de flavona (solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2006/0105967) , todos los cuales se incorporan aquí como referencia para tal divulgación.

El uso del onercept, un receptor p55 del TNF soluble, fue descontinuado en 2005. Ensayos clínicos de fase III reportaron pacientes diagnosticados con sepsis fatal. Se llevó a cabo subsecuentemente un análisis riesgo beneficio, dando como resultado la descontinuación de las pruebas clínicas. Como se discutió más arriba, la realización aquí especificada abarca el uso de agentes anti-TNF que hayan mostrado previamente liberación sistémica, y toxicidad sistémica limitada o ninguna, pobres características de PK o combinaciones de los mismos.

Agentes antieméticos/Agentes del Sistema Nervioso Central Los agentes antieméticos se utilizan opcionalmente en combinación con las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí. Los agentes antieméticos incluyen antihistaminas y agentes del sistema nervioso central, incluyendo agentes antisicóticos , barbituratos , benzodiacepinas y fenotiazinas . Otros agentes antieméticos incluyen los antagonistas del receptor de la serotonina, los cuales incluyen dolasetrón, granisetrón, ondansetrón, tropisetrón, palonosetrón, y combinaciones de los mismos. Antagonistas de la dopamina, incluyendo domperidona, properidol, haloperidol, clorpromazina, prometazina, proclorperazina y combinaciones de los mismos; canabinoides , incluyendo dronabinol, nabilona, Sativex, y combinaciones de los mismos; anticolinérgicos , incluyendo escopolamina; y esteroides, incluyendo dexametasona ; trimetobenzamina, emetrol, propofol, muscimol, y combinaciones de los mismos.

Opcionalmente, son útiles agentes del sistema nervioso central y barbituratos en el tratamiento de náusea y vómito, síntomas que frecuentemente acompañan los trastornos óticos. Cuando se utilizan, se selecciona un barbiturato y/o agente del sistema nervioso central apropiado para aliviar o mejorar síntomas específicos sin posibles efectos laterales, incluyendo ototoxicidad . Adicionalmente , como se discutió más arriba, el apuntar los fármacos hacia la membrana de la ventana redonda del auris interna reduce efectos laterales y toxicidad posibles causadas por administración sistémica de estos fármacos. Los barbituratos, que actúan como depresores del sistema nervioso central, incluyen alobarbital, alfenal, amobarbital, aprobarbital , barnexaclona, barbital, biralobarbital , butabarbital , butalbital, butalilonal, butobarbital , corvalol, · crotilbarbital , ciclobarbital , ciclopal, etalobarbital , febarbamato, heptabarbital , hexetal, hexobarbital , metarbital, metohexital , metilfenobarbital , narcobarbital , nealbarbital , pentobarbital , fenobarbital , pirimidona, probarbital, propilalonal , proxibarbital , reposal, secobarbital , sigmodal, tiopental sódico, talbutal, tialba bital , tiamilal, tiobarbital, tiobutabarbital , tuinal, valofano, vinbarbital, vinilbital y combinaciones de los mismos .

Otros agentes del sistema nervioso central que se utilizan opcionalmente en conjunción con las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgados aquí incluyen benzodiacepinas o fenotiacinas . Las benzodiacepinas útiles incluyen, pero no se limitan a diazepam, lorazepam, oxazepam, prazepam, aprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, brotizolam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, loprazolam, lormetazepam, midazolam, nimetazepam, nitrazepam, ternazepam, triazolam y combinaciones de los mismos. Ejemplos de las fenotiazinas incluyen prorclorperazina, clorpromazina, promazina, triflupromazina, levopromazina, metotrimepramazina, mesoridazina, tiroridazina; flufenazina, perfenazina, flupentixol, trifluperazina, y combinaciones de los mismos.

Los antihistamínicos , o antagonistas de la histamina, actúan- para inhibir la liberación o la acción de la histamina. Las antihistaminas que apuntan al receptor Hl son útiles en el alivio y reducción de síntomas de náusea y vómito que están asociadas con AID, otros trastornos autoinmunes, así como con trastornos antiinflamatorios. Tales antihistamínicos incluyen, pero no se limitan a, meclizina, difenhidramina, loratadina y quetiapina. Otros antihistamínicos incluyen mepiramina, piperoxan, antazolina, carbinoxamina, doxilamina, clemastina, dimenhidranato , feniramina, clorfenamina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, bromfeniramina, : triprolidina, ciclizina, clorciclizina, hidroxina, prometazina, alimemazina, trimeprazina, ciproheptadina, azatidina, cetotifén, oxotomida y combinaciones de los mismos.

Antagonistas del Factor de Activación de Plaquetas Los antagonistas del factor de activación de plaquetas también se contemplan para su uso en combinación con las formulaciones de agentes antimicrobianos divulgadas aquí. Los antagonistas del factor de activación de plaquetas incluyen, solo a manera de ejemplo, kadsurenona, fomactina G, ginsenósidos , apafant (4- (2-clorofenil) -9-metil-2 [3 (4-morfolinil) -3 -propanol- 1-il [6H-tieno [3.2-f [ [1.2.4] triazolo] 4 , 3-1] ] 1.4] diazepina) , A-85783, BN-52063, BN-52021, BN-50730 (tetraedra-4 , 7 , 8 , 10 metil-1 (cloro-1 fenil)-6 (metoxi-4-fenil-carbamoil) -9 pirido [4 ',3' -4, 5] tieno [3,2-f] triazolo-1 , 2 , 4 [4,3-a] diazepin- 1 , 4 ) , BN 50739, SM-12502, RP-55778, Ro 24-4736, SR27417A, CV-6209, WEB 2086, WEB 2170, 14 -desoxiandrografolido, CL 184005, CV-3988, TCV-309, PMS-601, TCV-309 y combinaciones de los mismos.

Inhibidores de la Óxido Nítrico Sintasa Los inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) se contemplan también para su uso en combinación con las formulaciones de agente antimicrobiano divulgadas aquí. Los Inhibidores de NOS incluyen, a';,'vm:ánera de ejemplo solamente, aminoguanidina, l-amino-2-hidroxiguanidina p-toluenosulfato, guanidinoetildisulfuro (GED) , bromocriptina mesilato, dexametasona, NG, G-dimetil-L-arginina Diclorhidrato, Difenilenyodonio cloruro, 2-Etil-2-tiopseudourea, haloperidol, L-N5- (1-iminoetil) ornitina, MEG, S-Metiltiourea sulfato (SMT) , S-metil-L-tiocitrulina, NG-Monoetil-L-arginina, NG-Monometil-D-arginina, NG-nitro-L-arginina metil éster, L-NIL, NG-nitro-L-arginina (L-NNA) , 7 -nitroindazol , inhibidor de nNOS I, 1,3-PBITU, L-Tiocitrulina, NG-Propil-L-arginina, SKF-525A, TRIM, NG-nitro-L-arginina metil éster (L-NAME) , TR-105, L-N MA, BBS-2, ONO-1714 y combinaciones de los mismos .

Otros Agentes Activos Adicionales Otros agentes farmacéuticos que se utilizan opcionalmente en combinación con las formulaciones de agente antimicrobiano divulgadas aquí para el tratamiento de trastornos óticos, incluyen otros agentes que han sido utilizados para tratar' las mismas condiciones, incluyendo corticosteroides; agentes citotóxicos, tratamiento con colágeno, gamma globulina, interferones y/o copaxona; y combinaciones de los mismos. Además, otros agentes farmacéuticos se utilizan opcionalmente para tratar síntomas que se presentan de los trastornos óticos divulgados aquí, incluyendo AIED, otitis media, otitis externa, enfermedad de Meniere, síndrome de Ramsay Hunt, otosífilis y neuronitis vestibular, así como vómito, mareo y malestar general. Los agentes activos adicionales pueden formularse con los agentes antimicrobianos en las composiciones y formulaciones divulgadas aquí, o pueden administrarse separadamente a través de modos alternativos de administración.

Concentración del Agente Activo En algunas modalidades, las composiciones descritas aquí tienen una concentración de ingrediente farmacéutico activo entre aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 90%, entre aproximadamente 0. 01% hasta aproximadamente 50%, entre aproximadamente 0 .1% hasta aproximadamente 70%, entre aproximadamente 0 .1% hasta aproximadamente 50%, entré aproximadamente 0 .1% hasta aproximadamente 40%, entre aproximadamente 0 .1% hasta aproximadamente 30%, entre aproximadamente 0, .1% hasta aproximadamente 20%, entre aproximadamente 0. 1% hasta aproximadamente 10%, o entre aproximadamente 0 .1% hasta aproximadamente 5%, del ingrediente, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, la composición descrita aquí tiene una concentración de agente farmacéutico activo, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptables del mismo, entre aproximadamente 1% hasta aproximadamente 50%, entre aproximadamente 5% hasta aproximadamente 50%, entre aproximadamente 10% hasta aproximadamente 40%, o entre aproximadamente 10% hasta aproximadamente 30% del ingrediente activo, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptable del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, las formulaciones aquí descritas comprenden aproximadamente 70% en peso de un agente antimicrobiano, o un profármaco o sal f rmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 60% en peso de un agente antimicrobiano, o profármacos o sales del mismo farmacéuticamente aceptables, por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 50% en peso de un agente antimicrobiano, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 40% en peso de un agente antimicrobiano, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 30% en peso, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo de un agente antimicrobiano por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 20% en peso de un agente antimicrobiano, o profármaco o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 15% en peso de un agente antimicrobiano, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 10% en peso de un agente antimicrobiano por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 5% en peso de un agente antimicrobiano, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la composición. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 2.5% en peso de un agente antimicrobiano, o profármaco o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 1% en peso de un agente antimicrobiano, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 0.5% en peso de un agente antimicrobiano, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 0.1% en peso de un agente antimicrobiano, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí comprenden aproximadamente 0.01% en peso de un agente antimicrobiano, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí tienen una concentración de ingrediente farmacéutico activo, o profármacos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,, entre aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 70 mg/ml, entre aproximadamente 0.5 mg/ml hasta aproximadamente 70 mg/ml, entre aproximadamente 0.5 mg/ml hasta aproximadamente 50 mg/ml, entre aproximadamente 0.5 mg/ml hasta aproximadamente 20 mg/ml, entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 70 mg/ml, éntre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg/ml, entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml, entre aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 10 mg/ml, o entre ' aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 5 mg/ml, del agente activo, o profármaco o sal farmacéuticamente aceptables del mismo, por volumen de la formulación.

Cirugía e Implantes óticos En algunas modalidades, las formulaciones, composiciones o dispositivos farmacéuticos descritos aquí se utilizan en combinación con (por ejemplo, implantación, uso a corto plazo, uso a largo plazo, o eliminación de) implantes (por ejemplo, implantes cocleares). Tal como se utilizan aquí; los implantes incluyen dispositivos médicos para el auris interna o el auris media, ejemplos de los cuales incluyen implantes cocleares, dispositivos para la audición impedida, dispositivos para el mejoramiento de la audición, electrodos cortos, tubos de timpanostomía, microprótesis o prótesis tipo pistón, agujas, trasplantes de células madre, dispositivos de administración de fármacos; cualquier terapia basada en células; o similares. En algunos casos, los implantes se utilizan en conjunción con un paciente que está experimentando pérdida de la audición. En algunos casos, la pérdida de la audición se presente al nacer. En algunos casos, la pérdida de la audición está asociada con condiciones tales como AIED, meningitis bacteriana o similares que llevan a la osteoneogénesis y/o daño de nervios con obliteración rápida de las estructuras cocleares y pérdida profunda de la audición.

En algunos casos, un implante es un trasplante de una célula inmune o una célula madre en el oído. En algunos casos, un implante es un pequeño dispositivo electrónico que tiene una porción externa colocada detrás del oído, y una segunda porción que se coloca quirúrgicamente bajo la piel y que ayuda a proveer un sentido de sonido a una persona que es profundamente sorda o que tiene una audición severamente difícil. A manera de ejemplo, tales implantes de dispositivos médicos ' cocleares evitan las porciones dañadas del oído y estimulan directamente el nervio auditivo. En algunos casos los implantes cocleares se utilizan en sordera de un solo lado. En algunos casos, los implantes cocleares se utilizan para sordera en ambos oídos .

En algunas modalidades, la administración de una composición o dispositivo antimicrobianos descritos aquí en combinación con una intervención ótica (por ejemplo, una inyección intratimpánica, una estapedectomía, una timpanostomía, un implante de un dispositivo médico o un trasplante basado en células) retarda o previene los daños colaterales a las estructuras del auris, por ejemplo, irritación, inflamación y/o infección, causados por la intervención ótica externa (por ejemplo, la instalación de un dispositivo externo y/o células en el oído) . En algunas modalidades, la administración .. de una composición o dispositivo antimicrobianos descritos aquí en combinación con un implante permite una restauración más efectiva de la pérdida auditiva en comparación con un implante solo.

En algunas modalidades, la administración de una composición o dispositivo antimicrobianos descritos aquí reducen el daño de las estructuras cocleares causado por las condiciones subyacentes (por ejemplo, meningitis bacteriana, enfermedad autoinmune del oído (AIED) ) permitiendo una implantación exitosa de un dispositivo coclear. En algunas modalidades, la administración de una composición o dispositivo descritos aquí, en conjunción con cirugía ótica, implantación de dispositivos médicos y/o trasplante de células, reduce o previene el daño celular y/o la inflamación asociados con la cirugía ótica, la implantación de dispositivos médicos y/o el trasplante de células.

En algunas modalidades, la administración de una composición o dispositivo antimicrobiano descritos aquí (por ejemplo, una composición o dispositivo que comprende un corticosteroide) en conjunción con un implante coclear o trasplante de células madre tiene un efecto trófico (por ejemplo, promueve el crecimiento saludable de células y/o la curación de tejido en el área de un implante o' trasplante) .

En algunas modalidades, un efecto trófico es deseable durante la cirugía ótica o durante los procedimientos de inyección intratimpánica . En algunas modalidades, un efecto trófico es deseable después de la instalación de un dispositivo médico o después de un trasplante de células. En algunas de tales modalidades, las composiciones o dispositivos antimicrobianos descritos aquí se administran a través de inyección coclear directa, a través de una cocleostomía o a través de la deposición sobre la ventana redonda. En algunas modalidades, un dispositivo médico es recubierto con una composición descrita aquí antes de la implantación en el oído.

En algunas modalidades, la administración de una composición antiinflamatoria o inmunosupresora (por ejemplo, una composición que contiene un inmunosupresor tal como un corticosteroide) reduce la inflamación y/o las infecciones asociadas con la cirugía ótica, la implantación de un dispositivo médico o un trasplante de células. En algunos casos, la perfusión de un área quirúrgica con una formulación antimicrobiana descrita aquí y/o una formulación antiinflamatoria descrita aquí reduce o elimina las complicaciones post quirúrgicas y/o post implantación (por ejemplo, inflamación, daño celular, infección, osteoneogénesis o similares) . En algunos casos, la perfusión de un área quirúrgica con una formulación descrita aquí reduce el tiempo de recuperación post cirugía o post implantación.

En un aspecto, las formulaciones descritas aquí, y los modos de administración de las mismas, son aplicables a métodos de perfusión directa de los compartimientos del oído interno. Así, las formulaciones descritas aquí son útiles en combinación con intervenciones óticas. En algunas modalidades, una intervención ótica es un procedimiento de implantación (por ejemplo, implantación de un dispositivo de audición en la cóclea). En algunas modalidades, una intervención ótica es un · procedimiento quirúrgico que incluye, a manera de ejemplos no limitantes, cocleostomía, laberintotomía, mastoidectomía, estapedectomía, estapedotomía, timpanostomía, saculotomía endolinfática o similares. En algunas modalidades, los compartimientos del oído interno son perfusionados con una formulación descrita aquí antes de la intervención ótica, durante la intervención ótica o después de la intervención ótica, o una combinación de los mismos.

En algunas modalidades, cuando la perfusión se lleva a cabo en combinación con intervención ótica, las composiciones antimicrobianas son composiciones de liberación inmediata (por ejemplo, una composición que comprende ciprofloxacina) .

En algunas de tales modalidades, las formulaciones de liberación inmediata descritas aquí son composiciones sin espesante y están sustancialmente libres de componentes de liberación extendida (por ejemplo, componentes de gelificación tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipíropileno) . En algunas de tales modalidades, las composiciones contienen menos de 5% de los componentes de liberación extendida (por ejemplo, componentes de gelificación tales como copolímeros de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno) por peso de la formulación.

En algunas de tales modalidades; las composiciones contienen menos del 2% de los componentes de liberación extendida (por ejemplo, componentes de gelificación tales como copolímeros de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno) por peso de la formulación. En algunas de tales modalidades, las composiciones contienen menos de 1% de los componentes de liberación extendida (por ejemplo, componentes de gelificación tales como copolímeros de tribloque de polioxietileno-polioxipropileno) por peso de la formulación. En algunos' de tales modalidades, una composición descrita aquí que se usa para la perfusión de un área quirúrgica no contiene sustancialmente componentes de gelificación y es una composición de liberación inmediata.

En ciertas modalidades, una composición descrita aquí se administra antes de una intervención ótica (por ejemplo, antes de una implantación de un dispositivo médico o de una terapia basada en células) . En ciertas modalidades, una composición descrita aquí se administra durante una intervención ótica (por ejemplo, durante la implantación de un dispositivo médico o de una terapia badasa en células) . En algunas modalidades, una composición descrita aquí se administra después de una intervención ótica (por ejemplo, después de la implantación de un dispositivo médico o de una terapia badasa en células) . En algunos de tales modalidades, una composición descrita aquí que se administra después de la intervención ótica es una composición de liberación intermedia o liberación extendida (por ejemplo, una composición que comprende un antibiótico, una composición que comprende un agente antiinflamatorio, una composición que comprende un antibiótico y un agente antiinflamatorio o similares) y contiene componentes de gelificación tal como se describen aquí. En algunas modalidades, un implante (por ejemplo, un tubo de timpanostomía) está recubierto con una composición o dispositivo descrito aquí antes de su inserción en el oído.

Se presentan más abajo (Tabla 1) ejemplos de agentes activos contemplados para su uso con las formulaciones y dispositivos divulgados aquí. Uno o más agentes activos se utilizan en cualquiera de las formulaciones o dispositivos divulgados aquí .

Los agentes activos (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, profármacos de estos agentes activos) para uso con las formulaciones se divulgan aquí.

(TABLA 1) Condición del Auris Agente Terapéutico Vértigo Posicional Paroxismal Benigno Difenhidramina Vértigo Posicional Paroxismal Benigno Lorazepám Vértigo Posicional Paroxismal Benigno Meclizina Vértigo Posicional Paroxismal Benigno Oldansetrón Pérdida de Audición Estrógeno Otitis Media Ciprofloxacina Vértigo Gentamicina Pérdida de Estrógeno y Audición progesterona (E+P) Pérdida de , Audición Ácido Fólico Solución de inger Pérdida de lactosada con 0.03% de Audición Ofloxacina Pérdida de Audición Metotrexato Pérdida de Audición N-acetil cisteína Enfermedad de Meniere Betahistina Enfermedad de Meniere Sildenafil Enfermedad dé Meniere Conivaptan Efusión del oído Vacuna contra Medio Neumococos Sodio Diclofenac; Otitis Externa dexotc Otitis Externa, Aguda AL-15469A/AL-38905 Otitis Media Amoxicilina/clavulanato Otitis Media Dornasa alfa Otitis Media Equinacea purpurea Otitis Media Faropenem medoxomil Otitis Media Levofloxacina Otitis Media PNCRM9 Vacuna contra Otitis Media neumococos Otitis Media Telitromicina Otitis Media Zmax Otitis Media con Efusión Lansoprazol Otitis Media, Aguda AL-15469A; AL-38905 Otitis Media, Aguda Amoxicilina Otitis Media, Aguda Amoxicilina-clavulanato Otitis Media, Aguda Azitromicina Otitis Media, Aguda Azitromicina SR Otitis Media, Aguda Cefdinir Otitis Media, Gotas para el dolor de Aguda oído de Hyland Otitis Media, Aguda Montelukast Otitis Media, Vacuna contra Aguda neumococos Otitis Media, Aguda con Tubos de Timpanostomía AL-15469A/AL38905 Otitis Media, Sulfametoxazol-Crónica trimetoprim Otitis Media, Supurativa Azetromicina Otitis Media, Supurativa Telitromicina Otosclerosis Acetilcisteina Ototoxicidad Aspirina Tinitus Acamprosato Tinitus Gabapentin Tinitus Modafinil Tinitus Neramexano Tinitus Neramexano mesilato Tinitus Piribedil Tinitus Vardenafil Vestipitant + Tinitus Paroxetina Tinitus Vestipitant Tinitus Sulfato de Zinc Métodos generales de esterilización Se proporcionan aquí composiciones óticas que mejoran o disminuyen los trastornos óticos descritos aquí. Se proporcionan también aquí métodos que comprende la administración de dichas composiciones óticas. En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos están esterilizados. Incluidos dentro de las modalidades divulgadas aquí hay medios y procesos para esterilización de una composición o dispositivo' farmacéutico divulgados aquí para uso en humanos. El propósito es proveer un producto farmacéutico seguro, relativamente libre de microorganismos causantes de infección. La U. S. Food and Drug Administration ha proporcionado guías regulatorias en la publicación " Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing" available ' at : http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

Tal como se utiliza aquí, esterilización significa un proceso para destruir o eliminar microorganismos que están presentes en un producto o empaque . Se usa cualquier método disponible adecuado para la esterilización de objetos y composiciones. Los métodos disponibles para la inactivación de microorganismos incluyen, pero no se limitan a, la aplicación de calor extremo, productos químicos letales, o radiación gamma. En algunas modalidades es un proceso para la preparación de una formulación terapéutica ótica que comprende someter la formulación a un método de esterilización seleccionado entre esterilización por calor, esterilización química, esterilización por radiación o esterilización por filtración. El método usado depende principalmente de la naturaleza del dispositivo o composición que se va a esterilizar. Las descripciones detalladas de muchos métodos de esterilización se dan en el capítulo 40 de Remington: The Science and Practice of Pharmacy published by Lippincott, Williams & Wilkins, y se incorpora aquí como referencia con respecto a este asunto.

Esterilización por calor Están disponibles muchos métodos para esterilización mediante la aplicación de calor extremo. Un método es a través del uso de autoclaves saturado con vapor. En este método, se permite que vapor saturado a una temperatura de al menos 121°C entre en contacto con el objeto que va a ser esterilizado. La transferencia de calor es bien directamente al microorganismo, en el caso de un objeto que va a ser esterilizado, o indirectamente al microorganismo calentando el volumen de una solución acuosa que va a ser esterilizada.

Este método se practica ampliamente y permite flexibilidad, seguridad y economía en el proceso de esterilización .

La esterilización por calor seco es un método que se utiliza para matar microorganismos y llevar a cabo la despirogenación a temperaturas elevadas. Este proceso tiene lugar en un aparato adecuado para calentar aire libre de microorganismos filtrado por HEPA a temperaturas de al menos 130-180°C durante el proceso de esterilización y a temperatura de al menos 230-250 °C para el proceso de despirogenación. El agua para reconstituir las formulaciones concentradas o pulverizadas también se esteriliza por autoclave. En algunas modalidades, las formulaciones aquí descritas comprenden agentes antimicrobianos micronizados (por ejemplo, ciprofloxacina en polvo micronizada) que se esterilizan por calor seco, por ejemplo, calentamiento durante aproximadamente 7-11 horas a temperaturas internas del polvo de 130-140°C,. o durante 1-2 horas a temperaturas internas de 150-180°C.

Esterilización Química Los métodos de esterilización química son una alternativa para productos que no soportar los extremos de la esterilización por calor. En este método, se usa una variedad de gases y vapores con propiedades germicidas, tales como óxido de etileno, dióxido de cloro, formaldehido u ozono como agentes anti-apoptóticos . La actividad germicida del óxido de etileno, por ejemplo, surge de su capacidad para servir como un agente reactivo alquilante. Así, el proceso de esterilización requiere que los vapores de óxido de etileno hagan contacto directo con el producto que va a ser esterilizado.

Esterilización por Radiación Una ventaja de la esterilización por radiación es la capacidad para esterilizar muchos tipos de productos sin degradación por calor u otros daños. La radiación comúnmente empleada es la radiación beta o alternativamente, la radiación gamma de una fuente de 60Co. La capacidad de penetración de la radiación gamma permite sü uso en la esterilización de muchos tipos de productos, incluyendo soluciones, composiciones y mezclas heterogéneas. Los efectos germicidas de la irradiación surgen de la interacción de la radiación gamma con las macromoléculas biológicas. Esta interacción genera especies cargadas y radicales libres. Las reacciones químicas subsecuentes, tales como reordenamientos y procesos de entrecruzamiento, dan como resultado la pérdida de la función normal para estas macromoléculas biológicas. Las formulaciones descritas aquí también son esterilizadas opcionalmente utilizando radiación beta.

Filtración La esterilización por filtración es un método utilizado para retirar pero no destruir microorganismos de las soluciones. Se utilizan filtros de membrana para filtrar soluciones sensibles al calor. Tales filtros son polímeros delgados, fuertes homogéneos de ésteres de celulosa mixtos (MCE) , fluoruro de polivinilideno (PVF; también conocido como PVDF) o politetrafluoroetileno (PTFE) y tienen tamaños de poro que varían desde 0.1 a 0.22 µp?. Se filtran opcionalmente soluciones de diversas características utilizando diferentes membranas de filtro. Por ejemplo, las membranas de PVF y PTFE son bien adecuadas para filtrar solventes orgánicos mientras que las soluciones acuosas se filtran a través de membranas PVF o MCE. Hay disponibles, aparatos de filtro para uso en muchas escalas que varían desde el filtro desechable de uso individual conectado a una jeringa hasta filtros a escala comercial para uso en plantas de manufactura. Las membranas de filtro se esterilizan por autoclave o esterilización química. La validación de los sistemas de filtración por membrana se lleva a cabo siguiendo protocolos estandarizados ( icrobiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids, Vol 4, No. 3. Washington, D.C: Health Industry Manufacturers Association, 1981) e involucran el probar el filtro de membrana con una cantidad conocida (ca. 107/cm2) de microorganismos usualmente pequeños, tales como Brevundimonas diminuta (ATCC ' 19146 ) .

Las composiciones farmacéuticas se esterilizan opcionalmente pasándolas a través de filtros de membrana. Las formulaciones que comprenden nanopartículas (patente de los Estados Unidos No. 6,139,870) o vesículos multilamelares (Richard et al., International Journal of Pharmaceutics (2006), 312 (1-2) : 144-50) son apropiadas para la esterilización por filtración a través de filtros de 0.22 µp? sin destruir su estructura organizada.

En algunas modalidades, los métodos divulgados aquí comprenden la esterilización de la formulación (o componentes de la misma) por medio de esterilización por filtración. En otra realización, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris comprende una partícula donde la formulación de la partícula es adecuada para esterilización por filtración. En una realización adicional dicha formulación en partículas comprende partículas de menos de 300 nm de tamaño, de. menos de 200 nm de tamaño, de menos de 100 nm de tamaño. En otra realización las formulaciones aceptables por el auris comprende una formulación en partículas donde la esterilidad de la partícula se asegura mediante filtración estéril de las soluciones componentes precursoras. En otra realización la formulación aceptable por el auris comprende una formulación en partículas donde la esterilidad de la formulación en partículas se asegura mediante filtración estéril a baja temperatura. En una realización adicional , la filtración estéril a baja temperatura se lleva a cabo a una temperatura entre 0 y 30 °C, entre 0 y 20°C, entre 0 y 10°C, entre 10 y 20°C, o entre 20 y 30°C.

En otra realización se trata de un proceso para la preparación de una formulación en partículas aceptable por el auris que comprende: filtrar la solución acuosa que contiene la formulación en partículas a baja temperatura a través de un filtro de esterilización; liofilizar la solución estéril; y reconstituir la formulación en partículas con agua estéril antes de la administración. En algunas modalidades, una formulación divulgada aquí se manufactura como una suspensión en una formulación en viales individuales que contienen el ingrediente farmacéutico activo micronizado. Una formulación en viales individuales se prepara mezclando de forma aséptica una solución estéril del poloxámero con el ingrediente activo micronizado estéril (por ejemplo, ciprofloxacina) y transfiriendo la formulación a contenedores farmacéuticos estériles. En algunas modalidades, un vial individual que contiene una formulación descrita aquí tal como una suspensión se resuspende antes de dispensarlo y/o administrarlo .

En modalidades específicas, los procedimientos de filtración y/o llenado se llevan a cabo a aproximadamente 5°C por debajo de la temperatura de gelificación (Tgel) de una formulación descrita aquí y con viscosidad por debajo de un valor teórico de lOOcP para permitir la filtración en un tiempo razonable utilizando una bomba peristáltica.

En otra realización, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris comprende una formulación de nanopartículas donde la formulación de nanopartículas es adecuada para la esterilización por filtración. En una realización adicional la formulación de nanopartículas comprende nanopartículas de menos de 300 nm en tamaño, de menos de 200 nm en tamaño, o de menos de 100 nm en tamaño. En otra realización la formulación aceptable por el auris comprende una formulación en microesferas donde la esterilidad de la microesfera se asegura por filtración estéril de la solución orgánica y de la soluciones acuosas precursoras. En otra realización la formulación aceptable por el auris comprende una formulación en gel termorreversible donde la esterilidad de la formulación en gel se asegura mediante filtración estéril a baja temperatura. En una realización adicional la filtración estéril a baja temperatura ocurre a una temperatura entre 0 y 30 °C, o entre 0 y 20°C, o entre 0 y 10°C, o entre 10 y 20°C, o entre 20 y 30°C. En otra realización es un proceso para la preparación de una formulación en gel termorreversible aceptable por el auris que comprende: filtrar la solución acuosa que contiene el componente en gel termorreversible a baja temperatura a través de un filtro de esterilización; liofilizar la solución estéril; y reconstituir la formulación en gel termorreversible con agua estéril antes de la administración.

En ciertas modalidades, los ingredientes activos se disuelven en un vehículo adecuado (por ejemplo un regulador) y se esterilizan separadamente (por ejemplo, por tratamiento con calor, filtración, radiación gamma) . En algunos casos, los ingredientes activos se esterilizan separadamente en un estado seco. En algunos casos, los ingredientes activos se esterilizan como una suspensión o como una suspensión coloidal. Los excipientes restantes (por ejemplo, componentes en gel fluidos presentes en las formulaciones para el auris) se esterilizan en una etapa separada mediante un método adecuado (por ejemplo, filtración y/o irradiación de una mezcla enfriada de excipientes) , las dos soluciones que se esterilizan separadamente se mezclan entonces asépticamente para proveer una formulación final para el auris. En algunos casos, la mezcla aséptica final se lleva a cabo justo antes de la administración de una formulación descrita aquí.

En algunos casos, los métodos de esterilización utilizados convencionalmente (por ejemplo, tratamiento con calor (por ejemplo, en un autoclave) , y radiación gamma, filtración) llevan a una degradación irreversible de los componentes poliméricos (por ejemplo, termodeposición, gelificación o componentes poliméricos mucoadhesivos) y/o del agente activo en la formulación. En algunos casos, la esterilización de una formulación para el auris por filtración a través de membranas (por ejemplo membranas de 0.2 µ ) no es posible si la formulación comprende polímeros tixotrópicos que se gelifican durante el proceso de filtración .

De acuerdo con lo anterior, se proporcionan aquí métodos para esterilización de formulaciones para el auris que previenen la degradación de componentes poliméricos (por ejemplo, por termodeposición y/o gelificación y/o de componentes poliméricos mucoadhesivos) y/o el agente activo durante el proceso de esterilización. En algunas modalidades, la degradación del agente activo (por ejemplo, cualquier agente ótico terapéutico descrito aquí) se reduce o elimina a través del uso de rangos de pH específicos para componentes reguladores y proporciones específicas de agentes gelificantes en las formulaciones. En algunas modalidades, la selección de un agente gelificante apropiado y/o un polímero de termodeposición permite la esterilización de formulaciones descritas aquí por filtración. En algunas modalidades, el uso de un polímero de termodeposición apropiado y un copolímero apropiado (por ejemplo, un agente gelificante) en combinación con un rango específico de pH para la formulación permite la esterilización a alta temperatura de formulaciones descritas sin una degradación sustancial del agente terapéutico o de los excipientes poliméricos. Una ventaja de los métodos de esterilización provistos aquí es que, en ciertos casos, las formulaciones están sujetas a esterilización terminal a través de la autoclave sin pérdida alguna del agente activo y/o excipientes y/o componentes poliméricos durante la etapa de esterilización y se producen sustancialmente libres de microbios y/o pirógenos .

Microorg nismos Se proporcionan aquí composiciones o dispositivos aceptables por el auris que mejoran o disminuyen los trastornos óticos descritos ' aquí. Se proporcionan aquí adicionalmente métodos que comprende la administración de dichas composiciones óticas. En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos están sustancialmé'nte libres de microorganismos. Los niveles de bioseguridad o esterilidad aceptables se basan en estándares aplicables que definen composiciones terapéuticamente aceptables, incluyendo pero no limitándose a United States Pharmacopeia Chapters <1111> et seq. Por ejemplo, los niveles de esterilidad aceptable (por ejemplo, bioaceptabilidad) incluyen aproximadamente 10 unidades formadoras de colonia (cfu) por gramo de formulación, aproximadamente 50 cfu por gramo de formulación, aproximadamente 100 cfu por gramo de formulación, aproximadamente 500 cfu por gramo de formulación ; o aproximadamente 1000 cfu por gramo de formulación. En algunas modalidades, los niveles de bioseguridad aceptables o esterilidad para formulaciones incluyen menos de .10 cfu/ml, menos de 50 cfu/ml, menos de 500 cfu/ml o menos de 1000 cfu/ml de agentes microbianos. Además, los niveles de bioseguridad aceptables o esterilidad incluyen la exclusión de agentes microbiológicos objetables especificados. A manera de ejemplo, los agentes microbiológicos objetables especificados incluyen pero no se limitan a Escherichia coli (E. coli) , Salmonella sp., Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) y/o otros agentes microbianos específicos.

La esterilidad de la · formulación de un agente terapéutico ótico aceptable por el auris se confirma a través de un programa de aseguramiento de esterilidad de acuerdo con la United States Pharmacopeia Chapters <61>, <62> y <71>. Un componente clave del control de calidad del aseguramiento de la esterilidad, el proceso de aseguramiento y validación de la calidad es el método de prueba de esterilidad. Las pruebas de esterilidad, a manera de ejemplo solamente, se llevan a cabo por dos métodos. El primero es la inoculación directa donde una muestra de la composición, que se va a probar se añade a un medio de crecimiento y se incuba durante un período de tiempo hasta 21 días. La turbidez del medio de crecimiento indica contaminación. Las desventajas de este método incluyen el pequeño tamaño de muestra de los materiales voluminosos lo que reduce la sensibilidad, y la detección del crecimiento de microorganismos basados en una observáción visual. Un método alternativo es la prueba de esterilidad por filtración por membrana. En esté método, un volumen de producto se pasa a través de un pequeño papel filtro de membrana. El papel de filtro se coloca luego en un medio para promover el crecimiento de microorganismos. Este método tiene la ventaja de una mayor sensibilidad puesto que se toma muestra del producto en volumen completo. El sistema de prueba de esterilidad Millipore Steritest disponible comercialmente se utiliza opcionalmente para determinaciones de prueba de esterilidad por filtración por membrana. Para la prueba de filtración de cremas o ungüentos se utiliza el sistema de filtro Steritest No. TLHVSL210. Para la prueba de filtración de emulsiones o productos viscosos se usa el sistema de filtros Steritest No. TLAREM210 o TDAREM210. Para la prueba por filtración de jeringas prellenas se usa el sistema de filtro Steritest No. TTHASY210. Para la prueba por filtración de material dispensado en forma de aerosol o espuma se usa el sistema de filtro Steritest No. TTHVA210.

Para la prueba por filtración de polvos solubles en ampollas o viales se usa el sistema de filtro Steritest No. TTHADA210 O TTHADV210.

La prueba para E. coli y Salmonela incluye el uso de caldos de la lactosa incubados a 30-35 °C durante 24-72 horas, incubación en agares MacConkey y/o EMB durante 18-24 horas, y/o el uso del medio de Rappaport . La prueba para la detección de P. aeruginosa incluye el uso de agar NAC. La United States Pharmacopeia Chapter <62> enumera adicionalmente procedimientos de prueba para microorganismos objetables especificados.

En ciertas modalidades, cualquier formulación de liberación controlada descrita aquí tiene menos de aproximadamente 60 unidades formadoras de colonia (CFU) , menos de aproximadamente 50 unidades formadoras de colonia, menos de aproximadamente 40 unidades formadoras de colonia, o menos de aproximadamente 30 unidades formadoras de colonia de agentes microbianos por gramo de formulación. En ciertas modalidades, las formulaciones óticas descritas aquí se formulan para que sean isotónicas con la endolinfa y/o la perilinfa .

Endotoxinas Se proporcionan aquí composiciones óticas que mejoran o disminuyen los trastornos óticos descritos aquí. Se proporcionan aquí adicionalmente métodos que comprenden la administración de dichas composiciones óticas. En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos están sustancialmente libres de endotoxinas. Un aspecto adicional del proceso de esterilización es la eliminación de subproductos de la muerte de los microorganismos (de aquí en adelante, "producto" ) . El proceso de despirogenación elimina los pirógenos de la muestra. Los pirógenos son endotoxinas o exotoxinas que inducen una respuesta inmune. Un ejemplo de una endotoxina es la molécula del lipopolisacárido (LPS) encontrada en la pared celular de bacterias gram-negativas .

Mientras que los procedimientos de esterilización tales como el autoclave o el tratamiento con óxido de etileno matan las bacterias, el residuo de LPS induce una respuesta inmune proinflamatoria, tal como un choque séptico. Puesto que el tamaño molecular de las endotoxinas puede variar ampliamente, la presencia de endotoxinas se expresa en "unidades de endotoxina (EU) . Una EU es equivalente a 100 picogramos de LPS de E. coli . Los humanos pueden desarrollar una respuesta a tan poco como 5 EU/kg de peso corporal. La bioseguridad (pór ejemplo, límite microbiano) y/o esterilidad (por ejemplo, nivel de endotoxina) se expresa en cualquier unidad reconocida en la técnica. En ciertas modalidades, las composiciones óticas descritas aquí contienen niveles de endotoxina más bajos (por ejemplo, <4 EU/kg de peso corporal de un sujeto) en comparación con niveles de endotoxina aceptables convencionalmente (por ejemplo, 5 EU/kg de peso corporal de un sujeto) . En algunas modalidades, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 5 EU/kg de peso corporal de un sujeto. En otras modalidades, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 4 EU/kg de peso corporal de un sujeto. En modalidades adicionales, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 3 EU/kg de peso corporal de un sujeto. En modalidades adicionales, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 2 EU/kg de peso corporal de un sujeto.

En algunas modalidades, la formulación o dispositivo del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 5 EU/kg de la formulación. En otras modalidades, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 4 EU/kg de formulación. En modalidades adicionales, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 3 EU/kg de formulación. En algunas modalidades, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 5 EU/kg de Producto. En otras modalidades, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 1 EU/kg de Producto. En modalidades adicionales, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 0.2 EU/kg de Producto. En algunas modalidades, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 5 EU/g de unidad o Producto. En otras modalidades, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 4 EU/g de unidad o Producto. En modalidades adicionales, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 3 EU/g de unidad o Producto. En algunas modalidades, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 5 EU/ mg de unidad o Producto. En otras modalidades, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 4 EU/mg de unidad o Producto. En modalidades adicionales, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 3 EU/mg de unidad o Producto. En ciertas modalidades, las composiciones óticas descritas aquí contienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 EU/ml de formulación. En ciertas modalidades, las composiciones óticas descritas aquí contienen desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 EU/mL de formulación, desde aproximadamente de 3 hasta aproximadamente 5 EU/mL de formulación, o desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 5 EU/mL de formulación .

En ciertas modalidades, las composiciones o dispositivos óticos descritos aquí contienen niveles de endotoxinas más bajos (por ejemplo, <0.5 EU/mL de formulación) en comparación con niveles de endotoxina aceptables convencionalmente (por ejemplo, 0.5 EU/mL de formulación). En algunas modalidades, la formulación o dispositivo del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 0.5 EU/mL de formulación. En otras modalidades, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris tiene menos de aproximadamente 0.4 EU/mL de formulación. En modalidades adicionales, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris menos de aproximadamente 0.2 EU/mL de formulación.

La detección de pirógenos, a manera de ejemplo solamente, se lleva a cabo por métodos diversos. Pruebas adecuadas para esterilidad incluyen las pruebas descritas en la United States Pharmacopoeia (USP) <71> Sterility Tests (23rd edition, 1995) . La prueba de pirógeno de conejo y la prueba de lisado de amebocitos Limulus se especifican en la United States Pharmacopeia Chapters <85> y <151> (USP23/NF 18, Biological Tests, The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, D, 1995) . Se han desarrollado pruebas alternativas para pirógenos con base en la prueba de activación de citoquina por monocitos. Se han desarrollado líneas celulares uniformes para aplicaciones de control de calidad y han demostrado la capacidad de detectar la pirogenicidad en muestras qué han pasado la prueba de pirógeno de conejo y la prueba de lisado de amebocitos de Limulus (Taktak et al, J. Pharm. Pharmacol. (1990), 43:578-82) . En una realización adicional, la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris está sometida a despirogenación. En una realización adicional, el proceso para la manufactura de la formulación del agente terapéutico ótico aceptable por el auris comprende la prueba de la formulación en cuanto a pirogenicidad . En ciertas modalidades, la formulación descrita aquí está sustancialmente libre de pirógenos. pH y Osmolaridad Práctica En algunas modalidades, una composición o dispositivo ótico divulgados aquí se formula para proveer un balance iónico que sea compatible con los fluidos internos del oído (por ejemplo, endolinfa y/o perilinfa) .

En ciertos casos, la composición iónica de la endolinfa y de la perilinfa regulan los impulsos electroquímicos de las células vellosas y por lo tanto la audición. En ciertos casos, los cambios en la conducción de los impulsos electroquímicos a lo largo de las células óticas da como resultado la pérdida de audición. En ciertos casos, los cambios en el balance iónico de la endolinfa o perilinfa da como resultado la pérdida completa de la audición. En ciertos casos, los cambios en el balance iónico de la endolinfa o la perilinfa da como resultado la pérdida parcial de audición.

En ciertos casos, los cambios en el balance iónico de la endolinfa o la perilinfa dan como resultado la pérdida permanente de la audición. En ciertos casos, los cambios en el balance iónico de la endolinfa o perilinfa dan como resultado la pérdida temporal de la audición.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo divulgados aquí se formulan con el fin de no perturbar el balance iónico de la endolinfa. En ciertas modalidades, una composición o dispositivo divulgados aquí tienen un balance iónico que es el mismo o sustancialmente el mismo que en la endolinfa. En ciertas modalidades, una. composición o dispositivo divulgados aquí no perturba el balance iónico de la endolinfa de manera que dé como resultado una pérdida de audición parcial o completa. En algunas modalidades, una composición o dispositivo divulgados aquí no perturban el balance iónico de la endolinfa de manera que resulten en pérdida temporal o permanente de la audición.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo divulgados aquí no perturban sustancialmente el balance iónico de la perilinfa. En algunas modalidades, una composición o dispositivo divulgados aquí tienen un balance iónico que es el mismo o sustancialmente el mismo que en la perilinfa. En algunas modalidades, una composición o dispositivo divulgados aquí no dan como resultado una pérdida parcial o completa de la audición puesto que la composición o dispositivo no perturban el balance iónico de la perilinfa.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo divulgados aquí no dan como resultado la pérdida temporal o permanente de la audición, puesto que la composición o dispositivo no perturban el balance iónico de la perilinfa.

Tal como se usa aquí, "osmolaridad/osmolalidad prácticas" o "osmolaridad/ osmolalidad administrable" , significan la osmolaridad/osmolalidad de una composición o dispositivo tal como se determina midiendo la osmolaridad/osmolalidad del agente activo y todos los excipientes excepto el agente gelificante y/o el agente espesante (por ejemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, carboximetilcelulosa o similares) . La osmolaridad práctica de una composición o dispositivo divulgados aquí se mide por un método adecuado, por ejemplo, un método de depresión del punto de congelación tal como se describe en Viegas et al. Int. J. Pharm. , 1998, 160, 157-162.

En algunos casos, la osmolaridad práctica de una composición o dispositivo divulgados aquí se mide por osmometría de presión de vapor (por ejemplo, método de depresión de la presión de vapor) que permite la determinación de la osmolaridad de una composición o dispositivo a temperaturas más altas. En algunos casos, el método de depresión de la presión de vapor permite la determinación de la osmolaridad de una composición o dispositivo que comprende un agente gelificante (por ejemplo, un polímero termorreversible) a una temperatura más alta donde el agente gelificante está en la forma de un gel.

En algunas modalidades, la osmolaridad en un sitio objetivo de acción (por ejemplo, la perilinfa) es aproximadamente el mismo que la osmolaridad administrada (esto es, la osmolaridad de los materiales que cruzan o penetran la membrana de la ventana redonda) de una composición o dispositivo descritos aquí. En algunas modalidades, . una composición o dispositivo descritos aquí tienen una osmolaridad administrable de aproximadamente 150 mOsm/L hasta aproximadamente 500 mOsm/L, aproximadamente 250 mOsm/L hasta aproximadamente 500 mOsm/L, aproximadamente 250 mOsm/L hasta aproximadamente 350 mOsm/L, aproximadamente 280 mOsm/L hasta aproximadamente 370 mOsm/L o aproximadamente 250 mOsm/L hasta 320 mOsm/L.

La osmolalidad práctica de una composición o dispositivo óticos divulgados aquí va desde aproximadamente 100 mOsm/kg hasta aproximadamente 1000 mOsm/kg, desde aproximadamente 200 mOsm/kg hasta aproximadamente 800 mOsm/kg, desde aproximadamente 250 mOsm/kg hasta aproximadamente 500 mOsm/kg, o desde aproximadamente 250 mOsm/kg hasta aproximadamente 320 mOsm/kg, o desde aproximadamente 250 mOsm/kg hasta aproximadamente 350 mOsm/kg, o desde aproximadamente 280 mOsm/kg hasta aproximadamente 320 mOsm/kg. En algunas modalidades, una composición o dispositivo descritos aquí tienen una osmolaridad práctica de aproximadamente 100 mOsm/L hasta aproximadamente 1000 mOsm/L, aproximadamente 200 mOsm/L hasta aproximadamente 800 mOsm/L, desde aproximadamente 250 mOsm/L hasta aproximadamente 500 mOsm/L, desde aproximadamente 250 mOsm/L hasta aproximadamente 350 mOsm/L, desde aproximadamente 250 mOsm/L hasta aproximadamente 320 mOsm/L, o desde aproximadamente 280 mOsm/L hasta aproximadamente 320 mOsm/L.

El catión principal presenten en la endolinfa es el potasio. Además la endolinfa tiene una concentración alta de aminoácidos cargados positivamente. El catión principal presente en la perilinfa es sodio. En ciertos casos, la composición iónica de la endolinfa y de la perilinfa regulan los impulsos electroquímicos de las células vellosas. En ciertos casos, cualquier cambio en el balance iónico de la endolinfa o la perilinfa da como resultado una pérdida de audición debida a cambios en la conducción de los impulsos electroquímicos a través de las células vellosas óticas. En algunas modalidades, una composición divulgada aquí no perturba el balance iónico de la perilinfa. En algunas modalidades, una composición divulgada aquí tiene un balance iónico que es el mismo que o sustancialmente el mismo que en la perilinfa. En algunas modalidades una composición divulgada aquí no perturba el balance iónico de la endolinfa.

En algunas modalidades, una composición divulgada aquí tiene un balance iónico que es el mismo o sustancialmente el mismo que la endolinfa. En algunas modalidades, una formulación ótica descrita aquí se formula para proveer un balance iónico que sea compatible con los fluidos del oído interno (por ejemplo, la endolinfa y/o la perilinfa) .

La endolinfa y la perilinfa tienen un pH que es cercano al pH fisiológico de la sangre. La endolinfa tiene un rango de pH de aproximadamente 7.2-7.9; la perilinfa tiene un rango de pH de aproximadamente 7.2-7.4. El pH in situ de la endolinfa proximal es aproximadamente 7.4, mientras que el pH de la endolinfa distal es aproximadamente 7.9.

En algunas modalidades, el pH de una composición descrita aquí se ajusta (por ejemplo, mediante el uso de un regulador) a un rango de pH compatible con la endolinfa de aproximadamente 5.5 a 9.0. En modalidades específicas, el pH de una composición descrita aquí se ajusta a un rango de pH adecuado para la perilinfa de aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 9.0. En algunas modalidades, el ' pH de una composición descrita aquí se ajusta a un rango adecuado para la perilinfa de aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 8.0, aproximadamente 6 a aproximadamente 8.0 o aproximadamente 6.6 a aproximadamente 8.0. En algunas modalidades, el pH de una composición descrita aquí se ajusta a un rango de pH adecuado para la perilinfa de aproximadamente 7.0-7.6.

En algunas modalidades, las formulaciones útiles también incluyen uno o más agentes para el ajuste del pH o agentes reguladores. Los agentes para ajuste de pH o agentes reguladores adecuados incluyen, pero no se limitan a acetato, bicarbonato, cloruro de amonio, citrato, fosfato, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones o mezclas de los mismos.

En una realización, cuando se utilizan uno o más reguladores en las formulaciones de la presente divulgación, se combinan, por ejemplo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable y están presentes en la formulación final, por ejemplo, en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 20%, desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10%. En ciertas modalidades de la presente divulgación, la cantidad de regulador incluido en las formulaciones en gel están en una cantidad tal que el pH de la formulación en gel no interfiere con el sistema regulador natural del cuerpo.

En una realización, los diluyentes también se utilizan para estabilizar compuestos puesto que pueden proveer un ambiente más estable. Se utilizan sales disueltas en soluciones reguladas (que también pueden proveer control o mantenimiento del pH) como diluyentes en la técnica, incluyendo, pero no limitándose a solución salina regulada con fosfato.

En algunas modalidades, cualquier formulación en gel descrita aquí tiene un pH que permite la esterilización (por ejemplo, por filtración o mezcla aséptica o tratamiento por calor y/o por autoclave (por ejemplo esterilización terminal) de una formulación en gel sin degradación del agente farmacéutico (por ejemplo, agente microbiano) o los polímeros que comprenden el gel. Con el fin de reducir la hidrólisis y/o degradación del agente ótico y/o del polímero en gel durante la esterilización, se diseña el pH del regulador para mantener el pH de la formulación en el rango de 7-8 durante el proceso de esterilización (por ejemplo, autoclave a alta temperatura) .

En modalidades específicas, cualquier formulación en gel descrita aquí tiene un pH que permite la esterilización terminal (por ejemplo, el tratamiento por calor y/o autoclave) de una formulación en gel sin degradación del agente farmacéutico (por ejemplo, agente antimicrobiano) o los polímeros que comprenden el gel. Por ejemplo, con el fin de reducir la hidrólisis y/o degradación del agente ótica y/o el polímero en gel durante la autoclave, el pH del regulador se diseña para mantener el pH de la formulación en el rango de 7.8 a temperaturas elevadas. Se usa cualquier regulador apropiado dependiendo del agente ótico usado en la formulación. En algunos casos, puesto que el pKa del TRIS decrece a medida que la temperatura se incrementa a aproximadamente -0.03/°C y el pKa del PBS se incrementa a medida que la temperatura se incrementa en aproximadamente 0.003/°C, someter al autoclave a 250°F (121°C) da como resultado una desviación hacia abajo significativa del pH (esto es, más ácido) en el regulador TRIS a la vez que hay una desviación relativamente mucho menor hacia arriba del pH en el regulador PBS y por lo tanto una hidrólisis y/o degradación muy incrementada de un agente ótico en TRIS que en PBS. La degradación de un agente ótico se reduce mediante el uso de una combinación apropiada de un regulador y de aditivos poliméricos (por ejemplo, CMC) tal como se describe • aquí .

En algunas modalidades, un pH de formulación de entre aproximadamente 5.0 y aprpximadamente 9.0, entre aproximadamente 5.5 y aproximadamente 8.5, entre aproximadamente 6.0 y aproximadamente 7.6, entre aproximadamente 7 y aproximadamente 7.8, entre aproximadamente 7.0 y aproximadamente 7.6, entre aproximadamente 7.2 y aproximadamente 7.6, o entre aproximadamente 7.2 y aproximadamente 7.4 es adecuado para la esterilización (por ejemplo, por filtración o mezcla aséptica o tratamiento por calor y/o autoclave (por ejemplo esterilización terminal) ) de formulaciones para el auris descritas aquí. En modalidades específicas un pH de formulación de aproximadamente 6.0, aproximadamente 6.5, aproximadamente 7.0, aproximadamente 7.1, aproximadamente 7.2, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.4, aproximadamente 7.5, o aproximadamente 7.6 es adecuado para esterilización (por ejemplo, por filtración o mezcla aséptica o por tratamiento por calor y/o autoclave (por ejemplo, esterilización terminal) ) de cualquier composición descrita aquí .

En algunas modalidades, las formulaciones tienen pH tal como se describe aquí, e incluyen un agente espesante (por ejemplo, un agente potenciador de la viscosidad) tal como, a manera de ejemplo no limitante, un agente espesante basado en celulosa descrito aquí. En algunos casos, la adición de un polímero secundario (por ejemplo, un agente espesante) y un pH de la formulación tal como se describe aquí, permite la esterilización de una formulación descrita aquí sin ninguna degradación sustancial del agente ótico y/o los componentes poliméricos de la formulación ótica. En algunas modalidades, la relación de un poloxámero termorreversible a un agente espesante en una formulación que tiene un pH como se describe aquí, es de aproximadamente 40:1, aproximadamente 35:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1, o aproximadamente 05:1. Por ejemplo, en ciertas modalidades, una formulación de liberación sostenida y/o extendida descrita aquí comprende una combinación de poloxámero 407 (Pluronic F127) y carboximetilcelulosa (CMC) en una proporción de aproximadamente 40:1, aproximadamente 35:1, aproximadamente 30:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 10:1 o aproximadamente 5:1.

En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35% o aproximadamente 40% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 10%, aproximadamente 11%, aproximadamente 12%, aproximadamente 13%, aproximadamente 14%, aproximadamente 15%, aproximadamente 16%, aproximadamente 17%, aproximadamente 18% , aproximadamente 19%, aproximadamente 20%, aproximadamente 21%, aproximadamente 22%, aproximadamente 23%, aproximadamente.24% o aproximadamente 25% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (por ejemplo Pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es 7.5% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g . , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 10% of the total weight of the formulation.

En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g . , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 11% of the total weight of the formulation. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g . , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 12% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g . , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 13% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g . , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 14% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g. , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 15% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g. , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 16% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g. , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 17% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g . , pluronic F127). en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 18% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g . , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 19% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g . , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 20% del peso total de la fprmulación . En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g. , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 21% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g . , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 23% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de polímero termorreversible (e . g. , pluronic F127) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 25% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de agente espesante (por ejemplo, un agente gelificante) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 1%, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, o aproximadamente 15% del peso total de la formulación. En algunas modalidades, la cantidad de agente espesante (por ejemplo, un agente gelificante) en cualquier formulación descrita aquí es aproximadamente 0.5%, aproximadamente 1%, aproximadamente 1.5%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2.5%, aproximadamente 3%, aproximadamente 3.5%, aproximadamente 4%, aproximadamente 4.5%, o aproximadamente 5% del peso total de la formulación.

En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas descritas aquí son estables con respecto al pH durante un período de cualquiera de al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos por 6 días, · al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas , al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 5 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas , al menos aproximadamente 7 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 1 mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, o al menos aproximadamente 6 meses. En otras modalidades, las formulaciones aquí descritas aquí son estables con respecto al pH durante un período de al menos aproximadamente 1 semana. También se describen aquí formulaciones que, son estables con respecto al pH durante un período de al menos aproximadamente 1 mes .

Agentes de Tonicidad En general, la endolinfa tiene una osmolalidad más alta que la perilinfa. Por ejemplo, la endolinfa tiene una osmolalidad de aproximadamente 304 mOsm/kg de H20 mientras que la perilinfa tiene una osmolalidad de aproximadamente 294 mOsm/kg de H20. En ciertas modalidades, los agentes de tonicidad se añaden a las formulaciones descritas aquí en una cantidad tal que provea una .osmolalidad práctica de una formulación ótica de aproximadamente 100 mOsm/kg hasta aproximadamente 1000 mOsm/kg, desde aproximadamente 200 mOsm/kg hasta aproximadamente 800 mOsm/kg, desde aproximadamente 250 mOsm/kg hasta aproximadamente 500 mOsm/ kg, o desde aproximadamente 250 mOsm/kg hasta aproximadamente 350 mOsm/kg, o desde aproximadamente 280 mOsm/kg hasta aproximadamente 320 mOsm/kg. En algunas modalidades, las formulaciones aquí descritas tienen una osmolaridad práctica de desde aproximadamente 100 mOsm/L hasta aproximadamente 1000 mOsm/L, desde aproximadamente 200 mOsm/L hasta aproximadamente 800 mOsm/L, desde aproximadamente 250 mOsm/L hasta aproximadamente 500 mOsm/L, desde aproximadamente 250 mOsm/L hasta aproximadamente 350 mOsm/L, desde aproximadamente 280 mOsm/L hasta aproximadamente 320 mOsm/L o desde aproximadamente 250 mOsm/L hasta aproximadamente 320 mOsm/L.

En algunas modalidades, la osmolaridad administrable de cualquier formulación descrita aquí está diseñada para que sea isotónica con la estructura ótica objetiva (por ejemplo, la endolinfa, la perilinfa o similares) . En modalidades específicas, las composiciones para el auris descritas aquí se formulan para proporcionar una osmolaridad administrada adecuada para la perilinfa en el sitio objetivo de acción de aproximadamente 250 hasta aproximadamente 320 mOsm/L, y preferiblemente desde aproximadamente 270 hasta aproximadamente 320 mOsm/L. En modalidades específicas, las composiciones para el auris descritas aquí se formulan para proveer una osmolalidad adecuada para la perilinfa administrable en el sitio objetivo de acción de aproximadamente 250 hasta aproximadamente 320 mOsm/kg de H20, o una osmolalidad de aproximadamente 270 hasta aproximadamente 320 mOsm/kg de H20. En modalidades específicas, la osmolaridad/osmolalidad administrable de las formulaciones (esto es, la osmolaridad/osmolalidad de la formulación en ausencia de agentes gelificantes o espesantes (por ejemplo, polímeros de gel termorreversible) se ajusta, por ejemplo, mediante el uso de concentraciones apropiadas de sales (por ejemplo, concentración de sales de potasio o sodio) o mediante el uso de agentes de tonicidad que hacen que las formulaciones sean compatibles con la endolinfa y/o compatibles con la perilinfa (estos es, isotónicas con la endolinfa y/o la perilinfa) en la administración en el sitio objetivo. La osmolaridad de una formulación que comprende un polímero de gel termorreversible es una medida ño confiable debido a la asociación de cantidades variables de agua con las unidades monoméricas del polímero. La osmolaridad práctica de una formulación (esto es, la osmolaridad en ausencia de un agente gelificante o espesante (por ejemplo, un polímero de gel termorreversible) es una medida confiable y se mide mediante cualquier método adecuado (por ejemplo, método de depresión del punto de congelación, método de depresión de vapor) . En algunos casos, las formulaciones aquí descritas proporcionan una osmolaridad administrable (por ejemplo, en un sitio objetivo (por ejemplo la perilinfa) lo que produce una perturbación mínima al ambiente del oído interno y produce una incomodidad mínima (por ejemplo, vértigo y/o náusea) a un mamífero por administración.

En algunas modalidades, cualquier formulación aquí descrita es isotónica con la perilinfa y/o la endolinfa. Las formulaciones isotónicas se proporcionan mediante la adición de un agente de tonicidad. Los agentes de tonicidad adecuados incluyen, pero no limitan a cualquier azúcar, sal o combinaciones o mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables, tales como, pero no limitándose a dextrosa, glicerina, manitol, sorbitol, cloruro de sodio y otros electrolitos. En algunas modalidades, los agentes de tonicidad son no ototóxicos .

Las composiciones útiles para el auris incluyen una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un rango aceptable. Tales sales incluyen las que contienen cationes sodio, potasio o amonio y aniones cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.

En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí tienen un pH y/o una osmolaridad práctica tal como se describe aquí, y tiene una concentración de ingrediente farmacéutico activo entre aproximadamente 1 µ? y aproximadamente 10 µ?, entre aproximadamente 1 mM y aproximadamente 100 mM, entre aproximadamente 0.1 mM y aproximadamente 100 mM que va entre aproximadamente de 0.1 mM y aproximadamente 100 nM. En algunas modalidades, las formulaciones aquí descritas tienen un pH y/o una osmolaridad práctica tal como se describe aquí, y tienen una concentración de ingrediente farmacéuticamente activo entre aproximadamente 0.01% - aproximadamente 20%, entre aproximadamente 0.01% - aproximadamente 10%, entre aproximadamente 0.01. % - aproximadamente 7.5%, entre aproximadamente 0.01% - 6%, entre aproximadamente 0.01 - 5%, entre aproximadamente 0.1 - aproximadamente 10%, o entre 0.1 - aproximadamente 6% del ingrediente activo por peso de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones aquí descritas tienen un pH y/o una osmolaridad práctica tal como se describe aquí, y tienen una concentración de ingrediente farmacéutico activo entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 70 mg, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 70 mg/ml, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg/ml, entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml, entre aproximadamente 1 mg/ml, hasta aproximadamente 10 mg/ml, entre aproximadamente 1 mg/ml hasta aproximadamente 5 mg/ml, o entre aproximadamente 0.5 mg/ml hasta aproximadamente 5 mg/ml del agente activó por volumen de la formulación. En algunas modalidades, las formulaciones descritas aquí tienen un pH y/o una osmolaridad práctica tal como se describe aquí, y tienen una concentración de ingrediente farmacéuticamente activo entre aproximadamente 1 pg/ml y aproximadamente 500 pg/ml, entre aproximadamente 1 pg/ml y aproximadamente 250 pg/ml, entre aproximadamente 1 pg, y aproximadamente 100 pg/ml, entre aproximadamente 1 pg/ml y aproximadamente 50 pg/ml, o entre aproximadamente 1 pg/ml y aproximadamente 20 pg/ml del agente activo por volumen de la formulación.

Tamaño de Partícula La reducción del tamaño se utiliza para incrementar el área de superficie y/o modular las propiedades de disolución de la formulación. También se utiliza para mantener una distribución de tamaño de partícula promedio consistente (PSD) (por ejemplo, partículas de tamaño de micrómetro, partículas de tamaño de nanómetro o similares) para cualquier formulación descrita aquí. En algunas modalidades,- cualquier formulación descrita aquí comprende multipartículas , esto es, una pluralidad de tamaños de partículas (por ejemplo, partículas micronizadas , partículas de nanotamaño, partículas no dimensionadas , partículas coloidales); esto es, la formulación es una formulación de micropartículas . En algunas modalidades, cualquier formulación aquí descrita comprende uno o más agentes terapéuticos en micropartículas (por ejemplo, micronizados) . La micronización es un proceso para reducir el diámetro promedio de las partículas de un material sólido. Las partículas micronizadas van desde tamaño de aproximadamente micrómetros en diámetro hasta tamaño de aproximadamente nanómetros en diámetro. En algunas modalidades, el diámetro medio de las partículas en un sólido micronizado va de 0.5 pm hasta aproximadamente 500 µp?. En algunas modalidades, el diámetro medio de las partículas en un sólido micronizado va desde aproximadamente 1 µt? hasta aproximadamente 200 µp?. En algunas modalidades, el diámetro medio de las partículas en un sólido micronizado va desde aproximadamente 2 µt? hasta aproximadamente 100 µtt?. En algunas modalidades, el diámetro medio de las partículas en un sólido micronizado va desde aproximadamente 3 µp? hasta aproximadamente 50 µ?a. En algunas modalidades, un sólido micronizado en partículas comprende tamaños de partícula de menos de 5 micrones aproximadamente, menos de aproximadamente 20 micrones y/o menos de aproximadamente 100 micrones . En algunas modalidades, el uso de partículas (por ejemplo, partículas micronizadas ) de un agente antimicrobiano permite una liberación extendida y/o sostenida del agente antimicrobiano a partir de cualquier formulación aquí descrita en comparación con una formulación que comprende agentes antimicrobianos que no están conformados en micropartículas (por ejemplo, no micronizado) . En algunos casos, las formulaciones que contienen agentes antimicrobianos en micropartículas (por ejemplo, micronizados ) son eyectados desde una jeringa de 1 mL adaptada con una aguja 27G sin ningún atascamiento o taponamiento .

En algunos casos, cualquier partícula en cualquier formulación aquí descrita es una partícula recubierta (por ejemplo, una partícula micronizada recubierta, nanopartículas) y/o una microesfera y/o una partícula liposomal. Las técnicas de reducción de tamaño de partículas incluyen, a manera de ejemplo, trituración, molienda (por ejemplo, molienda por atrición con aire (molienda de chorro), molienda con bolas), coacervación, coacervación compleja, homogenización a alta presión, secado por aspersión y/o cristalización de un fluido supercrítico . En algunos casos, las partículas son dimensionadas por impacto mecánico (por ejemplo, por molino de martillos, molino de bolas y/o molino de pasadores) . En algunos casos, las partículas son dimensionadas a través de energía fluida (por ejemplo, por molinos de chorro en espiral, molinos de chorro en circuito, y/o molinos de chorro en lecho fluidizado) . En algunas modalidades las formulaciones aquí descritas comprenden partículas cristalinas y/o partículas isotrópicas. En algunas modalidades, las formulaciones aquí descritas comprenden partículas amorfas y/o partículas anisotrópicas . En algunas modalidades, las formulaciones aquí descritas comprenden partículas de agentes terapéuticos donde el agente terapéutico es una base libre, o una sal o un profármaco de un agente terapéutico, o cualquier combinación de los mismos.

En algunas modalidades, una formulación descrita aquí comprende uno o más agentes antimicrobianos donde el agente antimicrobiano comprende nanopartículas . En ciertas modalidades, una formulación aquí descrita comprende perlas de agentes antimicrobianos (por ejemplo, perlas de vancomicina) que se recubren opcionalmente con excipientes de liberación controlada. En algunas modalidades, una formulación descrita aquí comprende un agente antimicrobiano que es granulado y/o reducido en tamaño recubierto con excipientes de liberación controlada, las partículas de agente antimicrobiano recubierto granulado son micronizadas entonces opcionalmente y/o formuladas en cualquiera de las composiciones aquí descritas.

En algunos casos, una combinación de un agente antimicrobiano es una molécula neutra, un ácido libre o una base libre y/o una sal del agente antimicrobiano que se usa para preparar formulaciones de agentes óticos de liberación por pulsos usando los procedimientos aquí descritos. En algunas formulaciones, se usa una combinación de un agente antimicrobiano micronizado (y/o sal o profármaco del mismo) y partículas recubiertas (por ' ejemplo, nanopartículas , liposomas, microesferas ) para preparar formulaciones de agentes óticos de liberación pulsada utilizando cualquier procedimiento descrito aquí. Alternativamente, se alcanza un perfil de liberación pulsado solubilizando hasta 20% de la dosis administrada del agente antimicrobiano (por ejemplo, agente antimicrobiano micronizado, base libre, ácido libre o sal o profármaco del mismo; agente antimicrobiano en micropartículas , base libre, ácido libre o sal o profármaco del mismo) con la ayuda de ciclodextrinas , surfactantes (por ejemplo, poloxámeros (407, 338, 188), tween (80, 60, 20, 81), aceite de castor PEG- hidrogenado, cosolventes tales como N-metil-2-pirrolidona o similares y preparando formulaciones de liberación pulsada utilizando cualquier procedimiento aquí descrito.

En modalidades específicas, cualquier formulación compatible con el auris descrita aquí comprende uno o más agentes farmacéuticos micronizados (por ejemplo, agentes antimicrobianos) . En algunas de tales modalidades un agente farmacéutico micronizado comprende partículas micronizadas, partículas micronizadas recubiertas (por ejemplo, con un recubrimiento de liberación extendida) , o una combinación de los mismos. En algunas de tales modalidades, un agente farmacéutico micronizado que comprende partículas micronizadas, partículas micronizadas recubiertas, o una combinación de las mismas, comprende un agente antimicrobiano como una molécula neutra, un ácido libre, una base libre, una sal, un profármaco o cualquier combinación de los mismos. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica descrita aquí comprende un agente antimicrobiano como un polvo micronizado. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica descrita aquí comprende un agente antimicrobiano en la forma de un agente antimicrobiano micronizado en polvo.

Los agentes antimicrobianos en multiparticulas y/o micronizados descritos aquí se administran a una estructura del auris (por ejemplo, el oído interno) por medio de cualquier tipo de matriz que incluye matrices sólidas, líquidas o en gel. En algunas modalidades, los agentes en micropartículas y/o micronizados antimicrobianos descritos aquí se administran a una estructura del auris (por ejemplo, el oído interno) por medio de cualquier tipo de matriz que incluye matrices sólidas, líquidas o en gel, a través de inyección intratimpánica .

Características dé Liberación Regulables La liberación del agente activo de cualquier formulación, disposición o dispositivo descrito aquí es opcionalmente regulable hasta las características de liberación deseadas. En algunas modalidades, una composición descrita aquí es una solución que está sustancialmente libre de componentes gelificantes . En tales casos, la composición proporciona esencialmente una liberación inmediata de un agente activo. En algunas de tales modalidades, la composición es útil en perfusión de estructuras óticas, por ejemplo, durante una cirugía.

En algunas modalidades, una composición descrita aquí es una solución que está sustancialmente libre de componentes gelificantes y comprende un agente ótico micronizado (por ejemplo, un corticosteroide , un agente antimicrobiano o similares). En algunas de tales modalidades, la composición proporciona la liberación de un agente activo desde aproximadamente 2 días hasta aproximadamente 4 días. En algunas modalidades, una composición descrita aquí comprende un agente gelificante (por ejemplo, poloxámero 407) y proporciona la liberación de un agente activo durante un período que va desde aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 3 días. En algunas modalidades, una composición descrita aquí comprende un agente gelificante (por ejemplo, poloxámero 407) y proporciona la liberación de un agente activo durante un período que va desde aproximadamente 1 día hasta . aproximadamente 5 días. En algunas modalidades, una composición descrita aquí comprende un agente gelificante (por ejemplo, poloxámero 407) y proporciona la liberación de un agente activo durante un período que va desde aproximadamente 2 días a 7 días .

En algunas modalidades, una composición descrita aquí comprende un agente gelificante (por ejemplo, poloxámero 407) en combinación con un agente ótico micronizado y proporciona liberación sostenida extendida durante un período de tiempo más largo. En algunas modalidades, una composición aquí descrita comprende aproximadamente 14-17% de un 'agente gelificante (por ejemplo, poloxámero 407) y un agente ótico micronizado y proporciona excelente liberación sostenida extendida durante un período desde aproximadamente una semana hasta aproximadamente 3 semanas. En algunas modalidades, una composición descrita aquí comprende aproximadamente 18-21% de un agente gelificante (por ejemplo, poloxámero 407) y un agente ótico micronizado, y proporciona liberación sostenida extendida durante un período que va desde aproximadamente tres semanas hasta aproximadamente 6 semanas.

De acuerdo con lo anterior, la cantidad de agente gelificante en una composición, y el tamaño de partícula del agente ótico son regulables hasta el perfil dé liberación deseado de un agente ótico a partir de la composición.

Tal como se describe aquí las composiciones que comprenden agentes óticos micronizados proporcionan liberación extendida a lo largo de un período de tiempo mayor en comparación con composiciones que comprenden agentes óticos no micronizados. En algunos casos, si el agente ótico micronizado proporciona un suministro balanceado (por ejemplo, +/- 20%) del agente activo a través de una baja degradación y sirve como depósito para el agente activo; tal depósito efectúa incrementos en el tiempo de residencia del agente ótico en el oído. En modalidades específicas, la selección de un tamaño de partícula apropiado del agente activo (por ejemplo, agente activo micronizado) en combinación con la cantidad de agente gelificante en la composición proporciona características de liberación extendida regulable que permiten la liberación de un agente activo durante un período de tiempo por horas, días, semanas o meses.

En algunas modalidades, la viscosidad de cualquier formulación aquí descrita está diseñada para proveer una rata de liberación adecuada desde un gel compatible con el auris.

En algunas modalidades, la concentración de un agente espesante (por ejemplo, componentes gelificantes tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno) permite un tiempo de disolución medio regulable (MDT) . El MDT es irreversiblemente proporcional a la rata de liberación de un agente activo de una composición o dispositivo descrito aquí.

Experimentalmente , el agente ótico liberado ha satisfecho opcionalmente la ecuación de Korsmeyer-Peppas Q — = frtn + b Qa donde Q es la cantidad de agente ótico liberado en el tiempo t, Qa es la cantidad global liberada de agente - ótico , k es una constante de liberación del n° orden, n es un número sin dimensiones que caracteriza el mecanismo de disolución y b es el intercepto del eje, caracterizando el mecanismo de liberación explosivo inicial donde n = 1 característica en una erosión controladas por un mecanismo. El tiempo de disolución media (MDT) es la suma de los diferentes períodos de tiempo que el fármaco permanece en la matriz antes de la liberación, dividido por el número total de moléculas y es opcionalmente calculado mediante: MDT = — nfr—" 1/n n + 1 Por ejemplo, una relación lineal entre el tiempo de disolución media (MDT) de una composición o dispositivo y la concentración del agente gelificante (por ejemplo, poloxámero) ' indica que el agente- ótico se libera debido a la erosión del gel polimérico (por ejemplo, poloxámero) y no a través de la difusión. En otro ejemplo, la relación no lineal indica la liberación de un agente ótico a través de una combinación de difusión y/o degradación del gel en polímero.

En otro ejemplo, un tiempo de eliminación del gel de una composición o dispositivo (una liberación más rápida de un agente activo) indica un tiempo de disolución menor (MDT) . La concentración de los componentes gelif icantes y/o agentes activos en una composición se prueba para determinar los parámetros adecuados para MDT. En algunas modalidades, los volúmenes de inyección se probaron para determinar los parámetros adecuados para estudios preclínicos y clínicos. La fuerza del gel y la concentración del agente activo afectan la liberación de la cinética como un agente ótico a partir de la composición. A una baja concentración de poloxámeros, la velocidad de eliminación es acelerada (MDT es más bajo) . Un incremento en la concentración del agente ótico en la composición o dispositivo prolonga el tiempo de residencia y/o el MDT de agentes óticos en el oído.

En algunas modalidades, el MDT para el poloxámero de una composición o dispositivo descritos aquí es al menos 6 horas.

En algunas modalidades, el MDT para el poloxámero de una composición o dispositivo descritos aquí es al menos 10 horas .

En algunas modalidades, el MDT para un agente activo de una composición o dispositivo descritos aquí es desde aproximadamente 30 horas hasta aproximadamente 48 horas. En algunas modalidades, el MDT para un agente activo de una composición o dispositivo descritos aquí es desde aproximadamente 30 horas hasta aproximadamente 96 horas. En algunas modalidades, el MDT para un agente activo de una composición o dispositivo descritos aquí es desde aproximadamente 30 horas hasta aproximadamente 1 semana. En algunas modalidades, el MDT para una composición o dispositivo descritos aquí es desde aproximadamente una semana hasta aproximadamente 6 semanas .

En algunas modalidades, el tiempo de residencia medio (MRT) para un 'agente activo en una composición o dispositivo descritos aquí es desde aproximadamente 20 horas hasta aproximadamente 48 horas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo de una composición o dispositivo descritos aquí es desde aproximadamente 20 horas hasta aproximadamente 96 horas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo de una composición o dispositivo descritos aquí es desde aproximadamente 20 horas hasta aproximadamente 1 semana.

En algunas modalidades, el MRT para agente activo es aproximadamente 20 horas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 30 horas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 40 horas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 50 horas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 60 horas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 70 horas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 80 horas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 90 horas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 1 semana. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 90 horas. En algunas modalidades, el MRT para una composición o dispositivo descritos aquí va desde aproximadamente una semana hasta aproximadamente 6 semanas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 1 semana. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 2 semanas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 3 semanas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 4 semanas. En algunas modalidades, el MRT para un agente activo es aproximadamente 5 semanas. La vida media de un agente ótico y el tiempo medio de residencia medio para el agente ótico se determinan para cada formulación midiendo la concentración del agente ótico en la perilinfa utilizando procedimientos descritos aquí.

En ciertas modalidades, cualquier formulación ótica de liberación controlada descrita aquí incrementa la exposición de un agente ótico e incrementa el Área Bajo la Curva (AUC) en fluidos óticos (por ejemplo, la endolinfa y/o la perilinfa) en aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80% o aproximadamente 90% en comparación con una formulación que no sea una formulación ótica de liberación controlada. En ciertas modalidades, cualquier formulación ótica de liberación controlada descrita aquí incrementa el tiempo de exposición de un agente ótico y disminuye el Cmax en fluidos óticos (por ejemplo, la endolinfa y/o la perilinfa) en aproximadamente 40%, aproximadamente 30%, aproximadamente 20%, o aproximadamente 10%, en comparación con una formulación que no sea una formulación ótica de liberación controlada. En ciertas modalidades, cualquier formulación ótica de liberación controlada descrita aquí altera (por ejemplo, reduce) la proporción de Cmax a Cmin en comparación con una formulación que no .sea una formulación ótica de liberación controlada. En ciertas modalidades, cualquier formulación ótica de liberación controlada descrita aquí incrementa la exposición de un agente ótico e incrementa la longitud de tiempo durante la cual la concentración de un agente ótico está por encima de Cmin en aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80% o aproximadamente 90% en comparación con una formulación que no sea una formulación ótica de liberación controlada. En ciertos casos, las formulaciones de liberación controlada descritas aquí retardan el tiempo hasta Cmax. En ciertos casos, la liberación controlada balanceada de un fármaco prolonga el tiempo de concentración que el fármaco permanecerá por encima de Cmin. En algunas modalidades, las composiciones para el auris descritas aquí prolongan el tiempo de residencia de un fármaco en el oído interno y proporcionan un perfil de exposición estable del fármaco. En algunos casos, un incremento en la concentración de un agente activo en la composición satura el proceso de eliminación y permite que se alcance más rápida y establemente un estado de equilibrio.

En ciertos casos, una vez que la exposición al fármaco (por ejemplo, concentración en la endolinf o la perilinfa) de un fármaco alcanza el estado de equilibrio, la concentración del fármaco en la endolinfa o la perilinfa permanece en o aproximadamente en la dosis terapéutica durante un período extendido de tiempo (por ejemplo, un día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días o 1 semana, 3 semanas, 6 semanas, 2 meses) . En algunas modalidades, la concentración en estado de equilibrio del agente activo liberado desde una formulación de liberación controlada descrita aquí es aproximadamente de 5 a aproximadamente 20 veces la concentración en el estado de equilibrio de un agente activo liberado desde una formulación que no sea una formulación de liberación controlada. En algunas modalidades, la concentración en el estado de equilibrio del agente liberado a partir de una formulación de liberación controlada descrita aquí es aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 veces la concentración en el estado de equilibrio de un agente liberado a partir de una formulación que no sea una formulación de liberación controlada. La Figura 5 muestra la liberación controlable predicha de un agente activo a partir de cuatro composiciones.

Formulaciones Farmacéuticas Se proporcionan aquí composiciones o dispositivos farmacéuticos que incluyen al menos un agente antimicrobiano y un diluyente (s) , excipiente (s) , o vehículo (s) farmacéuticamente aceptable (s) . En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen otros agentes medicinales o. f rmacéuticos, vehículos, adyuvantes, tales como agentes preservantes, estabilizantes, humectantes o agentes emulsificantes , promotores de la disolución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas también contienen otras sustancias terapéuticas.

En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos descritos aquí incluyen un colorante para ayudar a potenciar la visualización del gel cuando se aplica. En algunas modalidades, los colorantes que son compatibles con las composiciones o dispositivos aceptables por el auris descritos aquí incluyen azul de Evans (por ejemplo, 0.5% del peso total de una formulación ótica) , azul de etileno (por ejemplo, 1% del peso total de una formulación ótica) , azul de Isosulfano (por ejemplo, 1% del peso total de una formulación ótica), azul de Tripano (por ejemplo, 0.15% del peso total de una formulación ótica) , y/o verde de indocianina (por ejemplo, 25mg/vial) . Otros colorantes comunes, por ejemplo, FD&C Rojo 40, FD&C rojo 3, FD&C amarillo 5, FD&C amarillo 6, FD&C azul 1, FD&C azul 2, FD&C verde 3, colorantes de fluorescencia (por ejemplo, isotiocianato de f luoresceína, rodamina, Alexa Fluors, DyLight Fluors) y/o colorantes que sean visualizables en conjunción con técnicas de imagen no invasivas tales como MRI, barridos CAT, barridos PET o similares. Colorantes MRI basados en gadolinio, colorantes con base de yodo, colorantes con base de bario o similares también se contemplan para uso con cualquier formulación ótica descrita aquí. Otros colorantes que son compatibles con cualquier formulación o composición descritas aquí se encuentran en el catálogo Sigma-Aldrich bajo colorantes (el cual se incluye aquí como referencia para tal divulgación) .

En algunas modalidades, los dispositivos mecánicos o de imágenes se utilizan para monitorear o supervisar la audición, balance o cualquier otro transtorno del auris. Por ejemplo, los dispositivos de imagen por resonancia magnética (MRI) se contemplan específicamente dentro del alcance de las modalidades, donde los dispositivos MRI (por ejemplo, dispositivos 3 Tesla MRI) son capaces de evaluar la progresión de la enfermedad de Meniere, y el subsecuente tratamiento con las formulaciones farmacéuticas divulgadas aquí. Los colorantes con base en gadolinio, los colorantes con base en yodo, los colorantes con base en bario o similares también se contemplan para uso con cualquier composición o dispositivo compatibles con el auris descritos aquí y/o con cualquier dispositivo mecánico o de imágenes descritos aquí. En ciertas modalidades, se utiliza hidrato de gadolinio en combinación con MRI y/o cualquier composición o dispositivo farmacéuticos descritos aquí para evaluar la severidad de la enfermedad (por ejemplo, el tamaño de los hidropes endolinfáticos) , la penetración de la formulación en el oído interno y/o la efectividad terapéutica de las formulaciones/ dispositivos farmacéuticos en las enfermedades óticas descritas aquí (por ejemplo, enfermedad de Meniere) . Cualquier composición o dispositivo farmacéutico descrito aquí se administra localizando la composición o dispositivo en contacto con la crista fenestra cóclea, la ventana redonda, la cavidad timpánica, la membrana timpánica, el auris media o el auris externa.

En una realización específica de las formulaciones de agentes farmacéuticos antimicrobianos de liberación controlada aceptables por el auris descritos aquí, el agente antimicrobiano se proporciona en una matriz en gel, también denominada aquí como "formulaciones en gel aceptables por el auris", " formulaciones en gel aceptables por el auris", "formulaciones en gel aceptables por el auris media", " formulaciones en gel aceptables por el auris externa" , "formulaciones en gel para el auris", o variaciones de las mismas. Todos los componentes de la formulación en gel deben ser compatibles con la estructura del auris objetivo.

Adicionalmente, las formulaciones en gel proporcionan liberación controlada del agente antimicrobiano al sitio deseado dentro de la estructura del auris objetivo; en algunas modalidades, la formulación en gel tiene también un componente de liberación inmediata o rápida para administración del agente antimicrobiano al sitio objetivo deseado. En otras modalidades, la formulación en gel tiene un componente de liberación sostenida para administración del agente antimicrobiano. En algunas modalidades, la formulación en gel comprende un agente antimicrobiano en micropartículas (por ejemplo, micronizado) . En algunas modalidades, las formulaciones en gel para el auris son biodegradables . En otras modalidades, las formuláciones en gel para el auris incluyen un excipiente mucoadhesivo para permitir la adhesión a la capa mucosa externa de la membrana de la ventana redonda. En aún otras modalidades, las formulaciones en gel para el auris incluyen un excipiente potenciador de la penetración.

En modalidades adicionales, la formulación en gel para el auris incluye un agente potenciador de la viscosidad suficiente para proveer una viscosidad de entre aproximadamente 500 y 1000000 de centipoises , entre aproximadamente 750 y 1000000 de centipoises ; entre aproximadamente 1000 y 1000000 de centipoises ; entre aproximadamente 1000 y 400000 centipoises ; entre aproximadamente 2000 y 100000 centipoises ,· entre aproximadamente 3000 y 50000 centipoises ; entre aproximadamente 4000 y 25000 centipoises ; entre aproximadamente 5000 y 20000 centipoises; o entre aproximadamente 6000 y 15000 centipoises. En algunas modalidades, la formulación en gel para el auris contiene un agente potenciador de la viscosidad suficiente para proveer una viscosidad de entre aproximadamente 50000 y 1000000 de centipoises.

En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos descritos aquí son composiciones o dispositivos de baja viscosidad a temperatura corporal. En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos de baja viscosidad contienen desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% de un agente potenciador de la viscosidad (por ejemplo, componentes de gelificación tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno) . En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos de baja viscosidad contienen desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 10% de un agente potenciador de la viscosidad (por ejemplo, componentes de gelificación tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno) . En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos de baja viscosidad contienen desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10% de un agente potenciador de la viscosidad (por ejemplo, componentes de gelificación tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno) . En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos de baja viscosidad son sustancialmente libres de un agente potenciador de la viscosidad (por ejemplo, componentes de gelificación tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno) . En1 algunas modalidades, una composición o dispositivo antimicrobiano de baja viscosidad descrita aquí proporciona una viscosidad aparente que va desde aproximadamente .100 cP hasta aproximadamente 10000 cP.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo antimicrobiano de baja viscosidad descritos aquí proporciona una viscosidad aparente que va desde aproximadamente 500 cP hasta aproximadamente 10000 cP. En algunas modalidades, una composición o dispositivo antimicrobiano de baja viscosidad descritos aquí proporcionan una viscosidad aparente que va desde aproximadamente 1000 cP hasta aproximadamente 10000 cP.

En algunas de tales modalidades, una composición o dispositivo antimicrobianos de baja viscosidad se administran en combinación con una intervención ótica externa, por ejemplo, un procedimiento quirúrgico, que incluye pero no se limita a cirugía del oído medio, cirugía del oído interno, timpanostomía, cocleostomía, laberintotomía, mastoidectomía, estapedectomía, estapedotomía, saculotomía endolinfática o similares. En algunas de tales modalidades, una composición o dispositivo antimicrobiano de baja viscosidad se administra durante una intervención ótica. En otras tales modalidades, se administra una composición o dispositivo antimicrobiano de baja viscosidad antes de la intervención ótica.

En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos descritos aquí son composiciones o dispositivos de alta viscosidad a temperatura corporal. En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos de alta viscosidad contienen desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 25% de un agente potenciador de la viscosidad (por ejemplo, componentes de gelificación tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno) . En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos de alta viscosidad contienen desde aproximadamente 14% hasta aproximadamente 22% de un agente potenciador de la viscosidad (por ejemplo, componentes de gelificación tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno) . En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos de alta viscosidad o contienen desde aproximadamente 15% hasta aproximadamente 21% de un agente potenciador de la viscosidad (por ejemplo, componentes de gelificación tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno) . En algunas modalidades, una composición o dispositivo antimicrobianos de alta viscosidad descritos aquí proporcionan . una viscosidad aparente que va desde aproximadamente 100000 cP hasta aproximadamente 1000000 cP.

En algunas modalidades, una composición o dispositivo antimicrobianos de alta viscosidad descritos aquí proporcionan una viscosidad aparente que va desde aproximadamente 150000 cP hasta aproximadamente 500000 cP. En algunas modalidades, una composición o dispositivo antimicrobianos de alta viscosidad descritos aquí proporciona una viscosidad aparente que va desde aproximadamente 250000 cP hasta aproximadamente 500000 cP. En algunas de tales modalidades, una composición o dispositivo de alta viscosidad son un líquido a temperatura ambiente y geles a aproximadamente entre la temperatura ambiente y la temperatura corporal (incluyendo un individuo con fiebre severa, por ejemplo, hasta aproximadamente 42°C). En algunas modalidades, una composición o dispositivo antimicrobiano de alta viscosidad se administra como monoterapia para el tratamiento de una enfermedad o condición ótica descrita aquí. En algunas modalidades, una composición o dispositivo de alta viscosidad antimicrobiana se administra en combinación con una intervención ótica externa, por ejemplo, un procedimiento quirúrgico que incluye pero no se limita a cirugía del oído medio, cirugía del oído interno, timpanostomía, cocleostomía, laberintotomía, mastoidectomía, estapedectomía, estapedotomía, saculotomía endolinfática o similares. En algunos de tales modalidades, una composición o dispositivo antimicrobianos de alta viscosidad se administra después de la intervención ótica. En otras tales modalidades, una composición o dispositivo antimicrobianos de alta viscosidad se administra antes de la intervención ótica.

En otras modalidades, las formulaciones farmacéuticas para el auris interna descritas aquí proporcionan adicionalmente un hidrogel aceptable por el auris; en aún otras modalidades, las formulaciones farmacéuticas para el auris proporcionan una microesfera o micropartícula aceptable por el auris; en aún otras modalidades, las formulaciones farmacéuticas para el auris proporcionan un liposoma aceptable por el auris. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas para el auris proporcionan una espuma aceptable por el auris,¦ en aún otras modalidades, las formulaciones farmacéuticas para el auris proporcionan una tintura aceptable para el auris; en aún otras modalidades, las formulaciones farmacéuticas proporcionan un material esponjoso de formación in situ aceptable por el auris. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas para el auris proporcionan un gel de liberación de solvente aceptable por el auris. En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas para el auris proporcionan un gel curable por radiación actínica. En modalidades, adicionales incluyen un gel termorreversible en las formulaciones farmacéuticas para el auris, tales que en la preparación del gel a temperatura ambiente o por debajo de ella, la formulación es un fluido, pero en la aplicación del gel en o cerca del sitio objetivo del auris interna y/o del auris media, incluyendo la cavidad timpánica, la membrana de la ventana redonda o la crista fenestra, la formulación farmacéutica para el auris se endurece o se hace rígida formándose una sustancia similar a un gel .

En modalidades adicionales o alternativas, las formulaciones en gel para el auris son capaces, de ser administradas en o cerca de la membrana de la ventana redonda a través de inyección intratimpánica . En otras modalidades, las formulaciones en gel para el auris se administran en o cerca de la ventana redonda o de la crista fenestra cóclea a través de una entrada a través de una incisión postauricular y manipulación quirúrgica en o cerca de la ventana redonda o del área de la crista fenestra cóclea. Alternativamente, la formulación en gel para el auris se aplica mediante jeringa y aguja, donde la aguja se inserta a través de la membrana timpánica y se guía hacia el área de la ventana redonda de la crista fenestra cóclea. Las formulaciones en gel para el auris se depositan entonces en o cerca de la ventana redonda o de la crista fenestra cóclea para tratamiento localizado de trastornos óticos autoinmunes. En otras modalidades, las formulaciones en gel para el auris se aplican a través de microcatéteres implantados en el paciente, y en aún modalidades adicionales las formulaciones se administran a través de un dispositivo de bomba en o cerca de la membrana de la ventana redonda. En aún modalidades adicionales, las formulaciones en gel para el . auris se aplican en o cerca de la membrana de la ventana redonda a través de un dispositivo de microinyección. En aún otras modalidades, las formulaciones en gel para el auris se aplican en la cavidad timpánica. En algunas modalidades, las formulaciones en gel para el auris se aplican sobre la membrana timpánica. En aún otras modalidades, las formulaciones en gel para el auris se aplican sobre o en el canal auditivo.

En modalidades adicionales específicas, cualquier composición o dispositivo farmacéutico descritos aquí comprenden un agente antimicrobiano en multiparticulas en una matriz líquida (por ejemplo, una composición líquida para inyección intratimpánica, o gotas óticas) . En ciertas modalidades, cualquier composición farmacéutica descrita aquí comprende un agente antimicrobiano en multiparticulas en una matriz sólida.

Formulaciones de Liberación Controlada En general, las formulaciones de liberación controlada imparten control sobre la liberación del fármaco con respecto al sitio de liberación y al tiempo de liberación dentro del cuerpo. Tal como se discute aquí, la liberación controlada se refiere a liberación inmediata, liberación retardada, liberación sostenida, liberación extendida, liberación variable, liberación pulsátil y liberación bimodal . La liberación controlada ofrece muchas ventajas. En primer lugar, la liberación controlada de un agente farmacéutico permite una dosificación menos frecuente y minimiza así el tratamiento repetido. En segundo lugar, el tratamiento con liberación controlada da como resultado una utilización más eficiente del fármaco y menos cantidad del compuesto permanece como residuo. En tercer lugar, la liberación controlada ofrece la posibilidad de administración localizada del fármaco por colocación de un dispositivo de administración o formulación en el sitio de la enfermedad. Aún adicionalmente , la liberación controlada ofrece la oportunidad de administrar y liberar dos o más fármacos diferentes, teniendo cada uno un perfil de liberación único, o liberar el mismo fármaco a diferentes ratas o durante duraciones diferentes, por medio de una unidad de dosificación individual.

De acuerdo con lo anterior, un aspecto de las modalidades divulgadas aquí es proveer una composición o dispositivo de un agente antimicrobiano aceptable por el auris de liberación controlada para el tratamiento de trastornos autoinmunes, infecciones y/o trastornos inflamatorios. El aspecto de liberación controlada de las composiciones y/o formulaciones y/o dispositivos divulgados aquí se imparte a través de una variedad de agentes, incluyendo pero no limitándose a excipientes, agentes o materiales que son aceptables para uso en el auris interna u otra estructura ótica. A manera de ejemplo solamente, tales excipientes, agentes o materiales incluyen un polímero aceptable por el auris, un potenciador de la viscosidad aceptable por el auris, un gel aceptable por el auris, una tintura aceptable por el auris, una espuma aceptable por el auris, un xerogel aceptable por el auris, una microesfera o micropartícula aceptable por el auris, un hidrogel aceptable por el auris, un material esponjoso de formación in si tu aceptable por el auris, un gel curable por radiación actínica aceptable por el auris, un gel de liberación de solvente aceptable por el auris, un liposoma aceptable por el auris, una nanocápsula o nanoesfera aceptable por el auris, un gel termorreversible aceptable por el auris o combinaciones de los mismos .

Geles Aceptables por el Auris Los geles, a veces denominados gelatinas, han sido definidos de diversas maneras. Por ejemplo, la United States Pharmacopoeia define los geles como sistemas semisólidos que consisten bien de suspensiones hechas a partir de partículas inorgánicas pequeñas o de moléculas . orgánicas grandes interpenetradas por un líquido. Los geles incluyen un sistema de fase sencilla o de doble fase. Un gel de fase sencilla consiste de macromoléculas orgánicas distribuidas de forma uniforme a través de un líquido de tal forma que no existen fronteras evidentes entre las macromoléculas dispersas y el líquido. Algunos geles de fase sencilla se preparan a partir de macromoléculas sintéticas (por ejemplo, carbómeros) o a partir de gomas naturales, (por ejemplo, tragacanto) . En algunas modalidades, los geles de fase sencilla son generalmente acuosos, pero también pueden hacerse utilizando alcoholes y aceites. Los geles de doble fase consisten de una red de partículas discretas pequeñas.

Los geles también pueden clasificarse como hidrófobos o hidrofílieos . En ciertas modalidades, la base de un gel hidrófobo consiste de una parafina líquida con polietileno o ácidos grasos gelificados con sílica coloidal, o jabones de aluminio o zinc. En contraste, la base de los geles hidrófobos consiste generalmente de agua, glicerol o propilenglicol gelificados con un agente gelificante adecuado (por ejemplo, tragacanto, almidón, derivados de celulosa, carboxivinilpolímeros , y silicatos de magnesio y aluminio) .

En ciertas modalidades, la reología de las composiciones o dispositivos divulgados aquí es pseudo plástica, plástica, tixotrópica, o dilatante.

En una realización la formulación aceptable por el auris de viscosidad potenciada descrita aquí no es líquida a temperatura ambiente. En- ciertas modalidades, la formulación de viscosidad potenciada se caracteriza por una transición de fases entre la temperatura ambiente y la temperatura corporal (incluyendo un individuo con una fiebre severa, por ejemplo, hasta 42°C) . En algunas modalidades la transición de fases ocurre a 1°C por debajo de la temperatura corporal, a 2°C por debajo de la temperatura corporal, a 3°C por debajo de la temperatura corporal, a 4°C por debajo de la temperatura corporal, a 6°C por debajo de la temperatura corporal, a 8°C por debajo de la temperatura corporal, o a 10 °C por debajo de la temperatura corporal. En algunas modalidades, la transición de fases ocurre aproximadamente 15 °C por debajo de la temperatura corporal, a aproximadamente 20 °C por debajo de la temperatura corporal o a aproximadamente 25 °C por debajo de la temperatura corporal. En modalidades específicas, la temperatura de gelificación (Tgel) de una formulación descrita aquí es aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, o aproximadamente 30 °C. En ciertas modalidades, la temperatura de gelificación (Tgel) de una formulación descrita aquí es aproximadamente 35 °C, o aproximadamente 40 °C. En una realización, la administración de cualquier formulación descrita aquí a aproximadamente la temperatura corporal reduce o inhibe el vértigo asociado con la administración intratimpánica de formulaciones óticas. Se incluyen dentro de la definición de temperatura corporal la temperatura corporal de un individuo saludable, o de un individuo no saludable, incluyendo un individuo con fiebre (hasta 42°C aproximadamente). En algunas modalidades, las composiciones o dispositivos farmacéuticos descritos aquí son líquidos a aproximadamente temperatura ambiente y se administran a o cerca de la temperatura ambiente, reduciendo o mejorando los efectos colaterales tales como, por ejemplo, vértigo .

Los polímeros compuestos de polioxipropileno y polioxietileno forman geles termorreversibles cuando se incorporan en soluciones acuosas. Estos polímeros tienen capacidad de cambiar del estado líquido al estado de gel a temperaturas cercanas a la temperatura corporal, permitiendo por tanto que las formulaciones útiles sean aplicadas a las estructuras objetivo del auris. L transición de fases del estado líquido al estado de gel depende de la concentración del polímero y de los ingredientes en la solución.

El poloxamero 407 (PF-127) es un surfactante no iónico compuesto de copolímeros de polioxietileno-pólioxipropileno . Otros poloxámeros incluyen 188 (grado F-68) , 237 (grado F-87) , 338 (grado F-108) . Las soluciones acuosas de poloxámeros son estables en la presencia de ácidos, álcalis y iones metálicos. El PF-127 es un copolímero de tribloque de polioxietileno-polioxipropilerio disponible comercialmente de fórmula general E106 P70 E106, con una masa molar promedio de 13000. El polímero puede ser purificado adicionalmente por métodos adecuados que potenciarán las propiedades de gelificación del polímero. Contiene aproximadamente 70% de óxido de etileno, lo cual se traduce en su hidrofilicidad . Es uno de los de la serie de copolímeros de bloque de poloxamero ABA, cuyos miembros comparten la fórmula química mostrada más abaj o . hidrofílico hidrofilico hidrófobo El PF-127 es de interés particular puesto que las soluciones concentradas (> 20% . p/p) del copolímero se transforman desde soluciones transparentes de baja viscosidad hasta geles sólidos al calentar hasta temperatura ambiente. Este fenómeno, por lo tanto, sugiere que cuando se ponen en contacto con el cuerpo, la preparación en gel formará una estructura semisólida y un depósito de liberación sostenida. Adicionalmente , el PF-127 tiene una buena capacidad de solubilización, baja toxicidad y es, por lo tanto, considerado un buen medio para sistemas de administración de f rmacos .

En una realización alternativa, el termogel es un copolímero de tribloque PEG-PLGA-PEG (Jeong etal, Nature (1997), 388:860-2; Jeong etal, J. Control. Reléase (2000), 63:155-63; Jeong etal, Adv. Drug Delivery Rev. (2002), 54:37-51) . El polímero exhibe un comportamiento sol-gel a lo largo de una concentración de aproximadamente 5% p/p hasta aproximadamente 40% p/p. Dependiendo de las propiedades, deseadas, la relación molar láctido/glicólido en el copolímero PLGA varía desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1. Los copolímeros resultantes son solubles en agua y forman un líquido de flujo libre a temperatura ambiente, pero forman un hidrogel a temperatura corporal. Un copolímero de tribloque PEG-PLGA-PEG disponible comercialmente es RESOMER RGP t50106 manufacturado por Boehringer Ingelheim. Este material está compuesto de un copolímero PGLA de 50:50 poli (DL-láctido-co-glicólido) y es 10% p/p de PEG y tiene un peso molecular de aproximadamente 6000.

El ReGel® es una marca comercial de MacroMed Incorporated para una cierta clase de copolímeros de bloque biodegradables de bajo peso molecular que tienen propiedades de gelificación térmicas reversas tal como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,004,573, 6,117,949, 6,201,072 y 6,287,588. También incluye vehículos para fármacos poliméricos biodegradables divulgados en la solicitud pendiente de Patente de los Estados Unidos Series No. 09/906,041, 09/559,799 y 10/919,603. El vehículo biodegradable para fármacos comprende copolímeros de tribloque tipo ABA o tipo BAB o mezclas de los mismos, donde los bloques A son relativamente hidrófobos y comprenden poliésteres o poli (ortoésteres) biodegradables, y los bloques B son relativamente hidrofílicos y comprenden polietilén glicol ( PEG) , teniendo dichos copolímeros un contenido hidrófobo de entre 50.1 a 83% en peso y un contenido hidrofílico de entre 17 a 49.9% en peso, y un peso molecular global del copolímero de bloque de entre 2000 y 8000 Daltons. Los vehículos para fármacos exhiben solubilidad en agua a temperaturas por debajo de las temperaturas normales corporales de los mamíferos y sufren gelificación térmica reversible para luego existir como geles a temperaturas iguales a las temperaturas corporales fisiológicas de . los mamíferos. El polímero de bloque A hidrófobo biodegradable , comprende un poliéster o poli (orto éster) , en el cual el poliéster se sintetiza a partir de monómeros seleccionados del grupo consiste de D,L-láctido, D-láctido, L-láctido, ácido D,L-láctico, ácido D-láctico, ácido L-láctico, glicólido, ácido glicólico, e -caprolactona, ácido e-hidroxihexanoico, ?-butiroláctona, ácido ?-hidroxibutírico , d-valerolactona, ácido d-hidroxivalérico, ácidos hidroxibutíricos , ácido málico y copolímeros de los mismos que tienen un peso molecular promedio de entre aproximadamente 600 y 3000 Daltons. El segmento de bloque hidrofílico B es preferiblemente polietilén glicol (PEG) que tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 500 y 2200 Daltons.

Los poliésteres termoplásticos . biodegradables adicionales incluyen AtriGel® (suministrado por Atrix Laboratories, Inc.) y/o los divulgados, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,324,519; 4,938,763; 5,702,716, 5,744,153; y 5,990,194, donde , el poliéster termoplástico biodegradable adecuado se divulga como un polímero termoplástico . Ejemplos de poliésteres termoplásticos biodegradables incluyen poliláctidos , poliglicólidos , policaprolactonas , copolímeros de los mismos, terpolímeros de los mismos y cualquiera combinación de los mismos. En algunas de tales modalidades, el poliéster termoplástico biodegradable adecuado es un poliláctido, un poliglicólido, un copolímero de los mismos, un terpolímero de los mismos, o una combinación de los mismos. En una realización, el poliéster termoplástico biodegradable es 50/50 de poli (DL-láctido-co-glicólido) que tiene un grupo carboxi terminal, está presente en aproximadamente 30% en peso hasta aproximadamente 40% en peso de la composición; y tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 23000 hasta aproximadamente 45000. Alternativamente, en otra realización, el poliéster termoplástico biodegradable es 75/25 poli (DL-láctido-co-glicólido) , con un grupo carboxilo terminal; está presente en aproximadamente 40% en peso hasta aproximadamente 50% en peso de la composición; y tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 15000 hasta aproximadamente 24000. En modalidades adicionales o alternativas, los grupos terminales del poli (DL-láctido-co-glicólido) son bien sea hidroxilo, carboxilo, o éster dependiendo del método de polimerización. La policondensación del ácido láctico o glicólico proporciona un polímero con grupos terminales hidroxilo y carboxilo. La polimerización con apertura de anillo de los monómeros cíclicos del láctido glicólido con agua, ácido láctico o ácido glicólico proporciona polímeros con los mismos grupos terminales. Sin embargo, la apertura de anillo de los monómeros cíclicos con un alcohol monofuncional tal como metanol, etanol o 1-dodecanol proporciona un polímero con un grupo hidroxilo y un grupo terminal éster. La polimerización con apertura de anillo de los monómeros cíclicos con diol tal como 1,6-hexanodiol o polietilén glicol proporciona un polímero con solamente grupos terminales hidroxilo.

Puesto que los sistemas poliméricos de geles termorreversibles se disuelven de forma más completa a temperaturas reducidas, los métodos de solubilización incluyen añadir la cantidad requerida de polímero a la cantidad de agua que se va a usar a temperaturas reducidas.

En general después de humectar el polímero con agitación, la mezcla se tapa y se coloca en una cámara fría o en un contenedor termostático a aproximadamente 0-10°C con el fin de disolver el polímero. La mezcla se agita o bate para llevar a cabo una disolución más rápida del polímero del gel termorreversible . El agente antimicrobiano y los diferentes aditivos tales como reguladores, sales y preservativos se añaden subsecuentemente y se disuelven. En algunos casos, el agente antimicrobiano y/o otro agente farmacéuticamente activo se suspende si es insoluble en agua. El pH se modula mediante la adición de agentes reguladores apropiados. Las características mucoadhesivas para la membrana de la ventana redonda se imparten opcionalmente a un gel termorréversible mediante la incorporación de carbómeros mucoadhesivos para la membrana de la ventana redonda, tales como Carbopol® 934P, a la composición (Majithiya etal, AAPS PharmSciTech (2006) , 7(3), p. El; y EP0551626, las cuales se incorporan aquí como referencia para tal divulgación) .

En una realización se trata de formulaciones farmacéuticas en gel aceptables por el auris que no requieren el uso de un agente potenciador de la viscosidad añadido. Tales formulaciones en gel incorporan al menos un regulador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto usa una formulación en gel que comprende un agente antimicrobiano y un regulador farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable es un agente gelificante.

En otras modalidades, las formulaciones farmacéuticas de un agente antimicrobiano aceptables por el auris también incluyen uno o más agentes para el ajuste del ' pH o agentes reguladores para proporcionar a la endolinfa o a la perilinfa un pH adecuado. Los agentes de ajuste adecuados del pH o reguladores incluyen, pero no se limitan a acetato, bicarbonato, cloruro de amonio, citrato, fosfato, sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones o mezclas de los mismos. Tales agentes de ajuste de pH y reguladores se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición entre un pH de aproximadamente 5 y aproximadamente 9, en una realización un pH entre aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.5 y en aún otra realización un pH entre aproximadamente 6.5, '6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5. En una realización, cuando se utilizan uno o más reguladores en las formulaciones de la presente divulgación, se combina, por ejemplo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable y están presentes en la formulación final, por ejemplo, en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 20%, desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10%. En ciertas modalidades de la presente divulgación, la cantidad de regulador incluida en las formulaciones en gel es de una cantidad tal que el pH de la formulación en gel no interfiere con el sistema de regulación natural del auris media o del auris interna, o no interfiere con el pH natural de la endolinfa o la perilinfa: dependiendo de a qué lugar de la cóclea se apunta la formulación del agente antimicrobiano. En algunas modalidades, desde aproximadamente 10 µ? hasta aproximadamente 200 mM de concentración de un regulador está presente en la formulación en gel . En ciertas modalidades, desde aproximadamente 5 mM hasta aproximadamente 200 mM de concentración de un regulador está presente. En ciertas modalidades, está presente desde aproximadamente 20 mM hasta aproximadamente 100 mM de concentración de un regulador. En una realización es un regulador tal como acetato o citrato en un pH ligeramente ácido. En una realización el regulador es un regulador de acetato de sodio que tiene un pH de aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 6.5. En una realización es un regulador de citrato de sodio que tiene un pH aproximadamente de 5.0 hasta aproximadamente 8.0, o aproximadamente 5.5 hasta aproximadamente 7.0.

En una realización alternativa, el regulador utilizado es tris (hidroximetil ) aminometano, bicarbonato, carbonato o fosfato a un pH ligeramente básico. En una realización, el regulador es un regulador de bicarbonato de sodio que tiene un pH de aproximadamente 6.5 hasta aproximadamente 8.5, o aproximadamente 7.0 hasta aproximadamente 8.0. En una realización el regulador es un regulador de fosfato de sodio dibásico que tiene un pH de aproximadamente 6.0 hasta aproximadamente 9.0.

También se describen aquí formulaciones o dispositivos de liberación controlada que comprenden un agente antimicrobiano y un agente potenciador de la viscosidad. Agentes potenciadores de la viscosidad adecuados incluyen a manera de ejemplo solamente, agentes gelificantes y agentes de suspensión. En una realización, la formulación de viscosidad potenciada no incluye un regulador. En otras modalidades, la formulación de viscosidad potenciada incluye un regulador farmacéuticamente aceptable. El cloruro de sodio u otros agentes de tonicidad se utilizan opcionalmente para ajustar la tonicidad, sí es necesario.

A manera de ejemplo solamente, el agente de viscosidad aceptable por el auris incluye hidroxipropilmetil celulosa, h.idroxietil celulosa, polivinilpirrolidona, carboximetil celulosa, alcohol polivinílico, sulfato de sodio condroitina, hialuronato de sodio. Otros agentes potenciadores de la viscosidad compatibles con la estructura objetivo del auris incluyen, pero no se limitan a, acacia (goma arábiga) agar, silicato de aluminio y magnesio, alginato de sodio, estearato de sodio, Fucus Veciculosus, bentonita, carbómero, carraginato, Carbopol, xantano, celulosa, celulosa microcristalina, (MCC) , ceratonia, quitina, quitosano carboximetilado , chondrus , dextrosa, furcelarano, gelatina, goma de Ghatti, goma guar, hectorita, lactosa, sacarosa, maltodestrina, manitol, sorbitol, miel, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de esterculia, goma xantano, goma tragacanto, etil celulosa, etil hidroxietil celulosa, etilmetil celulosa, metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxietilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, poli (hidroxietil metacrilato) , oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, carbonato de propileno, copolímero de metil vinil éter/anhídrido maleico (PVM-MA) , poli (metoxietil metacrilato) , poli (metoxietoxietil metacrilato) , hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , carboximetil celulosa de sodio (CMC) , dióxido de silicio, polivinilpirrolidona (PVP: povidona) , Splenda® (dextrosa, maltodestrina y sucralosa) o combinaciones de los mismos. En modalidades específicas, el excipiente potenciador de la viscosidad es una combinación de MCC y CMC. En otra realización, el agente potenciador de la viscosidad es una combinación de quitosano carboximetilado, o quitina, y alginato. La combinación de quitina y alginato con los agentes antimicrobianos divulgados aquí actúan como una formulación de liberación controlada, restringiendo la difusión de los agentes antimicrobianos desde la morfomulación. Adicionalmente , la combinación de quitosano carboximetilado y alginato se utiliza opcionalmente para ayudar en el incremento de la permeabilidad de los agentes antimicrobianos a través de la membrana de la ventana redonda .

En algunas modalidades en una formulación de viscosidad potenciada, que comprenden desde aproximadamente 0. lmM y aproximadamente 100 mM de un agente antimicrobiano, un agente de viscosidad farmacéuticamente aceptable, y agua para inyección, la concentración del agente de viscosidad en el agua es suficiente para proveer una formulación de viscosidad potenciada con una viscosidad final que va desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 100000 cP. En ciertas modalidades, la' viscosidad del gel está en el rango desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 50000 cP, aproximadamente 100 cP hasta aproximadamente 1000 cP, aproximadamente 500 cP hasta aproximadamente 1500 cP, aproximadamente lOOOcP hasta aproximadamente 3000 cP, aproximadamente 2000 cP hasta aproximadamente 8000 cP, aproximadamente 4000 cP hasta aproximadamente 50000 cP, aproximadamente 10000 cP hasta aproximadamente 500000 cP, aproximadamente 15000 cP hasta aproximadamente 1000000 de cP.

En otras modalidades, cuando se desea un medio aún más viscoso, el gel biocompatible comprende al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75%, o aún al menos aproximadamente 80% y así sucesivamente en peso del agente antimicrobiano. En muestra altamente concentradas, la formulación de viscosidad potenciada biocompatible comprende al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 85%, al menos aproximadamente 90% o al menos aproximadamente 95% o más en peso del agente antimicrobiano.

En algunas modalidades, la viscosidad de las combinaciones en gel presentadas aquí se mide mediante procedimientos descritos. Por ejemplo, en algunas modalidades, se utiliza un Viscosímetro de cono Placa LVDV-II+CP y un Aspa de Cono CPE-40 para calcular la viscosidad de la formulación en gel aquí descrita. En otras modalidades, se utiliza un Viscosímetro Brookfield (de aspa y copa) para calcular la viscosidad de la formulación aquí descrita. En algunas modalidades los rangos de viscosidad referidos aquí se miden a temperatura ambiente. En otras modalidades, los rangos de viscosidad referidos aquí se miden a temperatura corporal (por ejemplo, a la temperatura corporal promedio de un humano saludable) .

En una realización, la formulación de viscosidad potenciada farmacéuticamente aceptable por el auris comprende al menos un agente antimicrobiano y al menos un agente de gelificación . kos agentes de gemificación adecuados para uso en la preparación de la. formulación en gel incluyen, pero no se limitan a, celulosas, derivados de celulosa, éteres de celulosa (por ejemplo, carboximetil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa) , goma guar, goma de xantano, goma de locust, alginatos (por ejemplo ácido algínico) , silicatos, almidón, tragacanto, polímeros de carboxivinilo , carraginato, parafina, petrolato y cualquier combinación o mezcla de los anteriores. En algunas otras modalidades, se utiliza la hidroxipropilmetil celulosa (Methocel®) como agente gelificante. En ciertas modalidades, los agentes potenciadores de la viscosidad descritos aquí también se utilizan como agente gelificante para las formulaciones en gel presentadas aquí.

En algunas modalidades, los agentes terapéuticos óticos divulgados aquí se dispensan como tinturas aceptables para el auris. Tal como se utilizan aquí, las tinturas (también conocidas como formadores de película) son soluciones que comprenden un solvente, un monómero o polímero, un agente activo y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Después de la aplicación a un tejido, el solvente se evapora dejando tras de sí una película de recubrimiento que comprende los monómeros o polímeros, y el agente activo. El recubrimiento protege los agentes activos y los mantiene en estado inmovilizado en el sitio de aplicación. Esto disminuye la cantidad de agente activo que puede perderse y correspondientemente incrementa la cantidad administrada al sujeto. A manera de ejemplo no limitante, las tinturas incluyen colodiones (por ejemplo, colodión flexible, USP) , y soluciones que comprenden copolímeros de sacáridos siloxano y un agente de entrecruzamiento . Los colodiones son soluciones de etiléter/etanol que contienen piroxilina (una nitrocelulosa) . Después de la aplicación, la solución de etiléter/etanol se evapora dejando tras de sí una película delgada de piroxilina. En soluciones que comprenden copolímeros de sacáridos siloxano, los copolímeros de sacáridos siloxano forman el recubrimiento después de que la evaporación del solvente inicia el entrecruzamiento de los copolímeros de sacáridos siloxano. Para divulgaciones adicionales con respecto a las tinturas, véase Remington: the Science and Practice of Pharmacy la cyal se incorpora aquí con respecto a esta materia. Las tinturas contempladas para uso aquí son flexibles de tal manera que no interfieren con la propagación de las ondas de presión a través del oído. Adicionalmente , las tinturas pueden ser aplicadas como un líquido (por ejemplo, solución, suspensión o emulsión) , un semisólido (esto es un gel, espuma, pasta o gelatina) o un aerosol.

En algunas modalidades, los agentes terapéuticos óticos divulgados aquí se dispensan en forma de una espuma de liberación controlada. Ejemplos de vehículos espumables adecuados para uso en las composiciones aquí divulgadas incluyen, pero no se limitan a, alginato y derivados del mismo, carboximetil celulosa y derivados del mismo, colágeno, polisacáridos , incluyendo, por ejemplo, dextrano, derivados de dextrano, pectina, almidón, almidones modificados tales como almidones que tienen grupos carboxilo y/o carboxamida adicionales y/o que tienen cadenas laterales hidrof í licas , celulosa y derivados de la misma agar y derivados del mismo, tales como agares estabilizados con poliacrilamida, óxidos de polietileno, glicol metacrilatos , gelatina, gomas tales como xantano, guar, karaya, gelano, arábiga, tragacanto y locust, o combinaciones de las mismas. También son adecuadas las sales de los vehículos antes mencionados, por ejemplo alginato de sodio. La formulación contiene opcionalmente de forma adicional un agente espumante, que promueve la formación de espuma, incluyendo un surfactante o propelente externo. Ejemplos de agentes espumantes adecuados incluyen cetrimida, lecitina, jabones, siliconas y similares.

Surfaetantes comercíalmente disponibles tales como Tween® también son adecuados .

En algunas modalidades, otras 'formulaciones en gel son útiles dependiendo del agente antimicrobiano en particular, otros agentes farmacéuticos o excipientes/aditivos usados, y como tales se considera que caen dentro del alcance de la presente divulgación. Por ejemplo, otros geles con base en glicerina, compuestos derivados de la glicerina, geles conj ugados o entrecruzados, matrices, hidrogeles y polímeros comercialmente disponibles, así como gelatinas y sus derivados, alginatos y geles basados en alginatos, y aún diversos compuestos de hidrogel y derivados de hidrogel nativos y sintéticos se espera que sean útiles en las formulaciones de agentes antimicrobianos descritas aquí . . En algunas modalidades, los geles aceptables por el auris incluyen, pero no se limitan a, hidrogeles de alginato SAF®-Gel (ConvaTec, Princeton, N. J.), Duoderm® Hydroactive Gel (ConvaTec) , Nu-gel® (Johnson y Johnson Medical, Arlington, Tex.); Carrasyn® (V) Acemannan Hydrogel (Carrington Laboratories, Inc., Irving, Tex) glycerin gels Elta® Hydrogel (Swiss-American Products, Inc., Dallas, Tes.) y K-Y® Sterile (Johnson y Johnson) . En modalidades adicionales, los geles biocompatibles biodegradables también representan compuestos presentes en formulaciones aceptables por el auris divulgadas y descritas aquí.

En algunas modalidades desarrolladas para administración a un mamífero y para composiciones formuladas para administración humana, el gel aceptable por el auris comprende sustancialmente todo el peso de la composición. En otras modalidades, el gel aceptable por el auris comprende tanto como aproximadamente 98% o aproximadamente 99% de la composición en peso. Esto es deseable cuando se requiere, una formulación sustancialmente no fluida, o sustancialmente viscosa. En una realización adicional, cuando se desean formulaciones farmacéuticas en gel aceptables por el auris ligeramente menos viscosas o ligeramente más fluidas, la porción en gel biocompatible de la formulación comprende al menos aproximadamente 50% en peso, al menos aproximadamente 60% en peso, al menos aproximadamente 70% en peso, o aún al menos aproximadamente 80% o 90% en peso del compuesto. Todos los enteros intermedios dentro de estos rangos se contemplan como que caen dentro del alcance de esta divulgación, y en algunas modalidades alternativas, se formulan composiciones en gel aceptables por el auris aún más fluidas (y consecuentemente menos viscosas) , tales como por ejemplo, aquellas en las cuales el componente de gel o matriz de la mezcla comprende no más de aproximadamente 50%, no más de aproximadamente 40% en peso, no más de aproximadamente 30% en peso, o aún aquellas que comprenden no más de aproximadamente 15% o aproximadamente 20% en peso- de la composición.

Agentes de Suspensión Aceptables por el Auris En una realización, al. menos un agente antimicrobiano se incluye en una formulación de viscosidad potenciada farmacéuticamente aceptable donde la formulación comprende adicionalmente al menos un agente de suspensión, donde el agente de suspensión ayuda a impartir características de liberación controlada a la formulación. En algunas modalidades, los agentes de suspensión también sirven para incrementar la viscosidad de las formulaciones y composiciones del agente antimicrobiano aceptables por el auris .

Los agentes de suspensión incluyen, a manera de ejemplo solamente, compuestos tales como poliyinilpirrolidona , por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25 o polivinilpirrolidona 30, copolímero de vinil pirrolidona/acetato de vinilo (S630) , carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (ipromelosa) , hidroximetilcelulosa acetato estearato, polisorbato- 80 , hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas, tales como por ejemplo, goma de tragacanto y goma acacia, goma guar, xantanos, incluyendo goma de xantano, azúcares, celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato polietoxilado de sorbitano, monolaurato polietoxilado de sorbitano, povidona y similares. En algunas modalidades, las suspensiones acuosas útiles también contienen uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímero útiles incluyen polímero solubles en agua tales como polímeros celulósicos, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros insolubles en agua tales como polímeros que contienen carboxilos entrecruzados.

En una realización, la presente divulgación proporciona composiciones en gel aceptables por el auris que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antimicrobiano en un gel de hidroxielticelulosa . La hidroxietilcelulosa (HEC) se obtiene como un polvo seco que se reconstituye en agua o en una solución reguladora acuosa para dar la viscosidad deseada (en general aproximadamente 200 cps hasta aproximadamente 30000 cps, correspondientes a aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 10% HEC). En una realización la concentración de HEC está entre aproximadamente 1% y aproximadamente 15%, aproximadamente 1% y aproximadamente 2%,, o aproximadamente 1.5% hasta aproximadamente 2%.

En otras modalidades, las formulaciones aceptables por el auris, que incluyen formulaciones en gel y formulaciones de viscosidad potenciada, incluyen adicionalmente excipientes, otros agentes, vehículos, adyuvantes, tales como agentes preservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes , promotores de la disolución, sales, solubilizantes , un agente antiespumante , un antioxidante, un agente dispersante, un agente humectante, un surfactante y combinaciones de los mismos medicinales o farmacéuticos.

Gel Curable por Radiación Actínica Aceptable por el Auris En otras modalidades, el gel es un gel curable por radiación actínica, tal que después de la administración en o cerca de la estructura del auris objetivo, el uso de la radiación actínica (o luz, incluyendo luz UV, luz visible, o luz infrarroja) se forman las propiedades deseadas del gel. A manera de ejemplo solamente, se usan fibra ópticas para proveer la radiación actínica de manera que se formen las propiedades deseadas del gel. En algunas modalidades, la fibra óptica y el dispositivo de administración del gel forman una unidad sencilla. En otras modalidades, la fibra óptica y el dispositivo de administración del gel se proveen separadamente .

Gel de Liberación de Solvente Aceptable por el Auris En algunas modalidades, el gel es un gel de liberación de solvente de tal manera que las propiedades deseadas del gel se forman después de la administración en o cerca de la estructura objetivo del auris, esto es, a medida que el solvente en la formulación de gel inyectada se difunde fuera de un gel, formándose un gel que tiene las propiedades deseadas del gel. Por ejemplo, una formulación que comprende isobutirato de acetato sacarosa, un solvente farmacéuticamente aceptable, uno o más aditivos, y el agente antimicrobiano se administra en o cerca de la membrana de la ventana redonda: la difusión del solvente fuera de la formulación inyectada proporciona un depósito que tiene las propiedades deseadas de gel. Por ejemplo, el uso de un solvente soluble en agua proporciona un depósito de alta viscosidad cuando el solvente se difunde rápidamente fuera de la formulación inyectada. Por otro lado, el uso de un solvente hidrófobo (por ejemplo, benzoato de benzilo) proporciona un depósito menos viscoso. Un ejemplo de una formulación en gel de liberación de solvente aceptable por el auris es SABERTM Delivery System comercializado por DURECT Corporation.

Material Esponjoso de Formación In Si u Aceptable por el Auris También se contempla dentro del alcance de las modalidades el uso de un material esponjoso, formado in si tu en el auris interna o el auris media. En algunas modalidades, el material esponjoso se forma a partir de ácido hialurónico o sus derivados. El material esponjoso se impregna con un agente antimicrobiano deseado y se coloca dentro del auris media de manera que proporcione una liberación controlada del agente antimicrobiano dentro del auris media, o en contacto con la membrana de la ventana redonda de manera que se provea una liberación controlada del agente antimicrobiano dentro del auris interna. En algunas modalidades el material esponjosos en biodegradable.

Mucoadhesivos de la Membrana de la Ventana Redonda También se contemplan dentro del alcance de las modalidades la adición de un mucoadhesivo de la ventana redonda con las formulaciones del agente antimicrobiano y composiciones y dispositivos divulgados aquí. El término "mucoadhesión" se' utiliza para materiales que enlazan la capa de mucina de una membrana biológica, tal como la membrana externa de la membrana de la ventana redonda de 3 capas . Para servir como polímeros mucoadhesivos para la membrana de la ventana redonda, los polímeros poseen algunas características fisicoquímicas generales tales como hidrof ilicidad predominantemente aniónica y numerosos grupos formadores de puentes de hidrógeno, propiedades de superficie adecuadas para humectar las superficies de los tejidos mucosos/de la mucosa "o flexibilidad suficiente para penetrar la red mucosa. Los agentes mucoadhesivos de la membrana de la ventana redonda que se utilizan con las formulaciones aceptables por el auris incluyen, pero no se limitan a, al menos un polímero soluble de polivinilpirrolidona (PVP) ; un polímero carboxi funcional entrecruzado fibroso, hinchable con agua, pero insoluble en agua, un poli (ácido acrílico) entrecruzado (por ejemplo Carbopol® 947P) ; un homopolímero de carbómero; una goma de polisaeárido hidrofílica, maltodestrina, un gel de goma de alginato entrecruzada, un polímero de vinilo policarboxilado dispersable en agua, al menos dos componentes en partículas seleccionados del grupo consistente de dióxido de titanio, dióxido de silicio y arcilla, o mezclas de los mismos. El agente mucoadhesivo de la membrana de la ventana redonda se utiliza opcionalmente en combinación con un excipiente que incremente la viscosidad aceptable por el auris, o se utiliza solo para incrementar la interacción de la composición con el componente ótico objetivo de la capa mucosa. En un ejemplo no limitante, el agente mucoadhesivo es la maltodestrin . En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo es una goma de alginato . Cuando se utiliza, el carácter mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda impartido a la composición está a un nivel que es suficiente para administrar una cantidad efectiva de la composición del agente antimicrobiano a, por ejemplo, la capa mucosa de la membrana de la ventana redonda o de la crista fenestra cóclea en una cantidad que recubre la membrana mucosa, y posteriormente administrar la composición a las áreas afectadas, incluyendo a manera de ejemplo solamente, las estructuras vestibular y/o coclear del auris interna. Cuando se usa, se determinan las característica mucoadhesivas de las composiciones aquí provistas, y utilizando esta información (junto con las otras enseñanzas provistas aquí) , se determina las cantidades apropiadas. Un método para determinar la mucbadhesividad suficiente incluye el monitoreo de cambios en la interacción de la composición con una capa mucosa, incluyendo pero no limitándose a la medición de cambios en el tiempo de residencia o retención de la composición en la ausencia y presencia del excipiente mucoadhesivo.

Los agentes mucoadhesivos han sido descritos, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 6,638,521, 6,562,363, 6,509,028, 6,348,502, 6,319,513, 6,306,789, 5,814,330 y 4,900,552, cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia para tal divulgación.

En otro ejemplo no limitante, un agente mucoadhesivo es, por ejemplo, al menos dos componentes en partículas seleccionados de dióxido de titanio, dióxido de silicio y arcilla, donde la composición no se diluya adicionalmente con ningún líquido antes de la administración y el nivel de dióxido de silicio, si está presente, va desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 15%, por peso de la composición. El dióxido de silicio, si está presente, incluye dióxido de silicio fumante, dióxido de silicio precipitado, dióxido de silicio coacervado, dióxido de silicio en gel, y mezclas de los mismos. La arcilla, si está présente, incluye minerales de caolina, minerales de serpentina, exmectitas, ilita, o mezclas de los mismos, Por ejemplo, la arcilla incluye laponita, bentonita, hectorita, saponita, montmorillonitas o una mezcla de los mismos. ¦ En un ejemplo no limitante, el agente mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda es maltodestrina . La maltodestrina es un carbohidrato producido por la hidrólisis del almidón que se deriva opcionalmente del maíz, patata, trigo u otros productos vegetales. La maltodestrina se utiliza opcionalmente bien sola o en combinación con otros agentes mucoadhesivos para la membrana de la ventana redonda para impartir características mucoadhesivas a las composiciones divulgadas aquí. En una realización, una combinación de maltodestrina y polímero de carbopol se utilizan para incrementar las características mucoadhesivas para la membrana de la ventana redonda de las composiciones o dispositivos divulgados aquí.

En otra realización, el agente mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda es un alquilglicósido y/o un sacárido alquiléster. Tal como se utiliza aquí, un "alquilglicósido" significa un compuesto que comprende un sacárido hidrofílico (por ejemplo, sacarosa, maltosa o glucosa) enlazado a un alquilo hidrófobo. En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda es un alquilglicósido donde el alquilglicósido comprende un azúcar enlazado a un alquilo hidrófobo (por ejemplo, un alquilo que comprende aproximadamente de 6 a aproximadamente 25 átomos de carbono) mediante una unión amida, una unión amina, una unión carbamato, una unión éter, una unión tioéter, una unión éster, una unión tioéster, una unión glicosídica, una unión tioglicosídica, y/o una unión ureido. En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda es un hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, y octadecilo . ,a-. o. ß-D-maltócido ; hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo y octadecilo a- o ß-D-glucócido; hexilo, heptilo, octilo, nonilo,. decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, y octadecilo a- o ß-D-sucrósido; hexilo, heptilo, octilo, dodecilo, tridecilo y tetradecil-p-D-tiomaltócido; dodecilmaltócido; heptilo u pctilo-l-tio-a- ó ß-D-glucopiranósido; alquil tiosacarosas ; alquil maltotriósidos ; amidas de ácidos carbónicos alifáticos de cadena larga de éteres de sacarosa ß-aminoalquilo; derivados de palatinosa o isomaltina enlazados con una unión amida a una' cadena alquilo y derivados de la isomaltina enlazados mediante urea a una cadena alquilo; ureidos de ácidos carbónicos alifáticos de cadena larga de sacarosa ß-amino-alquiléteres y amidas de ácidos carbónicos alifáticos de cadena larga de sacarosa ß -amino-alquiléteres . En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda es un alquil glicósido donde el alquil glicósido es maltosa, sacarosa, glucosa o una combinación de los mismos enlazado por una unión glicosídica a una cadena alquílica de 9-16 átomos de carbono (por ejemplo, nonilo, decilo, dodecilo y tetradecilo sucrócido . nonilo, decilo, dodecilo y tetradecil glucósido; inonilo, decilo, dodecilo y tetradecil maltósido) . En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda es un alquil glicosido donde el alquil glicósido es dodecilmaltósido, tridecilmaltósido y tetradecilmaltósido .

En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda es un alquil glicósido donde el alquil glicósido es un disacárido con al menos una glucosa. En algunas modalidades, el potenciador de penetración aceptable por el auris es un surfactante que comprende a-glucopiranosil- ß-glicopiranósido, n-dodecil-4 -O- -D-glucopiranisil - ß -glicopiranósido , y/o n-tetradecil-4-?- -D-glucopiranisil- -glicopiranósido . En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda es un alquil glicósido donde el alquil glicósido tiene una concentración de miscelas crítica (CMC) de menos de aproximadamente lmM en agua pura o en soluciones acuosas . En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda es un alquil glicócido donde un átomo de oxigeno dentro del alquil glicósido está sustituido con un átomo de azufre. En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda es un alquil glicósido donde el alquil glicósido es el anómero ß.

En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo para la membrana de la ventana redonda es un alquil glicósido donde el alquil glicósido comprende 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99,5%, o 99.9% del ß anómero Partículas de Liberación Controlada Aceptables por el Auris Los agentes antimicrobianos y/o otros agentes farmacéuticos divulgados aquí se incorporan opcionalmente dentro de partículas de liberación controlada, complejos lipidíeos, liposomas, nanopartículas , micropartículas , microesferas , coacervados, nanocápsulas u otros agentes que potencian o facilitan la administración localizada del agente antimicrobiano. En algunas modalidades, se utiliza una formulación de viscosidad potenciada, en la cual al menos está presente un agente antimicrobiano, mientras que en otras modalidades, se usa una formulación farmacéutica que comprende una mezcla de dos o más formulaciones de viscosidad potenciada distintas, en la cual al menos está presente un agente antimicrobiano. En algunas modalidades, las combinaciones de soles, geles y/o matrices biocompatibles se emplean también para proporcionar características deseables de las composiciones o formulaciones del agente antimicrobiano de liberación controlada. En ciertas modalidades, las formulaciones o composiciones del agente antimicrobiano de liberación controlada están entrecruzadas por uno o más agentes para alterar o mejorar las propiedades de la composición.

Ejemplos de microesfera relevantes para las formulaciones farmacéuticas divulgadas aquí incluyen: Luzzi, L. A., J. Pharm. Psy. 59:1367 (1970); patente de los Estados Unidos No. 4,530,840; Lewis, D. H. , "Controlled Reléase of Bioactive Agents from Lactides/Glycolide Polymers" in Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Chasin, M. and Langer, R. , eds . , Marcel Decker (1990); patente de los Estados Unidos No. 4,675,189; Beck et al., "Polydactic acid) and Poly(lactic acid-co-glycolic acid) Contraceptive Delivery Systems," in Long Acting Steroid Contraception, Mishell.,' D. R. , ed. , Raven Press (1983); patentes 'de los Estados Unidos No 4,758,435; patente de los Estados Unidos No 3,773,919; patente de los Estados Unidos No. 4,474,572.

Ejemplos de terapias con proteína formuladas como microesferas incluyen patentes de los Estados Unidos No. 6,458,387; patente de los Estados Unidos No. 6,268,053; patente de los Estados Unidos No. 6,090,925; patente de los Estados Unidos No. 5,981,719; y patente de los Estados Unidos No. 5,578,709, que se incorporan aquí como referencia para tal divulgación.

Las microesferas usualmente tienen una forma esférica, aunque son posibles micropartículas con formas irregulares. Las microesferas pueden variar en tamaño, yendo de diámetros desde el submicron hasta 1000 micrones . Las microesferas adecuadas para el uso con las formulaciones aceptables por el auris divulgadas aquí son microesferas con diámetro desde submicron hasta 250 micrones, permitiendo la administración por inyección con una aguja de calibre estándar. Las microesferas aceptables por el auris se preparan por cualquier método que produzca microesferas en un rango de tamaño aceptable para uso en una composición inyectable. La inyección se logra opcionalmente con agujas de calibre estándar utilizadas para administrar composiciones líquidas.

Ej.emplos adecuados de materiales de matriz polimérica para su uso en las partículas de liberación controlada aceptables por el auris aquí incluyen poli (ácido glicólico) , ácido poli-d, 1-láctico, ácido poli-l-láctico, copolímeros de los anteriores, poli (ácidos carboxílicos alifáticos) , copolidxalatos , policaprolactona, polidioxeneno, poli (ortocarbonato) , poli (acétales ) , poli (caprolactona del ácido láctico) , poliortoésteres , poli (caprolactano del ácido glicólico) , polidioxeneno, polianhídridos , polifosfazinas , y polímeros naturales que incluyen albúmina, caseína y algunas ceras, tales como, mono y diestearato de glicerol, y similares. Varios materiales poli ( lactido-co-glicolido) comercialmente disponibles (PLGA) se utilizan opcionalmente en el método divulgado aquí. Por ejemplo, el poli (ácido d,l- láctico-co-glicólico) está disponible comercialmente de Boehringer-Ingelheim como RESOMER RG 503 H. Este producto tiene una composición en porcentaje molar de 50% de láctido y 50% de glicólido! Estos copolímeros están disponibles en un amplio rango de pesos moleculares y proporciones de ácido láctico a ácido glicólico. En la realización incluye el uso del polímero poli (d, 1- láctido-co-glicolido) la relación molar del láctido a glicolido en tal copolímero incluye el rango que va desde aproximadamente 95:5 hasta aproximadamente 50:50.

El peso molecular del material de matriz polimérica es de alguna importancia. El peso molecular debería ser lo suficiente de forma que se conformen recubrimientos poliméricos satisfactorios, esto es, el polímero debe ser un buen formador de película. Usualmente, un peso molecular satisfactorio está en el rango de 5000 a 500000 daltons . El peso molecular de un polímero también es importante desde el punto de vista de que el peso molecular influye sobre la rata de biodegradación del polímero. Para un mecanismo difusional de administración de liberación del fármaco, el polímero debería permanecer intacto hasta que todo el fármaco se libere desde las micropartículas y -luego degradarse. El fármaco también se libera desde las micropartículas a medida que se bioerosiona el excipiente polimérico. Mediante una selección apropiada de materiales poliméricos se hace una formulación de microesferas tal que las microesferas resultantes exhiban propiedades tanto de liberación difusional como de liberación por biodegradación. Esto es útil para evitar patrones de liberación multifásicos .

Se conoce una variedad de métodos mediante los cuales los compuestos se encapsulan en microesferas. En estos métodos, el agente antimicrobiano se dispersa o emulsifica generalmente, utilizando batidores, agitadores u otras técnicas de mezcla dinámica, en un solvente que tiene un material formador de paredes. El solvente se elimina entonces de las microesferas, y después de ello se obtiene el producto en microesferas.

En: una realización, las formulaciones de agente antimicrobiano de liberación controlada se hacen a través de la incorporación de los agentes antimicrobianos y/o otros agentes farmacéuticos en matrices de copolímero de etileno-acetato de vinilo (Véase la patente de los Estados Unidos No. 6,083,534, incorporada aquí para tal divulgación). En otra realización, los agentes antimicrobianos se incorporan en microesferas de poli (ácido láctico-glicólico) o ácido poli-L-láctico. Id. En aún otra realización, los agentes antimicrobianos se encapsulan en microesferas de alginato. (Véase 1 patente de los Estados Unidos No. 6,036,978, incorporada aquí para- tal divulgación). Los polímeros biocompatibles basados en metacrilato para encapsular los compuestos p composiciones de agentes antimicrobianos se utilizan opcionalmente en las formulaciones y métodos divulgados aquí. Hay disponible comercialmente un amplio rango de sistemas ppliméricos basados en metacrilato, tales como los polímeros EUDRAGIT comercializados por Evonik. Un aspecto útil de los polímeros de metacrilato es que las propiedades de la formulación varían incorporando diversos copolímeros. Por ejemplo, las micropartículas de poli (ácido acrílico-co-metilmetacrilato) exhiben propiedades de mucoadhesión potenciadas a medida que los grupos ácido carboxílico en el poli (ácido acrílico) forman puentes de hidrógeno con la mucina (Park etal, Pharm. Res. (1987) 4(6) :457-464) . La variación de la proporción entre los monómeros de ácido acrílico y metil metacrilato sirve para modular las. propiedades del copolímero. Las micropartículas basadas en metacrilato también se han utilizado en formulaciones terapéuticas con proteínas (Naha et al, Journal of Microencapsulation 04 February, 2008 (publicación en línea) ) . En una realización, las formulaciones aceptables por el auris de viscosidad potenciada descritas aquí comprenden micrgesferas de agente antimicrobiano donde las microesferas se forman a partir de un' polímero o copolímero de metacr-ilato . En una realización adicional, la formulación de viscosidad potenciada descrita aquí comprende microesferas de agente antimicrobiano donde las microesferas son mucoadhesivas . Otros sistemas de liberación controlada, que incluyen la incorporación o depósito de materiales o matrices poliméricas sobre esferas sólidas o huecas que contienen agentes antimicrobianos, también se contemplan de forma explícita dentro de las modalidades divulgadas aquí. Los tipos de sistemas de liberación controlada disponibles sin pérdida significativa del agente antimicrobiano se determinan utilizando las enseñanzas, ejemplos y principios ¦ divulgados aquí .

Un ejemplo de un proceso de microencapsulación convencional para preparaciones farmacéuticas se muestra en la patente de los Estados Unidos No. 3,737,337, incorporada aquí como referencia para tal divulgación. Las sustancias de agente antimicrobiano que se encapsulan o embeben se disuelven o dispersan en la solución orgánica del polímero (fase A) , utilizando mezcladores convencionales, incluyendo (en la : preparación de la dispersión) vibradores y agitadores de alta velocidad, etc. La dispersión de fase (A) , que contiene el material nuclear en solución o en suspensión, se lleva a cabo en la fase acuosa (B) , utilizando de nuevo mezcladores convencionales, tales como mezcladores de alta velocidad, mezcladoras de vibración, o aún boquillas de aspersión, en cuyo caso el tamaño de partícula de las microesferas se determinará no solamente por la concentración de fase (A) , sino también por el emulsionado o tamaño de microesferas. Con técnicas convencionales para la microencapsulación de agentes antimicrobianos, las microesferas se forman cuando el solvente que contiene un agente activo y un polímero se emulsifica o dispersa en una solución inmiscible con agitación, remoción, vibración o alguna otra técnica de mezcla dinámica, frecuentemente durante un período relativamente largo de tiempo.

También se describen métodos para la construcción de microesferas en la patente de los Estados Unidos No. 4,389,330 y la patente de los Estados Unidos No. 4,530,840, incorporadas aquí como referencia para tal divulgación. El agente 'antimicrobiano deseado se disuelve o dispersa en un solvente apropiado. Al medio que contiene el agente se adiciona el material de matriz polimérica en una cantidad con respecto al ingrediente activo que da un producto de la carga deseada de agente activo. Opcionalmente , todos los ingredientes del producto en microesferas del agente antimicrobiano pueden mezclarse en el medio solvente juntos. Solventes adecuados para el agente el material de matriz polimérica incluyen solventes orgánicos tales como . acetona, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, cloruro de metileno y similares, compuestos de hidrocarburos aromáticos, compuestos de hidrocarburos aromáticos halogenados, éteres cíclicos, alcoholes, acetato de etilo y similares.

La mezcla de ingredientes en el solvente se emulsifica en un medio de procesamiento de fase continua; siendo el medio de fase continua tal que se forma una dispersión de microgotitas que contienen el ingrediente indicado en el medio en fase continua. Naturalmente, el medio de procesamiento en fase continua y el solvente orgánico deben ser inmiscibles e incluye agua aunque se utilizan opcionalmente medios no acuosos tales como xileno y tolueno y aceites sintéticos y aceites naturales. Opcionalmente, se añade un surfactante al medio de procesamiento en fase continua para evitar que las micropartículas se aglomeren y para controlar el tamaño de las microgotitas de solvente en la emulsión. Una combinación de un medio de dispersión de surfactante preferido es un poli (alcohol vinílico) del 1 al 10% en peso en mezcla en agua. La dispersión se forma mediante agitación mecánica de los materiales mezclados. Se forma opcionalmente una emulsión añadiendo pequeñas gotas de la solución del material formador de paredes con el agente activo al medio de procesamiento en fase continua. La temperatura durante la formación de la emulsión no es especialmente crítica pero si influye en el tamaño y calidad de la microesferas y en la solubilidad del fármaco en la fase continua. Es deseable que haya tan poco agente en la fase continua como sea posible. Además, dependiendo del solvente del medio de procesamiento en fase continua empleado, la temperatura no debe ser demasiado baja o el solvente y el medio de procesamiento se solidificarán o el medio de procesamiento se hará demasiado viscoso para propósitos prácticos, o demasiado alta de forma que el medio de procesamiento se evapore, o que el medio de procesamiento líquido no se mantenga. Adicionalmente , la temperatura del medio no puede ser tan alta que la estabilidad del agente que está siendo incorporado en la microesfera se afecte adversamente. De acuerdo con lo anterior, el proceso de dispersión se lleva a cabo a cualquier temperatura que mantenga condiciones de operación estables, temperaturas preferidas que están entre aproximadamente 15°C hasta 60°C, dependiendo del fármaco y del excipiente seleccionados.

La dispersión que se forma es una emulsión estable y a partir de esta dispersión el fluido de solvente orgánico inmiscible se retira parcialmente en la primera etapa del proceso de eliminación de solvente. El solvente se elimina por técnicas tales como calentamiento, la aplicación de una presión reducida o una combinación de las dos. La temperatura empleada para evaporar el solvente de las microgotitas no es crítica, pero no debería ser tan alta que degrade el agente antimicrobiano empleado en la preparación de una micropartícula dada, ni debería ser tan alta tampoco que evapore el solvente de una forma tan rápida que cause defectos en el material formador de pared. En general, se elimina del 5 al 75% del solvente en la primera etapa de eliminación de solvente.

Después de la primera etapa, las micropartículas dispersas en el medio fluido inmiscible en el solvente se aislan del medio fluido mediante cualquier método conveniente de separación. Así, por ejemplo, el fluido se decanta desde la microesfera, o se filtra la suspensión de microesferas. Aún otras, diversas combinaciones de técnicas de separación se utilizan si se desea.

Después del aislamiento de las microesferas a partir del medio de procesamiento de fase continua, el resto del solvente en las microesferas se elimina por extracción. En esta etapa, las microesferas se suspenden en el mismo medio de procesamiento de fase continua utilizado en la etapa uno, con o sin surfactante, o en otro líquido. El medio de extracción retira el solvente en las microesferas y no disuelve las microesferas. Durante la extracción, el medio de extracción con solvente disuelto se elimina opcionalmente y se reemplaza con medio de extracción fresco. Esto se hace mejor en base continua. La rata de reaprovisionamiento de medio de extracción de un proceso dado es una variable que se determina en el momento en que el proceso es llevado a cabo, y por lo tanto, no deben ser predeterminados límites precisos para esta rata. Después de que la mayor parte del solvente ha sido eliminada de las microesferas , las microesferas se secan por exposición al aire o por otras técnicas convencionales de secado tales como secado al vacío, secado sobre un desecante, o similares. Este proceso es muy eficiente para encapsular el agente 'antimicrobiano puesto que se obtienen cargas nucleares de hasta 80% en peso, preferiblemente de hasta 60% en peso. Alternativamente, las microesferas de liberación controlada que contienen- un agente antimicrobiano se preparan a través del uso de mezcladores estáticos. Los mezcladores estáticos o sin movimiento consisten de un conducto o tubo en el cual se recibe un cierto número de agentes de mezclado estáticos. Los mezcladores estáticos proporcionan el mezclado homogéneo en una longitud relativamente corta de conducto, y en un período de tiempo relativamente corto: Con mezcladores estáticos, el fluido se mueve a través del mezclador, en vez de que alguna parte del mezclador, tal como una cuchilla, se mueva a través de fluido.

Un mezclador estático se utiliza opcionalmente para crear una emulsión. Cuando se utiliza un mezclador estático para formar una emulsión, varios' factores determinan el tamaño de partícula de la emulsión, incluyendo la densidad y viscosidad de las diferentes soluciones o fases que van a mezclarse, relación de volumen de las fases, tensión interfacial entre las fases, y parámetros estáticos del mezclador (diámetro del conducto; longitud del elemento mezclador; número de elementos mezcladores) , y la velocidad lineal a través del mezclador estático. La temperatura es una variable porque afecta la densidad, la viscosidad y la tensión interfacial. Las variables que controlan son velocidad lineal, rata de desgarre, y caída de presión por unidad de longitud de mezclador estático.

Con el fin de crear microesferas que contengan un agente antimicrobiano utilizando un proceso de mezcla estática, se combina una fase orgánica y una fase acuosa. Las fases orgánica y acuosa son total o sustancialmente inmiscibles, constituyendo la fase acuosa la fase continua de la emulsión.

La fase orgánica incluye un agente antimicrobiano así como un material polimérico formador de pared o un material de matriz polimér-ica. La fase orgánica se prepara disolviendo un agente antimicrobiano en un solvente orgánico u otro adecuado, o formando una dispersión o una emulsión que contiene el agente antimicrobiano. La fase orgánica y la fase acuosa son bombeadas de manera que las dos fases fluyen simultáneamente a través de un mezclador estático, formando por lo tanto una emulsión que comprende microesferas que contienen el agente antimicrobiano encapsulado en el material de matriz polimérica. Las fases orgánica y acuosa son bombeadas a través del mezclador estático en un volumen grande de líquido enfriado para extraer o retirar el solvente orgánico. El solvente orgánico se remueve opcionalmente de las microesferas mientras que éstas están siendo lavadas o agitadas en el líquido de enfriamiento. Después de que las microesferas son lavadas en un líquido de enfriamiento, son aisladas, por ejemplo a través de un tamiz, y secadas.

En una realización, las microesferas se preparan utilizando un mezclador estático. El proceso no se limita a la técnica · de extracción con solventes discutida más arriba, sino que se utiliza con otras técnicas de encapsulacion. Por ejemplo, el proceso se utiliza opcionalmente con una técnica de encapsulacion en fase de separación. Para hacerlo así, se prepara una fase orgánica que comprende un agente antimicrobiano suspendido o disperso en una solución polimérica. La segunda fase sin solvente está libre de solventes para el polímero y el agente activo. Una segunda fase preferida sin solvente es el aceite de silicona. La fase orgánica y la fase de no solvente son partículas sólidas que se enfrían para un manejo completo y lavado. La fase orgánica y la fase sin solvente son bombeadas a través de un mezclador estático hacia un líquido enfriador no solvente, tal como heptano. Las partículas semisólidas son enfriadas para un endurecimiento y lavado completo. El proceso de microencapsulación incluye secado por aspersión, evaporación de solvente, una combinación de evaporación y extracción, y extrusión en fundido.

En otra realización, el proceso de microencapsulación involucra el uso de un mezclador estático con un solvente individual. Este proceso se describe en detalle en la solicitud de los Estados Unidos Serie No. 08/338,805, incorporada aquí como referencia para tal divulgación. Un proceso alternativo involucra el uso de un mezclador estático con cosolventes . En este proceso, se preparan microesferas biodegradables que comprenden un enlazante biodegradable polimérico y un agente antimicrobiano, el cual comprende al menos una mezcla de dos solventes no tóxicos sustancialmente , libres de hidrocarburos halogenados para disolver tanto el agente como el polímero. La mezcla de solventes que contienen el agente disuelto y el polímero se dispersan en una solución acuosa para formar gotitas. La solución resultante se añade luego á un medio de extracción acuoso preferiblemente al menos úno de los solventes de la mezcla, con lo cual la rata de extracción dé cada solvente es controlada, y con lo cual se forman las microesferas biodegradables que contienen el agente farmacéutico activo. Este proceso tiene la ventaja de que se requiere menos medio de extracción por la solubilidad si hay alguna del solvente en agua que es sustancialmente independiente una de la otra y la selección de solventes se increménta, especialmente con solventes que son particularmente difíciles de extraer.

Las nanopartículas también se contemplan para uso con agentes antimicrobianos divulgados aquí. Las nanopartículas son estructuras materiales de aproximadamente 100 nm o menos dé tamaño. Un uso de las nanopartículas son las formulaciones farmacéuticas en la formación de suspensiones tales como la interacción de superficie de partículas con solventes que es suficientemente fuerte para superar las diferencias en densidad. Las suspensiones de nanopartículas se esterilizan a medida que las nanopartículas se hacen lo suficientemente pequeñas para ser sometidas a esterilización por filtración (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 6,139,870, incorporada aquí como referencia para tal divulgación) . Las nanopartículas comprenden al menos un polímero hidrófobo insoluble en agua e indispersable por el agua o un copolímero emulsificado en una solución o una dispersión acuosa de surfactantes , fosfolípidos o ácidos grasos. El agente antimicrobiano se introduce opcionalmente con el polímero o el copolímero en nanopartículas .

Las nanocápsulas lipídicas como estructuras de liberación controlada, así como para penetrar la membrana de la ventana redonda y alcanzar los objetivos del auris interna y/o el auris media también se contempla aquí. Las nanocápsulas lipídicas se forman opcionalmente emulsificando triglicéridos de ácido cáprico y caprílico (Labrafac WL 1349; peso molecular promedio 512) , lecitina de soja (LIPOIDE® S75-3; 69% de fosfatidilcolina y otros fosfolípidos ) , surfaétantes (por ejemplo, Solutol HS15) , una mezcla de polietilén glicol 660 hidroxiestearato y polietilén glicol 660 libre; NaCl y agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente para obtener una emulsión oleosa en agua. Después de un calentamiento progresivo a una velocidad de 4°C/minuto bajo agitación magnética, debería presentarse un corto intervalo de transparencia cercano a los 70 °C, y obtenerse la fase invertida (gotitas de agua en aceite) a 85°C. Los tres ciclos de enfriamiento y calentamiento se aplican entonces entre 85°C y 60°C, a una rata de 4°C/minuto, y una dilución rápida' en agua fría a temperatura cercana a los 0°C para producir una suspensión de nanocápsulas. Para encapsular los agentes antimicrobianos, el agente se añade opcionalmente justo antes de la dilución con agua fría.

También se insertan agentes antimicrobianos en las nanocápsulas lipídicas por incubación durante 90 minutos con una solución micelar acuosa del agente activo para el auris.

La suspensión se somete a vórtex cada 15 minutos, y luego se enfría en un baño de hielo durante 1 minuto.

Surfactantes adecuados aceptables por el auris son, a manera de ejemplo, sales del ácido cólico o del ácido taurocólico.

El ácido taurocólico, la forma conjugada del ácido cólico y la taurina, es un surfactante ácido sulfónico completamente metabolizable . Un análogo del ácido taurocólico, el ácido taurodesoxicólico (TUDCA) , es un ácido biliar de presencia natural y es un conjugado de la taurina y el ' ácido ursodesoxicólico (UDCA) . Otros surfactantes de origen natural aniónicos (por ejemplo, sulfato de galactocerebrósido) , neutros (por ejemplo, lactosilceramida) o zwitteriónicos (por ejemplo esfingomielina, fosfatidilcolina, palmitoil carnitina) se utilizan opcionalmente para preparar nanopartículas .

Se escogen fosfolípidos aceptables por el auris, a manera de ejemplo, a partir de fosfolípidos naturales, sintéticos o semisintéticos ; lecitinas ( fosfatidilcolina) , tales como, por ejemplo, lecitinas de huevo o soja purificada (lecitina E100, lecitina E80 y fosfolipones , por ejemplo fosfolipón 90) , fo.sfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol , fosfatidilglicerol , dipalmitoilfosfatidilcolina, dipalmitoilglicerofosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina y ácido y fosfatídico o mezclas de los mismos que se utilizan más particularmente .

Los ácidos grasos para el uso con las formulaciones aceptables para el auris se escogen a partir de, a manera de ejemplo, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido araquídico, ácido behénico, ácido oleico, ácido miristoleico , ácido palmitoieico, ácido linoleico, ácido alfa linoleico, ácido araquidónico , ácido eicosapentaenoico , ácido erúcico, ácido docosahexaenoico, y similares.

Surfactantes adecuados aceptables por el auris se seleccionan de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y surfactantes. Modificadores de superficie preferidos incluyen surfactantes no iónicos y iónicos. Se utilizan dos o más modificadores de superficie en combinación.

Ej;emplos representativos de surfactantes aceptables por el auris incluyen cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos) , dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico , cera de cetomacrogol emulsificante, ásteres de sorbitano, polioxietileno alquil éteres, derivados de polioxietileno de aceite de castor, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano ; bromuro de dodecil trimetil amonio, polioxietilenestearatos, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa (HPC, HPC-SL, y HPC-L) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa ftalato, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina,¦ alcohol polivinílico (PVA) , polivinilpirrolidona (PVP) , polímero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutil ) -fenol con óxido de etileno y formaldehido (también conocido como tiloxapol, superiona, y tritón), poloxámeros, poloxaminas, un fosfolípido cargado tal como dimiristoil fosfatidil glicerol, dioctilsulfosuccinato (DOSS) ; Tetronic® 1508, dialquilésteres de ácido sulfosuccínico de sodio, Duponol P, tritones X-200, Crodestas F-110, P-isononilfenoxipolí- (glicidol) , Crodestas SL-40 (Croda, Inc.); y SA9HOCO, el cual es C18 H37 CH2 (CON (CH3 ) - CH2 (CH0H)4 (CH2 OH) 2 (Eastman Kodak Company) ; dodecanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranósido, n-decil ß-D-glucopiranósido; n-decil ß -D-maltopiranósido ; n-dodecil ß-D-glucopiranósido; n-dodecil ß-D-maltósido; heptanoil-N-metilgl camida n-heptil- -D-glucopiranósido; n-heptil ß-D-tioglucósido ; n-hexil ß-D-glucopiranósido nonanoil-N-metilglucamida ; n-noil ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucarmida; n-octil^-D-glucopiranósido,- octil ß-D-tioglucopiranósido ; . y similares. La mayor parte de estos surfactantes son excipientes farmacéuticos conocidos y están descritos en detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986) , incorporado específicamente como referencia para tal divulgación.

El polímero o copolímero hidrófobo, insoluble en agua e indispersable en agua puede escogerse a partir de polímeros biocompatibles y biodegradables , por ejemplo polímeros de ácido láctico o ácido glicólico y copolímeros de los mismos, o copolímeros de poliláctico/óxido de polietileno (o polipropileno) , preferible con pesos moleculares de entre 1000 y 200000,' polímeros de ácido polihidroxibutídico, polilactonas de ácidos grasos que contienen al menos 12 átomos de carbono, o polianhídridos .

Las nanopartículas pueden obtenerse por coacervación, o por la técnica de evaporación del solvente, a partir de una dispersión o solución acuosa de fosfolípidos y de una sal del ácido oleico en la cual se añade una fase orgánica inmiscible que comprende el principio activo y el polímero o copolímero hidrófobo, insoluble en agua e indispersable en agua. La mezcla se preemulsifica y luego se somete a homogenización y evaporación del solvente orgánico para obtener una suspensión acuosa de nanopartículas de tamaño muy pequeño.

Se emplea opcionalmente una variedad de métodos para fabricar las nanopartículas de agente antimicrobiand que están dentro del alcance de las modalidades. Estos métodos incluyen métodos- de vaporización, tales como expansión de chorro libre, vaporización por láser, erosión por chispa, electro explosión y deposición por vapor químico; los métodos físicos involucran atrición mecánica (por ejemplo, tecnología de "molienda' con perlas " , de Elan Nanosystems) , ' deposición de C02 supercrítico e interfacial después del desplazamiento de solvente. En una realización, se utiliza el método de desplazamiento de solvente: El tamaño de las nanopartículas producidas por este método es sensible a la concentración de polímero en el solvente orgánico; la rata de mezclado; y al surfactante empleado en el proceso. Mezcladores de flujo continuo proporcionan la turbulencia necesaria para asegurar un tamaño de partícula pequeño. Se ha descrito un tipo de dispositivo de mezcla en flujo continuo que se utiliza opcionalmente para preparar nanopartículas (Hansen et al J Phys Chem 92, 2189-96, 1988) . En otras modalidades, pueden utilizarse dispositivos ultrasónicos, homogenizadores a través de flujo o de . C02 supercrítico para preparar nanopartículas .

Si no se obtiene una homogenidad adecuada en las nanopartículas por síntesis directa, se utiliza entonces cromatografía de exclusión de tamaño para producir partículas que contienen el fármaco altamente uniformes que están libres de otros componentes involucrados en su fabricación. Las técnicas de cromatografía por exclusión de tamaño (SEC) , tales como cromatografía de filtración por gel, se utilizan para separar agentes antimicrobianos u otros compuestos farmacéuticos enlazados a partículas de agentes antimicrobianos u otros compuestos farmacéuticos libres, o para seleccionar un rango de tamaño adecuado de nanopartículas qué contienen agentes antimicrobianos. Hay disponibles comercialmente diversos medios para SEC, tales como Superdex 200, Superóse 6, Sephacryl 1000 y se emplean para el fraccionamiento basado en tamaño de tales mezclas.

Adicionalmente , las nanopartículas se purifican opcionalmente por centrifugación, filtración- por membrana y mediante el uso de otros dispositivos de tamizado molecular, geles materiales entrecruzados y membranas.

Ciclodextrina y Otras Formulaciones estabilizantes Aceptables por el Auris En una realización especifica, las formulaciones aceptables por el auris comprenden alternativamente una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos que contienen 6, 7, u 8 unidades de glicopiranosa, denominadas como a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, o ?-ciclodextrina respectivamente. Las ciclodextrinas tienen un exterior hidrofílico, que potencia la solubilidad en el agua, y un interior hidrófobo que forma una cavidad. En un ambiente acuoso, las porciones hidrófobas de otras moléculas entran a menudo en la cavidad hidrófoba de la ciclodextrina para formar compuestos de inclusión. Adicionalmente , las ciclodextrinas también son capaces de otros tipos de interacciones no enlazantes con moléculas que no están dentro de la cavidad hidrófoba. Las ciclodextrinas tienen tres grupos " hidroxilo libres para cada unidad de glucopiranosa, o 18 grupos hidroxilo en la a-ciclodextrina, 21 grupos hidroxilo en la ß-ciclodextrina, y 24 grupos hidroxilo en la ?- ciclodextrina . Uno o más de estos grupos hidroxilo puede hacerse reaccionar con cualquiera de un cierto número de agentes para formar una amplia variedad de derivados de la ciclodextrina, incluyendo hidroxipropil éteres, sulfonatos y sulfoalquiléteres.. Se muestra más abajo la estructura de la ß-ciclodextrina y de la hidroxipropil ~ ß-ciclodextrina (HPpCD) . . dextrin En algunas modalidades, el uso de las ciclodextrinas en las composiciones farmacéuticas aquí descritas mejora la solubilidad del fármaco. Los compuestos de inclusión se involucran en muchos casos de solubilidad potenciada; sin embargo, otras interacciones entre las ciclodextrinas y los ¦ compuestos insolubles también mejoran la solubilidad. La hidroxipropil- ß-ciclodextrina (??ß??) está disponible comercialmente como un producto libre de pirógenos. Es un polvo blanco no higroscópico que se disuelve fácilmente en agua. La ??ß?? es térmicamente estable y no se degrada a pH neutro. Así, las ciclodextrinas mejoran la solubilidad de un agente terapéutico en una composición o formulación. De acuerdo, con lo anterior, en algunas modalidades, las ciclodextrinas se incluyen para incrementar la solubilidad de los agentes antimicrobianos aceptables por el auris dentro de las formulaciones descritas aquí. En otras modalidades, las ciclodextrinas además sirven como excipientes para liberación controlada dentro de las formulaciones descritas aquí.

A manera de ejemplo solamente, los derivados de ciclodextrina para uso incluyen a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina , ?-ciclodextrina, hidroxietil ß-ciclodextrina, hidroxipropil ?-ciclodextrina, ß-ciclodextrina sulfatada, a-ciclodextrina sulfatada, sulfobutiléter ß-ciclodextrina .

La concentración de la ciclodextrina usada en las composiciones y métodos divulgados aquí varía de acuerdo con las propiedades fisicoquímicas, propiedades farmacocinéticas , efectos laterales o efectos adversos, consideraciones de la formulación u otros factores asociados con el agente terapéuticamente activo, o una sal o profármaco de las mismas,: o con las propiedades de otros excipientes en la composición. Así, en ciertas circunstancias, la concentración o cantidad de ciclodextrina utilizada de acuerdo con las composiciones y métodos descritos aquí variarán, dependiendo de la necesidad. Cuando se utilizan, la cantidad de ciclodextrinas necesaria para incrementar la solubilidad del agente antimicrobiano y/o función como excipiente de liberación controlada en cualquiera de las formulaciones aquí descritas se selecciona utilizando los principios, ejemplos y enseñanzas descritos aquí.

Otros estabilizantes que son útiles en las formulaciones aceptables por el auris divulgadas aquí incluyen, por ejemplo, ácidos grasos, alcoholes grasos, alcoholes, ásteres de ácidos grasos de cadena larga, éteres de cadena larga, derivados hidrofílicos de ácidos grasos, polivinilpirrolidonas , polivinil éteres, alcoholes polivinílieos , hidrocarburos, polímeros hidrófobos, polímeros absorbentes de la humedad y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, también se usan análogos de amida de estabilizantes .· En modalidades adicionales, el estabilizante escogido cambia la hidrofobicidad de la formulación (por ejemplo, ácido oleico, ceras) , o mejora el mezclado de diversos componentes en la formulación (por ejemplo, etanol) , controla el nivel de humedad' en la fórmula (por ejemplo, PVP o polivinilpirrolidona) , controla la movilidad de la fase (sustancias con puntos de fusión superiores a la temperatura ambiente tales como ácidos grasos de cadena larga, alcoholes, ésteres, éteres, amidas, etc. o mezclas de los mismos; ceras), y/o mejora la compatibilidad de la fórmula con materiales encapsulantes (por ejemplo, ácido oleico o ceras) .

En otra realización algunos de estos estabilizantes se utilizan como solventes/cosolventes (por ejemplo, etanol) . En otras modalidades los estabilizantes están presentes en cantidades suficientes para inhibir la degradación del agente antimicrobiano. Ejemplos de tales agentes' estabilizantes incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente .0.5% hasta aproximadamente 2% p/v de glicerol, (b) aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 1% p/v de metionina, (c) aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 2% p/v de monotioglicerol , (d) aproximadamente 1 mM hasta aproximadamente 10 mM de EDTA, (e) aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0.003% hasta aproximadamente 0.02% p/v de polisorbato 80, (g) 0.001% hasta aproximadamente 0.05% p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas , (1) polisulfato de pentosano y otros heparinoides , (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc, o (n) combinaciones de los mismos.

Formulaciones aceptables por el auris de agentes antimicrobianos útiles adicionales incluyen uno o más aditivos antiagregación para potenciar la estabilidad de las ormulaciones de agentes antimicrobianos reduciendo la rata de agregación de proteínas. El aditivo antiagregación seleccionado depende de la naturaleza de las condiciones a las cuales ' se exponen los '' agentes n€l'microbianos , por ejemplo anticuerpos como agentes antimicrobianos. Por ejemplo, ciertas formulaciones que sufren agitación y tensión térmica requieren un aditivo antiagregación diferente que una formulación que sufre liofilización de reconstitución.

Aditivos antiagregación útiles incluyen, a manera de ejemplo solamente, urea, cloruro de guanidinio, aminoácidos simples tales como glicina o arginina, azúcares, polialcoholes , polisorbatos , polímeros tales como polietilenglicol y dextranos, alquil sacáridos, tales como alquil glicósido y surfactantes .

Otras formulaciones útiles incluyen opcionalmente uno o más antioxidantes aceptables por el auris para potenciar la estabilidad química cuando se requiere. Antioxidantes adecuados incluyén, a manera de ejemplo solamente, ácido ascórbico, metionina, tiosulfato · de sodio y metabisulfito de sodio. En una realización, los antioxidantes se seleccionan de agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol y otros agentes estabilizantes en general.

Aún otras composiciones útiles incluyen uno o más surfactantes aceptables por el auris para potenciar la estabilidad física o para otros propósitos. Surfactantes no iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicéridos de polioxietilén ácidos grasos y aceites vegetales, por ejemplo, polioxietilén (60) de aceite d'é¾;cá'stor hidrogenado; y polioxietilén alquiléteres y alquilfeniléteres , por r' ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.

En algunas modalidades, las formulaciones farmacéuticas aceptables por el auris descritas aquí son estables con respecto a la degradación de un compuesto durante un período de al menos aproximadamente 1 día, al menos aproximadamente 2 días, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente 4 días, al menos aproximadamente 5 días, al menos aproximadamente 6 días, al menos aproximadamente 1 semana, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 3 semanas , al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 5 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas, al menos aproximadamente 7 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, o al menos aproximadamente 6 meses. En otras modalidades, las formulaciones descritas aquí son estables con respecto a la degradación de compuestos durante- un período de al menos aproximadamente 1 semana.

También se describen aquí formulaciones que son estables con respecto a la degradación de compuestos durante un período de al menos aproximadamente 1 mes. En otras modalidades, un surfactante adicional (cosurfactante) y/o agente regulador se combina con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables previamente descritos aquí de tal manera que el surfactante y/o el agente regulador mantienen el producto a un pH óptimo para su estabilidad. Cosurfactantes adecuados incluyen, pero no se limitan a: a) agentes lipofílicos naturales y sintéticos, por ejemplo, fosfolípidos , colesterol . y ésteres de ácidos grasos de colesterol y derivados de los mismos,- b) surfactantes no iónicos, que incluyen por ejemplo, ésteres de polioxietileno de alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos de sorbitano (Spans) , ésteres de polioxietileno de ácidos grasos de sorbitano (por ejemplo, polioxietileno (20) sorbitano monooleato (Tween 80) , polioxietileno (20) sorbitano mpnoestearato (Tween 60), polioxietileno (20) sorbitano monolaurato (Tween 20) y otros Tweens, ésteres de sorbitano, ésteres de glicerol, por ejemplo Mirj y triacetato de glicerol (triacetina) , glicoles de polietileno, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, polisorbato 80, poloxámeros, polixaminas, derivados de polioxietileno de aceite de castor (por ejemplo, Cremofor® RH40, Cremfor A25, Cremfor A20, Cremofor® EL) y otros Cremofors, sulfosuccinatos , sulfatos de alquilo (LS) ; ésteres de ácidos grasos de PEG de glicerilo tales como PEG-8 gliceril caprilato/caprato (Labrasol) , PEG-4 gliceril caprilato/caprato ( (Labrafac Hidro WL1219) , PEG-32 gliceril laurato (Gelucire 444/14, PEG-6 gliceril monooleato (Labrafil M 1944 CS) , PEG-6 gliceril linoleato (Labrafil M2125 CS) ; esteres de ácidos mono y di grasos de propilén glicol, tales como laurato de propilén glicol, caprilato/caprato de propilén glicol; Brij® 700, ascorbil-6-palmitato, estearil amina, lauril sulfato de sodio, triricinooleato de polioxietilenglicerol , y cualquier combinación o mezclas de los mismos; c) los surfactantes aniónicos incluyen, pero no se limitan, a carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, sulfosuccinato de sodio, dioctilo, alginato de sodio, sulfatos de alquil polioxietileno, lauril sulfato de sodio, estearato de trietanolamina, laurato de potasio, sales biliares y cualquier combinación o mezclas de los mismos; y d) surfactantes catiónicos tales como bromuro de cetiltrimetilamonio, y cloruro de lauril dimetilbencil-amonio. En una realización adicional, cuando se utiliza uno o más cosurfactantes en las formulaciones aceptables por el auris de la presente divulgación, se combinan, por ejemplo, con un vehículo farmacéuticamente aceptable y están presentes en la formulación final, por ejemplo, en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 20%, desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 10%.

En una realización, el surfactante tiene un valor de HLB de O a 20. En modalidades adicionales, el surfactante tiene un valor de HLB de 0 a 3 , de 4 a 6 , de 7 a 9 , de 8 a 18, de 13 a 15, de 10 a 18.

En una realización, también se utilizan diluyentes para estabilizar el agente antimicrobiano u otros compuestos farmacéuticos puesto que proveen un ambiente más estable.

Sales disueltas en soluciones reguladas (que también proporcionan control o mantenimiento del pH) se utilizan como diluyentes, incluyendo, pero no limitándose a una solución salina regulada con fosfato. En otras modalidades, la formulación del gel es isotónica con la endolinfa o la perilinfa: dependiendo de la porción de la cóclea a la cual se apunta la formulación del agente antimicrobiano. Las formulaciones y su tónica se proporcionan mediante la adición de un agente de tonicidad. Agentes de tonicidad adecuados incluyen, pero rio se limitan a cualquier azúcar, sal o cualquier combinación o mezcla de los mismos farmacéuticamente aceptable, tales como, pero no limitándose a dextrosa y cloruro de sodio. En modalidades adicionales, los genes de tonicidad están presentes en una cantidad que va desde aproximadamente 100 mOsm/kg hasta aproximadamente 500 mOsm/kg. En algunas modalidades, el agente de tonicidad está presente en una cantidad que va desde aproximadamente 200 mOsm/kg hasta aproximadamente 400 mOsm/kg, desde aproximadamente 280 mOsm/kg hasta aproximadamente 320 mOsm/kg. La cantidad de agentes de tonicidad dependerá de la estructura objetivo de la formulación farmacéutica, tal como se describe aquí.

Las composiciones de tonicidad útiles también incluyen una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un rango aceptable para la perilinfa o la endolinfa. Tales sales incluyen las que tienen cationes sodio, potasio o amonio y cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio. En algunas modalidades, las formulaciones en gel aceptables por el auris divulgadas aquí contienen alternativa o adicionalmente preservativos para prevenir el crecimiento microbiano. Preservativos aceptables por el auris adecuados para uso en las formulaciones de viscosidad potenciada descritas aquí incluyen, pero no se limitan a ácido benzoico, ácido bórico, p-hidroxibenzoatos , alcoholes, compuestos cuaternarios, dióxido de cloro estabilizado, mercuriales, tales como merfeno y tiomersal, mezcla de los anteriores y similares.

En una realización adicional, el preservativo es, a manera de ejemplo' solamente, un agente antimicrobiano, dentro de las formulaciones aceptables por el auris presentadas aquí. En una realización, la formulación incluye un preservativo tal como a manera de ejemplo solamente, metil parabeno, bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, ascorbato, clorobutanol , timerosal, parabenos, alcohol bencílico, fenil etanol y otros. En otra realización, el metil parabeno está en una concentración de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 1.0%, aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 0.2%. En una realización adicional, el gel se prepara mezclando agua, metil parabeno, hidroxietil celulosa y citrato de sodio. En una realización adicional, el gel se prepara mezclando agua, metil parabeno, hidroxietil celulosa y acetato de sodio. En una realización adicional, la mezcla se esteriliza mediante autoclave a 120 °C durante aproximadamente 20 minutos, y se prueba en cuanto a pH, concentración de metil parabeno y viscosidad antes de ser mezclada con la cantidad apropiada de agente antimicrobiano divulgado aquí .

Preservativos solubles en agua aceptables por el auris adecuados que son empleados en el vehículo de administración del fármaco incluyen bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, ascorbáto, clorobutanol, timerosal, parabenos, alcohol bencílico, hidroxitolueno butilado (BHT) , fenil etanol y otros. Estos agentes están presentes, en general, en cantidades que varían desde aproximadamente 0.001% hasta aproximadamente 5% en peso, o en la cantidad de aproximadamente .0.01% hasta aproximadamente 2% en peso. En algunas modalidades, las formulaciones compatibles con el auris descritas aquí están libres de preservativos.

Potenciadores de la Penetración de la Membrana de la Ventana Redonda En otra realización, la formulación comprende adicionalmente uno o más potenciadores de la penetración de la membrana de la ventana redonda. La penetración a través de la membrana de la ventana redonda es potenciada por la presencia de potenciadores de la penetración de la membrana de la ventana redonda. Los potenciadores de penetración de la ventana redonda son entidades que químicas que facilitan el transporte de sustancias coadministradas a través de la membrana de la ventana redonda. Los potenciadores de penetración de la membrana de la ventana redonda se agrupan de acuerdo con la estructura química. Los surfactantes , tanto iónicos como no iónicos, tales como lauril sulfato de sodio, laurato de sodio, polioxietilén-20-cetiléter, laureth-9, dodecil sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, polioxietilén- 9-lauriléter ( PLE) , Tween® 80, nonil fenoxipolietileno (NP-POE) , poli sorbatos y similares, funcionan como poteneiadores de la penetración de la membrana de la ventana redonda. Las sales biliares (tales como glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodihidrofusidato de sodio, glicodihidrofusidato de sodio y similares), ácidos grasos y derivados (tales como ácido oleico, ácido caprílico, mono y di glicéridos, ácidos láuricos, acilcolinas, · ácidos caprílieos, acilcarnitinas , capratos de sodio y similares) , agentes quelantes (tales como EDTA, ácido cítrico, salicilatos y similares) , sulfóxidos (tales como dimetil sulfóxido (DMSO) , desilmetil sulfóxido y similares), y alcoholes (tales como etanol, isopropanol, glicerol, propanodiol y similares) también funcionan como poteneiadores de la penetración de la membrana de la ventana redonda.

En algunas modalidades, el potenciador de penetración aceptable por el auris es un surfactante que contiene un alquil glicósido donde el alquil glicósido es tetradecil- ß-D-maltósido. En algunas modalidades, el potenciador de la penetración aceptable por el auris es un surfactante que comprende un alquil glicósido donde el alquil glicósido es dodecil maltósido. En ciertos casos, el agente potenciador de la penetración es una hialuronidasa . En ciertos casos, una hialuronidasa es una hialuronidasa humana o bovina. En algunos casos, una hialuronidasa es una hialuronidasa humana (por ejemplo, hialuronidasa encontrada en esperma humano, pH 20 (Halozyme) , Hyelenex® (Baxter International, Inc.)). En algunos casos, una hialuronidasa es una hialuronidasa bovina (por ejemplo, hialuronidasa bovina testicular, Amphadase® (Amphstar Pharmaceuticals)., Hidase® (Prima Pharm, Inc.). En algunos casos, una hialuronidasa es una hialuronidasa bovina, Vitrase® (ISTA Pharmaceuticals) . En ciertos casos, una hialuronidasa descrita aquí es una hialuronidasa recombinante . En algunos casos, una hialuronidasa descrita es una hialuronidasa humanizada recombinante. En algunos casos, una hialuronidasa descrita aquí es una hialuronidasa pegilada (por ejemplo PEGPH 20 Halozyme)) . Además, los potenciadores de penetración similares a péptidos descritos en las patentes de los Estados Unidos No. 7,151,191, 6,221,367 y 5,714,167 incorporadas aquí como referencias para tal divulgación se contemplan como una realización adicional. Estos potenciadores de la penetración son derivados de aminoácidos y péptidos y permiten la absorción del fármaco por difusión transcelular pasiva sin afectar la integridad de las membranas o de las uniones intercelulares apretadas.

Liposomas Permeables para la Membrana de la Ventana Redonda Pueden emplearse liposomas o partículas lipídicas para encapsular las formulaciones o composiciones de agentes antimicrobianos . Los fosfolípidos que se dispersan suavemente en un medio acuoso forman vesículas multicapa con áreas de medios acuosos atrapados que separan las capas lipídicas. La sonicación, o la agitación turbulenta, de estas vesículas multicapa dan como resultado la formación de vesículas de capa sencilla, denominadas comúnmente como liposomas, con tamaños, de aproximadamente 10-1000 nm. Estos liposomas tienen muchas ventajas como vehículos de agentes antimicrobianos u otros agentes farmacéuticos. Son inertes biológicamente, biodegradables , no tóxicos y no antigénicos. Los liposomas se forman en diversos tamaños y con, composiciones y propiedades de superficie variables. Adicionalmente , son capaces de atrapar una amplia variedad de agentes y liberar el agente en el sitio de colapso del liposoma.

Fosfolípidos adecuados para uso en liposomas aceptables por el auris aquí son, por ejemplo, fosfatidil colinas, etanolaminas y serinas, esfingomielinas , cardiolipinas , plasmalógenos , ácidos fosfatídicos y cerebróxidos , en particular aquellos que son solubles junto con los agentes antimicrobianos aquí en solventes orgánicos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Fosfolípidos preferidos son, por ejemplo, fosfatidil colina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil inocitol, lisofosfatidil colina, fosfatidil glicerol y similares, y mezclas de los mismos especialmente lecitana, por ejemplo, lecitina de soja.

La cantidad de fosfolípido utilizada en la presente formulación varía desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30%, preferiblemente desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 25% y en particular es aproximadamente 20% .

Pueden emplearse aditivos lipofílieos ventajosamente para modificarse de forma selectiva las características de los liposomas. Ejemplos de tales aditivos incluyen a manera de ejemplo solamente, estearil amina, ácido fosfatídico, tocoferol, colesterol, hemisuccinato de colesterol y extractos de lanolina. La cantidad de aditivo lipofílico utilizado varía desde 0.5 hasta 8%, preferiblemente desde 1.5 hasta 4% y en particular es aproximadamente 2%. En general, la proporción de la cantidad de aditivo lipofílico a la cantidad de fosfolípido varía desde aproximadamente 1:8 hasta aproximadamente 1:12 y en particular es aproximadamente 1:10. Dicho fosfolípido, aditivo lipofílico y el agente antimicrobiano y otros compuestos farmacéuticos se emplean en conjunción con un sistema de solvente orgánico no tóxico farmacéuticamente aceptable que disuelve dichos ingredientes.

Dicho sistema de solvente no solamente debe disolver el agente antimicrobiano de forma completa sino que también tiene que permitir la formulación de liposomas sencillos de capa doble estables. El sistema de solvente comprende dimetilisosorbide y tetraglicol (glicofurol, tetrahidrofurfuril alcohol polietilenglicol éter) en una cantidad de aproximadamente 8 hasta aproximadamente 30%. En dicho áistema de solvente, la proporción de la cantidad de dimetilisosorbide a la cantidad de tetraglicol varía desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:3, en particular desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 1:2.5 y preferiblemente es aproximadamente 1:2. La cantidad de tetraglicol en la composición final varía así desde 5 hasta 20%, en particular desde 5 hasta 15% y preferiblemente es de forma aproximada 10%. La cantidad de dimetilisosorbide en la composición final varía así desde 3 a 10%, en particular de 3 a 7% y preferiblemente es de forma aproximada 5%.

El término "componente orgánico" tal como se utiliza aquí se refiere a mezclas que comprenden dicho fosfolípido, aditivos lipofílicos y solventes orgánicos. El agente antimicrobiano puede ser disuelto en el componente orgánico, u otros medios para mantener una actividad completa del agente; La cantidad de agente microbiano en la formulación final puede variar de 0.1 a 5.0%. Además, puede añadirse otros ingredientes tales como antioxidantes al componente orgánico. Ejemplos incluyen tocoferol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, palmitato de ascorbilo, oleato de ascorbilo y similares.

Las formulaciones liposómicas se preparan alternativamente, para agentes antimicrobianos u otros agentes farmacéuticos que son moderadamente resistentes al calor, mediante (a) calentamiento del fosfolípido y el sistema de solvente orgánico a aproximadamente 60-80°C en un recipiente, disolviendo el ingrediente activo, y luego añadiendo cualquier agente adicional de la formulación, y agitando la mezcla hasta que se obtenga una disolución completa; (b) calentando la solución acuosa hasta 90-95°C en un segundo recipiente y disolviendo en ella los preservativos, permitiendo que la mezcla se enfrie y luego añadiendo el resto de los agentes auxiliares de la formulación y el resto del agua, y agitando la mezcla hasta que se obtenga una disolución completa; preparando así el componénte acuoso; (c) trasfiriendo la fase orgánica directamente al componente acuoso, a la vez que se homogeniza la combinación con un aparato de mezclado de alto rendimiento, por ejemplo, un mezclador de alto desgarre; y (d) añadiendo un' agente potenciador de la viscosidad a la mezcla resultante a la vez que se ha homogenizado adicionalmente . El componente acuoso se coloca opcionalmente en un recipiente adecuado que esté equipado con homogenizador y se efectúa la homogenización creando turbulencia durante la inyección del componente orgánico. Puede emplearse cualquier medio de mezclado u homogenizador que ejerza altas fuerzas de desgarre. En general, puede emplearse un mezclador capaz de velocidades desde aproximadamente 1.500 a 20000 rpm, en particular desde aproximadamente 3000 hasta aproximadamente 6000 rpm. Agentes potenciadores de la viscosidad adecuadas para uso en el proceso en la etapa (d) del proceso son por ejemplo, goma de xantano, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa o mezclas de los mismos. La cantidad de agente potenciador de la viscosidad depende de la naturaleza y concentración de los otros ingredientes y en general varía desde aproximadamente 0.5 hasta 2.0%, o aproximadamente 1.5%. Con el fin de prevenir la degradación de los materiales usados durante la preparación de la formulación liposómica, es ventajoso purgar todas las soluciones con un gas inerte tal como nitrógeno o argón, y llevar a cabo todas las etapas bajo una atmosfera inerte. Los liposomas preparados por el método descrito anteriormente contienen usualmente la mayor parte del ingrediente activo enlazado en la bicapa lipídica y no se requiere la separación de los liposomas del material no encapsulado .

En otras modalidades, las formulaciones aceptables por el auris, incluyendo las formulaciones en gel y las formulaciones de viscosidad potenciada, incluyen adicionalmente excipientes, u otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, tales como agentes preservantes, estabilizantes, humectantes o emulsificantes , promotores de la disolución, sales, solubilizantes , un agente antiespumante , un antioxidante, un agente dispersante, un agente humectante, un surfactante o combinaciones de los mismos .

Vehículos adecuados para uso en la formulación aceptable por el auris descrita aquí incluyen, pero no se limitan a, cualquier solvente farmacéuticamente aceptable compatible con el ambiente fisiológico de la estructura objetivo del auris.

En algunas modalidades, la base es una combinación de un surfactante y un solvente farmacéuticamente aceptables.

En algunas modalidades, otros excipientes incluyen, estearil fumarato de sodio, cetil sulfato de > dietanolamina, isoestearato, aceite de, castor polietoxilado, nonoxil 10, octoxinol 9, lauril sulfato de sodio, esteres de sorbitano (monoláurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano, laurato de sorbitano, oleato de sorbitano, palmitato de sorbitano, estearato de sorbitano, dioleato de sorbitano, sesqui - isoestearato de sorbitano, sesqui-estearato de sorbitano, trisoestearato de sorbitano) , sales de lecitina farmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones o mezclas de los mismos.

En otras modalidades, el vehículo es un polisorbato. Los polisorbatos son surfactantes no iónicos de ásteres de sorbitano. Los polisorbatos útiles en la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 (Tween 80) y cualquier combinación o mezcla de los mismos. En modalidades adicionales, el polisorbato 80 se utiliza como el vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una realización, las formulaciones de viscosidad potenciada aceptables por el auris basadas en glicerina soluble en agua utilizadas en la preparación de vehículos de administración farmacéutica comprenden al menos un agente antimicrobiano que contienen al menos aproximadamente 0.1% del compuesto de glicerina soluble en agua o más. En algunas modalidades, el porcentaje de agente antimicrobiano varía entre aproximadamente 1% y aproximadamente 95%, entre aproximadamente 5% y aproximadamente 80%, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 60% o más del peso o volumen de la formulación farmacéutica total. En algunas modalidades, la cantidad de los compuestos en cada formulación de agente antimicrobiano útil se prepara de tal forma que una dosis adecuada se obtendrá en cualquier dosis unitaria dada del compuesto. Factores tales como la solubilidad, biodisponibilidad, vida media biológica, ruta de administración, vida media del producto, así como otras consideraciones farmacéuticas se contemplan aquí.

Sí se desea, las geles farmacéuticos aceptables por el auris contienen cosolventes, preservativos, cosolventes, agentes para el ajuste de la fuerza iónica y la osmolalidad y otros excipientes además de los agentes reguladores. Agentes reguladores solubles en agua aceptables por el auris adecuados son carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos , fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, succinatos y similares, tales como fosfato, citrato, borato, acetato, bicarbonato, carbonato de sodio y trometamina (TRIS) . Estos agentes están presentes en cantidades suficientes para mantener el pH del sistema a 7.4±0.2 y preferiblemente, 7.4. Como tal, el agente regulador es tanto como 5% en base del peso de la composición total. Los cosolventes se utilizan para potenciar la solubilidad del agente antimicrobiano, sin embargo, algunos agentes antimicrobianos u otros compuestos farmacéuticos son insolubles . Esto se suspenden a menudo en el vehículo pdlimérico con la ayuda de agentes potenciadores de la suspensión o de la viscosidad adecuados.

Ejemplos de formulaciones óticas terapéuticamente aceptables: Formulación de Características del Ejemplo Ejemplo ¦ , . ·; ^ .;.' '·'¦ V . '.i _ >¦ ¦ · '''.- ¦'-· ' v - '¦"'· ' ·¦ ¦ '¦ ·¦¦ ' ¦ ·' . ¦' Glicerofosfato de • degradación regulable de matriz in Quitosano (CGP) vi tro • liberación de inhibidor TACE controlable in vítro: por ejemplo, aproximadamente 50% de fármaco liberado después de 24 horas • biodegradable • compatible con la administración de fármaco al oído interno • adecuado para macromoléculas y fármacos hidrófobos Polímeros de • alta estabilidad regulable: por tribloque de PEG- ejemplo, mantiene la integridad mecánica > PLGA-PEG 1 mes in vi tro • liberación rápida controlable de fármacos hidrofílieos : por ejemplo, aproximadamente 50 % de fármaco liberado después de 24 horas, y liberación del resto durante aproximadamente 5 días • liberación lenta controlable de fármacos hidrófobos: por ejemplo, aproximadamente 80% liberados después de 8 semanas • biodegradable • inyección subcutánea de solución: por ejemplo, el gel se forma al cabo de segundos y está intacto después de 1 mes Copolímeros de • Temperatura de transición sol-gel tribloque de PEO- controlable: por ejemplo, disminuye con PPO-PEO (por concentración creciente de F127 ejemplo, Plurónic o Poloxámero) (por ejemplo, F127) Glicerofosfato de • Formulación de CGP que tolera quitosano con liposomas: por ejemplo, hasta 15 uM/ml de liposomas cargados lisosomas. de fármaco • Los liposomas reducen de forma controlable el tiempo de liberación del fármaco (por ejemplo, hasta 2 semanas in vitro) .

• Incremento en el diámetro del liposoma reduce opcionalmente la cinética de liberación del fármaco (por ejemplo, tamaño de liposoma entre 100 y 300 nm) • Los parámetros de liberación son controlados cambiando la composición de los liposomas Las formulaciones divulgadas aquí abarcan alternativamente un agente otoprotector además de al menos un agente activo y/o excipientes, incluyendo pero no limitándose a agentes tales como antioxidantes, ácido alfalipoico, calcio, fosfomicina o quelantes del hierro, para contrarrestar efectos ototóxicos potenciales que puedan surgir del uso de agentes o excipientes, diluyentes o vehículos terapéuticos específicos.

Modos de Tratamiento Métodos y Programación de Dosificación Los fármacos administrados al oído interno han sido administrados sistémicamente por vía oral, rutas intravenosas o intramusculares. Sin embargo, la administración sistémica para patologías locales del oído interno incrementan la probabilidad de toxicidades sistémicas y efectos laterales adversos y crea una distribución no productiva del fármaco con la cual se encuentran niveles altos del fármaco en el suero y correspondientemente niveles más bajos en el oído interno.

La inyección intratimpánica de los agentes terapéuticos es la técnica de inyectar un agente terapéutico por detrás de la membrana timpánica en el oído medio y/o oído interno. En una realización, las formulaciones aquí descritas se administran directamente sobre la membrana de la ventana redonda a través de inyección transtimpánica . En otra realización, las formulaciones de agente antimicrobiano aceptables por el auris descritas aquí se administran sobre la membrana de la ventana redonda a través de una aproximación no transtimpánica al oído interno. En modalidades adicionales, la formulación descrita aquí se administra sobre la membrana de la ventana redonda a través de una ' aproximación quirúrgica a la membrana de la ventana redonda que comprende una modificación de la crista fenestra cóclea .

En una realización el sistema de administración es un aparato de jeringa y aguja que es capaz de perforar la membrana timpánica y tener acceso directamente a la membrana de la ventana redonda o a la crista fenestra cóclea del auris interna. En algunas modalidades, la aguja de la jeringa es más gruesa que una aguja de calibre 18. En otra realización, la aguja de la jeringa va de calibre 18 a calibre 31. En una realización adicional, el calibre de la jeringa va de calibre 25 a calibre 30. Dependiendo del espesor o viscosidad de las composiciones o formulaciones del agente antimicrobiano, el nivel de calibre de la jeringa o la aguja hipodérmica puede variar concordantemente . En otra realización, el diámetro interno de la aguja puede incrementarse reduciendo el espesor de la pared de la aguja (denominadas comúnmente como agujas de pared delgada o pared extradelgada) para reducir la posibilidad del atascamiento de la aguja a la vez^ que se mantiene un calibre de aguja adecuado.

En otra realización, la aguja es una aguja hipodérmica utilizada para una liberación instantánea de la formulación en gel. La aguja hipodérmica puede ser una aguja hipodérmica de uso sencillo o una aguja desechable. En algunas modalidades, una jeringa puede utilizarse para la administración de las composiciones que contienen el agente antimicrobiano basadas en gel farmacéuticamente aceptables tal como se divulga aquí donde la jeringa tiene un acoplamiento por presión (Luer) o de giro (Luer Lock) . En una realización, la jeringa es una jeringa hipodérmica. En otra realización, la jeringa está hecha de plástico o vidrio. En aún otra realización, la jeringa hipodérmica es una jeringa de uso sencillo. En una realización adicional, la jeringa de vidrio es capaz de ser esterilizada. En aún otra realización, la esterilización ocurre a través de un autoclave. En otra realización, la jeringa comprende un cuerpo cilindrico de jeringa, donde la formulación en gel se almacena antes de su uso. En otras modalidades, la jeringa comprende un cuerpo de jeringa cilindrico donde las composiciones basadas en gel farmacéuticamente aceptables del agente antimicrobiano tal como se divulgan aquí se almacenan antes del uso lo que convenientemente permite mezclar con un regulador farmacéuticamente aceptable adecuado. En otras modalidades, la jeringa puede contener otros excipientes, estabilizantes, agentes de suspensión, diluyentes o una combinación de los mismos para estabilizar o de alguna otra forma almacenar de' forma estable el agente antimicrobiano u otros compuestos farmacéuticos contenidos en la misma.

En algunas modalidades, la jeringa comprende un cuerpo de jeringa cilindrico donde el cuerpo está compartimentalizado y cada compartimiento es capaz de almacenar al menos un componente de la formulación en gel del agente antimicrobiano aceptable por el auris. En una realización adicional, la jeringa tiene un cuerpo compartimentalizado permite la mezcla de los componente antes de inyección en el auris media o en el auris interna. En otras modalidades, el sistema de administración comprende múltiples jeringas, conteniendo cada jeringa de las jeringas múltiples al menos un componente de la formulación en gel de tal manera que cada componente es premezclado antes de la inyección o es mezclado subsecuentemente a la inyección. En una realización adicional, las jeringas divulgadas aquí comprenden al menos un reservorio donde el al menos un reservório comprende un agente antimicrobiano, o un regulador farmacéuticamente aceptable, o un agente potenciador de la viscosidad, tal como un agente gelificante o una combinación de los mismos. Dispositivos de inyección disponibles comercialmente se emplean opcionalmente en sus formas más simples tales como jeringas de plástico listas para el uso, con un cuerpo de jeringa, un dispositivo de aguja, con una aguja, un pistón con una barra de pistón, y una pestaña de soporte, para llevar a cabo una inyección intratimpánica .

En algunas modalidades, el dispositivo de administración es un aparato diseñado para la administración de agentes terapéuticos al oído medio y/o interno. A manera de ejemplo solamente: GYRUS Medical Gmbh ofrece micro-otoscopios para visualización de y administración en el nicho de la ventana redonda; Arenberg ha descrito un dispositivo de tratamiento médico para administrar fluidos a las estructuras del oído internó en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,421,818; 5,474,529; y 5,476,446, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia para tal divulgación. La solicitud de patente de los Estados Unidos No. 08/874,208, que se incorpora aquí como referencia para tal divulgación, describe un método quirúrgico para implantar un conducto de transferencia de fluidos para administrar agentes terapéuticos al oído interno. La publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 2007/0167918, que se incorpora aquí como referencia para tal divulgación, describe adicionalmente un aspirador ótico combinado y un dispensador de medicación para la toma de muestras de fluido intratimpánico y aplicación de medicamentos .

Las composiciones o formulaciones aceptables por el auris que contienen el agente o los agentes antimicrobianos descritos aquí se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones del agente antimicrobiano se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad, condición o trastorno autoinmune, en una cantidad suficiente para curar o al menos parcialmente detener los síntomas de la enfermedad, trastorno o condición. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad y transcurso de la enfermedad, trastorno o condición, terapias previas, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, y del juicio del médico tratante.

Frecuencia de Administración En algunas modalidades, una composición divulgada aquí se administra a un individuo que así lo requiere por una vez. En algunas modalidades, una composición divulgada aquí se administra a un individuo que así lo requiere más de una vez.

En algunas modalidades, una primera administración de una composición divulgada aquí seguida por una segunda administración de una composición divulgada aquí. En algunas modalidades, una primera administración de una composición divulgada aquí es seguida por una segunda y tercera administración de una composición divulgada aquí. En algunas modalidades, una ' primera administración de una composición divulgada aquí es seguida por una segunda, tercera y cuarta administración de una composición divulgada aquí. En algunas modalidades, una primera administración de una composición divulgada aquí es seguida por una segunda, tercera, cuarta y quinta . administración de una composición divulgada aquí. En algunas modalidades, una primera administración de una composición divulgada aquí es seguida por unas vacaciones de f rmaco .

El número de veces que un composición se administra a un individuo que así lo requiera depende de la discreción del profesional médico, del trastorno, la severidad del trastorno y de la respuesta de los individuos a la formulación. En algunas modalidades, una composición divulgada aquí se administra una vez a un individuo que así lo requiere con una condición aguda suave. En algunas modalidades, una composición divulgada aquí se administra más de una vez a un individuo que así lo requiere con una condición aguda moderada o severa. En el caso donde la condición del paciente no mejore, a discreción del doctor la administración del antimicrobiano puede administrarse de forma crónica, esto es, durante un período extendido de tiempo, incluyendo la duración de la vida del paciente con el fin de mejorar o de alguna otra manera controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o condición del paciente.

En el caso donde la condición del paciente no mejore, a discreción del doctor la administración de los compuestos del agente antimicrobiano puede administrase de forma crónica, esto es, durante un período extendido de tiempo, incluyendo la duración de la vida del paciente con el fin de mejorar o de alguna otra forma controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o condición del paciente.

En el caso donde el estado del paciente no mejore, a discreción del doctor la administración de los compuestos del agente antimicrobiano puede darse continuamente; alternativamente, la dosis de fármaco que está siendo administrado puede reducirse temporalmente o suspenderse temporalmente durante un cierto período de tiempo (esto es, unas "vacaciones de fármaco" ) . La longitud de las vacaciones de fármaco varían entre 2 días y 1 año, incluyendo a manera de ejemplo solamente, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días y 365 días. La reducción de dosis durante unas vacaciones de fármaco pueden ser del 10%-100%, incluyendo a manera de ejemplo solamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% y 100%.

Una vez que se ha presentado la mejora de las condiciones óticas del paciente, se administra una dosis de agente antimicrobiano de mantenimiento si es necesario. Subsecuentemente, la dosificación de la frecuencia de administración, o ambas se reduce opcionalmente , como función de los síntomas, hasta un nivel en el cual la enfermedad, trastorno o condición mejorada se mantenga. En ciertas modalidades,, los pacientes requieren un tratamiento intermitente con base en un plazo largo frente a cualquier recurrencia de los síntomas.

La cantidad de agente antimicrobiano que corresponderá a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto en particular, la condición de la enfermedad y su severidad, de acuerdo con las circunstancias particulares que rodeen el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente antimicrobiano específico que está siendo administrado, la ruta de administración, la condición autoinmune que está siendo tratada, el área objetivo que está siendo tratada y el sujeto o huésped que está siendo tratado. En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos estarán típicamente en el rango de 0.02-50 mg por administración, preferiblemente 1-15 mg por administración. La dosis deseada se presenta en una dosis individual o como dosis divididas administradas de forma simultánea (o durante un corto período de tiempo) o a intervalos apropiados .

En algunas modalidades, la administración inicial es un agente antimicrobiano particular y la administración subsecuente es una formulación o agente antimicrobiano diferente. . .. .,¡ ,} Farmacocinética de Formulaciones de Liberación Controlada En una ' realización, la formulaciones divulgadas aquí proporcionan adicionalmente una liberación inmediata de un agente antimicrobiano para la composición, o en el plazo de 1 minuto, o en el plazo de 5 minutos, o en el plazo de 10 minutos, o en el plazo de 15 minutos, o en el plazo de 30 minutos, o en el plazo de 60 minutos o en el plazo de 90 minutos. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente antimicrobiano se libera a partir de la composición inmediatamente, o en el plazo de 1 minuto, o durante 5 minutos, o en el plazo de 10 minutos, o en el plazo de 15 minutos, o en el plazo de 30 minutos, o en el plazo de 60 minutos, o en el plazo de 90 minutos. En ciertas modalidades la composición comprende una formulación en gel farmacéuticamente aceptable por el auris que proporciona liberación inmediata de al menos un agente antimicrobiano. Modalidades adicionales de la formulación también pueden incluir un agente que potencia la viscosidad de las formulaciones aquí incluidas.

En otra u otras modalidades adicionales, la formulación proporciona una formulación de liberación extendida de al menos ün agente antimicrobiano. En ciertas modalidades, la difusión de al menos un agente antimicrobiano a partir de la formulación ocurre durante un período de tiempo que excede 5 minutos, o 15 minutos, o 30 minutos, o 1 hora, o 4 horas, o 6 horas, :o 12 horas, o 18 horas, o 1 día, o 2 días, o 3 días, o 4 días, o 5 días, o 6 días, 7 días, o 10 días, o 12 días, o 14 días, o 18 días, o 21 días, o 25 días, o 30 días, o 45 días, o 2 meses o 3 meses o 4 meses o 5 meses o 6 meses o 9 meses o 1 año. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente antimicrobiano se libera desde la formulación durante un período de tiempo que excede 5 minutos, o 15 minutos, o 30 minutos, o 1 hora, o 4 horas, o 6 horas, o 12 horas, o 18 horas, o 1 día, o 2 días, o 3 días, o 4 días, o 5 días, o 6 días, o 7 días, o 10 días, o 12 días, o 14 días, o 18 días, o 21 días, o 25 días, o 30 días, o 45 días, o 2 meses, o 3 meses, o 4 meses, o 5 meses, o 6 meses, o 9 meses, o 1 año.

En otras modalidades, la formulación proporciona tanto una liberación inmediata como una formulación de liberación extendida de un agente antimicrobiano. En aun otras modalidades, la formulación contiene una relación 0.25:1, o una relación 0.5:1, o una relación 1:1, o una relación 1:2, o una relación 1:3, o una relación 1:4, o una relación 1:5, o una relación 1:7, o una relación 1:10, o una relación 1:15, o una relación 1:20 de formulaciones de liberación inmediata y liberación extendida. En una realización adicional la formulación proporciona una liberación inmediata de un primer agente antimicrobiano y una liberación extendida de un segundo, agente antimicrobiano u otro agente terapéutico. En aún otras modalidades la formulación proporciona una liberación inmediata y una formulación de liberación extendida de al menos un agente antimicrobiano, y al menos un agente terapéutico. En algunas modalidades, la formulación proporciona una realización de 0.25:1, o una relación 0.5:1, o una relación 1:1, o una relación 1:2, o una relación 1:3, o una relación 1:4, o una relación 1:5, o una relación 1:7, o una relación 1:10, o una relación 1:15, o una relación 1:20 de formulaciones de liberación inmediata y de liberación extendida de un primer agente antimicrobiano y de un segundo agente terapéutico, respectivamente.

En una realización especifica la formulación proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente antimicrobiano en el sitio de la enfermedad con una exposición esencialmente no sistémica. En una realización adicional la formulación proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente antimicrobiano en el sitio de la enfermedad con una exposición esencialmente no sistémica detectable. En otras modalidades, la formulación proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente antimicrobiano en el sitio de la enfermedad con poca o ninguna exposición sistémica detectable.

La combinación de composiciones o formulaciones de liberación inmediata, liberación retardada y/o liberación extendida de un agente antimicrobiano pueden combinarse con otros agentes f rmacéuticos, tales como los excipientes, diluyentes, estabilizantes, agentes de tonicidad y otros componente divulgados aquí. Como tal, dependiendo del agente antimicrobiano utilizado, el espesor o viscosidad deseados, o el modo de administración escogido, se combinan aspectos alternativos de las modalidades aquí descritas con las modalidades de liberación inmediata, liberación retardada y/o liberación extendida concordantemente .

En ciertas modalidades, la farmacocinética de las formulaciones del agente antimicrobiano descritas aquí se determinan inyectando la formulación en o cerca de la membrana de la ventana redonda de un animal de prueba (incluyendo a manera de ejemplo una cobaya o una chinchilla) .

En- un período determinado de tiempo (por ejemplo 6 horas, ' 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, y 7 días para probar la farmacocinética de una formulación durante un período de 1 semana) , el animal de prueba se somete a eutanasia y se prueba una muestra de 5 mL del fluido perilinfa. El oído interno es retirado y se prueba en cuanto a la presencia del agente antimicrobiano. Según sea necesario, se mide el nivel de agente antimicrobiano en otros órganos. Además, el nivel sistémico del agente antimicrobiano se mide retirando una muestra de sangre del animal de prueba. Con el fin de determinar si la formulación impide la audición se lleva a cabo una prueba opcional de la audición en el animal de prueba .

Alternativamente se proporciona un oído interno (retirado de un animal de prueba) y se mide la migración del agente antimicrobiano. Como aún otra alternativa, se proporciona una membrana de la ventana redonda de un modelo in vitro y se midé la migración del agente antimicrobiano¦¦.

Kits/Artículos de Manufactura La divulgación también proporciona kits para prevenir, tratar o mejorar los síntomas de una enfermedad o trastorno en un mamífero. Tales kits comprenden en general una o más composiciones o dispositivos del agente antimicrobiano de liberación controlada divulgados aquí, e instrucciones para utilizar el kit. La divulgación también contempla el uso de una o más de las composiciones del agente antimicrobiano de liberación controlada, la manufactura de medicamentos para tratar, abatir, reducir o mejorar los síntomas de una enfermedad, disfunción o trastorno en un mamífero, tal como un humano que tiene, se sospecha que tiene, o está en riesgo de desarrollar un trastorno del oído interno.

En algunas modalidades, los kits incluyen un portador, paquete o contenedor que está compartimentalizado para recibir uno o más contenedores tales como viales, tubos y similares, incluyendo cada uno de los contenedores uno de los elementos separados que se van a utilizar en un método descrito aquí. Contenedores adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. En otras modalidades, los contenedores están formados de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico.

Los artículos de manufactura provistos aquí contienen materiales de empaque. Los materiales de empaque para uso en el empaque de productos farmacéuticos también se presentan aquí. Véase, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,323,907, 5,052,558 y 5,033,252. Ejemplos de materiales de empaque farmacéutico incluyen, pero no se limitan, a empaques de -ampolla, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas viales, contenedores, jeringas, botellas y cualquier material de empaque adecuado para una formulación seleccionada y un modo de administración y tratamiento previsto. Una amplia variedad de formulaciones y composiciones de agentes antimicrobianos previstos aquí se contemplan como una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad, trastorno o condición que beneficiarán por administración de liberación controlada de un agente antimicrobiano en el oído interno.

En algunas modalidades, un kit incluye uno o más contenedores adicionales, cada uno de los cuales con uno o más materiales diversos (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y del usuario para uso de una formulación descrita aquí. Ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen pero no se limitan a, reguladores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; etiquetas para contenedor; paquete, contenedor, viales y/o tubos que trae una lista de contenidos y/o instrucciones para uso e insertos en los paquetes con instrucciones para uso. Se incluye opcionalmente un conjunto de instrucciones. En una realización adicional, una etiqueta está en o asociada con el contenedor. En una realización aún adicional, una etiqueta está sobre un contenedor . con letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta, pegada, moldeada o grabada sobre el contenedor mismo. Una etiqueta está asociada con un contenedor cuando ' está presente dentro de un receptáculo o portador que también porta el contenedor, por ejemplo, como un inserto en un paquete. En otras modalidades se utiliza una etiqueta para indicar que el contenido se va a utilizar para una aplicación terapéutica específica. En aún otra realización, una etiqueta también indica instrucciones para uso del contenido, tal como en los métodos descritos aquí.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas están presentes en un paquete o dispositivo dispensador que contiene una o más formas de dosificación unitaria que contienen- un compuesto provisto aquí. En otra realización, el paquete contiene por ejemplo una lámina metálica o plástica, tal como un paquete de ampollas. En una realización adicional, el paquete o dispositivo dispensador está acompañado por instrucciones para administración. En aún una realización adicional, el paquete o dispensador también está acompañado con una nota asociada con el contenedor en forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la manufactura, uso o venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del fármaco para administración humana o veterinaria. En otra realización, tal nota, por ejemplo, es la etiqueta aprobada por la U.S. Food and Drug Administration para la prescripción de fármacos, o el inserto de producto aprobado. En aún otra realización, las composiciones que contienen un compuesto provisto aquí formulado en un vehículo farmacéuticamente compatible también se preparan, se colocan en un contenedor apropiado, y se etiquetan para tratamiento de una condición indicada.

EJEMPLOS Ejemplo 1- Preparación de una formulación en gel termorreversible de amoxicilina Se prepara un lote de 10 g de formulación en gel que contiene 0.5% del agente antimicrobiano amoxicilina suspendiendo 1.75 g de Poloxámero 407 (BASF Corp.) en 5.00 g de regulador TRIS HC1 (0.1 M) y los componentes se mezclan bajo agitación durante la noche a 4°C para asegurar una disolución completa. La hidroxipropilmetilcelulosa (150.0 mg) , metilparabeno (10 mg) y regulador TRIS HC1 (0.1 M) adicional (3.04 g) se añaden en ese momento y se agita adicionalmente hasta que se observa una disolución completa.

La amoxicilina (50 mg) se añade y se mezcla con el fin de solubilizarla . La mezcla se mantiene por debajo de temperatura ambiente hasta su uso.

Ejemplo 2- Preparación de formulación en gel termorreversible mucoadhesiva de neomicina que contiene un otoprotector Un lote de 10 g de formulación en gel mucoadhesiva, que contiene 0.6% del agente antimicrobiano neomicina se prepara suspendiendo 20.0. mg de Carbopol 934P y 1.80 g de Poloxamero 407 (BASF Corp.) en 5.00 g de regulador TRIS HC1 (0.1 M) y los componentes se mezclan bajo agitación durante la noche a 4°C para asegurar la disolución completa. Se añaden la hidroxipropilmetilcelulosa (150.0 mg) , metilparabeno (10 mg) y regulador TRIS HC1 (0.1 M adicional) (2.91 g) y se permite una agitación adicional hasta que se observa una disolución completa. Se añaden la neomicina (60 mg) y la deferoxamina (50 mg) y se mezclan con el fin de solubilizar. La mezcla se mantiene por debajo de la temperatura ambiente hasta su uso.

Ejemplo 3 - Preparación de una formulación de benzatina penicilina G basada en mucoadhesivo La formulación tipo crema se prepara inicialmente mezclando suavemente benzatina penicilina G con un solvente orgánico. Se prepara un segundo sistema mezclando aceite de parafina, trihidroxiestearato y cetil dimeticón copoliol con calentamiento a . 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sistema lipídico se mezcla con la fase acuosa durante 30 minutos.

Ejemplo 4 - Preparación de una formulación en gel termorreversible mucoadhesiva de Ganciclovir Ingrediente Cantidad (mg/g de formulación) Ganciclovir 10.0 etilparabeno 1.0 Poloxámero 407 90.0 Carbopol 934P 2.0 Regulador TRIS HC1 (0.1 ) 397.0 El -Carbopol 934P y el poloxámero 407 (BASF Corp.) se suspenden primero en el regulador TRIS HC1 (0.1 M) y los componentes se mezclan bajo agitación durante la noche a 4°C para asegurar una disolución completa. Se añade el metilparabeno y se1 permite agitación adicional hasta que se observe la disolución completa. El Ganciclovir sodio se mezcla mientras que se mantiene la agitación para producir una formulación en gel termorreversible mucoadhesiva con 2.0% de ganciclovir. La mezcla se mantiene por debajo de la temperatura ambiente hasta su uso.

Ejemplo 5 - Preparación de una formulación en gel de gentamicina Uña solución de 5 mi de ácido acético se titula hasta un pH de aproximadamente 4.0. Se añade el quitosano para alcanzar un pH de aproximadamente 5.5. La gentamicina se disuelve entonces en la solución de quitosano. Esta solución se esteriliza por filtración. También se prepara y se esteriliza una solución acuosa de 5 mi de glicerofosfato disódico. Las dos soluciones .-se mezclan y al cabo de 2 horas a 37°C, se forma el gel deseado.

Las determinaciones de viscosidad de las composiciones farmacéuticas descritas aquí se llevan a cabo a temperatura ambiente y a 37 °C y se hacen utilizando un viscosímetro Brookfield (aspa ..y copa) a 20 rpm.

Ejemplo 6 Formulación antimicrobiana de liberación controlada/ inmediata Las microesferas de PLA (poli (L-láctido) ) que comprenden benzatina penicilina G se preparan añadiendo suficiente PLA a 100 mi de diclorometano para producir una solución al 3% p/v. Se añade 1.29 g de benzatina penicilina G a la solución con mezcla. La solución se añade entonces gota a gota a 2 L de agua destilada que contiene 0.5% p/v de poli (alcohol vin lico) con agitación . para producir una emulsión aceite/agua. La agitación se continúa durante un período suficiente para permitir la evaporación del diclorometano y la formulación de microesferas sólidas. Se filtran las microesferas , se lavan con agua destilada y se secan hasta que no se observe pérdida de peso.

La porción de liberación inmediata de la formulación se prepara generando una solución al 2% de metilcelulosa en un sistema de solvente agua/ propilén glicol/ glicerina bajo agitación. Se añade la Benzatina penicilina G mientras que la agitación se continúa para producir un gel de baja viscosidad al 1% de benzatina penicilina G. La cantidad apropiada de microesferas que comprenden la benzatina penicilina G se mezcla entonces con el gel de baja viscosidad para producir una combinación de formulación ótica de benzatina penicilina G de liberación controlada/inmediata.

Ejemplo 7 - Preparación de una Composición de Ciprofloxacina en gel termorreversible que comprende polvo de ciprofloxacina micronizado Ingrediente Cantidad (mg/g de formulación) Ciprofloxacina 20.0 BHT 0.002 Poloxámero 407 160.0 Regulador PBS (0.1 M) 9.0 3 Se prepara un lote de 10 g de formulación en gel que contiene 2.0% de ciprof loxacina micronizada. La ciprofloxacina micronizada, 13.8 mg de fosfato de dihidrato de fosfato de sodio dibásico USP (Fisher Scientific.) + 3.1 mg de monohidrato monobásico de fosfato de sodio USP (Fisher Scientific.) + 74 mg de cloruro de sodio USP (Fisher Scientific.) se disuelven con 8.2 g de agua DI estéril filtrada y el pH se ajusta a 7.4 con NaOH 1 M. La solución reguladora se enfría y se asperjan 1.6 g de poloxámero 407 (BASF Corp., que contiene aproximadamente 100 ppm de BHT) en la solución de PBS enfriada con agitación, y la solución se mezcla ' hasta ' que se disuelva todo el poloxámero. El poloxámero se esteriliza por filtración utilizando un filtro de jeringa estéril de 33mm PVDF 0.22 m (Millipore Corp.) y se administra en viales de vidrio estériles de 2 mL (Wheaton) en un ambiente aséptico, los viales son cerrados con tapones de goma de butilo estériles (Kimble) y se sellan con pinza con sellos de Al de 13 mm (Kimble) . Se colocan 20 mg de ciprofloxacina micronizada en viales despirogenizados limpios separados, los viales se cierran con tapones de goma de butilo estériles (Kimble) y se sellan con pinza con sellos de Al de 13 mm (Kimble) , los viales se esterilizan por calor seco (horno Fisher Scientific Isotemp) durante 7 horas a 140 °C. Antes de la administración para los experimentos aquí descritos, se administra 1 mi de la solución de poloxámero fría a un vial que contiene 20 mg de ciprofloxacina micronizada estéril utilizando una · aguja 21G (Becton Dickinson) conectada con una jeringa estéril de 1 mi (Becton Dickinson) , la suspensión se mezcla bien con agitación para asegurar la homogeneidad de la suspensión. La suspensión luego se retira con una jeringa 21G y la aguja se conmuta a una aguja 27 G para administración.

Las formulaciones que comprenden gentamicina, azitromicina y dexametasona micronizada se preparan utilizando el procedimiento anterior.

Ejemplo 8 - Preparación de una composición en gel termorreversible que comprende ciprofloxacina pulverizada en polvo y polvo de dexametasona micronizado Se prepara un lote de 10 g de formulación en gel que contiene 2.0% (ciprofloxacina micronizada y dexametasona micronizada) . La ciprofloxacina micronizada, la dexametasona micronizada, 13.8 mg de dihidrato dibásico de fosfato de sodio USP (Fisher Scientific.) + 3.1 mg de monohidrato monobásico de fosfato sodio USP (Fisher Scientific.) + 74 mg de cloruro de sodio USP (Fisher Scientific.) se disuelven con 8.2 g de agua DI filtrada estéril y el pH se ajusta a 7.4 con NaOH 1 M. La solución reguladora se enfría y se asperjan 1.6 g de poloxámero 407 (BASF Corp., que contienen aproximadamente 100 ppm de BHT) en la solución enfriada de PBS con mezcla, la solución se mezcla hasta que todo el poloxámero se disuelva. El poloxámero se esteriliza por filtración utilizando un filtro de jeringa estéril de 33mm PVDF 0.22 m (Millipore Corp.) y se administra a viales de vidrio estériles de 2 mL (Wheaton) en un ambiente aséptico, los viales se cierran con tapones de goma de butilo estériles (Kimble) y se sellan con sellos de Al de 13 mm (Kimble) . Se colocan 20 mg de polvos de ciprofloxacina micronizada y dexametasona micronizada en viales despirogenados limpios separados, los viales se cierran con tapones de goma de butilo estériles (Kimble) y se sellan con pinza con sellos de aluminio de 13 mm (Kimble) , los viales se esterilizan por calor seco (horno Fisher Scientific Isotemp) durante 7 horas a 140 °C. Antes de la administración para los experimentos aquí descritos, se administra 1 mi de la solución de poloxámero fría a un vial que contiene 20 mg de ciprpfloxacina micronizada y dexametasona micronizada estéril utilizando una aguja 21G (Becton Dickinson) conectada a una jeringa estéril de 1 mi (Becton Dickinson) , la suspensión se mezcla bien con agitación para asegurar una homogenidad de la suspensión. La suspensión se retira luego con la jeringa 21G y la aguja es conmutada a una aguja 27G para administración.

Ejemplo 9 - Efecto del pH sobre los productos de degradación para el agente ótico con 17% de poloxámero 407NF al 2¾ en regulador PBS Una solución de reserva de una solución al 17% de poloxámero 407/2% de agente ótico se prepara disolviendo 351.4 mg de cloruro de sodio (Fisher Scientific) , 302.1 mg de fosfato de sodio dibásico anhidro (Fisher Scientific), 122.1 mg de fosfato monobásico de sodio anhidro (Fisher Scientific) y una cantidad apropiada de un agente ótico con 79.3 g de agua DI estéril filtrada. La solución se enfría en un baño de agua enfriado con hielo y luego se asperjan 17.05 g de poloxámero 407NF (SPECTRUM CHEMICALS) en la solución fría con mezcla. La mezcla se mezcla adicionalmente hasta que el poloxámero se disuelve completamente. Se mide el pH para esta solución .

Poloxámero 407 al 17%/ agente ótico al 2% en PBS pH de 5.3.

Tómese una alícuota (aproximadamente 30 mL) de la solución anterior y ajústese el pH a 5.3 mediante la adición de HC1 1M.

Poloxámero 407 al 17%/ agente ótico al 2% en PBS pH de 8.0.

Tómese una alícuota (aproximadamente 30 mL) de la solución de reserva anterior y ajústese el pH a 8.0 mediante la adición de NaOH 1M.

Un regulador de PBS (pH 7.3) se prepara disolviendo 805.5 mg de cloruro de sodio (Fisher Scientific) , 606 mg de fosfato de sodio dibásico anhidro (Fisher Scientific) , 247 mg de fosfato de sodio monobásico anhidro (Fisher Scientific) , luego QS hasta 200 g con agua DI filtrada estéril.

Se prepara una solución al 2% de un agente ótico en PBS pH 7.3 disolviendo una cantidad apropiada del agente ótico en el regulador PBS y QS hasta 10 g con regulador PBS.

Se colocan individualmente muestras de un mL en viales de vidrio de tapa de rosca de 3 mL (con recubrimiento de goma) y se cierran apretadamente. Los viales se colocan en un autoclave Market Forge- sterilmatic (deposiciones, líquidos lentos) y se esteriliza a 250°F durante 15 minutos. Después de la autoclave las muestras se dejan enfriar hasta temperatura ambiente y luego se colocan en un refrigerador.

Las muestras se homogenizan mezclando los viales mientras están fríos.

La apariencia (por ejemplo, decoloración y/o precipitación) se observa y se registra. Se lleva a cabo un análisis por HPLC utilizando un Agilent 1200 con una columna Luna C18 (2) 3ym, 100 Á, 250x4.6 mm) utilizando un gradiente 30-80 de acetonitrilo (1-10 minutos) de (mezcla agua-acetonitrilo que contiene 0.05% de TFA) , durante un recorrido total de 15 minutos. Las muestras se diluyen tomando 30 L de muestra y disolviéndola con 1.5 mi de una mezcla 1:1 de acetonitrilo agua. Se registra la pureza ,del agente ótico en las muestras pasadas por autoclave.

Las formulaciones que comprenden gentamicina, ciprofloxacina y dexametasona micronizada, preparadas de acuerdo con el procedimiento anterior, se prueban utilizando el procedimiento anterior para determinar el efecto del pH sobre la degradación durante la etapa de autoclave.

Ejemplo 10 - Efecto del autoclave sobre el perfil de liberación y viscosidad de un poloxámero 407NF al 17% /agente ótico al 2¾ en PBS .

Se evalúa una alícuota de una muestra (pasada y no pasada por autoclave) en cuanto a la medición del perfil de liberación y viscosidad para evaluar el impacto de la esterilización por calor sobre las propiedades del gel.

La disolución se lleva a cabo a 37 °C en pozos (6.5 mm de diámetro de membrana de policarbonato con un tamaño de poro de 0.4 pm) . Se colocan 0.2 mi de gel en el pozo y se dejan endurecer, luego se colocan 0.5 mL en el reservorio y se agitan utilizando un agitador orbital Labline a 70 rpm. Se toman muestras cada hora (se retiran 0.1 mi y se reemplazan con regulador caliente) . Las muestras se analizan en cuanto a la concentración de poloxámero por UV a 624 nm utilizando el método de tiocianato de cobalto, contra una curva estándar de calibración externa. Rápidamente se mezclan 20pL de la mezcla con 1980 L de una solución 15 mM de tiocianato de cobalto y se mide la ábsorbancia a 625 nm, utilizando un espectrofotómetro Evolution 160 UV/Vis (Thermo Scientific) .

El agente ótico liberado se ajusta con la ecuación Kormeyer- Peppas Q — = kf + b Qa donde Q es la cantidad de agente ótico liberado en el tiempo t, Qa es la cantidad liberada global del agente ótico, k es una constante de liberación de orden n° , n es un número sin dimensión relacionado con el mecanismo de disolución y b es el intersecto del eje, que caracteriza el mecanismo de liberación explosiva inicial donde n = 1 caracteriza un mecanismo de erosión controlada. El tiempo de disolución medio (MDT) es la suma de los diferentes períodos de tiempo en que. las moléculas de fármaco permanecen en la matriz antes de la liberación, dividido por el número total de moléculas y se calcula por: MDT = —nfc—" 1/n n + Las mediciones de viscosidad se llevan a cabo utilizando un viscosímetro Brookfield RVDV-II+P con un aspa CPE-51 que se hace rotar a 0.08 rpm (velocidad de desgarre de 0.31 s-1) , equipado con una unidad de control de temperatura de camisa (temperatura que se eleva de 15-34°C a 1.6°C/min). La Tgel se define como el punto de inflexión de la curva cuando se presenta el incremento de viscosidad debido a la transición sol-gel..

Las formulaciones que comprenden gentamicina, ciprofloxacina y dexametasona micronizada, preparadas de acuerdó con los procedimientos descritos anteriormente, se prueban utilizando el procedimiento descrito anteriormente para determinar Tgel .

Ejemplo 11 - Efecto de la adición de un polímero secundario sobre los productos de degradación y la viscosidad de una formulación que contiene 2¾ de agente ótico y 17% de poloxámero 407NF después de esterilización por calor (autoclave) .

Solución A. Se prepara una solución de pH 7.0 que comprende carboximetilcelulosa de sodio (CMC) en regulador PBS disolviendo 178.35 mg de cloruro de sodio (Fisher Scientific) , 300.5 mg de fosfato de sodio dibásico anhidro (Fisher Scientific) , 126.6 mg de fosfato monobásico de sodio anhidro (Fisher Scientific) disueltos con 78.4 de agua filtrada estéril DI, luego se asperja 1 g de Blanosa 7M65 CMC (Hércules, viscosidad de 5450cP al 2%) en la solución reguladora y se calienta para ayudar a la disolución, y luego se enfría la solución.

Se hace una solución de pH 7.0 que comprende 17% de poloxamero 407NF/l% de CMC/2% de un agente ótico en un regulador PBS enfriando 8. lg de la solución A en un baño de agua enfriado con hielo y luego añadiendo una cantidad apropiada de un ótico seguido por mezclado. Se asperja 1.74g de poloxamero 407NF (Spectrum Chemicals) en la solución fría con agitación. La mezcla se mantiene en agitación hasta que se disuelva completamente todo el poloxámero.

Se colocan dos mL de la muestra anterior en un vial de vidrio de tapa de rosca de 3 mi (con recubrimiento de goma) y se cierra apretadamente. El vial se coloca en un autoclave Market Forge-sterilmatic (deposiciones, líquidos lentos) y se esteriliza a 250°F durante 25 minutos. Después de la autoclave la muestra se deja enfriar hasta temperatura ambiente y luego se coloca en un refrigerador. La muestra se homogeniza por mezclado mientras los viales están fríos.

La precipitación o decoloración se observa después del autoclave. El análisis por HPLC se lleva a cabo utilizando un Agilent 1200 equipado con una columna Luna C18 ( 2 ) 3µp\, 100Á , 250x4.6 mm) utilizando un gradiente 30-80 de acetonitrilo (1-10 minutos) de (mezcla agua-acetonitrilo que contiene 0.05% TFA) , para un recorrido total de 15 minutos. Las muestras se diluyen tomando 30pL de muestra y disolviéndolos con 1.5 mi de una mezcla 1:1 de acetonitrilo agua. Se registra la pureza del agente ótico en las muestras sometidas al autoclave.

Las mediciones de viscosidad se llevan a cabo utilizando un viscosímetro Brookfield RVDV-II+P con un aspa CPE-51 que se hace rotar a 0.08 rpm (velocidad de desgarre 0.31 s-1) , equipado con una unidad de control de la temperatura por camisa de agua (temperatura que se eleva de 15-34°C a 1.6°C/min). Tgel se define como el punto de inflexión de la curva cuando el incremento en viscosidad se presenta debido a la transición sol-gel.

La disolución se lleva a cabo a 37 °C para la muestra que no ha pasado por autoclave en pozos (6.5 mm de diámetro de membrana de policarbonato con un tamaño de poro de 0.4 µp?) , se colocan 0.2 mi de gel en un pozo y se deja endurecer, luego se colocan 0.5 mL en un reservorio y se agita utilizando un agitador orbital Labline a 70 rpm. Se toman muestras cada hora (se retira 0.1 mi y se reemplaza con regulador caliente) . Las muestras se analizan en cuanto la concentración del agente ótico por UV a 245 nm, contra una curva estándar de calibración externa.

Las formulaciones que comprenden gentamicina, ciprofloxacina y dexametasona micronízada, se prueban utilizando el procedimiento anterior para determinar el efecto de la adición de un polímero secundario sobre los productos de degradación y la viscosidad de una formulación que tiene 2% de agente ótico y 17% de poloxamero 407NF después de la esterilización por calor (autoclave) .

Ejemplo 12 - Efecto del tipo de regulador sobre los productos de degradación para las formulaciones que contienen poloxamero 407NF después de esterilización por calor (autoclave) Se prepara un regulador TRIS disolviendo 377.8mg de cloruro de sodio (Fisher Scientific) , y 602.9mg de trometamina (Sigma Chemical. Co) , luego QS hasta lOOg con agua DI estéril filtrada, se ajusta el pH a 7.4 con HC11.M.

Soluciones de reserva que contienen solución al 25% de poloxámero 407 en regulador TRIS: Se pesan 45 g de regulador TRIS, se enfrían en un baño enfriado con hielo y luego se.„.asperjan .sobre el regulador, a la vez que se mezcla, 15 g de poloxámero 407NF (Spectrum Chemicals) . La mixtura se mezcla adicionalmente hasta que todo el poloxamero se disuelva completamente.

Se prepara una serie de formulaciones con la solución de reserva anterior. Una cantidad apropiada de agente ótico (o sal o ' profármaco del mismo y/o agente ótico en forma de partículas micronizadas/recubiertas/liposómicas) o (sales o profármacos de las mismas) se utiliza para todos los experimentos.

Solución de reserva (pH 7.3) que contiene solución al 25% de poloxámero 407 en regulador PBS: Se utiliza el regulador PBS tal como se describió más arriba. Se disuelven 704 mg de cloruro de sodio (Fisher Scientific) , 601.2 mg fosfato de sodio anhidro dibásico (Fisher Scientific) , 242.7 mg de fosfato de sodio anhidro monobásico (Fisher Scientific) con 140.4 g de agua DI estéril filtrada. La solución se enfría en un baño de agua enfriado con hielo y luego se asperjan 50 g de poloxámero 407NF (Spectrum Chemicals) en la solución fría a la vez que se mezcla. La mixtura se mezcla adicionalmente hasta que el poloxámero se disuelve por completo.

Se prepara una serie de formulaciones con la solución de reserva anterior. Una cantidad apropiada de agente ótico (o sal o profármaco del mismo) y/o agente ótico en forma de partículas micronizadas/recubiertas/liposómicas (o sal o profármaco del mismo) se utiliza para todos los experimentos.

Las tablas 2 y 3 contienen una lista de las muestras preparadas utilizando los procedimientos descritos más arriba. Una cantidad apropiada de agente ótico se añade a cada muestra para proveer una concentración final de 2% de agente ótico en la muestra.

Tabla 2 preparación de muestras que contienen regulador TRIS Ej em lo PH Solución Regulador de TRIS (g) reserva al 25% (g) 20% de P407/2% de ' , 7.45 8.01 1.82 agente ótico/TRIS 18% de P407/2% de 7.45 7.22 2.61 agente ótico/TRIS 16% de P407/2% de 7.45 6.47 3.42 agente ótico/TRIS 18% de P407/2% de 7.4 7.18 2.64 agente ótico/TRIS 4% de agente ótico/TRIS 7.5 - 9.7 2% de agente ótico/TRIS 7.43 - 5 1% de agente ótico/TRIS 7.35 - 5 2% de agente ótico/TRIS 7.4 4.9 ( suspensión) Tabla 3 preparación de muestras que contienen regulador PBS (pH de 7.3) Se colocan individualmente muestras de un mL en viales de vidrio de tapa de rosca de 3mL (con recubrimiento de goma) y se cierran apretadamente. Los viales se colocan en un autoclave Market Forge-sterilmatic (deposiciones, líquidos lentos) y se esteriliza a 25°F durante 25 minutos. Después del autoclave las muestran se dejan enfriar hasta temperatura ambiente. Los viales se colocan en el refrigerador y se mezclan mientras están fríos para homogenizar las muestras.

Se lleva a cabo el análisis de HPLC usando un Agilent 1.200 equipado con una columna Luna C18 (2) 3µp\, 100Á, 250x4.6mm) utilizando un gradiente 30-80 de acetonitrilo (1-10 minutos) de (mezcla de agua-acetonitrilo que contiene 0.05% de TFA) , durante un recorrido total de 15 minutos. Las muestras se diluyen tomando 30 L de la muestra y disolviéndolos con 1.5mL de una mezcla 1:1 de acetonitrilo agua. Se registra la pureza del agente ótico en las muestras del autoclave. Se compara la estabilidad de las formulaciones en los reguladores TRIS y PBS .

Las mediciones de viscosidad se llevan a cabo utilizando un Viscosímetro Brookfield RVDV-II+P con un aspa CPE51 que se hace rotar a 0.08 rpm (velocidad de desgarre de 0.31 s-1) , equipado con una unidad de control de temperatura con camisa de agua (la temperatura se eleva desde 15-34 °C a 1.6 ° C/minuto) . Tgel se define como el punto de inflexión de la curva donde el incremento en viscosidad ocurre debido a la transición sol-gel. Solamente se analiza las formulaciones que no muestran cambio después del autoclave.

Las formulaciones que comprenden getamicina, ciprofloxacina y dexametasona micronizada, se prueban utilizando el procedimiento anterior para determinar el efecto de la adición de un segundo polímero sobre los productos de degradación y la viscosidad de una formulación que contiene 2% de agente ótico y 17% de poloxámero 407NF después de esterilización por calor (autoclave) . La estabilidad de las formulaciones que contienen el agente ótico micronizado se compara con las contrapartes de formulación de agente ótico no micronizado.

Ejemplo 13: Formulaciones óticas de liberación por pulsos Se utiliza una combinación de ciprofloxacina y ciprofloxacina clorhidrato (proporción de 1:1) para preparar una formulación de un agente ótico de liberación por pulsos utilizando los procedimientos descritos aquí. 20% de la dosis administrada de ciprofloxacina se solubiliza en una solución al 17% de poloxámero del ejemplo 9 y con la ayuda de beta-ciclodextrinas . El 80% restante del agente ótico se añade luego a la mezcla y la formulación final se prepara utilizando cualquier procedimiento descrito aquí.

Las formulaciones de liberación por pulsos que comprenden gentamicina, azitromicina y dexometasona micronizada, preparadas de acuerdo con los procedimientos y ejemplos descritos aquí, se prueban utilizando procedimientos descritos aquí para determinar los perfiles de liberación por pulsos.

Ejemplo 14: Preparación de 17% de poloxámero 407/2% de agente ótico/78ppm de azul de Evans en PBS Se prepara una solución de reserva de azul de Evans (5.9mg/mL) en regulador PBS disolviendo 5.9mg de azul de Evans (Sigma Chemicals Co) con lmL de regulador PBS (del ejemplo 9) .

Se usa una solución de reserva que contiene 25% de poloxamero 407 en regulador PBS en este estudio. Se añade una cantidad apropiada de un agente ótico a la solución de reserva para preparar formulaciones que contienen 2% de un agente ótico (tabla 4) .

Tabla 4. preparación de muestras de poloxámero 407 que contienen azul de Evans Las formulaciones que comprenden gentamicina, ciprofloxacina y dexametasona micronizada se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos más arriba y se esterilizan por filtración a través de filtros de jeringa PVDF 0.22µp? (Millipore Corporation) y se someten al autoclave .

Las formulaciones anteriores se dosifican a cobayas en el oído medio por procedimientos descritos aquí y se identifica la capacidad de las formulaciones para gelificar por contacto y la localización del gel después de dosificar y 24 horas después de dosificar.

Ejemplo 15: Esterilización terminal de formulaciones de poloxámero 407 con y sin un pigmento de visualización Poloxámero 407 al 17%/agente ótico al 2%/en regulador fosfato, pH 7.3: Se disuelve 709mg de cloruro de sodio (Fisher Scientific) , 742mg de fosfato de sodio deshidratado dibásico USP (Fisher Scientific) , 251. lmg de fosfato de sodio monohidratado monobásico USP (Fisher Scientific) y una cantidad apropiada de un agente ótico con 158. lg de agua DI esterilizada por filtración. La solución se enfría en un baño de agua enfriada con hielo y luego se asperjan 34.13g de poloxámero 407NF (Spectrum Chemicals) en la solución fría a la vez que se mezcla. La mixtura se mezcla adicionalmente hasta que se disuelve por completo el poloxámero. - Poloxámero 407 al 17%/ agente ótico al 2%/ azul de Evans 59ppm en regulador fosfato: Se toman dos raL de la solución de 17% de poloxámero 407/2% de agente ótico/regulador de fosfato y se añaden 2mL de una solución de 5.9mg/L de azul de Evans (Sigma-Aldrich Chemicals Co) en regulador PBS .

Poloxámero 407 al 25%/ agente ótico al .2%/ , en regulador de fosfato: Se disuelven 330.5mg de cloruro de sodio (Fisher Scientific) , 334.5mg de fosfato de sodio deshidratado dibásico USP (Fisher Scientific), 125.9mg de fosfato de sodio monohidratado monobásico USP (Fisher Scientific) y una cantidad apropiada de un agente ótico con 70.5g de agua DI esterilizada por filtración.

La solución se enfría en un baño de agua enfriado con hielo y luego se asperjan 25. lg de poloxámero 407NF (Spectrum Chemicals) en la solución fría a la vez que se mezcla. La mixtura se mezcla adicionalmente hasta que el poloxámero se disuelva completamente .

Poloxámero 407 al 25%/ agente ótico al 2%/ 59ppm de azul de Evans en regulador de fosfato: Se toman 2mL de la solución de poloxámero 407 al 25%/ agente ótico al 2%/ en solución reguladora de fosfato y se añaden 2mL de una solución de 5.9mg/mL de azul de Evans (Sigma-Aldrich Chemicals Co) en regulador PBS .

Se colocan 2mL de la formulación en un vial de vidrio de 2mL (vial de vidrio para suero Wheaton) y se sella con tapones de butilestireno de 13mm (tapones Kimble) y se cierran con pinza con un sello de aluminio de 13mm. Los viales son colocados en un autoclave Market forge Sterilmatic (deposiciones, líquidos lentos) y se esteriliza a 250%F durante 25 minutos. Después del autoclave las muestran se dejan enfriar hasta temperatura ambiente y luego se colocan en refrigeración. Los viales se colocan en el refrigerador y se mezclan cuando aún no están fríos para homogenizar las muestras. Se registra la decoloración de la muestra o la precipitación después del autoclave.

El análisis de HPLC se lleva a cabo utilizando un Agilent 1.200 equipado con una columna Luna C18 (2) 3µ?t? 100Á, 250x4.6mm) utilizando un gradiente 30-95 metanol : acetato con regulador de pH4 (1-6 minutos) , luego isocrático durante 11 minutos, para un recorrido total de 22 minutos. Las muestras se diluyen tomando 30 L de la muestra y disolviéndolos con 0.97mL de agua. Se registran los picos principales. La pureza es antes del autoclave es mayor del 99% utilizando este método .

Las mediciones de viscosidad se llevan a cabo utilizando un Viscosímetro BrooKfield RVDV-II+P con una aspa CP- 51 que se hace rotar a 0.08 rpm (velocidad de desgarre de 0.31 s-1) equipado con una unidad de control de temperatura con camisa de agua (la temperatura se eleva de 15-34°C a 1.6°C/min) . El Tgel se define como el punto de inflexión de la curva donde se presenta un incremento en viscosidad debido a la transición sol-gel.

Las formul ciones que comprenden gentamicina, ciprofloxacina y dexametasona micronizada, preparadas de acuerdo con' los procedimientos descritos aquí, se prueban utilizando los procedimientos anteriores para determinar la estabilidad de las formulaciones.

Ejemplo 16: Comparación in vitro del perfil de liberación Se lleva a cabo la disolución a 37 °C en pozos (membrana de policarbonato de 6.5mm de diámetro con un tamaño de poro de 0.4µp?), 0.2mL de una formulación en gel descrita aquí que se coloca en un pozo y se deja endurecer, luego se colocan 0.5mL de regulador en el reservorio y se agita utilizando un agitador orbital Labline a 70 rpm. Se toman muestras cada hora (se retira 0. ImL y se remplaza con regulador caliente).

Las muestras se analizan en cuanto a la concentración del agente ótico por UV a 245nm contra una curva de calibración de estándar externo. La concentración de Pluronic se analiza a 624 nm utilizando el método de tiocianato de cobalto. Se determina el orden relativo del tiempo medio de disolución (MDT) como función del porcentaje de P407. Una relación lineal entre el tiempo de disolución medio de las formulaciones (MDT) y la concentracion.de P407 indica que el agente ótico se libera debido a la erosión del gel polimérico (poloxámero) y no por difusión. Una relación no lineal indica la liberación del agente ótico a través de una combinación de difusión y/o degradación del gel polimérico.

Alternativamente, se analizan muestras utilizando el método descrito por el artículo de Li Xin-Yu [Acta Pharmaceutica Sínica 2008 , 43 (2) : 208-203] y se determina el orden del tiempo de disolución medio (MDT) como una función de porcentaje de P407.

Las formulaciones que comprenden gentamicina, ciprofloxacina y dexametasona micronizada, preparadas de acuerdo con los procedimientos descritos aquí, se prueban utilizando los procedimientos anteriores para determinar el perfil de liberación de los agente óticos.

Ejemplo 17: Comparación in vítro de temperaturas de gelificación Se evalúa el efecto del poloxámero 188 de un agente ótico sobre la temperatura de gelificación y la viscosidad de las formulaciones con poloxámero 407 con el propósito de manipular la temperatura de gelificación.

Se usa una solución de reserva al 25% de poloxámero 407 en regulador PBS y la solución de PBS descrita más arriba. Se usa poloxámero 188NF de BASF. Se añade una cantidad apropiada de un agente ótico a las soluciones descritas en la Tabla 5 para proveer una formulación al 2% del agente ótico.

Tabla 5 Preparación de muestras que contiene poloxámero 407 / poloxámero 188 Se miden el tiempo de disolución media, la viscosidad y la temperatura de gelificación de las formulaciones anteriores utilizando procedimientos descritos aquí.

Se ajusta una ecuación a los datos obtenidos que puede ser utilizada para estimar la temperatura de gelificación de mezclas F127/F68 (para 17-20% de F127 y 0-10% de F68) .

Tgel= -1.8(%F127) + 1.3 (%F68) + 53 Se ajusta una ecuación para los datos obtenidos que puede ser utilizada para estimar el tiempo de disolución medio (HR) con base en la temperatura de gelificación de mezclas de F127/F68 (para 17.25% de F127 y 0-10% de F68) , utilizando los resultados obtenidos en los ejemplos más arriba.

MDT = -0.2 (Tgel) + 8 Las formulaciones que comprenden gentamicina, ciprofloxacina y dexametasona micronizada se preparan por adición de una cantidad apropiada de agentes óticos a la solución descritas en la Tabla 5. La temperatura de gelificación de las formulaciones se determina utilizando el procedimiento descrito más arriba.

Ejemplo 18: Determinación del rango de temperatura para esterilización por filtración La viscosidad a bajas temperaturas se mide para ayudar a guiar el rango de temperatura en el cual la esterilización por filtración debe ocurrir para reducir la posibilidad de atascamiento .

Se llevan a cabo las mediciones de viscosidad utilizando un Viscosímetro Brookfield RVDV-II+P con un aspa CPE-40 que se hace rotar a 1.5 y 10 rpm (velocidad de desgarre de 7.5, 37.5 y 75 s-1), equipado con una unidad de control de temperatura con camisa de agua (la temperatura se eleva de 10-25°C a 1.6°C/minuto) . La Tgel de un Pluronic P407 al 17% se determina como función de la concentración creciente del agente ótico. El incremento en Tgel para una formulación con 17% de Pluronic se estima mediante: ATgel=0.93[% de agente ótico] Las formulaciones que comprenden gentamicina, ciprofloxacina y dexametasana micronizada, preparadas de acuerdo con los procedimientos descritos aquí, se prueban utilizando el procedimiento anterior para determinar el rango de temperatura para la esterilización por filtración. Se registra el efecto de la adición de cantidades crecientes de agente ótico sobre la Tgel, y la viscosidad aparente de las formulaciones.

Ejemplo 19: Determinación de las condiciones de manufactura Tabla 6. Viscosidad de formulaciones potenciales en condiciones de manufactura/ filtración Ej emplo Viscosidad Aparentea (cP) 5°C por debajo 20°C Temperatura a de Tgel 100CP Placebo 52 cP a 17°C 120 CP 19°C 17% de P407/2% 90 cP a 18°C 147 CP 18.5°C de agente ótico 17%de P407/6% 142 cP a 22°C 105 cP 19.7°C de agente ótico a iscosidad medida a una rata de desgarre,-.37..5,.,'s- 1 Se manufactura un lote de 8 litros de un placebo de P407 al 17% para evaluar las condiciones de manufactura/filtración. El placebo se manufactura colocando 6.5 litros de agua DI en un recipiente de presión SS de 3 galones, y se deja enfriar en el refrigerador durante la noche a la mañana siguiente se retira el tanque (temperatura del agua 5°C, TA 18 °C) y se añaden 48g de cloruro de sodio, 29.6g de fosfato de sodio deshidratado dibásico y lOg de fosfato de sodio monohidratado monobásico y se disuelven con un mezclador de cabeza (IKRW20 a 1.720 rpm) . Media hora después, una vez que se ha disuelto regulador (temperatura de la solución 8°C, TA 18°C) se asperja lentamente 1.36kg de poloxámero 407NF (Spectrum Chemicals) sobre la solución reguladora en un intervalo de 15 minutos (temperatura de la solución 12°C, TA 18 °C) , y luego se incrementa la velocidad a 2430 rpm. Después de 1 hora adicional de mezclado, se reduce la velocidad de mezclado a 1.062 rpm (disolución completa) . La temperatura del ambiente se mantiene por debajo de 25°C para mantener la temperatura de la solución por debajo de 19 °C. La temperatura de la solución se mantiene por debajo de 19 °C hasta por 3 horas después de la iniciación de la manufactura, sin necesidad de congelar/enfriar el contenedor, Se evalúan tres filtros Sartoscale diferentes (Sartorius Stedim) con un área superficial de 17.3 cm2 a 20 psi yl4°C de solución . 1) Sartopore 2, 0.2pm 5445307HS-FF (PES) rata de flujo de 16mL/minuto 2) Sartobran P, 0.2pm 5235307HS-FF (éster de celulosa), rata de flujo de 12mL/minuto. 3) Sartopore 2 XLI, 0.2µt? 5445307IS-FF (PES) rata de flujo de 15mL/minuto Se usa un filtro Sartopore 2 5441307H4 -SS , la filtración se lleva a cabo a la temperatura de la solución utilizando una cápsula estéril Sartopore 2 150 de 0.45, 0.2pm (Sartorius Stedim) con un área superficial de 0.015m2 a una presión de 16 psi. Se mide la rata de flujo a aproximadamente lOOmL/min a 16 psi, sin cambios en la rata de flujo mientras que la temperatura se mantenga en el rango de 6.5-14°C. El descenso de la presión y el incremento de la temperatura de la solución produce un descenso en la rata de flujo debido a un incremento en la viscosidad de la solución. La decoloración de la solución se monitorea durante el proceso.

Tabla 7. Tiempo de filtración predicho para un placebo de poloxámero 407 al 17% en un rango de temperatura de disolución de 6.5-14°C utilizando filtros Sartopore 2, 0.2um a una presión de 16psi Filtro Tamaño (m2) Rata de flujo Tiempo para estimada filtrar 8L (mL/min) (estimada) Sartopore 2, 0.015 100 mL/min 80 min tamaño 4 Sartopore 2, 0.05 330 mL/min 24 min tamaño 7 Sartopore 2, 0.1 670 mL/min 12 min tamaño 8 Se revisa la viscosidad, la Tgel y la absorción UV/Vis antes de la evaluación de la filtración. Se obtienen espectros UV/Vis del Pluronic mediante un Evolution 160 UV/Vis (Thermo Scientific) un pico en el rango de 250-300 nm se atribuye al estabilizador BHT presente en la materia prima (poloxamero) . La tabla 8 muestra las propiedades fisicoquímicas de las soluciones anteriores antes y después de la filtración.

Tabla 8. Propiedades fisicoquímicas de la solución de placebo de poloxámero 407 al 17% antes y después de la filtración a Viscosidad media a una rata de desgarre de 37.5 s-1 El proceso anterior es aplicable para la manufactura de formulaciones de P407 al 17%, e incluye el análisis de temperatura de las condiciones ambientales. Preferiblemente, una temperatura máxima de 19°C reduce el costo de enfriar el contenedor durante la manufactura. En algunos casos, se utiliza un contenedor con camisa para controlar adicionalmente la temperatura de la solución con el fin de facilitar los problemas de la manufactura.

Ejemplo 20: liberación in vitro de un agente ótico a partir de una muestra micronizada pasada por autoclave Poloxámero 407 al 17%/agente ótico al 1.5% en regulador TRIS: se disuelven 250.8mg de cloruro de sodio (Fisher Scientific) , y 302.4mg de trometamina (Sigma Chemicals Co) en 39.3g de agua DI esterilizada por filtración, se ajusta el pH a 7.4 con HC11 M. Se usan 4.9g de la solución anterior y se suspende una cantidad apropiada de agente ótico micronizado y se dispersa bien. Se transfiere 2mL de la formulación en vial de vidrio de 2mL (vial de vidrio para suero heaton) y se sella con tapones de butilestireno de 13mm (tapones kimble) y se cierra con pinza con un sello de aluminio de 13mm. El vial se coloca en un autoclave Market Forge-Sterilmatic (deposiciones, líquidos lentos) y se esteriliza a 250°F durante 25 minutos. Después del autoclave la muestra se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El vial se coloca en el refrigerador y se mezcla mientras está frió para homogenizar la muestra. Se registra la decoloración de la muestra o la precipitación después del autoclave.

La disolución se lleva a cabo a 37 °C en pozos (membrana de policarbonato con diámetro de 6.5mm con un tamaño de poro de 0.4pm), se colocan 0.2mL de gel en un pozo y se deja endurecer, luego se coloca 0.5mL de regulador PBS en el reservorio y se agita utilizando un agitador orbital Labline a 70rpm. Se toman muestras cada hora [se retiran 0. lmL y se remplazan con regulador PBS caliente que contiene 2% de aceite de castor hidrogenado PEG-40 (BASF) para potenciar la solubilidad del agente ótico] . Las muestras se analizan en cuanto a la concentración del agente ótico por UV a 245nm contra una curva de calibración de estándar externo. La rata de liberación se compara con otras formulaciones divulgadas aquí. Se calcula el tiempo MDT para cada muestra.

La solubilización del agente ótico en el sistema de poloxámero al 17% se evalúa midiendo la concentración del agente ótico en el sobrenadante después de centrifugar las muestras a 15000 rpm durante 10 minutos utilizando una centrífuga eppendorf 5424. La concentración del agente ótico con el sobrenadante se mide por UV a 245nm contra un curva de calibración de estándar externo.

Las formulaciones que comprenden gentamicina, ciprofloxacina y dexametasona micronizada, preparadas de acuerdo con los procedimientos descritos aquí, se prueban utilizando los procedimientos anteriores para determinar la rata de liberación del agente ótico de cada formulación.

Ejemplo 21: rata de liberación o MPT y viscosidad de la formulación que contiene carboximetil celulosa de sodio.

Poloxámero 407 al 17%/ agente ótico al 2%/ CMC al 1% (Hércules Blanosa 7M) : Se prepara una solución de carboximetil celulosa de sodio (CMC) (pH 7.0) en regulador PBS disolviendo 205.6mg de cloruro de sodio (Fisher Scientific) , 372. lmg de fosfato de sodio dihidratado dibásico (Fisher Scientific) , 106.2mg de fosfato de sodio monohidratado monobásico (Fisher Scientific) en 78. lg de agua DI esterilizada por filtración, lg de Blanosa 7M CMC (Hércules) , viscosidad de 533cP al 2%) y se asperja sobre la solución reguladora y se calienta para facilitar la disolución, la solución luego se enfría y se asperjan 17.08g de poloxámero 407NF (Spectrum Chemicals) en la solución fría con agitación. Se prepara una formulación que comprende 17% de poloxámero 407NF/1% de CMC/2% de agente ótico en regulador PBS añadiendo/disolviendo una cantidad apropiada de agente ótico al 9.8g de la solución anterior y mezclando hasta que todo el agente ótico se disuelva por completo Poloxámero 407 al 17%/ agente ótico al 2%/ CMC (Blanosa 7M65) al 0.5%: Se prepara una solución de carboximetil celulosa de sodio (CMC) (pH 7.2) en regulador PBS disolviendo 257mg de cloruro de sodio (Fisher Scientific) , 375mg de fosfato de sodio dihidratado dibásico (Fisher Scientific) , 108mg de fosfato de sodio monohidratado monobásico (Fisher Scientific) en 78.7g de agua DI esterilizada por filtración.

Se asperjan 0.502g de Blanosa 7M65 CMC (Hércules, viscosidad de 5450cP al 2%) en la solución reguladora y se calienta para facilitar la disolución, luego la solución se enfría y se asperjan 17.06g de poloxámero 407NF (Spectrum Chemicals) en la solución fría con agitación. Se prepara una solución de poloxámero 407NF al 17%/1 de CMC/2% de agente ótico en regulador PBS añadiendo/disolviendo una cantidad apropiada del agente ótico en 9.8g de la solución anterior, y mezclando hasta que el agente ótico se haya disuelto por completo.

Poloxámero 407 al 17%/ agente ótico al 2%/ CMC (Blanosa 7H9) al 0.5%: Se prepara una solución de carboximetil celulosa de sodio (CMC) (pH7.3) en regulador PBS disolviendo 256.5mg de cloruro de sodio (Fisher Scientific) , 374mg de fosfato de sodio dihidratado dibásico (Fisher Scientific) , 107mg de fosfato de sodio monohidratado monobásico (Fisher Scientific) en 78.6g de agua DI esterilizada por filtración, luego se asperjan 0.502g de Blanosa 7H9 CMC (Hércules, viscosidad de 5600cP al 1%) en la solución reguladora y se calienta para facilitar la disolución, la solución luego se enfría y se asperjan 17.03g de poloxáraero 407NF (Spectrum Chemicals) en la solución fría con agitación. Se prepara una solución de poloxámero 407NF al 17%/CMC al 1%/ agente ótico al 2% en regulador PBS añadiendo/disolviendo una cantidad apropiada del agente ótico a 9.8 de la solución anterior, y mezclando hasta que el agente ótico se haya disuelto completamente .

Las mediciones de viscosidad se llevan a cabo utilizando un Viscosímetro Brookfield RVDV-II+P con un aspa CPE-40 que se hace rotar a 0.08 rpm (rata de desgarre de 0.6 s-1) , equipado con una unidad de control de temperatura con camisa de agua (la temperatura se eleva de 10-34°C a 1.6°C/min). La Tgen sé define como el punto de inflexión de la curva donde el incremento en viscosidad se presenta debido a la transición sol-gel.

La disolución se lleva a cabo a 37 °C en pozos (membrana de policarbonato de 6.5mm de diámetro con un tamaño de poro de 0.4µ??) . Se colocan 0.2mL de gel en los pozos y se deja endurecer, luego se coloca 0.5mL de regulador PBS en el reservorio y se agita utilizando un agitador orbital Labline a 70 rpm. Las muestras se toman cada hora, se retiran 0. lmL y se remplaza con regulador PBS caliente. Las muestras se analizan en cuanto a concentración del agente ótico por UV a 245nm contra una curva de calibración de estándar externo. La rata de liberación se compara con las formulaciones divulgadas en los ejemplos anteriores, y se calcula el tiempo MDT para cada una de las formulaciones anteriores.

Las formulaciones que comprenden gentamicina, ciprofloxacina y dexametasona micronizada se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos más arriba, se prueban utilizando los procedimientos anteriores para determinar la relación entre la rata de liberación y/o el tiempo de disolución medio y la viscosidad de la formulación que contiene carboximetil celulosa de sodio. Se registra cualquier correlación entre el tiempo de disolución medio (MDT) y la viscosidad aparente (medida a 2°C por debajo de la temperatura de gelificación) .

Ejemplo 22. Efecto de la concentración de poloxámero y de la concentración de agente ótico sobre la cinética de liberación Se preparó una serie de composiciones que comprenden concentraciones variables de un agente gelifi'cante y dexametasona micronizada utilizando procedimientos descritos anteriormente. El tiempo de disolución medio (MDT) para cada composición en la tabla 9 se determinó utilizando procedimientos descritos más arriba.

Tabla 9: Preparación de composiciones poloxámero/agente ótico El efecto de la fuerza del gel y de la concentración del agente ótico en la cinética de liberación de un agente ótico a partir de la composición o dispositivo fue determinado midiendo el MDT para el pol'oxámero, y la medición del MDT para el agente ótico. La vida media del agente ótico y el tiempo de residencia medio (MRT) del agente ótico -se determinaron también para cada formulación midiendo la concentración del agente ótico en la perilinfa utilizando procedimientos descritos aquí.

La viscosidad aparente de cada composición se midió como se describe más arriba. Una concentración de gel polimérico termorreversible de aproximadamente 15.5% en una composición o dispositivo descrito más arriba proporcionó una viscosidad aparente de aproximadamente 270000 cP. Una concentración de gel polimérico termorreversible de aproximadamente 16% en una composición o dispositivo descritos más arriba proporcionó una viscosidad aparente de aproximadamente 360000 cP. Una concentración de gel polimérico termorreversible de aproximadamente 17% en una composición o dispositivo descritos más arriba proporcionó una viscosidad aparente de aproximadamente 480000 cP .

Las composiciones que comprenden gentamicina, ciprofloxacina y amoxicilina, preparadas de acuerdo con los procedimientos descritos más arriba se prueban utilizando el procedimiento anterior para determinar la rata de liberación del agente ótico de cada composición.

Ejemplo 23 - Aplicación de una formulación de un agente antimicrobiano de viscosidad potenciada sobre la membrana de la ventana redonda Se prepara una formulación de acuerdo con el ejemplo 7 y se carga en jeringas de vidrio siliconizadas de 5mL conectadas con una aguja desechable de calibre 15 de conexión por rosca. Se aplica tópicamente lidocaína a la membrana timpánica, y se hace una pequeña incisión para permitir la visualización en la cavidad del oído medio. La punta de la aguja se guía hacia su lugar sobre la membrana de la ventana redonda, y se aplica directamente la formulación del agente antimicrobiano sobre la membrana de la ventana redonda.

Ejemplo 24 - Prueba in vivo de la inyección intratimpánica de una formulación de un agente antimicrobiano en una cobaya Se inyecta intratimpánicamente una cohorte de 21 cobayas (Charles River, hembras con pesos entre 200-300g) con 50 L de diferentes formulaciones de agente ótico con P407 descritas aquí, que contenían de 0 a 50% de agente ótico. Se determina el tiempo de transcurso de eliminación del gel para cada formulación. Un transcurso de tiempo de eliminación de gel más rápido de una formulación indica un tiempo de disolución medio ( DT) más bajo. Así se prueban el volumen de inyección y la concentración de un agente antimicrobiano en una formulación para determinar los parámetros óptimos para estudios preclínicos y clínicos.

Ejemplo 25 - cinética de liberación extendida in vivo Se inyecta intratimpánicamente una cohorte de 21 cobayas (Charles River, hembras con pesos "entre 200-300g) con 50 L de una formulación con 17% de Pluronic F-127 a 280 mOsm/kg y que contenía 1.5% hasta 35% de un agente antimicrobiano por peso de la formulación. Los animales se dosifican en el día 1. El perfil de liberación de la formulación se determina con base en el análisis de la perilinfa.

Ejemplo 26 - Evaluación-,,, de formulaciones de agente antimicrobiano con un modelo animal AIED Métodos y materiales Jnducción de la respuesta inmune Se usan ratones hembra . albino de National Institutes of Health-Swiss (Harlan-Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis , Inc) con pesos de 20 a 24g. Se suspende hemocinanina de lapa Californiana (KLH; Pacific Biomarine Supply Co., Venice, CA) en solución salina regulada con fosfato (PBS), (pH 6.4) se dializa asépticamente contra PBS y se centrifuga dos veces.

El precipitado (KLH asociada) se disuelve en PBS y se inyecta de forma subcutánea en la espalda del animal (0.2mg emulsificado en adyuvante completo de Freund) . A los animales se les da un potenciador (0.2mg de KLH en adyuvante incompleto de Freund, y luego se inyectan 10 semanas después con 0. lmg de KLH en 5 L de PBS (pH 6.4) a través de un microagujero perforado a través de la capsula coclear. Se hace aproximación a la cóclea utilizando un microscopio de cirugía y una técnica estéril. Se hace una incisión postauricular, y se perfora un agujero en el bullae, para permitir una buena visualización del promontorio del giro basal coclear, de la arteria estapedial, y del nicho de la ventana redonda. La arteria estapedial se cauteriza y se retira, y se perfora un agujero de 25 pm a través de la capsula coclear en el scala tympani del giro basal lateral. Se inyecta lentamente KLH o PBS de control usando una jeringa Hamilton acoplado con un tubo plástico a una micropipeta de vidrio llena con el antígeno o el control. El agujero se sella con cera para huesos después de la inyección, y se retira el exceso de fluido. Solamente se trata una cóclea por animal con KLH .

Tratamiento Se dividen los ratones con KLH y de control en dos grupos (n=10 en cada grupo) . Se aplica la formulación del agente antimicrobiano del Ejemplo 4 a la membrana de la ventana redonda de un grupo de animales . La formulación de control que no contiene ganciclovir se aplica al segundo grupo. El agente antimicrobiano y las formulaciones de control se reaplican 3 días después de la aplicación inicial. Los animales se sacrifican después del séptimo día de tratamiento.

Análisis de resultados Pruebas electrofisiológicas El umbral de audición para el umbral de respuesta del tallo cerebral auditivo (ABR) para disparar los estímulos para cada oído de cada animal se mide inicialmente y una semana después del procedimiento experimental . Los animales se colocan en un recinto acústico de paredes sencillas (Industrial Acoustics Co, Bronx, NY EEUU) sobre un paño de calentamiento. Se insertaron electrodos subdérmicos (Astro-Med, Inc. Grass Instrument División, West Warwick, RI, EEUU) en el vértex (electrodo activo, el mastoide (referencia) , y la cadera (tierra) . Se generan por ordenadores tímulos de disparo (0.1 milisegundos) y se administran a un altavoz Beyer DT48, de 200 Ohm acoplado con un espéculo de oído para colocar en el meatus auditivo externo. El ABR registrado se amplifica y se digitaliza mediante un preamplificador operado por baterías y se introduce en un sistema de registro Tucker Davis Technologies ABR que proporciona un control computarizado de los estímulos, registra y promedia las funciones (Tucker Davis Technology, Gainesville, FL, EEUU) . Sucesivamente se presentan estímulos de amplitud decreciente en etapas de 5-dB al animal, y la actividad registrada producida por el estímulo se promedia (n=512) y se presenta. El umbral se define como el nivel de estímulo entre el registro sin respuesta detectable visiblemente y una respuesta claramente identificable .

Análisis Histoquímico Los animales se anestesian y se sacrifican a través de perfusión intracardiaca de solución salina caliente heparinizada seguida por aproximadamente 40 mL de peryodato-licina-paraformaldehido (concentración final de paraformaldehido del 4%) fijativa. Se retiran inmediatamente los huesos temporales del lado derecho y se descalcifican con etilén diamina tetraacetato al 5% regulada (pH 7.2) durante 14 días (4°C) . Después de la descalcificación, los huesos temporales son sumergidos secuencialmente en concentraciones crecientes (50%, 75%, 100%) de un compuesto de temperatura de corte óptima (OCT) (Tissue-Tek, Miles Inc., Elkhart, IN) , se congelan de forma instantánea (-70°C) , y se seccionan en un criostato (4 yon) paralelamente al modiolus . Las secciones se recolectan para tinción con hemaxotilina y eosina (H y E) y el análisis inmunohistoquímico .

La severidad de la inflamación se establece de acuerdo con la cantidad de infiltración celular de la scala tympani, y se da un marcador sin manipulación para cada cóclea. Un marcador de 0 indica que no hay inflamación, y un marcador de 5 indica que los giros cocleares tienen severa infiltración de las células inflamatorias.

Ejemplo 27 - Ejemplo de las formulaciones del agente antimicrobiano en un modelo animal con otitis media Inducción de la otitis media Chinchillas adultas saludables con pesos entre 400 a 600g con oídos medios normales, establecidos por ostocopía y timpanometría se utilizan para estos estudios. Se lleva a cabo la obstrucción de la trompa de Eustaquio 24 horas antes de la inoculación para prevenir que el inoculo fluya fuera de la trompa de Eustaquio. Se coloca lmL de la cepa tipo 3 S.pneumoniae en una fase 4-h-log (que contiene aproximadamente 40 unidades formadoras de colonia (CFU) ) directamente en ambos bullae hipotimpánicos del oído medio de las chinchillas. Los ratones de control se inoculan con un mililitro de PBS estéril.

Tratamiento Los ratones inoculados con S.pneumoniae y los de control se dividen en dos grupos (n=10 en cada grupo) . Se aplica la formulación del agente antimicrobiano del ejemplo 1 que contiene amoxicilina a las paredes de la cavidad timpánica de un grupo de animales . La formulación de control que no contiene amoxicilina se aplica al segundo grupo. Las formulaciones con amoxicilina y la de control se reaplican 3 días después de la aplicación inicial. Los animales son sacrificados después del séptimo día de tratamiento.

Análisis de los resultados Se toman muestras del fluido del oído medio del auris (MEF) a las 1, 2, 6, 12, 24, 48 y 72 horas después de la inoculación con los neumococos. Se llevan a cabo cultivos cuantitativos MEF sobre agar de sangre de oveja, con el umbral de cuantificación establecido a 50 CFU/ml . Se cuantifican las células inflamatorias con un hemocitómetro , y se lleva a cabo la enumeración celular diferencial con tinción de right .

Ejemplo 28 - evaluación de formulaciones de agente antimicrobiano en un modelo animal con otitis externa La otitis externa se induce en 20 ratas Spregue Dawley utilizando una pipeta plástica para agravar el tejido del canal auditivo. Todas las ratas desarrollaron OE al cabo de 1 día. La formulación antimicrobiana del Ejemplo 2 que contenía neomicina se administra a los oídos de la mitad de las ratas utilizando una aguja y una jeringa, mientras que las ratas restantes recibieron la misma formulación sin la neomicina. Se observa el tejido del canal auditivo en busca de rojez e hinchamiento que caracteriza la condición. Se utilizó microscopía de luz para analizar las muestras de biopsia de las ratas .

Ejemplo 29 - Prueba clínica de formulaciones de agentes antimicrobianos para el tratamiento de otosífilis, Los pacientes seleccionados para el estudio presentan síntomas de disfunción cocleovestibular y serología positiva para sífilis. Los pacientes se dividen en dos grupos, un grupo de prueba que recibe administración intratimpánica de la formulación del Ejemplo 6 en conjunción con una inyección intramuscular (IM) de 2.4 millones de unidades de benzatina penicilina G (el tratamiento recomendado para la sífilis) , y un grupo de control recibió solamente el vehículo y las microesferas de la formulación ótica del Ejemplo 6 en conjunción con una inyección intramuscular de 2.4 millones de unidades de benzatina penicilina G. Los pacientes se monitorean para la mejora de la audición, tinitus, vértigo y el nistagmus después de la administración de los agentes activos. El primer resultado de la prueba es un mejoramiento de la función cocleovestibular en la visita 6 meses después del tratamiento. El resultado para los pacientes que recibieron la formulación del ejemplo 6 y la terapia recomendada se compara con el resultado para los pacientes que reciben solamente el vehículo para la formulación ótica y la terapia recomendada con el fin de determinar la eficacia de la administración localizada de una formulación de un agente antimicrobiano para el tratamiento de los síntomas óticos de la sífilis.

Ejemplo 30 - Prueba Clínica de las Formulaciones de Agente Antimicrobiano en Combinación con Timpanostomía para el Tratamiento de Otitis Media con Efusión El propósito de este estudio es determinar si una composición que comprende una combinación de ciprofloxacina y dexametasona administrada en combinación con una timpanostomía es segura y efectiva en la prevención y/o tratamiento de las infecciones del oído medio en pacientes con tubos auditivos.

Tipo de Estudio: Intervencional Diseño del Estudio: Este será un estudio de etiqueta abierta sin inferioridad para comparar el estándar actual de cuidado en comparación con el uso de composiciones de intratimpánicas de liberación extendida en combinación con timpanostomía. El estándar actual de cuidado requiere el uso de gotas óticas durante 5-7 días después de la cirugía. El estudio está diseñado para probar si la administración de una composición de liberación sostenida en el momento de la cirugía obvia la necesidad de un tratamiento para el paciente externo. La hipótesis de prueba es que la administración de una inyección sencilla de una composición de liberación extendida en el momento de la cirugía no es inferior a la administración de gotas óticas después de la cirugía.

Criterios de inclusión: 6 meses a 12 años de edad, otitis aguda media con efusión en uno o ambos oídos El paciente puede no haber tenido otra cirugía ótica diferente a la colocación del tubo en el último año El paciente no puede haber tenido ninguna enfermedad o condición que afecte negativamente la conducción del estudio El paciente no puede requerir ninguna otra terapia antimicrobiana sistémica durante el estudio.

El uso de analgésicos (diferentes al acetaminofén) no está permitido El paciente no puede estar predispuesto a pérdida auditiva neurosensorial Criterios de Exclusión : Edad Protocolo de Estudio: Veinte pacientes se dividirán en dos grupos. El primer grupo de pacientes recibirá una inyección de la composición de liberación extendida que comprende ciprofloxacina micronizada y dexametasona micronizada durante el procedimiento quirúrgico. Cada paciente sufrirá a una timpanostomía para la colocación de un tubo. Durante el procedimiento quirúrgico, el cirujano limpiará el oído de toda la efusión y mientras la incisión de la mingotomía está abierta, el cirujano inyecta una composición de prueba en el espacio del oído medio. El tubo se inserta después de la inyección de la composición de liberación extendida en el espacio del oído medio. La composición de prueba se prepara bien en el cuarto de operación suspendiendo polvo micronizado seco de ciprofloxacina y dexametasona con otros excipientes, o la composición de prueba es una suspensión preparado lista para inyección.

El segundo grupo de pacientes recibirá gotas en el oído que comprenden ciprofloxacina no micronizado y dexametasona no micronizada como componentes de liberación inmediata para ser administrados durante 5-7 días después de la cirugía.

Los pacientes se monitorean con visitas de seguimiento semanales durante un mes. Se registra cualquier diferencia en los resultados del tratamiento entre los dos grupos.

Medidas de los resultados primarios: El tiempo de cesación de la otorrea se registra a través del padre o guardián a través de un paciente.

Medidas de los resultados secundarios : Rata de cura clínica; Resultados microbiológicos ; fallos del tratamiento; recurrencia de la enfermedad.

El resultado de tratamiento para grupo de pacientes se compara para determinar si la administración de la composición de liberación extendida que comprende ciprofloxacina y dexametasona en combinación con la timpanóstomía no es peor que la administración de gotas para el oído que comprende ciprofloxacina y dexametasona después de la cirugía para la reducción de la otorrea, infecciones o inflamación asociadas con timpanostomía .

Mientras que se han mostrado y descrito aquí modalidades preferidas de la presente invención, tales modalidades se proveen solamente a manera de ejemplo. Se emplean opcionalmente diversas alternativas a las modalidades aquí descritas en la práctica de la invención. Se entiende que las siguientes reivindicaciones definen el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes serán cubiertos por las mismas.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA I VENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica acuosa estéril para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición ótica que comprende un gel termorreversible y un agente antimicrobiano; donde la composición está libre de preservantes; donde la composición se administra en forma de un líquido a aproximadamente temperatura ambiente y como gel a aproximadamente entre temperatura ambiente y aproximadamente temperatura corporal ; y donde la composición proporciona liberación sostenida del agente antimicrobiano en el oído por un periodo de la menos 7 días .

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el gel termorreversible comprende un copolímero de polioxietileno y polioxipropileno.

3. La composición de la reivindicación 1, donde el copolímero de polioxietileno y polioxipropileno es Poloxámero 407.

4. La composición de la reivindicación 1, donde el agente antimicrobiano comprende multipartículas .

5. La composición de la reivindicación 1, donde el agente antimicrobiano está esencialmente en forma de partículas micronizadas .

6. La composición de la reivindicación 1, donde el agente antibacteriano es un antibiótico.

7. La composición de la reivindicación 6, donde el antibiótico es seleccionado de una sulfonamida, una penicilina, quinolona, una cefalosporina o un antibiótico tipo macrólido.

8. La composición de la reivindicación 6, donde el antibiótico es una sulfonamida seleccionada de afenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametiazol , sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol , trimetoprim, y cotrimoxazol .

9. La composición de la reivindicación 6, donde el antibiótico es una penicilina seleccionada de amoxicilina, ampicilina, azocilina, carbenicilina , cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, peperacilina, y ticarcilina.

10. La composición de la reivindicación 6, donde el antibiótico es una quinolona seleccionada de ciprof loxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, nonf loxacina, of loxacina, trovaf loxacina, grepafloxacina, sparfloxacina, AL-15469A, y AL-38905.

11. La composición de la reivindicación 6, donde el antibiótico una cefalosporina seleccionada de cefaclor, cefamandol, cefotoxina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, cef riáxona, cefepima, y ceftobirprol .

12. La composición de la reivindicación 6, donde el antibiótico un antibiótico tipo macrólido seleccionado de azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, y spectinomicina .

13. La composición de la reivindicación 1, donde el agente¦ antimicrobiano es un agente antifúngico.

14. La composición de la reivindicación 13, donde el agente antifúngico es seleccionado de amrolfina, utenafina, naftifina, terbinafina, flucitosina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, posacónazol, ravuconazol, voriconazol, clotrimazol, econazol, miconazol, oxiconazol, sulconazol, terconazol, tioconazol, nikkomicina Z, caspofungina, micafurigina, anidulafungina, anfotericina B, liposomal nistastina, pimaricina, griseofulvina, ciclopirox olamina, haloprogina, tolnaftato, undecilenato, y clioquinol.

15. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, donde la enfermedad o condición ótica es otitis media.

16. La composición una cualquiera de reivindicaciones 1-14, donde composición se administra combinación con timpanostomía