TWI450732B - 治療耳疾之控制性釋放微生物抑制劑合成物和方法 - Google Patents

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Fabrice Piu
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Qiang Ye
Carl Lebel
Michael Christopher Scaife
Jeffrey P Harris
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治療耳疾之控制性釋放微生物抑制劑合成物和方法
本發明是關於一種控制釋放預定藥劑至耳部之至少一結構及區域之組成，配方，製造方式，治療方法，使用方式，配套元件與輸送裝置。
本專利申請案主張美國臨時申請案(申請號61/083,871，申請日July 25,2008)之優先權，該申請案之全文在此全數被引用及參考。
脊椎動物有一對耳朵，對稱地位於頭部的兩側。耳朵的功用為偵測聲波的感官，也同時是維持身體的平衡的器官。耳朵可約略分為三部份：外耳、中耳與內耳。
本發明是關於一種控制釋放預定藥劑至耳部之至少一結構及區域之組成，配方，製造方式，治療方法，使用方式，配套元件與輸送裝置。
本發明是關於一種控制釋放配方用以輸送至少一抗微生物劑至耳朵或耳朵特定終點部位，以治療耳疾。根據本發明某些實施例，該抗微生物劑可為抗細菌劑，抗真菌劑，抗病毒劑，抗原蟲劑，及/或抗寄生蟲劑。根據本發明特定實施例，抗微生物劑可為蛋白質，抗體，去氧核糖核酸，碳水化合物，無機化合物，有機化合物，或為上述的組合。根據本發明特定實施例，抗微生物劑可為有機小分子。
根據本發明某些實施例，耳朵特定終點部位為中耳。另有一些實施例，特定終點部位為內耳或其部份結構。更有一些實施例，其終點部位同時為中耳及內耳。根據某些實施例，釋放因子會進一步釋放次因子以致傳遞抗微生物劑至中耳及/或內耳。所有的配方包含可被中耳及/或內耳接收的賦形劑。
用以治療耳疾的可控制釋放組成，包括一種有療效性的抗微生物劑，一種耳部可接受的賦形劑，以及耳部可接受的傳播媒介。根據本發明之第一方面，耳部可接受釋放因子的賦形劑是一種聚合物，一種耳部可接受的加強黏性因子，一種耳部可接受的膠質，一種耳部可接受的塗料，一種耳部可接受的微球、微膠囊或微粒子，一種耳部可接受的原生海綿物質，一種耳部可接受的水性凝膠，一種耳部可接受的脂質體，一種耳部可接受的奈米膠囊、奈米粒子或奈米球，一種耳部可接受的熱可逆凝膠，一種耳部可接受的泡沫，一種耳部可接受的乾燥凝膠，或為上述的組合。根據本發明之特定實施例，耳部可接受的加強黏性因子可為一種卡波姆(Carbomer)，一種纖維素，一種纖維素醚，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，一種樹脂，一種纖維素聚合物，或為上述之組合。
根據本發明之特定實施例，可控制釋放因子的成份可進一步包括額外的治療性因子，包含一種附加的抗微生物劑，一種抗炎性因子，一種皮質類固醇，一種細胞抑制劑，一種抗腫瘤壞死因子，一種膠原蛋白，一種γ-球蛋白，一種干擾素，一種血小板拮抗劑，一種氧化氮合酶抑製劑，或為上述之組合。根據本發明的另一方面，附加的療效性劑是一種立即釋放或可控制釋放劑。
本發明是關於釋放因子的成份及抗微生物劑傳遞至耳朵。根據本發明之某些實施例，其傳遞的執行是與耳蝸，圓窗與鼓室直接接觸。
本發明關於耳部的構造與治療性方法的優勢眾多，克服了現有技術先前無法定義的配方及治療方法的侷限性。
消毒程序
內耳的環境是一個被隔離的環境。內淋巴和外淋巴液是靜態液體，是不與循環系統持續相通。血迷路屏障(BLB)，其中包括血液內淋巴屏障和血液外淋巴液的障礙，包括迷宮空間中特殊上皮細胞的緊密連接(即前庭和耳蝸空間)。血迷路屏障侷限活性劑(例如，抗微生物劑)的傳遞至內耳之隔離的微空間。耳部的毛細胞被內或外液包圍，耳蝸回收鉀離子重要影響耳部毛細胞之功能。當內耳感染，大量的白血球及/或免疫血球(例如在受到微生物感染的免疫反應)將湧入到內淋巴及/或外淋巴液，於是內耳液體中原先既定的離子組合會被湧入的白血球及/或免疫血球打亂。在某些情況下，內耳中液體的離子組成改變會導致聽力喪失，失去平衡及/或聽覺結構的鈣化。在某些情況下，即使微量的致熱原及/或微生物可引發感染及內耳隔離微空間內的生理變化。
基於內耳易受感染，用於耳部的配方需要定義現有技術迄今無法定義的消毒程序。此處提供的耳部配方，生產低生物負擔或嚴格消毒程序以及和適用於中耳和/或內耳。根據本發明的某些實施例，在此敘述與耳部相容性的成份是確實不含致熱原及/或微生物。
內耳微環境的相容性
本發明是關於耳配方的離子平衡，使得外淋巴液及/或內淋巴並不會造成任何耳蝸內壓的改變。根據本發明的特殊實施例，本配方可調節的重量莫耳滲透壓/體積莫耳滲透壓，例如使用適當的鹽濃度(如鈉鹽)或使用與內淋巴兼容及/或外淋巴液兼容(即內淋巴和/或外淋巴液等壓)的正常強化劑。在某些情況下，本發明所述的配方為內淋巴兼容及/或外淋巴液兼容，其在內耳環境中產生最少的干擾，且不易引起哺乳動物(如人類)內耳之不適(如眩暈)。此外，該配方包括聚合物的生物降解及/或分散，並/或對於內耳環境為無毒性。根據本發明的某些實施例，此處所述的配方無含防腐劑，且對聽覺結構產生最少的干擾(如改變pH值或體積莫耳滲透壓，含刺激性)在聽覺結構。根據本發明的某些實施例，此處所述的配方包括非刺激性的抗氧化劑，並/或對耳朵結構無傷害性。
劑量頻率
目前的醫護標準的耳部藥劑需要數天(不超過兩週)的多次滴藥或注射(如鼓膜內注射)，包括每天多次的按時注射。根據本發明的某些實施例，本文所述的耳部藥劑為控制釋放劑型，並比現今醫護標準的藥劑用量更少。在某些情況下，當耳部藥劑經由鼓內膜注射，注射頻率降低會造成不適，起因為個人接受中耳及/或內耳疾病、失調治療過程中的多次鼓膜內注射。在某些情況下，降低鼓膜內注射頻率將減少鼓膜永久性損害(如穿孔)的風險。此處所述的配方提供了一個穩定，持續，擴大，延遲或搏動性釋放活性劑進入內耳的環境，從而避免任何變異藥物影響耳疾治療。根據本發明的某些實施例，在本文所敘述的該成分或裝置避免變異藥物與圓窗體(主管內耳藥物吸收的受器)的接觸。根據本發明的某些實施例，本文所敘述的成分或裝置避免短暫停留在中耳的時間。
治療指數
本發明所述之耳配方用於外耳道，或在耳朵的前庭。進入，如前庭和耳蝸體並通過中耳包括圓窗膜，卵圓窗/鐙骨足板，環形韌帶並通過耳膠囊/顳骨。本發明在此所述之耳配方避免產生傷害系統性(如肝，心臟，胃腸道的副作用，腎毒性)的活性劑。在某些情況下，當系統缺乏活性劑時，耳部區域性的用藥允許活性劑傳達至目標器官(如內耳)。在某些情況下，相對於活性劑的劑量限制會產生的系統毒性，區域性的用藥提供了一個較高的治療指數。
預防流入耳咽管
在某些情況下，液體藥劑的缺點在於藥劑容易進入耳咽管並迅速離開內耳。根據本發明的特定實施例，有些耳配方的成份為聚合物，其凝膠在體溫時會與聽覺表面(如圓窗)保持接觸狀態一段時間。根據本發明的某些實施例，該配方更進一步產生黏液附著性，使配方附著於耳黏膜表面。在某些情況下，此處所述耳配方藉由避免藥劑流入耳咽管而免於治療效果的衰減。
實施例的闡述
本文所述的治療耳疾的控制釋放成分與裝置包括一種有治療效用的抗微生物劑，一種耳部可接受的賦形劑及一種耳部可接受的裝置。根據本發明的第一方面，耳部可接受的釋放性賦形劑出自於一種耳部可接受的聚合物，一種耳部可接受的加強黏性因子，一種耳部可接受的膠質，一種耳部可接受的塗料，一種耳部可接受的泡沫，一種耳部可接受的微球或微粒子，一種耳部可接受的水性凝膠，一種耳部可接受的原生海綿物質，一種耳部可接受的光化輻射固化凝膠，一種耳部可接受的脂質體，一種耳部可接受的奈米膠囊或奈米球，一種耳部可接受的熱可逆凝膠，或為上述的組合。又有一些實施例，耳部可接受的加強黏性因子是一種一種纖維素，一種纖維素醚，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，一種樹脂，一種纖維素聚合物，或為上述之組合。更有一些實施例，耳部可接受的加強黏性因子提供約1000至1,000,000厘泊(centipoise)範圍的黏度。根據本發明的另一方面，耳部可接受的加強黏性因子提供約50,000至1,000,000厘泊(centipoise)範圍的黏度。根據本發明的某些實施例，為確保目標耳部構造的體內平衡，該抗微生物劑配方為最適合調節重量莫耳滲透壓或體積莫耳滲透壓。
根據本發明的某些實施例，該成份調節pH值及實際重量莫耳滲透壓或體積莫耳滲透壓，以確保目標耳部構造的體內平衡。當本發明所述的藥劑用於耳部，適合外淋巴液的重量莫耳滲透壓/體積莫耳滲透壓為一個可行/傳遞的重量莫耳滲透壓/體積莫耳滲透壓，且可以保持目標耳部構造的體內平衡。
舉例而言，外淋巴液的體積莫耳滲透壓介於270-300mOsm/L，本發明所敘述的成份所提供的外淋巴液的體積莫耳滲透壓範圍為約150至1000mOsm/L。根據本發明的特定實施例，該配方提供目標器官(如內耳及/或外淋巴及/或內淋巴)的可行性及/或可傳遞性的體積莫耳滲透壓範圍約為150-500mOsm/L。根據本發明的特定實施例，本文所述的該配方提供目標器官(如內耳及/或外淋巴及/或內淋巴)的可行性的體積莫耳滲透壓範圍約為200-400mOsm/L。根據本發明的特定實施例，本文所述的該配方提供目標器官(如內耳及/或外淋巴及/或內淋巴)的可行性的體積莫耳滲透壓範圍約為250-320mOsm/L。根據本發明的特定實施例，本文所述的該配方提供目標器官(如內耳及/或外淋巴及/或內淋巴)的可行性的體積莫耳滲透壓約150至約500mOsm/L，約200至約400mOsm/L或約250至約320mOsm/L。根據本發明的特定實施例，本文所述的該配方提供目標器官(如內耳及/或外淋巴及/或內淋巴)的可行性的重量莫耳滲透壓約150至約500mOsm/kg，約200至約400mOsm/kg或約250至約320mOsm/kg。相似來說，外淋巴的pH值約為7.2至7.4，本發明所敘述的成份(在使用緩衝劑的情況下)可調節外淋巴穩定pH值約5.5至約9.0，約6.0至約8.0，或約7.0至7.6。根據本發明的特定實施例，該成份的pH值介於約6.0-7.6。在某些情況下，內淋巴的pH值約7.2-7.9，本發明所敘述的成份(在使用緩衝劑的情況下)可調節pH值約5.5至約9.0，約6.0至約8.0，或約7.0至7.6。
在某些情況下，控制性耳部可接受賦形劑是生物可分解的。在某些方面，控制性耳部可接受賦形劑會被生物排除(如分解及/或藉尿液排除、糞便排泄或其他路徑的排除)。在另一方面，控制性釋放配方會更進一步包括一種耳部可接受黏液附著物、一種耳部可接受穿透加強裝置，或一種耳部可接受的生物附著物。
在某一方面，一種藥物傳遞裝置器控制性釋放抗微生物劑配方，是一種針頭與注射器，一種唧筒，一種微注射器或上述的組合。根據本發明的某些實施例，控制性釋放抗微生物劑在系統中有限地或沒有釋放、當釋放在系統中為有毒性的、出現劣質的藥物動力學特性或是上述的組合。在某些方面，此抗微生物劑是一種小分子。
同時本發明在此敘述關於耳疾治療的方法，包括一種抗微生物劑用於局部耳朵。本發明在此所敘述關於此配方可治療的耳疾包括外耳炎，中耳炎，雷氏症候群，內耳梅毒，自身免疫性內耳疾病(AIED)，梅尼爾氏病及前庭神經炎。根據本發明的特定實施例，治療耳疾的方法包括用任何一種藥的週期為每3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15天；或至少每週，每兩週，每三個星期，每隔四個星期，每五個星期或每隔六個星期；或每月，每兩個月，每三個月，每四個月，每五個月，每六個月，每七個月，每隔八個月，每九個月，每隔10個月，每隔11個月，或者每12個月一次。
根據本發明的特定實施例，在此所敘述的該可控制釋放配方提供內耳與藥劑之間一個可持久的抗微生物劑。換句話說，舉一個例說明，如果每10天用新的可控制釋放性抗微生物劑經鼓膜內注射法注射在圓窗膜內，該配方在這10天內對於內耳(如整個圓窗膜)產生了一個有效的抗微生物劑量。
在本發明在某一方面，該藥劑的使用與嵴窗孔耳蝸、圓窗膜或鼓室的直接接觸。在本發明的又一方面，該藥劑的使用是經由鼓膜內注射法。
本發明在此所敘述的藥劑或裝置包括對於微生物引起的耳疾有療效的抗微生物劑，此藥劑或裝置的組成包括一種緩慢降解的抗微生物劑，此藥劑或裝置的組成更包括下列兩種或多種的特性：
(i)約0.1%至約10%重量成份之該抗微生物劑、藥學上可接受前體藥物或其鹽類；
(ii)約14%至約21%重量成份之通式為E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)無菌水q.s.用以緩衝以提供介於約5.5至約8.0之pH值；
(iv)一多微粒抗微生物劑；
(v)一介於約19℃與約42℃之間之凝膠溫度；
(vi)一微生物劑，配方中，該微生物劑每公克少於約50菌落數(cfu)；
(vii)生物個體體重每公斤少於約5內毒素單位；
(viii)該抗微生物劑的溶解時間平均值為約30小時；以及
(ix)一介於約100,000cP與500,000cP之間之表面黏度。
根據本發明的某些實施例，其中所敘述的藥劑或裝置包括：
(i)約0.1%至約10%重量成份之該抗微生物劑、藥學上可接受前體藥物或其鹽類；
(ii)約14%至約21%重量成份之通式為E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)多微粒抗微生物劑；以及
(iv)表面黏度介於約100,000cP與500,000cP。
根據本發明的某些實施例，其中所敘述的藥劑或裝置包括：
(i)約0.1%至約10%重量成份之該抗微生物劑、藥學上可接受前體藥物或其鹽類；
(ii)約14%至約21%重量成份之通式為E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)多微粒抗微生物劑；
(iv)凝膠溫度介於約19℃至約42℃；以及
(v)抗微生物劑的溶解時間平均值為約30小時。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑或裝置提供一個介於150和500mOsm/L的實際體積莫耳滲透壓。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑或裝置提供一個介於200和400mOsm/L的實際體積莫耳滲透壓。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑或裝置提供一個介於250和320mOsm/L的實際體積莫耳滲透壓。
根據本發明的某些實施例，此抗微生物劑是從一種上述的藥劑成份或裝置釋放出去，並持續至少三天。根據本發明的某些實施例，此抗微生物劑是從一種上述的藥劑成份或裝置釋放出去，並持續至少五天。根據本發明的某些實施例，此抗微生物劑是從一種上述的藥劑成份或裝置釋放出去，並持續至少十天。根據本發明的某些實施例，此抗微生物劑是從一種上述的藥劑成份或裝置釋放出去，並持續至少十四天。根據本發明的某些實施例，此抗微生物劑是從一種上述的藥劑成份或裝置釋放出去，並持續至少一個月。
根據本發明的某些實施例，一種上述的藥劑成份或裝置所包含的抗微生物劑為一種中性分子，一種游離酸，一種游離鹼，一種鹽類或前體藥物。根據本發明的某些實施例，一種上述的藥劑成份或裝置所包含的抗微生物劑為一種中性分子，一種游離酸，一種游離鹼，一種鹽類或前體藥物或上述的組合。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置為一種耳部可接受的熱可逆凝膠。根據本發明的某些實施例，在上述的藥劑成份或裝置，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物會被生物體排除。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置更進一步包括滲透裝置。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置更進一步包括染劑。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置更進一步包括抗微生物劑，或其製藥上可接受的鹽類，前體藥物，或其上述的組合為立即釋放劑。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置內的多粒子為抗微生物劑。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置內該抗微生物劑主要的形態為微小化粒子。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置內該抗微生物劑的形態為抗微生物劑微小化粉末。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量10%的通式為E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量15%的通式為E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量20%的通式為E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量25%的通式為E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量0.01%的抗微生物劑或製藥上可接受的前體藥物，或其鹽類。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量0.05%的抗微生物劑或製藥上可接受的前體藥物，或其鹽類。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量0.1%的抗微生物劑或製藥上可接受的前體藥物，或其鹽類。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量1%的抗微生物劑或製藥上可接受的前體藥物，或其鹽類。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量2.5%的抗微生物劑或製藥上可接受的前體藥物，或其鹽類。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量5%的抗微生物劑或製藥上可接受的前體藥物，或其鹽類。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量10%的抗微生物劑或製藥上可接受的前體藥物，或其鹽類。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量20%的抗微生物劑或製藥上可接受的前體藥物，或其鹽類。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量30%的抗微生物劑或製藥上可接受的前體藥物，或其鹽類。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量40%的抗微生物劑或製藥上可接受的前體藥物，或其鹽類。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置含配方重量50%的抗微生物劑或製藥上可接受的前體藥物，或其鹽類。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置的pH值介於約5.5至8.0之間。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置的pH值介於約6.0至8.0之間。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置的pH值介於約6.0至7.6之間。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置的pH值介於約7.0至7.6之間。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置每公克含少於100菌落數的微生物劑量。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置每公克含少於50菌落數的微生物劑量。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置每公克含少於10菌落數的微生物劑量。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置在生物個體體重每公斤含少於約5內毒素單位。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置在生物個體體重每公斤含少於約4內毒素單位。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置提供的凝膠溫度介於約19℃至約42℃。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置提供的凝膠溫度介於約19℃至約37℃。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置提供的凝膠溫度介於約19℃至約30℃。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置更進一步包含抗發炎劑。根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置更進一步包含主管形成微粒子的抗發炎劑。
根據本發明的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置為一種耳部可接受的熱可逆凝膠。根據本發明的某些實施例，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可降解及/或生物可排除的(例如聚和物是可以被生物體經由降解的過程排出，如藉由尿液或糞便排除或類似途徑)。根據本發明的某些實施例，其中敘述的該藥劑成份或裝置包括黏液附著物。根據本發明的某些實施例，其中敘述的該藥劑成份或裝置也包括滲透裝置。根據本發明的某些實施例，其中敘述的該藥劑成份或裝置也包含稠化劑。根據本發明的某些實施例，其中敘述的該藥劑成份或裝置也包含染劑。
根據本發明的某些實施例，其中敘述的該藥劑成份或裝置又包含藥物傳遞裝置，為一種針頭和注射器，一種唧筒，一種微注射器，一種芯，一種原生海綿物質或上述的組合。
根據本發明的某些實施例，其中敘述的該藥劑成份或裝置是一種抗微生物劑，或其製藥可接受的鹽類，在系統中有限地或沒有釋放，當釋放在系統中為有毒性的、出現劣質的藥物動力學特性或是上述的組合。根據本發明的某些實施例，在此所敘述的該藥劑成份或裝置，其抗微生物劑的形態為一種中性分子，一種游離酸，一種游離鹼，一種鹽類或前體藥物或上述之組合。根據本發明的某些實施例，在此所敘述的該藥劑成份或裝置，其抗微生物劑的形態為一種酯前體藥物，或一種磷酸鹽前體藥物。根據本發明的某些實施例，在此所敘述的該藥劑成份或裝置的立即釋放劑包含一種或多種抗微生物劑，或製藥可接受的鹽類，或前體藥物或是上述的組合。
根據本發明的某些實施例，在此所敘述的該藥劑成份或裝置的藥劑成份pH值介於約6.0至約7.6。
根據本發明的某些實施例，在此所敘述的該藥劑成份或裝置，其通式為E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物與稠化劑的比例從約為40:1至5:1。根據本發明的某些實施例，其稠化劑是一種羧甲基纖維素，羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
根據本發明的某些實施例，本文所敘述的耳疾是外耳炎，中耳炎，雷氏症候群，內耳梅毒，自身免疫性內耳疾病(AIED)，梅尼爾氏病及前庭神經炎。
在此亦提供一種配合耳部干擾素之減緩感染或發炎之方法，包括對需要其之個體施用一鼓室內合成物或裝置，包括一具有療效含量的的抗微生物劑，該化合物或裝置包括該抗微生物劑實質上緩慢降解之產物，該藥學上合成物或裝置更包含由以下選出的兩種或兩種以上之特徵：
(i)約0.1%至約10%重量成份之該抗微生物劑、藥學上可接受前體藥物或其鹽類；
(ii)約14%至約21%重量成份之通式為E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)無菌水q.s.用以緩衝以提供介於約5.5至約8.0之pH值；
(iv)一多微粒抗微生物劑；
(v)一介於約19℃與約42℃之間之凝膠溫度；
(vi)一微生物劑，配方中，該微生物劑每公克少於約50菌落數(cfu)；
(vii)生物個體體重每公斤少於約5內毒素單位；
(viii)該抗微生物劑的溶解時間平均值為約30小時；以及
(ix)一介於約100,000cP與500,000cP之間之表面黏度。
在此也闡述一個因微生物感染引起耳疾的治療方法，包括對個人注射藥劑或有療效的抗微生物劑裝置，此藥劑或裝置所含的抗微生物劑為低降解度，此藥劑或裝置又包含以下至少兩點的特徵：
(i)約0.1%至約10%重量成份之該抗微生物劑、藥學上可接受前體藥物或其鹽類；
(ii)約14%至約21%重量成份之通式為E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)無菌水q.s.用以緩衝以提供介於約5.5至約8.0之pH值；
(iv)多微粒抗微生物劑；
(v)凝膠溫度介於約19℃至約42℃；
(vi)微生物劑，配方中，該微生物劑每公克少於約50菌落數(cfu)；
(vii)生物個體體重每公斤少於約5內毒素單位；
(viii)抗微生物劑的溶解時間平均值為約30小時；以及
(ix)表面黏度介於約100,000cP與500,000cP。
根據本發明的某些實施例，上述的方法中抗微生物劑從藥劑或裝置釋放出至少三天的時間。根據本發明的某些實施例，上述的方法中抗微生物劑從藥劑或裝置釋放出至少五天的時間。根據本發明的某些實施例，上述的方法中抗微生物劑從藥劑或裝置釋放出至少十天的時間。根據本發明的某些實施例，上述的方法中抗微生物劑的主要形態為微小化粒子。
根據本發明方法的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置包括一種抗發炎劑。根據本發明方法的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置又包括一種主要形態是微小化粒子的抗發炎劑。根據本發明方法的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置是與耳部干擾素一起使用。根據本發明方法的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置是在使用耳部干擾素之前使用。根據本發明方法的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置是與耳部干擾素同時使用。根據本發明方法的某些實施例，上述的藥劑成份或裝置是在使用耳部干擾素之後使用。
根據本發明的某些實施例，耳部及/或前庭疾病是外耳炎，中耳炎，雷氏症候群，內耳梅毒，自身免疫性內耳疾病(AIED)，梅尼爾氏病及前庭神經炎。根據本發明的某些實施例，本文所述任何抗微生物劑或裝置的使用將減少發展出抗藥性抗生素的風險。
在此所敘述的可控性釋放抗微生物劑可治療耳疾，包括外耳炎，中耳炎，雷氏症候群，內耳梅毒，自身免疫性內耳疾病(AIED)，梅尼爾氏病及前庭神經炎。根據本發明的某些實施例，此抗微生物劑是一種細菌抑制劑，真菌抑制劑，病毒抑制劑，原蟲抑制劑，及/或寄生蟲抑制劑。根據本發明特定實施例，此抗微生物劑可為蛋白質，抗體，去氧核糖核酸，碳水化合物，無機化合物，有機化合物，或為上述的組合。根據本發明特定實施例，此抗微生物劑可為有機小分子。其組成包括對於治療耳疾有療效藥劑的組合，包括不同抗微生物劑的組合，或是抗微生物劑與有療效藥劑也同時在本發明的實施例中說明。
外耳炎(OE)也同時被稱為游泳者的耳朵，是一種外耳或/及外耳道的發炎反應。引起外耳炎的主要原因是細菌(如綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌)或真菌(如白色念珠菌和曲霉)在外耳部的感染，進一步傷害外耳道的皮膚。外耳炎的徵狀包含耳痛、腫脹和耳漏。若是情況惡化，外耳炎會造成暫時的喪失聽覺由於腫脹和流膿。外耳炎的治療牽涉到除去外耳道惡化的病原體並減緩發炎現象，通常採取的方式為使用抗微生物劑，如細菌抑制劑、真菌抑制劑，以及發炎抑制劑，如類固醇。
中耳炎(OM)是中耳發炎的現象。中耳炎的大部分案例都是細菌感染造成，多過40%的案例是因肺炎鏈球菌感染造成。然而，病毒與其他的細菌也會引起中耳炎。因為中耳炎的起音可為病毒、細菌或以上兩者，各種的抗微生物劑被用於除去潛在病原體。
梅毒是一種性病，起因為一種螺旋體-梅毒螺旋體，這可能導致耳疾，特別是耳蝸前庭疾病，由於膜迷路炎，其次腦膜炎。後天或先天性梅毒都可能造成耳疾。梅毒引起的耳蝸前庭疾病的徵狀通常相似於其他的耳疾，如自身免疫性內耳疾病(AIED)和梅尼爾氏病，其徵狀包括耳鳴，耳聾，眩暈，倦怠，喉嚨痛，頭痛，皮膚疹。
治療耳梅毒(耳部出現梅毒症狀)通常包括結合類固醇和抗微生物劑。如此的治療可有效地消除螺旋體的有機體，同時減少炎症。然而在體內除去螺旋體之後，密螺旋體仍可能依然留在耳蝸和前庭內淋巴內。因此，徹底從內淋巴液體內消除螺旋生物體需要長期的使用青黴素。
為了治療耳疾，如外耳炎、中耳炎和耳梅毒而系統性地使用抗微生物劑可能造成不平等的藥劑濃度，使得在血清內循環的藥劑濃度較高，而內耳目標器官的濃度較低。結果，為了傳送足夠、治療有效量的藥劑到內耳，而需要極大量的藥劑以克服此種不平等。此外，由於藥劑被肝臟代謝，因此，生物利用度常常降低。除此之外，由於需要進行局部傳送到目標點的高血清含量，而造成全身性的藥劑投與可能增加全身性的毒性及副作用。由於肝臟衰竭及處理治療藥劑所形成毒性代謝物可能造成全身性毒性，此實際上削減了投與治療劑所得的任何好處。
為了克服傳遞抗微生物劑(一般的認知為有害於細胞)後的傷害及隨之而來卻不想要的副作用，在此處敘述相關的方法及區域性傳遞抗微生物劑至中耳或/及內耳的配方。進入如前庭和耳蝸裝置將會經過中耳及/或內耳，包括圓窗膜，卵形窗口/鐙骨足，環形韌帶並通過耳膠囊/顳骨。根據本發明的替代實施例，耳部可控性釋放配方可以藉由鼓膜內注射法直接使用在圓窗膜上或其附近。根據本發明的某些實施例，耳部可控性釋放配方可以直接使用在圓窗體或嵴窗孔耳蝸上或其附近，藉由在圓窗體或嵴窗孔耳蝸上或其附近進行耳後切口及手術操作。此外，耳部可控性釋放配方可藉由注射器和注射針使用，其中針被插入鼓膜至圓窗體或嵴窗孔耳蝸。
此外，內耳局部性的治療也提供了先前不想要的有療效藥劑的使用，包括劣質的藥物動力學特性，不易被吸收，在系統中低釋放率及/或致毒性的問題。
由於局部定位的抗微生物劑配方和成分與存在於內耳的生物血屏障，不良的影響的風險會減少是由於以先的治療有毒性或無效的抗微生物劑。區域性地使用抗微生物劑將降低發展抗生素耐藥性的風險，相較於系統性地使用抗微生物劑所產生的抗生素耐藥性。本文所敘述的成份有療效於再發性的耳疾，包括如兒童再發性的耳部發炎且不必改變治療方案(例如針對發展抗生素耐藥性的考量)。在本發明實施例所述的範圍考量內，同時也敘述該抗微生物劑使用於耳疾如外耳炎，中耳炎，雷氏症候群，內耳梅毒，自身免疫性內耳疾病(AIED)，梅尼爾氏病及前庭神經炎，包括療劑曾由於有害性或無效的抗微生物劑而被排斥。
本發明的實施例也在此敘述又一種中耳及/或內耳可接受藥劑的使用，及其抗微生物劑的成份。使用的時候，該藥劑有助於聽力或相似功能喪失的治療，其功能喪失起因為一種自身免疫，包括眩暈，耳鳴，聽力下降，平衡失調，感染，炎症反應或其組合。因此減輕或減少的影響，如眩暈，耳鳴，聽力下降，平衡失調，感染，炎症反應或及組合之藥劑，也將與在此敘述的抗微生物劑結合。
在本發明的某些實施例，該藥劑的成份包含一種抗微生物劑，其為一種立即釋放劑，其立即釋放抗微生物劑也同時為一種可控制性釋放劑，一種不同的抗微生物劑，一種外加治療劑，包含一種外加抗微生物劑，一種抗發炎劑，一種類固醇，一種細胞毒性劑，一種抗腫瘤壞死因子劑，一種膠原，一種γ-球蛋白，一種干擾素，一種血小板活化因子拮抗劑，一種一氧化氮合酶抑製劑，或上述之組合。在本發明的另一方面，外加藥治療劑是一種立即釋放或可控性釋放劑。
根據本發明的某些實施例，此外加的治療劑是一種立即釋放劑。根據本發明的某些實施例，此外加的治療劑是一種可控性釋放劑。
因此，本文在此所述的可控性釋放抗微生物劑的成份是使用在中耳或/及內耳的局部，藉此可避免將此抗微生物劑用於系統的副作用。此抗微生物劑可以使用在中耳或/及內耳的局部構造，且使用方法為直接使用在中耳或/及內耳的構造，如耳蝸或鼓室，或使用在一個結構其可直接溝通的區域為內耳，包括但不限於圓窗膜，嵴窗孔耳蝸或卵窗膜。
鼓膜內注射藥劑是注射療劑治至後鼓膜使其進入中耳和/或內耳的技術。儘管此技術取得初步成功(Schuknecht，Laryngoscope(1956)66，859-870)，依然存在一些挑戰。例如，進入圓窗膜之後使其藥物吸收到耳內部，是具有挑戰性的。
然而，鼓膜內注射法造成幾個無法辨識的問題，其問題無法被現有的治療方案說明，如改變外淋巴液與內淋巴液的滲透壓和pH值，引進直接或間接損害內耳結構的病原體和毒素。現有技術不能辨別的一個可能原因為現今沒有被認定的鼓膜內成份：內耳提供特殊配方使其具有挑戰性。因此，身體內成份發展為其他部位與鼓膜內的成份幾乎或沒有任何相關。
現有技術對於適合使用於人類耳部的成份沒有任何標準(如消毒程序，pH值，體積莫耳滲透壓)。各種動物的耳部解剖構造大不相同。不同物種間耳部構造差距的結果使得不同物種的內耳疾病不可靠於做為臨床療效測試的評估工具。
其中所說明的耳部配方達到嚴格的標準，如pH值，體積莫耳滲透壓，離子平衡，消毒程序，內毒素和/或熱原的濃度。其中所敘述的耳部成份適用於內耳(如外淋巴)的微環境，也適用於人類。根據本發明的某些實施例，其中所敘述的藥劑包含染劑和輔助可見度劑，排除在臨床前及/或臨床中開發鼓室內注射的侵略性的程序(如外淋巴的移除)。
其中提及的耳部配方須符合嚴謹的pH值，滲透壓，離子平衡，消毒，內毒素和/或致熱原程度的標準。其中所述的該耳部成份與內耳(如外淋巴)的微環境相容且適合用於人類。根據本發明的某些實施例，其中所述的該配方包含染劑，其輔助該成份使用後的目測因此在鼓膜間治療的臨床前及或臨床發展期間無須侵入程序(如外淋巴的移除)。
本發明在此所敘述的，包含控制性釋放抗微生物劑的成份和組成使用於局部治療的耳部目標構造，因此而避免因系統性的使用抗微生物劑所產生的副作用。局部性性使用抗微生物劑配方或裝置是與目標耳部構造相容的，其使用可直接用於目標耳部構造，如耳蝸、鼓室或外耳，或使用在一個結構其可直接溝通的區域為內耳，包括但不限於圓窗膜，嵴窗孔耳蝸或卵窗膜。當特別針對一個耳部構造，可以避免系統性治療的有害性副作用。更進一步的，臨床的研究顯示長期用藥於耳蝸的外淋巴是有益的，例如可改進因多次使用療劑造成意外失去聽力效率的臨床療效。因此，藉由提供一種控制性釋放抗微生物劑配方來治療耳疾，一種持續性及/或延長性的抗微生物劑可提供一個耳疾病患，並可減低或排除治療的變化性。相似的，本發明所敘述的一個實施例提供了一種成份其可使至少一種抗微生物劑依有療效的劑量釋放，依一種可變或不變的速度，如為了確保一個持續性至少一種藥劑的釋放。根據本發明所敘述的某些實施例，在此所說明的抗微生物劑是被當作一種立即釋放成份或組成來使用。在另一些實施例中，該抗微生物劑是被當作一種持續性釋放成份，或是不斷地、有變化性地，或是脈衝方式，或是其變化形。另有一些實施例，該抗微生物劑是同時被當作立即釋放劑和持續釋放劑使用，釋放的方式或是不斷地、有變化性地，或是脈衝方式，或是其變化形。釋放的方式是依據環境或生理的狀況而有選擇性的，如在外部離子環境。(詳見如Oros釋放系統，嬌生公司)。
另外，本文所敘述之該耳部可接受控制性釋放抗微生物劑的成份和治療提供了個人目標耳部區域的需求，包括內耳，及個人的需求是額外使用一種抗微生物劑的口服劑。根據本發明的某些實施例，該抗微生物劑的口服劑先使用於耳部可接受控制性釋放抗微生物劑成份的使用，然後該口服劑隨著提供耳部可接受控制性釋放抗微生物劑的時間而逐漸減少。再者，該抗微生物劑的口服劑的使用是在耳部可接受控制性釋放抗微生物劑配方的使用的同時，然後該口服劑隨著提供耳部可接受控制性釋放抗微生物劑的時間而逐漸減少。該抗微生物劑的口服劑後使用於耳部可接受控制性釋放抗微生物劑成份的使用，然後該口服劑隨著提供耳部可接受控制性釋放抗微生物劑的時間而逐漸減少。
另外，本文在此所敘述的包含該抗微生物劑的藥劑成份或配方或裝置，包括媒介物、佐劑，如保存、穩定、保濕或乳化劑，溶液促進劑，鹽類為了可調節滲透壓，及/或緩衝液。如媒介物，佐劑，及其賦形劑將與目標耳部構造的環境相容。相似的，缺乏耳毒素性或最低限度的耳毒素之媒介物、佐劑和賦形劑為特別考量的，為了使其中所考量的有效耳疾治療在目標區域產生最低限度的副作用。為了預防耳毒素性，其中敘述的抗微生物劑藥劑成份或配方或裝置是選擇性的針對目標耳部構造的特殊區域，包括但不限於鼓室，前庭膜骨和內耳迷路膜，耳蝸骨與內耳迷路膜及其他解剖上或生理上位於內耳的結構。
專有名詞定義
在此所用的專有名詞「耳部可接受」是以配方、合成物或組成成份而言，包括對於治療對象的內耳不會產生持續地不利影響。在此所用的「耳部藥學上可接受」，是指一種物質，例如一種媒介物或稀釋劑，其不會取消關於內耳內化合物的生物活動或特性，並相對於或減少內耳的毒性，例如該物質使用在個人並不會造成不想要的生物效應或與所含任何合成物的成份產生有害反應。
其中為了使用改善或減緩特殊耳疾或失調的徵狀，使用一種特殊化合物或藥學上合成物，其可減少惡化性，延遲攻擊，緩慢進展或縮短持續時間，無論是永久或暫時，持續或短暫地與使用的化合物或合成物相關。
「抗氧化劑」是耳部藥學上可接受抗氧化劑，包括如二丁基羥基(BHT)，抗壞血酸鈉，抗壞血酸，亞鈉與生育酚。根據本發明的特定實施例，抗氧化劑增強所須之化學穩定性。抗氧化劑也同時中和某些治療劑的耳毒素效應，其中也敘述包括與抗微生物劑組合的藥劑。
「內耳」(Auris interna)指的是內耳，包括耳蝸、前庭迷路與圓窗，其連結耳蝸與中耳。
「內耳生物利用度」是指本文所敘之化合物劑量可用於動物或人類內耳研究的百分比。
「中耳」(Auris media)指的是中耳，包括鼓室、三小聽骨和卵圓窗，其連結中耳與內耳。
「平衡失調」是指一種失調、疾病或狀況其起因為一個個體感覺不平衡或有處於動態的感覺，此定義包括頭暈、眩暈、不平衡，與前暈厥。平衡失調之疾病的分類包括，但不限於雷氏症候群，梅尼爾氏病，登陸困難症，良性陣發性位置性眩暈，並迷路炎。
「血漿濃度」指的是化合物在一個生物體血液漿質內的濃度。
「媒介物物質」是一種賦形劑，其相容於抗微生物劑、內耳及其耳部可接受藥學配方的釋放特性。該媒介物物質包括，如黏著劑、暫緩劑、衰變劑、填充劑、表面活性劑、溶解劑、穩定劑、潤滑劑、保濕劑、稀釋劑，及其相似的。「耳部藥學相容媒介物物質」包括，但不限於阿拉伯樹膠，明膠，膠體二氧化矽，鈣甘油，乳酸鈣，麥芽糊精，甘油，矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，膽固醇，膽固醇酯，酪蛋白酸鈉，大豆卵磷脂，牛磺膽酸，卵磷脂，氯化鈉，磷酸三鈣，磷酸二鉀，纖維素和纖維素的結合物，硬脂醯乳醯乳酸鈉，卡拉膠，單甘酯，甘油二酯，預明膠化澱粉及其相似的。
專有名詞「稀釋劑」是指傳遞抗微生物劑之前用來稀釋的化學化和物，其與內耳相容。
「分散劑」及/或「黏度調節劑」為控制該抗微生物劑在溶液中的分散及同質性之物質。分散促進/分散劑的例子包括但不限於親水性聚合物，電解質，吐溫60或80，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商業稱為)和碳水化合物為基礎的分散劑，例如羥丙基纖維素(如HPC，HPC-SL，及HPC-L)和羥丙基甲基纖維素(如K100羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素K4M，K15M羥丙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素K100M)，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸，羥丙基甲基纖維素醋酸酯(HPMCAS)，非晶態纖維素，鎂矽酸鋁，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物(S630)，4-(1,1,3,3-四甲基丙烯酸丁酯)-苯酚聚合物與環氧乙烷和甲醛(也稱為tyloxapol)，poloxamers(如丙烯s，和，這是嵌段共聚物的環氧乙烷和環氧丙烷)；和poloxamines(如Tetronic，也被稱為Poloxamine，這是一個四種功能嵌段共聚物，其衍生於環氧丙烷和環氧乙烷連續增生於乙二胺(巴斯夫公司，帕西帕尼，美國新澤西州))，聚乙烯吡咯烷酮K12，聚乙烯吡咯烷酮K17，聚乙烯吡咯烷酮K25，或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物(S-630)，聚乙二醇，如聚乙二醇的分子量約為300至6000，或約3350至4000，或大約7000到5400，鈉羧甲基纖維素，甲基纖維素，聚山梨醇酯80，海藻酸鈉，樹膠，例如，如膠黃蓍和阿拉伯樹膠，瓜爾豆膠，黃原膠，包括黃原膠，糖，纖維素產品，例如鈉羧甲基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚山梨醇酯80，海藻酸鈉，聚山梨醇酐單月桂酸酯，聚山梨醇酐單月桂酸酯，聚維酮，卡波姆，聚乙烯醇(PVA)，海藻酸鹽，殼聚醣及其組合。增塑劑如纖維素或三纖維素也被用作分散劑。在此敘述的分散劑有用於微生物抑製劑的脂質體分散和自行乳化分散有二荳蔻磷脂醯膽鹼，天然卵磷脂醯膽鹼，天然卵磷脂醯甘油，膽固醇和十四酸異丙酯。
「藥物吸收」或「吸收」指的是抗微生物劑從使用器官移動的過程，例如內耳的圓窗膜，和穿過障礙(如下述的圓窗膜)進入內耳或內耳結構。專有名詞「同時使用」或相似，如在此所述是指包含抗微生物劑的之於一個病患的使用，也包括抗微生物劑使用於相同或不同的路徑或使用相同或不同時間的治療方案。
其中所述之專有名詞「有效劑量」或「治療上有效劑量」指的是一個足夠的活性劑或耳劑劑量(如一種抗微生物劑，一種抗發炎劑)，其使用可預期地在某種程度上緩和或治療一個或多個疾病徵狀。例如，使用在此描述抗微生物劑的結果是降低及/或減緩症狀、引起耳鳴、或造成平衡失調。舉例而言，在醫療上的「有效劑量」指的是在此配方中使用適量的抗微生物劑，以減少或改善疾病徵狀，且減少過度有害的副作用。「治療上有效劑量」則包括預防性的有效劑量。其中所述抗微生物劑的「有效劑量」指的是能有效達到預期藥理效用或治療改善而沒有過度有害副作用的劑量。根據本發明的某些實施例，一般共識明白「有效劑量」或「治療上有效劑量」會因為個體不同而有所變化。影響因素包括化合物使用後新陳代謝速度、個體年齡、體重、個體的整體狀況、治療情形、治療情形的嚴重性以及醫生的判斷。一般共識同時也了解在藥力學和藥效學的理論下，「有效劑量」在二次釋放劑量形式和立即釋放形式下也會有所不同。
「增強」或「增強性」此一專有名詞在此指的是增加或延長抗微生物劑所預期的效果或持續性，或減少因使用治療劑所產生的有害徵狀。因此，為了增強在此所述抗微生物劑的效果，「增強」一詞指的是增加或延長與此為生物抑制劑共同結合其他治療劑的效果或持續性。其中提及「增強有效劑量」所指的是能有效幫助目標耳部構造其他抑制劑或治療劑所需適當抑制劑或治療劑的劑量。當臨床使用時，有效劑量會因疾病的嚴重性、平衡失調情形、先前治療情形、病患健康狀況、對藥物接受性和醫師的判斷而有所不同。
「抑制」一詞所指的包括預防、減緩或逆轉病症的發展，或者促進病患治療進展。
「配套元件」和「製造商品」在此可視為同義字。
「藥效學」一詞在此指的是在中耳及/或內耳的目標區，經由觀察藥物濃度產生生理反應的影響要素。
「藥效動力學」一詞在此指的是在中耳及/或內耳的目標區，維持藥物濃度的影響要素。
在此所述「抗微生物劑」指的是抑制生長、增生、複製微生物或摧毀微生物的化合物。適當的「抗微生物劑」可以是細菌抑制劑(有效對抗細菌)、病毒抑制劑(有效對抗病毒)、真菌抑制劑(有效對抗真菌)、原蟲抑制劑(有效對抗原蟲)及/或能有效對抗微生物寄生蟲的寄生蟲抑制劑。「抗微生物劑」藉由是放有害物質或能以細胞生長等有效的機制對抗微生物。
「抗微生物小分子」其中所指的是相較之下低重量，例如低於1,000莫耳的抗微生物化合物。此化合物能有效治療由病原微生物所引起的一般耳疾或特殊耳疾，因此也適用於本配方。適當的「抗微生物小分子」包括細菌抑制劑，病毒抑制劑，真菌抑制劑，原蟲抑制劑，寄生蟲抑制劑小分子。
「耳部干擾」所指的是一個或多個耳部結構受到外部衝擊或外傷，其中包括植入、耳部手術、注射、插管或其他。植入包括內耳或中耳醫療儀器裝置，例如耳蝸植入、助聽器置入、鼓膜穿刺管、短暫性電極、微型義肢或活塞型義肢置入、針管、幹細胞移植、藥物裝置或其他細胞治療等。耳部手術包括中耳手術、內耳手術、鼓膜穿刺、耳蝸穿刺、內耳宮穿刺、乳突穿刺、鐙骨足板切除、鐙骨切除、鐙骨足板造孔、內淋巴球囊切除及等類。注射則包括鼓室注射、耳蝸注射、圓窗膜注射等。插管包括內淋巴、耳蝸插管、外淋巴、前庭插管、預防性插管及其他。
在預防疾病的用途中，含有在此所述抗微生物劑的合成物，通常用於罹患特殊疾病或失調的病人。這類的病症包括，但不限於外耳炎、中耳炎、雷氏症候群、內耳梅毒、自身免疫性內耳疾病(AIED)、梅尼爾氏病及前庭神經炎。使用的劑量通常被定義為「預防性有效劑量」。在此情形下，精準的劑量也會因病患的健康情形、體重及其他因素而以所調整改變。
其中所指的「藥學裝置」是以上描述各類對耳部用藥能夠提供儲液囊以分次釋放活性劑的合成物。
「降解產物」此一專有名詞是指降解活化劑佔整體重量的5%或以下的活化劑。根據本發明更進一步的實施例中，本專有名詞可指佔整體重量的3%或以下的活化劑。更進一步的實施例中，本名詞可指佔整體重量2%或以下的活化劑。再進一步的實施例中指的是佔1%或以下的活化劑。根據本發明的某些實施例，在配方中所提出的任何雜質(例如金屬雜質、降解活化劑或賦行劑等相似物質)的重量都佔整體重量的5%、2%或1%以下。根據本發明的某些實施例，本配方在製造和儲藏之後並不會沉澱或變色。
「微小化粉末」在此所指的是佔整體重量70%的活化劑以微小化粒子的狀態呈現。在更進一步的實施例中，指的是整體重量80%的活化劑以微小化粒子的狀態呈現；再進一步指的則是整體重量90%的活化劑以微小化粒子的狀態呈現。
「前驅藥物」所指的是由抗微生物劑所轉換而成的原母藥。根據本發明的特定實施例，前驅藥物是經由一或多步驟新陳代謝酶解而形成在生物學、藥學或治療上活性狀態的化合物。要製造「前驅藥物」這種藥學上的活性化合物，需要經過調整使其在體內使用時能夠成為一種能更新再生的活性化合物。根據本發明的一個實施例，前驅藥物是設計用來改變新陳代謝的穩定性或藥物的運送特質、遮蓋副作用或毒性、或是改變藥物的特質及屬性。在本發明有些實施例中所提出的化合物能衍生成為合適的前驅藥物。
「溶解劑」所指的是耳部可接受的化合物，例如三醋酸甘油酯，檸檬酸三乙酯，油酸乙酯，辛酸乙酯，十二烷基硫酸鈉，多庫酯鈉，維生素E TPGS，二甲基乙醯胺，N-甲基吡咯烷酮，N-羥基乙基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素，羥丙基環糊精，乙醇，正丁醇，異丙醇，膽固醇，膽鹽，聚乙二醇200-600，四氫呋喃聚乙二醇醚，乙二醇單乙基醚，丙二醇和二硝酸異山梨，或其他和上述相似能協助或增進溶解度的抗微生物劑。
「穩定劑」指的是和內耳環境相容的化合物，例如抗氧化劑、緩衝液、酸、防腐劑及其他相似物質。穩定劑所指的藥劑作用包括，但不限於(1)增進賦形劑與容器、傳遞系統(包括注射器或玻璃瓶)的相容性、(2)增進合成物成分的穩定性或(3)增進配方的穩定性。
「穩定狀態」在此所指的是當在內耳所使用的藥物劑量，和兩劑之間在目標結構中所排除的藥物量呈現穩定或上升後穩定的量。
在此所指的「個體」可代表1個動物，哺乳類動物尤佳，包含人類和非人類。「病患」和「個體」在用法上可相互替換。
「表面活性劑」指的是耳部可接受的化合物，如十二烷基硫酸鈉，多庫酯鈉，吐溫60或80,三醋酸甘油酯，維生素E TPGS，山梨醇油酸酯，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯，polaxomers，膽鹽，甘油單硬脂酸酯，環氧乙烷和環氧丙烷的共合聚合物，如丙(BASF)，及其相似物。另外某些表面活性劑，包括聚不飽和脂肪酸甘油酯與植物油，如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；與聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，如辛基酚聚醚10，辛基酚聚醚40。根據本發明的某些實施例，表面活性劑包括增強物質的穩定性或其他目的。
「治療」在此所指的包括減緩、減少或改善疾病徵狀，例如減少耳鳴的徵狀、防止其他徵狀、改善或預防由疾病引起內部新陳代謝的徵狀或抑制疾病。抑制疾病或徵狀的例子指的則是無論在預防或治療上，對疾病發展抑制、緩和病症、症狀復原、緩和由疾病引起的旁發症、消除病症等。
關於本合成物的其他議題、特徵及優點，將在下列深入說明。請注意有些特定實施例的細節將藉由圖表說明，而無文字詳述。
耳部解剖
在圖例(四)中，外耳指的是本器官的外部，由耳廓(耳狀骨)、耳道(外耳道)及朝外的鼓室膜，也是俗稱耳鼓的部分，所組成。耳廓，位於頭部側邊可見的外耳肉部分，功能在於收集並引導聲波通過耳道。因此，外耳的部分功能是收集並引導聲波通過鼓室膜而進入中耳。
中耳是位於鼓室膜後方一個充滿空氣的腔室，俗稱鼓室。鼓室膜，俗稱耳鼓，是一片分隔外耳和中耳的薄膜。中耳位於顳骨之間，包括三小骨(聽小骨)、鎚骨鉆骨和鐙骨。連接三小聽骨的是微小的韌帶，而這些韌帶所構成的空間便是鼓室。鎚骨的一端連接在鼓室膜，另一端連接在鉆骨；而鉆骨的後端則與鐙骨連結。鼓室中只有兩個卵圓窗，而鐙骨就與其中一個卵圓窗接連。連接鐙骨和卵圓窗的是纖維組織層，也就是一般所知的環狀韌帶。從外耳接收的聲波會先引起鼓室膜的振動。這個振波從耳蝸，經由三小聽骨和卵圓窗，最後將振動傳導至內耳中的液狀體。因此，三小聽骨的作用便是連結鼓室膜和內耳的卵圓窗，使得聲波能在充滿液體的內耳繼續傳達處理。聽小骨、鼓室膜或卵圓窗的僵硬、硬化或喪失運動會導致聽力的喪失，引起的疾病例如耳硬化症或鐙骨硬化症。
鼓室藉由咽鼓管與喉嚨相連。咽鼓管能夠中和中耳腔和外部的氣壓平衡。圓窗是內耳的一部分，但也可以從鼓室進入接觸。圓窗打開而形成內耳的耳蝸。圓窗被圓窗膜覆蓋，而圓窗膜有三層：外層黏膜層、夾層纖維層和內層膜，內層膜直接傳達給耳蝸液。因此，圓窗與耳部內部藉由內膜層直接接觸傳達。
卵圓窗和圓窗的運動是互相連接的，例如鐙骨從鼓室膜傳導運動至卵圓窗以傳送至內耳液，圓窗(圓窗膜)則同時運動遠離耳蝸液。圓窗的運動使耳蝸液得以運作，進一步轉變為耳蝸內毛細胞運動，促使聽覺信號得以傳感。圓窗的僵硬或硬化會致使耳蝸液無法運作而導致聽覺喪失。近期研究著重於在圓窗植入機械轉換器。轉換器能增強輸入訊號，並且繞過原本從卵圓窗傳感一途，而直接進入耳蝸腔。
聲音訊號傳感在內耳發生。充滿液體的內耳，或耳朵內部，由兩個主要構造組成：耳蝸和前庭。有一部分的內耳是位於頭部顳骨之間的骨質內耳道。前庭是由三個半規管和前庭所組成，用來平衡的器官。三個半規管互相之間都有接連，主要是藉著液狀體和半規管的壺腹嵴來測覺正交面的空間感。壺腹嵴由毛細胞和支持細胞構成，並覆蓋在稱為頂帽的圓頂型凝膠狀物之下。毛細胞的纖毛附著於頂帽。半規管可以測覺動力平衡、輪轉平衡或角度運動。
當迅速轉頭的時候，半規管會與頭部同時轉動，位於半規管膜的內淋巴液則穩定不動。當內淋巴液撞擊頂帽時，頂帽便會傾斜。頂帽一傾斜，壺腹嵴毛細胞的纖毛遭到彎曲擠壓就會引起知覺感官的刺激。由於半規管位於不同區域，各個半規管的壺腹嵴對於相同的頭部運動會產生不同的反應。因此，這會將鑲嵌拼湊的感官刺激傳送至中樞神經系統前庭耳蝸神經的前庭分支。中樞神經系統便會分析信號並發送適當的回應以保持平衡。中樞神經系統中的小腦則是掌管平衡的重要器官。
前庭是內耳的中心部位，並且有一蘊含毛細胞的機械感受器以確認靜態平衡及頭部與引力的平衡關係。靜態平衡在頭部不動或直線移動時扮演重要的角色。在前庭膜狀的內耳道分成兩個囊狀的結構：一橢圓囊和一球囊。這兩個結構輪流控制稱為耳斑的小型結構，此結構負責維持靜態平衡。耳斑是由感官毛細胞組成，並附著於一類似頂帽的凝膠狀物；耳石，一種碳酸鈣粒子，則附著於膠質層的外部。
當頭部呈現直立的狀態，纖毛直立而與耳斑平行。當頭部傾斜，凝膠狀物和耳石會隨之傾斜，導致耳斑毛細胞的纖毛受到彎曲擠壓。纖毛受到擠壓之後會透過前庭耳蝸神經的前庭分支傳送感覺信號至中樞神經系統；中樞神經系統便會發送適當運動信號給以保持平衡。
耳蝸是內耳中管理聽力的部分。耳蝸是一個一端逐漸變細的管狀結構，狀似蝸牛。耳蝸的內部分為三個區域，以前庭膜和基底膜為區隔。前庭膜以上的區域稱為前庭階。前庭階從卵圓窗延伸至耳蝸的頂端，並且含有外淋巴液，一種狀態似水，含少鉀多鈉的液體。鼓室階以基底膜為分隔，從耳蝸的頂端延伸到富含外淋巴的圓窗。基底膜含有數以千計的硬纖維，而這些纖維叢圓窗逐漸延長直到耳蝸的頂端。當聲音傳遞時，基底膜的纖維便隨之振動。在前庭階和鼓室階中間的則是耳蝸管；耳蝸管在耳蝸的頂端形成一個密閉的囊室。耳蝸管含有內淋巴液，是一種類似腦脊液的多鉀液體。
柯氏器，負責管理聽覺的感覺器官，位於基底膜並向上延伸至耳蝸管。柯氏器內含的毛細胞狀似纖毛突出，並且從表面延伸，並接觸稱為頂蓋膜的膠質表面。雖然這些毛細胞沒有神經細胞的軸索，但他們被從前庭耳蝸神經(第八對腦神經)所延展的感官神經纖維圍繞。
如上述，卵圓窗，一般所稱的橢圓形窗，與鐙骨傳遞從鼓室膜傳來的聲波。傳遞至卵圓窗的振動藉由外淋巴和前庭階/鼓室階增加充滿液狀體耳蝸內部的壓力，進而引起圓窗膜的伸張。卵圓窗向內擠壓和圓窗向外伸展的一至運動使得耳蝸內部的液狀體能運動而不引起耳蝸內部壓力的改變。然而，當震動通過前庭階的外淋巴時，也會引起前庭膜同步的振動。這種同步的振動經過耳蝸管的內淋巴並傳遞至基底膜。當基底膜振動或上下移動時，柯氏器便會隨之運動。柯氏器內的接收毛細胞便會撞擊頂蓋膜，導致頂蓋膜變形。這一變形的運動機械式地將接收的聲波轉為中樞系統能處理的神經信號，並藉由前庭耳蝸神經傳遞至中樞神經系統。
疾病
耳疾，包括內耳，中耳，與外耳失調，產生的徵狀包括但不限於喪失聽覺，眼球震顫，眩暈，耳鳴，發炎，腫脹，感染和鼻塞。這些失調可能有許多起因，如感染，外傷，炎症，腫瘤和藥物或其他化學藥劑的不良反應。
耳部發炎反應失調
外耳炎(OE)，又稱「游泳耳」，是外耳的發炎或感染。外耳炎通常是細菌在外耳中，發生了感染並對耳道皮膚造成傷害。主要導致外耳炎的細菌病原是綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌，通常也因於多種其他革蘭氏陽性與陰性桿菌。外耳炎有時候也因於外耳的黴菌感染，包括假絲酵母和曲微屬真菌。外耳炎的徵狀包括耳痛以及耳朵腫脹，情形嚴重會有耳漏情況。外耳炎引起的腫脹與耳漏可能導致暫時性傳導聽力喪失。
治療外耳炎包含消除耳道中的病原，並且減少因為使用各類抗微生物劑的組合(如抗生素)或真菌抑制劑、抗發炎反應劑(如類固醇)而產生的發炎反應。治療OE的典型細菌抑制劑包括氨基糖苷類(如新黴素，慶大霉素，和托布拉黴素)，多黏菌素(如多黏菌素B)，氟化苯酚酮(如氧氟沙星， 環丙沙星，氧氟沙星，曲伐沙星)，頭孢子菌素類(如頭孢呋辛，ceflacor，頭孢丙烯，氯碳頭孢，cefindir，頭孢克，頭孢泊肟酯，頭孢布烯和頭孢曲松)，青黴素(如阿莫西林，阿莫西林+克拉維酸鹽，以及青黴素耐藥青黴素)及其上述之組合。治療OE的典型真菌抑制劑包括克催瑪汝，汞，M-乙酸甲苯酯，妥奈泰，適撲諾及上述之組合。醋酸也被單獨，或結合其他藥劑使用於耳中，用來治療細菌或真菌感染。耳滴劑通常被當作活性劑來使用。當耳腫脹程度嚴重以致耳滴劑無法滲透完全至耳道時，可使用蕊心條深入耳道已促進耳滴劑的滲透。當軟組織大面積的腫脹，延伸至臉部或頸部的時，口服抗生素被使用。當外耳炎之疼痛嚴重導致日常生活的活動受到影響(如無法入眠)，各類止痛劑可使用，例如外用鎮痛劑，口服麻醉劑，幫助發炎反應與感染情況之緩和。
明顯地，有一些外用耳滴劑，如內含新黴素的耳滴劑，用於耳道內是安全且有效果的。然而，也有可能會刺激，或者甚至對中耳產生毒性。特別要注意的是，這些外用耳滴劑是不應該被使用，除非確信鼓室膜是未受損傷的。使用在此所敘述的配方來治療中耳炎，將允許活性劑有機會對中耳造成損傷，甚至在鼓室膜是不完整的情況下。特別地，在此敘述的這些控制性釋放配方，在改進的藥劑保留時間下，可以被使用在外耳的局部，以此將消除對於活性劑可能會漏出耳道到中耳。此外，在使用新黴素之類的耳毒素時，耳部保護劑可合併使用。
使用在此敘述的抗微生物劑合成物來治療嚴重中耳炎，特別是黏稠性強，或黏液附著的配方，也排除了延續使用耳蕊的需要。特別是在此敘述的合成物因為配方技術的結果增加了藥物在耳道內的藥劑保留時間，排除了使用另外的裝置去保持藥劑在外耳保留的時間。此配方可以藉由針筒或耳滴管用於外耳，而活性劑可以保留於有發炎反應的局部，而不需要藉助耳蕊。
根據本發明的某些實施例，用在此敘述的微生物抑制配方來治療中耳炎，包括肉芽性鼓膜炎(一種特殊的中耳炎其特徵為股室膜緊張部的慢性發炎)，鼓室膜的上表皮和下方的纖維層將被增生的肉芽組織所取代。主要的徵狀是惡臭性的耳漏，起因為各種細菌與真菌，包括變形和假單胞菌等菌種。相似的，在此敘述的抗微生物劑，包括抗生素或抗真菌劑對於治療肉芽性鼓膜炎都有其效果。
根據本發明的某些實施例，含有在此所述微生物抑制配方的外耳炎治療包括對慢性狹窄性外耳炎的治療。慢性狹窄性外耳炎的特徵通常是由細菌或真菌引起的反覆性感染。主要特徵包含耳道發癢、耳漏和長期腫脹。在此所述的微生物抑制配方所含的抗微生物劑和真菌抑制劑都能有效治療慢性狹窄性外耳炎。
根據本發明的某些實施例，含有在此所述微生物抑制配方的外耳炎治療包括對惡性或壞死性外耳炎：這是一種影響到顳骨或鄰近骨頭的感染。惡性外耳炎通常指的是外耳炎併發症。通常主要發生在免疫系統受損的人身上，尤其是罹患糖尿病的老年人容易受感染。惡性外耳炎通常由銅綠假單胞菌細菌引起。在容許的情形之下，治療方式通常結合抗微生物劑和止痛劑以修正免疫抑制。相似的，在此敘述的抗微生物劑配方對於治療惡性或壞死性外耳炎是有用的。
中耳炎(OM)包括急性中耳炎(AOM)、慢性中耳炎、積水性中耳炎(OME)、復發性急性中耳炎(RAOM)、慢性積水性中耳炎(COME)、分泌性中耳炎。以慢性分泌性中耳炎為例，是一種影響成人與兒童的疾病。引起中耳炎的因素通常是多元且複雜的，因素包括環境、微生物和寄主因素。細菌性感染是大部分引起中耳炎的原因，40%以上的案例都是由於肺炎鏈球菌感染所引起。然而，病毒和其他微生物也可能引起中耳炎。在某些案例當中，由於結構上阻塞導致發炎、過敏併發症、上呼吸道感染(URTI)、創傷等所引起的咽鼓管失調也與中耳炎的發生息息相關。
積水性中耳炎(OME)的特徵是中耳發生非膿化積水，指的可以是黏液或漿液。徵狀通常包括聽力喪失或聽覺飽滿。在兒童的案例中，聽力喪失的情形通常相當輕微，只能從聽力測試單上得知。漿液性中耳炎是由濾出液的形成造成中耳內壓力與相對大氣驟降所引起，是中耳炎當中特殊的類別。
病毒、細菌或兩者同時皆可引起中耳炎，要判斷正確病原不易，因此要決定最合宜的治療方式也相當困難。治療中耳炎的抗生素包括：青黴素(如阿莫西林，阿莫西林+克拉維酸鹽)、克拉維酸，氟化苯酚酮(如氧氟沙星、環丙沙星、氧氟沙星、曲伐沙星)、頭孢子菌素類(如頭孢呋辛、ceflacor、頭孢丙烯、氯碳頭孢、cefindir、頭孢克、頭孢泊肟酯、頭孢布烯和頭孢曲松)、巨環內酯類抗生素和azalides(例如紅黴素、克拉黴素和阿奇黴素)、磺胺類及其組合。目前的治療手術包括從鼓室膜插入鼓膜穿刺管，進入病患中耳排出液體以平衡外耳和中耳壓力的鼓膜切開術。苯佐卡因，布洛芬和對乙醯氨基酚等解熱劑和止痛劑也可以開給病患以治療併發的發燒或疼痛症狀。在此所述的抗微生物劑合成物包含細菌抑制劑和真菌抑制劑，能有效治療各類中耳炎(OM)，包括急性中耳炎(AOM)、慢性中耳炎、積水性中耳炎(OME)、復發性急性中耳炎(RAOM)、慢性積水性中耳炎(COME)、分泌性中耳炎、與慢性分泌性中耳炎或相似炎症。根據本發明的某些實施例，在此敘述的抗微生物劑合成物更進一步包括抗發炎反應藥劑，並有用於治療中耳炎(OM)，包括急性中耳炎(AOM)、慢性中耳炎、積水性中耳炎(OME)、復發性急性中耳炎(RAOM)、慢性積水性中耳炎(COME)、分泌性中耳炎、慢性分泌性中耳炎或相似炎症。
不論引起的因素為何，在罹患中耳炎病患的排出物可見例如白細胞介素和腫瘤壞死因子等細胞因子的增加。白細胞介素-1p，白細胞介素-6以及腫瘤壞死因子-α都是受到病毒或細菌感染之後引發急性發炎的急性細胞因子。更進一步可見，高密度腫瘤壞死因子-α與多次鼓膜穿刺管相關連，證明腫瘤壞死因子-α是慢性中耳炎中的因素。最後，在實驗個體中可證實直接注射腫瘤壞死因子-α和白細胞介素可誘導中耳發炎。這些研究支持細胞因子-α是造成和維持中耳炎的因素。因此，中耳炎的治療包括結合抗微生物劑和抗發炎反應劑以排除病原和治療發炎反應。治療方法包括使用類固醇，腫瘤壞死因子-α抑制劑，血小板活化因子拮抗劑，一氧化氮合酶抑製劑，組胺受體拮抗劑，及上述之組合並與在此所述的抗微生物劑配方之結合。
乳突炎是乳突的感染，乳突是顳骨的在耳後的部分。乳突炎的導因通常是急性中耳炎未經治療。乳突炎可為急性或慢性。其徵狀包括疼痛，腫脹，及乳突區域的壓痛，也會有耳痛，發紅及耳漏。乳突炎通常發生由於細菌從中耳拓散至乳突空氣細胞，導致發炎傷及骨骼結構。最常見的細菌病原為肺炎鏈球菌，化膿性鏈球菌，金黃色葡萄球菌，革蘭氏陰性桿菌及革蘭氏陰性桿菌。相似的，在此敘述的抗微生物劑配方包括有效對抗細菌的細菌抑制劑，其為有用於治療乳突炎，包括急性乳突炎與慢性乳突炎。
大皰性鼓膜炎是鼓室膜受到感染，起因為不同種類的細菌和病毒，包括支原體細菌。此感染導致鼓室膜以及附近耳道的發炎反應，造成水泡在鼓膜上的形成。主要的徵狀是會引起疼痛的大皰性鼓膜炎，疼痛狀況可因止痛劑的使用而減輕。在此敘述的抗微生物劑配方包括細菌抑制劑與病毒抑制劑，其為有用於治療大皰性鼓膜炎。
咽鼓管黏膜炎或咽鼓管輸卵管炎的起因為發炎反應及咽鼓管的腫脹造成的黏膜炎。相似的，在此敘述的抗微生物劑配方有用於治療咽鼓管黏膜炎。
內耳迷路炎，如漿液性內耳迷路炎是內耳的發炎反應，其涉及一個或多個前庭系統的內耳迷路室。主要的徵狀為眩暈，但其他的狀況也可能為聽力喪失，耳鳴及眼球震顫。內耳迷路炎可為急性，持續一至六週，且同時伴隨著嚴重的眩暈及嘔吐，或為慢性，其徵狀維持數個月或甚至數年。內耳迷路炎的典型起因為病毒或細菌感染。相似的，在此敘述的抗微生物劑配方包括細菌抑制劑與病毒抑制劑，其為有用於治療內耳迷路炎。
顏面神經炎是一種神經炎，一種外淋巴神經系統的發炎反應，其影響顏面神經。主要的徵狀為在受影響的神經會有震痛感，燒灼感和刺痛感。在嚴重的情況下，可能產生麻木，感覺喪失，並附近肌肉之癱瘓。此狀況的典型起因為帶狀皰疹或單純皰疹病毒感染，但也可能與細菌感染有關，如麻瘋病。相似的，相似的，在此敘述的抗微生物劑配方包括細菌抑制劑與病毒抑制劑，其為有用於治療顏面神經炎。
根據本發明的某些實施例，此敘述的抗微生物劑配方有用於治療顳骨壞死症。
雷氏症候群(耳帶狀皰疹)
雷氏症候群的起因是帶狀皰疹感染聽神經。此感染可能造成嚴重的耳痛，聽覺喪失，眩暈，在外耳上起水泡，在外耳道，也可能在臉部或頸部的皮膚的神經。若是顏面神經受到腫脹的壓迫，臉部肌肉也可能癱瘓。聽力喪失可能為暫時或永久，其眩暈徵狀通常維持幾天至數週。
雷氏症候群的治療包括病毒抑制劑的使用，如更昔洛韋，阿昔洛韋，泛昔洛韋和萬乃洛韋。病毒抑制劑的使用可為組合藥劑其治療感染的徵狀，如皮質類固醇，止痛劑和麻醉劑來減輕疼痛，及鎮定劑和鎮定安眠藥，或其他中樞神經系統藥劑來抑制眩暈。天然辣椒鹼，利多卡因貼片和神經塊也可被使用。可進行手術來壓縮顏面神經為了減輕顏面癱瘓。
耳梅毒
梅毒是一種性病，起因為梅毒螺旋體，其第二期或第三期可能造成耳疾，特別是耳蝸前庭失調，起因為內耳膜迷路炎，並其次腦膜炎。後天性或先天性梅毒都有可能引起耳疾。梅毒所造成的耳蝸前庭失調徵狀時常相似於其他耳疾的徵狀，如AIED及梅尼爾氏病，包括耳鳴，耳聾，眩暈，抑鬱，喉嚨痛，頭痛，皮膚疹。梅毒感染可能導致先天性產前聽力損失，在美國影響性為每十萬人中約有11.2新生兒，同時也會造成成人的聽力驟失。
耳梅毒(出現在耳部的梅毒徵狀)的典型治療包括類固醇(如prednisilone)和細菌抑制劑(如benzathine penicillin G(BICILLIN LA)，普魯卡因青黴素，強力黴素，四環素，頭孢三嗪，阿奇黴素)的組合。這些治療可為有效地消除螺旋生物體。然而即使在身體的其他部位消除密螺旋體，它可能依舊留在耳蝸和前庭內淋巴內。相似的，長期的使用青黴素可能為必要的，為了達到完全從內淋巴液中根除密螺旋體。同時，避免嚴重或是後期的梅毒，尿液尿酸藥劑如丙磺舒可以與細菌抑制劑同時使用來增加療效。
其他微生物感染引起的耳蝸前庭失調
一般所知其他微生物感染能引起耳蝸前庭的失調，包括喪失聽力。這類的感染包括風疹、巨細胞、單核細胞增多症、水痘帶狀皰疹(水痘)、肺炎、伯氏種細菌(萊姆病)和某幾種真菌感染。相似的，在此所述控制性釋放的抗微生物劑配方也能使用於耳朵局部以治療這些感染。
自身免疫性內耳疾病
自身免疫性內耳疾病(AIED)是感音神經喪失少數幾個可逆的病因。這種失調發生在成人及兒童身上，是由聽覺雙向干擾及內耳前庭功能引起的。在許多案例當中，本疾病發生時，並無全身性自身免疫失調症狀；但大約三分之一的病患同時也罹患全身性自身免疫性疾病，例如發炎反應腸道疾病，類風濕性關節炎，強直性脊柱炎，系統性紅斑狼瘡(SLE)，乾燥綜合徵，科甘病，潰瘍性結腸炎，韋格納肉芽腫病和硬皮病。白塞病，一種多系統疾病，也經常有音頻前庭問題。自身免疫性內耳疾病以有分類圖表可參考。(Harris and KeithleyOtorhinolaryngology Head and Neck Surgery (2002) 91,18-32)。
免疫系統在避免內耳受到如細菌或病毒等入侵性病原的保護上扮演極重要的角色。然而，在自身免疫性內耳疾病中，免疫系統自行損害內耳細胞。內耳可以自行發起區域性免疫以反應外來抗原。當外來抗原進入內耳，外來抗原會先由位於內淋巴囊內或周圍的免疫活性細胞處理。一旦外來抗原經過免疫活性細胞處理之後，這些細胞便會分泌各類細胞因子以調節耳內的免疫反應。細胞因子的作用之一是調節由體循環所徵募發炎細胞湧入的情形。這些全身發炎細胞藉由血球滲出從螺旋蝸軸靜脈及其分支進入耳蝸，並開始吸收及調節抗原，作用與在其他身體部位時相同。白細胞介素-1(IL-1)在調節先天(非特定)免疫反應扮演重要的角色，也是活化休眠中輔助型T細胞和B細胞的活化劑。輔助型T細胞一旦被白細胞介素-1活化，將會產生白細胞介素-2。白細胞介素-2的分泌造成複功能T細胞的分化，形成T細胞亞群：輔助型，細胞毒性型和抑制型。白細胞介素-2也協助輔助型T細胞之於B淋巴細胞的活化，並可能在前庭和耳蝸區域免疫反應的免疫調節扮演關鍵的角色。再受到抗原刺激時，內耳外淋巴中的白細胞介素-2濃度可從早期的6h爬升至尖峰期的18h。接著外淋巴中的白細胞介素-2消散，在抗原刺激後120小時內都不會再出現。
白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在啟動和大量複製免疫反應中極為重要。在受創傷的情形下，例如手術創傷或聽性創傷，白細胞介素-1β會藉由螺旋韌帶的纖維細胞表現出非特定反應。當抗原存在時，腫瘤壞死因子-α會藉由內淋巴囊中的浸潤系統細胞或固有細胞表現出來。在動物典型中，腫瘤壞死因子-α是適應型(特定型)的免疫反應。當抗原注射進實驗鼠的內耳中時，白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α同時表現，而一個活躍的免疫反應便產生。然而，在創傷的情形下，當抗原由腦脊髓液進入內耳時，只有腫瘤壞死因子-α表現出極小的免疫反應。更重要的，當耳蝸創傷獨立發生時，出現的免疫反應也極小。由這些結果可知，在內耳中非特定和特定性免疫反應要素兩者必須同時表現以達到最大的免疫反應。
因此，如果耳蝸受創傷，而抗原產生(或在自身免疫性病例中，病患的免疫細胞對抗內耳抗原)非特定和特定性免疫反應會同時啟動。這樣的結果造成白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α並行製造，導致大量的發炎反應，以致內耳嚴重的損害。
一些證據可證明病毒感染是引起自身免疫性內耳炎(AIED)發炎反應的要素。多種自身免疫反應的情形會經由各類被病毒感染的DNA和RNA誘發或增強。在動物病例中，急性或持久性病毒感染也會誘發或增強自身免疫性疾病。在病毒和寄主上也發現相似的抗原決定子。(Oldstone,M.B.A.J. Autoimmun .(1989)2(suppl ):187-194。)更進一步，從血清檢驗中也發現，至少一位以上被診斷患有系統自身免疫失調的病患通常也罹患自身免疫姓內耳延(科甘綜合徵)。(-Berrocal,et al.O .R .L .(2008)70 :16-20。)
相似的，根據本發明的某些實施例，在此敘述的控制性釋放抗微生物劑的合成物和配方可使用在AIED的治療上。特別是，根據本發明的特定實施例，在此敘述的配方包括病毒抑制劑可使用在AIED的治療上。根據本發明的其他實施例，在此敘述的抗微生物劑配方可使用在AIED的治療，與其他藥學劑量組合用來治療相同狀況或相同狀況的徵狀，包括類固醇，細胞毒性劑，膠原蛋白，注射丙種球蛋白，或其他免疫調節藥劑。類固醇包括，如prednisone或decadron。治療AIED的細胞毒性劑包括，如甲氨蝶呤，環磷醯胺，和酞胺哌啶酮。血漿置換程序可選擇性的使用。口服膠原蛋白，丙種球蛋白注射，或其他免疫調節性藥物(如β-干擾素，α-干擾素或copaxone)的治療也是可選擇性地與在此敘述的抗微生物劑配方組合使用。額外藥劑可選擇性的與在此敘述的控制釋放配方同時使用，或透過不同的使用方式，如口服，注射，外用，鼻腔或通過任何其他合適的途徑。額外藥劑可選性地同時使用或使用於不同的時間點。
梅尼爾氏病
梅尼埃病的特徵是持續3到24小時的突發性眩暈、噁心和嘔吐，情形會逐漸退去。進行性的聽力喪失、耳鳴和耳部感覺壓力都是長期罹患本病出現的併發症。造成這些梅尼埃病併發症狀的通常是一種內耳液體不平衡，包括內耳液的製造增加，或內耳液再吸收量減少。
雖然引起梅尼埃病的病因目且未知，一些證據指出病毒可能是該病的病因。具體來說，罹患梅尼埃病病患顳骨的病理分析發現病毒神經節炎。而且在罹患梅尼埃病病患的神經節，發現病毒DNA的比例比一般健康個體高。Oliveira et al. ORL(2008)70:42-51。根據這些研究結果，試驗性的研究在鼓膜間注入病毒抑制劑(更昔洛韋)，證實罹患梅尼埃病的病患得到改善。Guyot et al. ORL(2008)70:21-27。相似的，在此敘述的控制性釋放配方包括病毒抑制劑，如更昔洛韋，無環鳥苷，famovir，和valgancyclovir，也可使用於耳朵作為梅尼埃病的局部治療。
其他梅尼埃病的治療著重於改善立即的症狀和預防復發。低鈉飲食、避免咖啡因、酒精和煙都被大力宣傳推崇。暫時紓解突發性眩暈的藥物包括抗組胺藥劑(例如：meclizine)和中樞神經系統藥劑，包括巴比妥酸鹽及/或苯二氮類(例如：lorazepam或diazepam)其他藥劑例子有用於減輕徵狀包括毒蕈鹼受體拮抗劑，包含東茛菪鹼。噁心和嘔吐可被拴劑舒緩包括抗精神病劑，包含吩噻嗪劑prochlorperazine(，Buccastem，Stemetil和Phenotil)。因此，其他梅尼埃病的治療可選擇性的組合使用在此敘述治療梅尼埃病的控制性釋放配方。
也可以藉由手術治療來減輕梅尼埃病的症狀，包括解構前庭的功能以舒緩眩暈徵狀。這些手術的目的在於降低內耳中液體壓體和/或破壞內耳平衡功能。可以紓解液體壓力的內淋巴分流手術也可以在內耳進行以減輕前庭失調的徵狀。另外也可以進行前庭神經割離手術，本手術可以控制眩暈情形並保留聽力。
另一種解構前庭功能來治療梅尼埃病的手術是在鼓膜間使用藥劑以破壞前庭系統的感覺毛細胞功能，藉此以消除內耳平衡功能。在此過程中需要使用多種抗微生物劑，包括氨基糖苷類，例如慶大霉素，鏈黴素。利用有芯或無芯鼓膜穿刺管或手術導管等小針，穿過鼓膜室注入抑制劑。有多種使用抗微生物劑的藥劑方案，包括長周期少劑量(如一個月一次)的低劑量方案，或短周期高劑量(如每週注射)的高劑量方案。雖然高劑量通常較為有效，然而引起聽力喪失的風險也較高。
相似的，在此敘述的配方也有用於抗微生物劑的使用，如慶大霉素和鏈黴素，目的為了讓前庭器官失去功能為了治療梅尼爾氏病。在此敘述的配方用於維持穩定的活性劑釋放至鼓室膜內，因此避免多次注射的必要性或植入鼓膜穿刺管。更進一步來說，當保留活性劑在區域前庭器官，在此敘述的配方也可用於使用高劑量的抗微生物劑並減少聽力喪失的風險。
梅尼爾氏綜合症
和梅尼爾氏病徵狀相似的梅尼爾式綜合症，通常是其他疾病過程引發的繼發性徵狀，例如甲狀腺疾病或因梅毒感染引發的內耳炎。梅尼爾氏綜合症集合多種由干擾內淋巴正常複製或再吸收的過程(包括微生物感染)所引起的繼發性徵狀。梅尼爾式綜合症病患的治療與梅尼爾氏病相似。
前庭神經炎
前庭神經炎的特徵是突發性眩暈，可能是單次發生、連續性的突發性眩暈或為期數周但逐漸消退的持續眩暈。典型特徵都無聽覺上的徵狀，包括噁心、嘔吐、先前的上呼吸道感染。前庭神經炎也可能與眼球震顫有關係。這個徵狀的特徵是眼睛非自主的往受感染方向顫動。起因是連接內耳和腦部的前庭神經因受病毒感染而發炎。前庭神經炎的診斷方式是利用一種電腦紀錄眼球運動的眼振電圖檢查來測試眼球震顫的情形。磁振造影也可以利用來診斷是否有其他起因造成眩暈徵狀。
前庭神經炎的典型治療包括減輕該疾病的徵狀，以眩暈為主，直到這些徵狀自行消退。眩暈的治療通常與梅尼爾氏病相同，包括meclizine,lorazepam,prochlorperazine，或scopolamine。如果嘔吐情形嚴重，液體和電解質也可以藉由靜脈使用。皮質類固醇，如prednisilone，也在早期發現的狀況下被使用。
在此敘述的合成物包括一種可使用於治療前庭神經炎的病毒抑制劑。更進一步的，該合成物也可與其他典型治療徵狀的藥劑一起使用，包括抗膽鹼激性藥物，抗組胺藥劑，苯二氮平類，或類固醇。
姿勢性眩暈
姿勢性眩暈，俗稱為位置性眩暈，的徵狀是由某些頭部位置引起的強烈突發性眩暈。這種情形可能是由因為內耳受傷、中耳炎、耳部手術或內耳動脈阻塞導致受損的半規管所引起。
姿勢性眩暈病患的眩暈通常始於靠壓在一耳或仰頭向上看。眼球震顫可能隨著眩暈而產生。姿勢性眩暈的治療童常與梅尼爾氏病治療方式相同。在一些姿勢性眩暈嚴重的案例中，半規管的前庭神經可被割除。眩暈的治療方式通常與梅尼爾氏病的治療相同，可能包括meclizine,lorazepam,prochlorperazine或scopolamine。如果嘔吐情形嚴重，液體和電解質也可以藉由靜脈使用。
感音神經性耳聾
感音神經性耳聾的發生，是由於內耳結構或伴隨的神經元受到影響，可能是神經性(例如腦中聽覺神經或聽覺神經路徑受影響)或感覺原受影響。感音神經性耳聾可能是遺傳，也可能是因為聽覺創傷(例如非常大的音量)、病毒感染、藥物誘發或梅尼爾氏病所引起。在某些病例當中，噪音誘發的聽力喪失可能是由音量極大的聲音所引起，例如槍聲、大聲的音樂和其他人類所發出的噪音。引起神經性耳聾的原因可能是腦部腫瘤、感染或多種腦部和神經失調，例如中風。一些遺傳性疾病，例如瑞福森氏疾病(分枝脂肪酸的不健全累積)可能引起神經失調以致聽力喪失。聽覺神經路徑可能因為脫髓鞘疾病而受損。脫髓鞘疾病包括自發性的發炎反應、脫髓鞘疾病(包括多發性硬化)、橫斷性脊髓炎、視神經疾病、漸進性多病灶腦白質病、Guillain-Barre綜合症、慢性發炎反應性脫髓鞘性多發性神經病和抗MAG周圍神經病。
突然性耳聾或感音神經性耳聾發生的機率約為五千分之一。引起的原因可能是病毒感染或細菌感染，例如流行性腮腺炎，麻疹，流感，水痘，巨細胞病毒，梅毒或傳染性單核細胞增多，或肉體上的內耳器官傷害。在一些病例當中則無法診斷病因。耳鳴和眩暈可能伴隨突然性耳聾出現，但會逐漸消退。口服皮質類固醇通常會用以治療感音神經性耳聾。在一些病例中，可能需要手術介入。
遺傳疾病
在20%罹患感音神經性耳聾的病患中，發現的遺傳疾病包括Scheibe，Mondini-Michelle，Waardenburg's，Michel,Alexander's耳畸症，眼距過寬症(hypertelorism)，Jervell-Lange Nielson，Refsum's和Usher's綜合症。先天性內耳畸形可能是由於內耳迷宮膜、內耳迷路骨或兩者在發展上不健全所引起。隨著重度耳聾和前庭功能異常，遺傳性畸形可能與其他官能障礙相關，包括發展復發性腦膜炎、腦脊髓液(CSF)滲漏、以其外淋巴瘻。在遺傳性失調病患身上通常需要治療慢性感染。
藥劑
在此所述的為抗微生物劑合成物及配方，其可治療耳疾及/或伴隨的徵狀，包括但不限於感染，喪失聽力，眼球震顫，眩暈，耳鳴，發炎反應，腫脹，及充血。耳疾包括AIED，中耳炎，中耳炎，外耳炎，梅尼爾氏病，雷氏症候群，耳梅毒，遺傳失調及前庭神經炎，其起因和徵狀對在此敘述的藥劑或其他藥劑為有反應的。在此沒有敘述但有效於減輕或消除耳疾的抗微生物劑清楚地包含在此述的該實施例範圍內。根據本發明的某些實施例，藥學活性代謝產物，鹽，晶型，藥物，類似物和在此敘述的抗微生物劑衍生物都保留其根源抗微生物劑治療耳疾的能力，並有益於其配方。
此外，先前呈現的藥劑為劇毒，有害，或無效於系統性或區域性使用在其他器官系統，如透過肝代謝有毒代謝物，藥劑的毒性存在於特殊的器官，組織或系統，透過高濃度來達成效用，透過無能的釋放至系統路徑，或透過劣質的PK特性，在本發明的某些實施例仍為有效。相似的，藥劑其有限度或沒有系統性釋放，系統性毒性，劣質PK特性或以上之組合也在本文所述的實施例的考量範圍內。
在此敘述的該抗微生物劑配方為選擇性地把需要治療的耳部構造直接當做目標。舉例來說，在本文所述的一個實施例考量中，在此敘述的抗微生物劑配方直接用在圓窗膜或內耳的耳蝸嵴窗孔，允許內耳或內耳構造的直接進入和治療。根據本發明所敘述的其他實施例，在此敘述的抗微生物劑配方直接使用在卵圓窗。又有其他的實施例，透過微注射直接進入到內耳，如透過耳蝸微灌注。此實施例也選擇性地包括使用藥物傳遞裝置，其中藥物傳遞裝置透過針頭和注射筒，唧筒，注射裝置或上述的任何組合來傳遞該抗微生物劑配方到目標地。更有其他的實施例，抗微生物劑配方的使用是以中耳為目標，透過穿透鼓室膜內並直接塗抹抗微生物劑配方至被感染的中耳結構，包括鼓室壁或聽小骨。如此，在此敘述的抗微生物劑配方被限制在目標中耳結構，並不會流失，舉例而言，透過擴散或洩漏通過耳咽管或穿透鼓室膜。根據本發明的某些實施例，在此敘述的抗微生物劑配方透過任何適當的方式傳遞到外耳，包括用棉棒，注射，或耳滴劑。同時，在其他的實施例中，該抗微生物劑配方以特定的外耳區域為目標，並利用針頭和注射筒，唧筒，注射裝置，原生海綿物質或上述的任何組合來使用。舉例來說，當治療外耳炎時，在此敘述的抗微生物劑配方直接傳遞至耳道並被保留，因此減少活性劑從目標耳部結構因排出或洩漏的流失。
有些藥劑，不論是單獨或組合，都為對耳部有害。舉例來說，有些抗生素，包括紅黴素，慶大霉素，鏈黴素，二氫鏈黴素，托布拉黴素，乙基西梭黴素，氨丁卡黴素，新黴素，卡那黴素，病原黴素，萬古黴素，甲硝唑，capreomycin，為輕度至極度對耳部有害，並以不同方式影響前庭和耳蝸結構。然而，在某些例子中，對耳部有害的藥劑與耳部保護劑的組合將會降低藥物對耳部的毒性。更進一步來說，區域性的使用該可能對耳部有害的藥劑將減少毒性的影響，除此之外也發生在維持效用之低劑量使用於系統上，及/或在短時間內使用某目標劑量。
有些藥學賦形劑，稀釋劑，或媒介物也為潛在的耳毒素。例如，苯扎氯銨為一種常見的防腐劑，在某種程度上是耳毒素，並當進入前庭或耳蝸結構時可能造成傷害。在製造控制性釋放抗微生物劑配方時，通常建議避免或混合賦形劑，稀釋劑，或媒介物來減少或去除配方中潛在性的耳毒素成份，或減少如賦形劑，稀釋劑或媒介物的劑量。在此敘述的藥劑的耳毒素，賦形劑，稀釋劑，媒介物，或配方和合成物可被確定使用的是公認的動物模型。見如Maritini,A.,et al.Ann. N.Y. Acad. Sci .(1999)884:85-98。根據本發明的某些實施例，在此敘述的控制性釋放抗微生物劑配方選擇性地包括耳部保護劑，如抗氧化劑，α-硫辛酸，鈣，磷黴素或鐵絡合劑，或其他耳部保護劑，其中和可能因使用特定藥劑或賦形劑，稀釋劑，或媒介物產生的潛在性耳毒素。
微生物抑制劑
任何使用在治療耳疾的抗微生物劑，如發炎反應疾病或耳朵的發炎，都適合用在此敘述的配方及方法。根據本發明的某些實施例，抗微生物劑是細菌抑制劑，真菌抑制劑，病毒抑制劑，原蟲抑制劑，及/或寄生蟲抑制劑。抗微生物劑是可以抑制或消滅微生物，包括細菌，真菌，病毒，原蟲，及/或寄生蟲的藥劑。特定的抗微生物劑可以被用來對抗特定的微生物。相似的，一位有經驗的醫護人員將根據辨認出的細菌，或呈現出的徵狀來判定哪一種抗微生物劑是適當有用的。
根據本發明的某些實施例，抗微生物劑是一種蛋白質，一種縮氨酸，一種抗體，DNA，一種碳水化合物，一種無機份子，或是一種有機份子的基本架構。根據本發明的特定實施例，此抗微生物劑是抗微生物劑小分子。一般來說，微生物抑制小分子是相對小的分子重量，如小於1,000，或小於600-700，或介於300-700之間的分子重量。
根據本發明的某些實施例，此抗微生物劑是一種細菌抑制劑。根據本發明的某些實施例，此細菌抑制劑能治療因革蘭氏陽性桿菌產生的感染。根據本發明的某些實施例，此細菌抑制劑能治療因革蘭氏陰性桿菌產生的感染。根據本發明的某些實施例，此細菌抑制劑能治療因結核分枝桿菌產生的感染。根據本發明的某些實施例，此細菌抑制劑能治療因賈第鞭毛蟲產生的感染。
根據本發明的某些實施例，此細菌抑制劑抑制細菌蛋白質合成以治療感染。根據本發明的某些實施例，此細菌抑制劑中斷細菌細胞壁的合成以治療感染。根據本發明的某些實施例，此細菌抑制劑改變細胞膜的滲透率以治療感染。根據本發明的某些實施例，此細菌抑制劑中斷細菌中DNA的複製以治療感染。
根據本發明的某些實施例，此細菌抑制劑是種抗生素。根據本發明的某些實施例，此抗生素是氨基糖苷類。氨基糖苷類抗生素包括但不限於氨丁卡黴素，慶大霉素，卡那黴素，新黴素，乙基西梭黴素，鏈黴素，托布拉黴素，嘌呤黴素或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是袢黴素。袢黴素包括但不限於格爾德黴素，除莠黴素或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是carbacephem。Carbecephems包括但不限於洛拉卡比或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是carbapenem。Carbapenems包括但不限於ertapenem，doripenem，imipenem(cilostatin)，meropenem或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是頭芽孢菌素抗生素(其包括，例如，第一、第二、第三、第四、或第五代頭芽孢菌素抗生素)。頭芽孢菌素抗生素的例子包括但不限於頭孢克洛，頭孢孟多，cefotoxin，頭孢丙烯，頭孢呋辛，頭孢克肟，頭孢地尼，頭孢妥崙，頭孢泊肟，頭孢他啶，頭孢布烯，頭孢唑肟，頭孢曲松，頭孢吡肟，ceftobirprole或相似物。根據本發明的某些實施例，此抗生素是糖類縮氨酸。糖類縮氨酸包括但不限於萬古黴素或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是大環內酯類抗生素。大環內酯類包括但不限於阿奇黴素，克拉黴素，地紅黴素，紅黴素，羅紅黴素，醋竹桃黴素，替利黴素，大觀黴素，或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是單菌黴素。單菌黴素包括但不限於安達菌素或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是青黴素。青黴素包括但不限於阿莫西林，氨苯西林，azociling，卡苯尼西林，鄰氯青黴素，雙氯西林，氟氯西林，美洛西林，西林，奈夫西林，苯唑西林，peperacillin，替卡西林，或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是多肽。多肽抗生素包括但不限於桿菌肽，多黏菌素，多黏菌素B或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是喹諾酮類。喹諾酮類包括但不限於環丙沙星，依諾沙星，加替沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，莫西沙星，nonfloxacin，氧氟沙星，曲伐沙星，格帕沙星，司帕沙星，AL-15469A，AL-38905或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是磺胺。磺胺包括但不限於afenide，百浪多息，磺胺醋醯，sulfamethiazole，氨苯磺醯胺，柳氮磺胺吡啶，異坐磺胺，甲氧芐啶，複方新諾明或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是四環素抗生素。四環素抗生素包括但不限於去氧四環素，強力黴素，米諾，土黴素，四環黴素或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是噁唑烷酮抗生素。噁唑烷酮抗生素包括但不限於利奈或等類。根據本發明的某些實施例，此抗生素是arsogebanubem氯絲菌素，克林達黴素，林可霉素，乙胺丁醇，磷黴素，夫西地酸，富來頓，異煙肼，利奈，甲硝唑，莫匹羅星，呋喃妥因，平板霉素，pyrazinamide，普丁，達福，利福平，thamphenicol，梯尼達諾或等類。
細菌抑制劑包括氨丁卡黴素，慶大霉素，卡那黴素，新黴素，乙基西梭黴素，鏈黴素，托布拉黴素，巴龍黴素，格爾德黴素，除莠黴素，洛拉卡比，厄他培南，亞胺培南，西司他丁，美洛培南，頭孢羥氨芐，頭孢唑啉，頭孢噻吩，頭孢氨芐，頭孢克羅，頭孢孟多，頭孢西丁，defprozil，頭孢呋辛，頭孢克肟，頭孢地尼，頭孢妥崙，頭孢哌酮，頭孢噻肟，頭孢泊肟，頭孢他啶，頭孢布烯，頭孢唑肟，頭孢曲松，頭孢吡肟，ceftobiprole，替考拉寧，萬古黴素，阿奇黴素，克拉黴素，地紅黴素，紅黴素，羅紅黴素，醋竹桃黴素，替利黴素，大觀黴素，氨曲南，阿莫西林，氨芐西林，阿洛西林，羧，鄰氯青黴素，雙氯青黴素，氟氯西林，美洛西林，西林，萘夫西林，苯唑西林，青黴素，哌拉西林，ticarcillan，桿菌肽，多黏菌素E，多黏菌素B，環丙沙星，依諾沙星，加替沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，莫西沙星，諾氟沙星，氧氟沙星，trovfloxacin，磺胺米隆，百浪多息，磺胺醋醯，磺胺甲二唑，氨苯磺醯胺，柳氮磺吡啶，磺胺異噁唑，甲氧芐啶，去氧金黴素，去氧弳脛四環素，米諾環素，土黴素，四環黴素，阿斯凡納明，氯黴素，克林黴素，林可黴素，乙胺丁醇，磷黴素，夫西地酸，呋喃唑酮，異菸鹼硫胼，利奈唑胺，甲硝唑，莫匹羅星，呋喃妥因，platensimycin，吡嗪醯胺，quinuspristin/達福，利福平，替硝唑及上述之組合。
根據本發明的某些實施例，抗生素與在此敘述的合成物是可相容的，是廣譜抗生素。根據本發明的某些實施例，抗生素與在此敘述的合成物是可相容的，在治療對其他抗生素有耐藥性的發炎反應有明顯藥效。例如，萬古黴素在治療對甲氧苯青黴素具有抗藥性的金黃葡萄球菌所引起的發炎反應有顯著藥效。根據本發明的某些實施例，在鼓室內施用在此敘述的合成物可以減緩在許多系統療程中對抗生素的抗藥性之形成。
根據本發明的特殊實施例，在此敘述一種用於合成物或裝置的抗生素為環丙沙星(Cipro)。根據本發明的特殊實施例，在此敘述一種用於合成物或裝置的抗生素為慶大霉素。根據本發明的特殊實施例，在此敘述一種用於合成物或裝置的抗生素為青黴素。根據本發明的特殊實施例，在此敘述一種用於合成物或裝置的抗生素為鏈黴素。
病毒抑制劑包括阿昔洛韋，泛昔洛韋和萬乃洛韋。其他的病毒抑制劑包括阿巴卡韋，阿昔洛韋，adfovir，阿曼他丁，安普那韋，阿比朵爾，阿扎那韋，artipla，溴夫定，西多福韋，卡貝滋錠，依度尿甘，依非韋倫，恩曲他濱，恩夫韋肽，貝樂克，福米韋森，fosamprenavir，膦甲酸鈉，fosfonet，更昔洛韋，gardasil，ibacitabine，imunovir，idoxuridine，咪喹莫特，茚，肌苷，整合酶抑製劑，干擾素，包括III型干擾素，干擾素II型，I型干擾素，拉米夫定，洛匹那韋，loviride，MK-0518，maraviroc，嗎啉，奈非那韋，奈韋拉平，nexavir，核苷類似物，奧塞米韋，噴昔洛韋，帕拉米韋，pleconaril，鬼臼毒素，蛋白酶抑製劑，逆轉錄酶抑製劑，利巴韋林，金剛乙胺，利托那韋，沙奎那韋，司他夫定，替諾福韋，tenofovir disoproxil，tipranavir，trifluridine，trizivir，tromantadine，truvada，纈更昔洛韋，vicriviroc，阿糖腺苷，viramidine，扎西，扎那米韋，齊多夫定及上述之組合。
真菌抑制劑包括amrolfine，布蝶吶，萘替芬，特比萘芬，弗路欣錠，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑，posaconazole，ravuconazole，伏立康唑，克黴唑，益康唑，咪康唑，oxiconazole，sulconazole，terconazole，噻康唑，nikkomycin Z，caspofungin，micafungin，anidulafungin，兩性黴素B，nystastin脂質體，匹馬黴素，灰黃黴素，環吡酮胺，鹵丙炔氧苯，tolnaftate，十一碳烯酸，氯碘羥喹，及上述之組合。
寄生蟲抑制劑包括阿米曲拉，硝硫氰胺，阿維菌素，卡巴得，diethylcarbamizine，二甲硝咪唑，diminazene，伊維菌素，macrofilaricide，馬拉硫磷，mitaban，oxamniquine，氯菊酯，吡喹酮，prantel pamoate，selamectin，stibogluconate鈉，噻菌靈及上述之組合。
在此沒有敘述到但也為有用於改善或根除耳疾的抗微生物劑，也特別包括在本文中的實施例範圍內。
發炎反應抑制劑
糖皮質激素或其他的抗發炎反應類固醇可與在此敘述的配方一同使用。系統性糖皮質激素被使用於現階段的自身免疫聽覺喪失治療。典型的治療期間為數個月且其系統性治療所產生的副作用可為嚴重的。在一些早期的自身免疫性內耳疾病(AIED)研究，強體松(prednisone)與環磷醯胺(環磷醯胺)的組合為一種有效的治療。然而，與環磷醯胺(環磷醯胺)相關的風險特別發生在年輕生育年齡的個體產生持續性的藥效。使用在此敘述配方的優點為大量減少系統與抗發炎反應糖皮質激素類固醇的接觸。
在本發明的一個實施例說明在此敘述藥學組成成份的活性配方為去氫可體醇。在本發明的另一個實施例說明在此敘述藥學組成成份的活性配方為地塞米鬆(氟美鬆)。在本發明的又一個實施例說明在此敘述藥學組成成份的活性配方為氯地米鬆(倍氯米鬆)。在本發明的未來實施例說明在此敘述藥學組成成份的活性配方為下列的選擇：21-acetoxypregnenolone，阿氯米松，阿爾孕酮，安西縮松，倍氯米松，倍他米松，布地縮松，氯潑尼松，丙酸氯倍他索，丁酸氯倍他松，氯可托龍，氯潑尼醇，腎上腺皮質酮，可的松，可的伐唑，地夫可特，地奈德，去羥米鬆，地塞米鬆，二氟拉鬆，二氟可龍，二氟潑尼酯，甘草次酸，氟扎可特，氟氯奈德，氟米鬆，氟尼縮鬆，氟輕鬆，氟輕鬆醋酸酯，氟可丁丁酯，氟可龍，氟米龍，醋酸氟培龍，醋酸氟潑尼定，氟潑尼龍，氟氫縮鬆，氟替卡松，福莫可他，哈西奈德，丙酸氟替卡松，鹵米松，醋酸滷潑尼鬆，氫可松氨酯，氫化可的鬆，氯替潑諾，馬潑尼酮，羥孕酮，甲潑尼松，甲潑尼龍，糖酸莫美他松，潑拉米松，潑尼卡酯，強體松，prednisolone 25-diethylamino-acetate，prednisolone sodium phosphate，強的鬆，prednival，潑尼立定，利美索龍，替可的松，氟羥潑尼松龍，曲安奈德，苯曲安奈德，己曲安奈德，或上述之組合。
皮質類固醇被認為作用於磷脂酶A2 抑制蛋白的誘導，統稱脂抑素。這是假定於這些蛋白質控制有效的發炎介質之生物生成，如前列腺素和白三烯抑制它們共通的前體物質花生四烯酸。花生四烯酸被磷脂酶A2 從磷脂膜釋放。
強體松
強體松是一種皮質類固醇藥物其伴隨著顯著的糖皮質激素和少量的鹽皮質激素活動。強體松約有內源性皮質醇4~5倍的效用。強體松有效於治療大範圍的發炎反應和自身免疫狀況，如哮喘，類風濕關節炎，潰瘍性結腸炎和克羅恩病，多發性硬化症，集束頭痛和全身性紅斑狼瘡。強體松也可當作免疫抑制藥物用於器官移植與預防腎上腺皮質功能低下(Addison's)。
地塞米松 (地塞米松)
地塞米松是一種皮質類固醇藥物其伴隨著糖皮質激素活動。地塞米松約有內源性皮質醇25至30倍的效用。地塞米松有效於治療多種發炎反應和自身免疫狀況如類風濕關節炎。根據本發明的某些實施例，在本文所述的一種合成物或裝置包含地塞米松。根據本發明的某些實施例，一種合成物或裝置包含地塞米松曾被使用。
丙酸(Beclomethasone)
二丙酸倍氯米松，也就是倍氯米松，是一種很有藥效的糖皮質激素類固醇。倍氯米松可為吸入器的形式，被用於預防哮喘。當為噴鼻劑形式時，倍氯米松用於治療鼻炎(例如花粉熱)和鼻竇炎。在某些例子中，口腔病理學家會用倍氯米松來治療異常嚴重潰瘍瘡。當為乳劑或軟膏形式時，倍氯米松用於治療嚴重的皮膚失調之發炎反應(如濕疹)，其失調對於較無藥效的類固醇沒有反應，但一般而言避免疥瘡的治療由於可能回到無藥效的風險。
布地奈德(Budesonide)
布地奈德是一種有效的糖皮質激素類固醇，為皮質醇60倍的藥效。布地奈德可用於治療哮喘(經口腔吸入器)，非傳染性鼻炎，包括花粉熱及其他過敏症(經鼻吸入器)。更進一步地，布地奈德可用於治療炎症性腸病。
氯倍他索(Clobetasol)
氯倍他索是一種很有藥效用於局部的皮質類固醇配方。氯倍他索可抗發炎反應，止癢，使血管收縮與調節免疫性能。現階段氯倍他索用於治療各種超增生及/或皮膚病發炎反應，包括牛皮癬和特應性皮炎。
地塞米松，丙酸與強體松有長期的效用，其生物半衰期為36-72小時。
根據本發明的某些實施例，發炎反應抑制劑為腫瘤壞死因子抑制劑，腫瘤壞死因子-α轉換酶抑製劑，激酶抑製劑，鈣調磷酸酶抑製劑，類鐸受體抑制劑，白細胞介素抑製劑，或等類。在此沒有敘述的發炎反應抑制劑但有效於耳疾的減輕或消除也特別包括在本文中的實施例範圍內。
干擾性核醣核酸(RNAi)
根據本發明的某些實施例，一個抑制或向下調節的目標為理想核醣核酸發生干擾的地方。根據本發明的某些實施例，抑制或向下調節的目標藥劑可為一個小干擾核醣核酸(siRNA)分子。根據本發明的特定實施例，siRNA分子抑制或向下調節基因其編碼一個或多個發炎反應的中介物(如細胞因子，激酶，TACE，鈣調磷酸酶，類鐸受體或等類)。在特定例子中，該siRNA分子藉著干擾性核醣核酸(RNAi)抑制目標的轉錄。根據本發明的某些實施例，雙股核醣核酸(dsRNA)分子造出互補於目標基因的序列(如利用聚合酶鏈式反應(PCR))。根據本發明的某些實施例，一個20-25鹼基對(bp)siRNA分子造出互補於目標基因的序列。根據本發明的某些實施例，該20-25bp siRNA分子有2-5bp懸在每一股的3'端，並有一個5'磷酸端和一個3'羥基端。根據本發明的某些實施例，該20-25bp siRNA分子有鈍端。製造RNA序列的技術請參考Molecular Cloning:A Laboratory Manual,second edition(Sambrook et al.,1989)和Molecular Cloning:A Laboratory Manual,third edition (Sambrook and Russel,2001)，在此同時稱作「Sambrook」)；現階段實驗流程在Molecular Biology(F. M. Ausubel et al.,eds.,1987,including supplements through 2001)；現階段實驗流程在Nucleic Acid Chemistry John Wiley ＆ Sons,Inc.,New York,2000)，特此公開以上參考文獻。
根據本發明的某些實施例，該dsRNA或siRNA分子結合成控制性釋放耳部可接受微球或微粒子，水凝膠，脂質體，光化輻射固化膠，溶劑釋放凝膠，凝膠，塗料，泡沫，原生海綿物質，或熱可逆凝膠。根據本發明的某些實施例，該耳部可接受微球，水凝膠，脂質體，塗料，泡沫，原生海綿物質，奈米囊或奈米球或熱可逆凝膠被注射進入內耳。根據本發明的某些實施例，該耳部可接受微球或微粒子，光化輻射固化膠，溶劑釋放凝膠，水凝膠，脂質體，或熱可逆凝膠被注射通過圓窗膜。根據本發明的某些實施例，該耳部可接受微球，水凝膠，脂質體，塗料，泡沫，原生海綿物質，光化輻射固化膠，溶劑釋放凝膠，奈米囊或奈米或熱可逆凝膠被注射進入耳蝸，柯氏器，前庭迷路，或以上的組合。
在某些例子中，使用dsRNA或siRNA分子之後，被用藥的區域細胞(如耳蝸，柯氏器，及/或前庭迷路的細胞)會與dsRNA或siRNA分子一起轉變。在某些轉變後的例子中，該dsRNA分子被切成很多約20-25bp的片段為了形成siRNA分子。在某些例子中，這些片段約有2bp懸在每一股的3'端。
在某些例子中，一個siRNA分子會分開成兩股(引導股與反引導股)藉由一個RNA誘導沉默複合體(RISC)。在某些例子中，引導股會結合成RISC的催化原件(如argonaute)。在某些例子中，引導股會與互補的目標mRNA序列黏合。在某些例子中，該RISC會切割目標mRNA。在某些例子中，目標基因的表現會向下調節。
根據本發明的某些實施例，一個與目標基因互補的序列被連接進一個載體。根據本發明的某些實施例，該序列被放在兩個啟動子的中間。根據本發明的某些實施例，該啟動子面向相反方向。根據本發明的某些實施例，該載體與細胞接觸。在某些例子中，一個細胞與載體一起轉化。在某些轉化後的例子中，義股和反義股的序列產生。在某些例子中，義股和反義股混合生成dsRNA分子，其被切割成siRNA分子。在某些例子中，核酸股混合生成siRNA分子。根據本發明的某些實施例，該載體為一種質體(如pSUPER;pSUPER.neo;pSUPER.neo+gfp)。
根據本發明的某些實施例，該載體結合成一種控制性釋放耳部可接受微球或微粒子，水凝膠，脂質體，或熱可逆凝膠。根據本發明的某些實施例，該耳部可接受微球，水凝膠，脂質體，塗料，泡沫，原生海綿物質，奈米囊或奈米球或熱可逆凝膠被注射進入內耳。根據本發明的某些實施例，該耳部可接受微球或微粒子，水凝膠，脂質體或熱可逆凝膠。根據本發明的某些實施例，該耳部可接受微球，水凝膠，脂質體，塗料，泡沫，原生海綿物質，奈米囊或奈米球或熱可逆凝膠被注射進入耳蝸，柯氏器，前庭迷路，或上述之組合。
微生物抑制劑與發炎反應抑制劑
在此呈現的實施例假設範圍為合成物與裝置，其包括抗微生物劑與發炎反應抑制劑的組合。在本發明的特定實施例中，在此敘述的合成物或裝置包括抗生素(如在此敘述的任何一種抗生素)與發炎反應抑制劑(如在此敘述的任何一種發炎反應抑制劑)的組合。根據本發明的某些實施例，在此敘述的合成物或裝置包括抗生素如在此敘述的任何一種抗生素)與皮質類固醇的組合。
根據本發明的某些實施例，一種包含抗微生物劑和發炎反應抑制劑的合成物有各個不同活性劑的釋放概況。舉例來說，根據本發明的某些實施例，一種包含抗生素和皮質類固醇的合成物提供抗生素持續性的釋放與皮質類固醇中等程度的釋放。根據本發明的某些實施例，一種包含抗生素和皮質類固醇的合成物提供抗生素持續性的釋放與中等程度的皮質類固醇釋放。根據本發明的某些實施例，一種包含抗生素皮質類固醇的合成物提供抗生素的立即釋放和皮質類固醇持續性的釋放。根據本發明的某些實施例，一種包含抗生素和皮質類固醇的合成物提供抗生素的立即釋放和皮質類固醇的中等程度釋放。
根據本發明的其他實施例，一種包含抗微生物劑和發炎反應抑制劑的合成物有相似的各個活性劑的釋放概況。舉例來說，根據本發明的某些實施例，一種包含抗生素和皮質類固醇的合成物提供抗生素和皮質類固醇的立即釋放。根據本發明的某些實施例，一種包含抗生素和皮質類固醇的合成物提供抗生素和皮質類固醇的立即釋放。根據本發明的某些實施例，一種包含抗生素和皮質類固醇的合成物提供抗生素和皮質類固醇持續性的釋放。
根據本發明的特定實施例，在此敘述的合成物或裝置包括抗生素與地塞米松的組合。根據本發明的特定實施例，在此敘述的合成物或裝置包括抗生素甲潑尼龍或強體松的組合。根據本發明的特定實施例，在此敘述的合成物或裝置包括環丙沙星與地塞米松的組合。根據本發明的特定實施例，在此敘述的合成物或裝置包括環丙沙星與甲潑尼龍或強體松的組合。根據本發明的特定實施例，在此敘述的合成物或裝置包括慶大霉素與地塞米松的組合。根據本發明的特定實施例，在此敘述的合成物或裝置慶大霉素與甲潑尼龍或強體松的組合。
根據本發明的某些實施例，抗生素和皮質類固醇的合成物包含其一或兩者的活化劑當作微小化活化劑。例如根據本發明的某些實施例，合成物含微小化地塞米松和微小化環丙沙星提供地塞米松多於三天的長期釋放與環丙沙星多於十天的長期釋放。例如根據本發明的某些實施例，合成物含微小化地塞米松和微小化環丙沙星提供環丙沙星多於三天的長期釋放與地塞米松多於十天的長期釋放。
根據本發明的某些實施例，以上討論抗微生物劑或發炎反應抑制劑的藥劑活性新陳代謝，鹽類，聚變形，前體藥物，類似物，和衍生物保有根源藥劑治療耳疾的藥效，也有用於在此敘述的配方並與其相容。
組合性治療
根據本發明的某些實施例，在此所述的合成物或裝置包括一個或多個活性劑及/或第二個藥劑包括但不限於抗吐劑，細胞毒性藥劑，抗腫瘤壞死因子製劑，耳部保護劑或相似物。
細胞毒性藥劑
任何有效於治療耳疾的細胞毒性藥劑都適用於在此所述的配方及方式的使用。根據本發明的特定實施例，該細胞毒性藥劑是一種抗代謝物，一種拮抗劑，一種烷化劑及/或是一種DNA intercolator。根據本發明的某些實施例，該細胞毒性藥劑是一種蛋白質，一種縮氨酸，一種抗體，一種DNA，一種碳水化合物，一種無機分子或一種有機分子。根據本發明的特定實施例，該細胞毒性藥劑是細胞毒性小分子。典型地，細胞毒性小分子為相對地低分子量，如小於1,000或小於600-700，或介於300-700分子重量。根據本發明的某些實施例，該細胞毒性小分子將有抗發炎反應的特性。
根據本發明的特定實施例，該細胞毒性藥劑是甲氨蝶呤(，氨甲喋呤)，環磷醯胺()，或酞胺哌啶酮()。所有的化合物都有抗發炎反應的特性並在此敘述的配方和合成物可用於耳部的發炎反應失調之治療，包括AIED。根據本發明的某些實施例，用於在此敘述的合成物，配方，與方法之細胞毒性藥劑為代謝物，鹽類，聚變形，前藥物，類似物，和細胞毒性藥劑的衍生物，包括甲氨蝶呤，環磷醯胺，和酞胺哌啶酮。特別偏好與方法之細胞毒性藥劑為代謝物，鹽類，聚變形，前藥物，類似物，和細胞毒性藥劑的衍生物，如甲氨蝶呤，環磷醯胺和酞胺哌啶酮，其至少保有根源化合物特殊的細胞毒性和抗發炎反應特性。根據本發明的特定實施例，在此敘述用於該配方和合成物的酞胺哌啶酮類似物為lenalidomide()和CC-4047()。
環磷醯胺是一種前體藥物，當系統性使用時會產生體內的代謝。其氧化代謝物4-羥基環磷醯胺與醛磷醯胺成平衡狀態，並此兩化合物擔任phosphoramide mustard與降解丙烯醛副產物活性劑的運輸形式。因此，根據本發明的某些實施例，偏好的環磷醯胺代謝物組合成在此敘述的配方和合成物為4-羥基環磷醯胺，醛磷醯胺，phosphoramide mustard，與上述之組合。
腫瘤壞死因子抑制劑
本發明考量可與在此所述的抗微生物劑配方一起組合使用的藥劑為其可減少或緩和因自身免疫疾病及/或發炎反應失調引起的徵狀，包括AIED或OM。相似地，有些實施例結合藥劑其阻擾腫瘤壞死因子-α的效用，包括腫瘤壞死因子抑制劑。僅為舉例，腫瘤壞死因子抑制劑包括依那西普()，因福利美()，阿達木單抗()，與golimumab(CNTO 148)或上述之組合。
因福利美與阿達木單抗為抗腫瘤壞死因子(TNF)單株抗體，而依那西普是一種設計去專門黏合腫瘤壞死因子的融合蛋白質。上述之藥劑都為現階段審核通過用於治療類風濕關節炎。Golimumab現階段處於治療類風濕關節炎，銀屑病性關節炎和強直性脊柱炎的第三階段的臨床試驗，Golimumab是完全人類化的anti-TNF-α IgG1單株抗體，其針對並中和可容性和與膜結合形式的TNF-α。
其他TNF的拮抗劑，僅為舉例，包括TNF受體(聚乙二醇可溶性TNF受器I型；Amgen)；TNF結合因子(Onercept;Serono)；TNF抗體(US Patent App. No. 2005/0123541;US Patent App. No. 2004/0185047)；抗p55 TNF受器單域抗體(US Patent App. No. 2008/00088713)；可溶性TNF受器(US Patent App. No. 2007/0249538)；黏合TNF的融合糖類縮氨酸(US Patent App. No. 2007/0128177)；TNF-α轉換酶抑製劑(Skotnickiet al .，Annual Reports in Medicinal Chemistry(2003),38,153-162)；IKK抑制劑(Karinet al .，Nature Reviews Drug Discovery(2004),3,17-26)和黃酮衍生物(US Patent App. No. 2006/0105967)，以上所有都公開參考文獻。
Onercept為一種可溶性TNF p55受器，2005起停止使用。三個第三期臨床試驗報告顯示患者被診斷出致命的敗血病。隨後進行風險效益分析，結果停止臨床試驗。如前文所述，此處的實施例特別包括腫瘤壞死因子抑制劑的使用，其先例顯示有限的或沒有系統性釋放，系統性毒素，劣質的藥物動力學特性，及上述之組合。
抗吐劑/中樞神經系統藥劑
抗吐劑可選擇性的與在此敘述的抗微生物劑配方結合使用。抗吐劑包括抗組胺藥劑和中樞神經藥劑，包括抗精神病劑，巴比妥，苯二氮平類和吩噻嗪劑。其他的抗吐劑包括羥色胺受器拮抗劑，包括dolasetron，格拉司瓊，昂丹司瓊，托烷司瓊，帕洛諾司瓊，及上述之組合；多巴胺拮抗劑，包括多潘立酮，properidol，氟哌啶醇，氯丙嗪，異丙嗪，prochlorperazine與上述之組合；大麻醇類，包括屈大麻酚，那密濃，sativex與上述之組合；抗乙醯膽鹼劑，包括東莨菪鹼；與類固醇，包括地塞米松；trimethobenzamine，emetrol，異丙酚，蠅蕈素，及上述之組合。
選擇性地，中樞神經系統藥劑和巴比妥對於伴隨著耳疾的徵狀噁心和嘔吐的治療很有效。使用的時候，挑選適當的巴比妥及/或中樞神經系統藥劑來減輕或緩解特定的徵狀且不出現可能的副作用，包括耳毒素。更進一步地，如上文所討論，藥劑針對內耳的圓窗膜減少可能的副作用及系統性使用藥劑所產生的毒性。巴比妥作用似中樞神經系統抗憂鬱劑，包括二丙烯基巴比妥，alphenal，戊巴比妥，阿波巴比妥鈉，barnexaclone，巴比妥，溴烯比妥，仲丁比妥，butalbital，丁溴比妥，丁巴比妥，corvalol，crotylbarbital，環巴比妥，環戊烯丙烯基巴比土酸，依沙比妥，非巴氨酯，庚巴比妥，己巴比妥，海索比妥，美沙比妥，美索比妥，甲苯比妥，那可比妥，尼阿比妥，戊巴比妥，苯巴比妥，撲米酮，普羅比妥，丙溴比妥，proxibarbital，安臥劑，司可巴比妥，sigmodal，硫噴妥鈉，他布比妥，硫烯比妥，thiamylal，thiobarbital，thiobutabarbital，吐諾爾，哇洛凡，戊烯比妥，乙烯比妥，及上述之組合。
其他的中樞神經系統藥劑可選擇性的與在此敘述的抗微生物劑配方結合使用，包括苯二氮平類或吩噻嗪劑。有用的苯二氮平類包括，但不限於地西泮，蘿拉西泮，奧沙西泮，普拉西泮，阿普唑侖，溴西泮，氯二氮平，氯硝西泮，氯查配特，溴替唑侖，艾司唑侖，氟硝西泮，氟西泮，氯普唑侖，氯甲西泮，咪達唑侖，尼美西泮，硝西泮，ternazepam，三唑侖，及上述之組合。吩噻嗪劑的例子包括丙氯拉嗪，氯丙嗪，丙嗪，三氟丙嗪，左美丙嗪，methotrimepramazine，美索達嗪，thiroridazine，氟奮乃靜，奮乃靜，氟哌噻噸，三氟拉嗪，及上述之組合。
抗組胺藥劑，或組胺拮抗劑，作用為抑制釋放或組胺的作用。針對H1受器的抗組胺藥劑有效於緩和或減輕噁心和嘔吐徵狀，其與AIED關聯的，其他的自身免疫失調，及抗發炎反應失調。此抗組胺藥劑包括，但不限於美克洛嗪，苯海拉明，氯雷他定和喹硫平。其他的抗組胺藥劑包括美吡拉敏，哌羅克生，安他引，卡比沙明，多西拉敏，氯馬斯汀，茶苯海明，非尼拉敏，氯苯那敏，氯苯那敏，右氯苯那敏，溴苯那敏，曲普利啶，賽克力嗪，氯環秦，羥嗪，丙美沙嗪，阿利馬，阿利馬嗪，賽庚啶，azatadine，酮替芬，奧沙米特及上述之組合。
血小板活化因子拮抗劑
血小板活化因子拮抗劑也被考慮與在此敘述的抗微生物劑配方一起結合使用。血小板活化因子拮抗劑包括，僅為舉例，海風藤酮，phomactin G，人參皂苷，阿帕泛(4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-2[3(4-morpholinyl)-3-propanol-1-yl[6H-thieno[3.2-f[[1.2.4]triazolo]4,3-1]]1.4]diazepine)，A-85783，BN-52063，BN-52021，BN-50730(tetrahedra-4,7,8,10 methyl-1(chloro-1 phenyl)-6(methoxy-4 phenyl-carbamoyl)-9 pyrido[4' ,3' -4,5]thieno[3,2-f]triazolo-1,2,4[4,3-a]diazepine-1,4)，BN 50739，SM-12502，RP-55778，Ro 24-4736，SR27417A，CV-6209，WEB 2086，WEB 2170，14-deoxyandrographolide，CL 184005，CV-3988，TCV-309，PMS-601，TCV-309及上述之組合。
一氧化氮生成酶抑制劑
一氧化氮生成酶(NOS)抑制劑也被考慮與在此所敘述的抗微生物劑配方一起結合使用。NOS抑制劑包括，僅為舉例，氨基胍，1-Amino-2-hydroxyguanidinep -Toluensulfate，guanidinoethyldisulfide(GED)，甲磺酸溴隱亭，地塞米松，NG ,NG -Dimethyl-L-arginine，Dihydrochloride，Diphenyleneiodonium Chloride，2-Ethyl-2-thiopseudourea，haloperidol，L-N5 -(1-Iminoethyl)ornithine，MEG，S-Methylisothiourea Sulfate(SMT)，S-Methyl-L-thiocitrulline，NG -Monoethyl-L-arginine，NG -Monomethyl-D-arginine，NG-Nitro-L-arginine Methyl Ester，L-NIL，NG -Nitro-L-arginine(L-NNA)，7-Nitroindazole，nNOS Inhibitor I，1,3-PBITU，L-Thiocitrulline，NG -Propyl-L-arginine，SKF-525A，TRIM，NG -nitro-L-arginine methyl ester(L-NAME)，MTR-105，L-NMMA，BBS-2，ONO-1714及上述之組合。
其他額外的活性劑
其他藥劑為選擇性地與在此敘述治療耳疾的抗微生物劑配方組合使用，包括其他的藥劑期曾經用來治療相同的狀況，包括皮質類固醇；細胞毒性劑，治療膠原蛋白，丙種球蛋白，干擾素，及/或copaxone；及上述之組合。另外，其他藥劑為選擇性地用於治療在此所述伴隨耳疾的徵狀，包括AIED，中耳炎，外耳炎，梅尼爾氏病，雷氏症候群，耳梅毒，前庭神經炎，如嘔吐，頭暈和全身不適。額外的活性劑可與在此所述的抗微生物劑的合成物和配方一起調配，或可選其一之模式分開使用。
活性劑的濃度
根據本發明的某些實施例，在此所述的合成物之活性藥劑組成成份濃度為介於約0.01%至約90%，介於約0.01%至約50%，介於約0.1%至約70%，介於約0.1%至約50%，介於約0.1%至約40%，介於約0.1%至約30%，介於約0.1%至約20%，介於約0.1%至約10%，或介於約0.1%至約5%的重量為活性組成成份，或藥學上可接受前體藥物或其鹽類化合物。根據本發明的某些實施例，在此所述的合成物之活性藥劑濃度為介於約1%至約50%，介於約5%至約50%，介於約10%至約40%，或介於約10%至約30%的重量為活性組成成份，或藥學上可接受前體藥物或其鹽類化合物。根據本發明的某些實施例，抗微生物劑配方的重量占在此所述之配方總重量的約70%。根據本發明的某些實施例，抗微生物劑配方的重量占在此所述之配方總重量的約60%。根據本發明的某些實施例，抗微生物劑配方的重量占在此所述之配方總重量的約50%。根據本發明的某些實施例，抗微生物劑配方的重量占在此所述之配方總重量的約40%。根據本發明的某些實施例，抗微生物劑配方的重量占在此所述之配方總重量的約30%。根據本發明的某些實施例，抗微生物劑配方的重量占在此所述之配方總重量的約20%。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的約15%的重量為抗微生物劑，或藥學上可接受前體藥物或其鹽類。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的約10%的重量為抗微生物劑配方。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的約5%的重量為抗微生物劑，或藥學上可接受前體藥物或其鹽類。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的約2.5%的重量為抗微生物劑，或藥學上可接受前體藥物或其鹽類。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的約1%的重量為抗微生物劑，或藥學上可接受前體藥物或其鹽類。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的約0.5%的重量為抗微生物劑，或藥學上可接受前體藥物或其鹽類。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的約0.1%的重量為抗微生物劑，或藥學上可接受前體藥物或其鹽類。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的約0.01%的重量為抗微生物劑，或藥學上可接受前體藥物或其鹽類。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的濃度為活性藥劑組成成份，或藥學上可接受前體藥物或其鹽類的介於約0.1至約70mg/mL，介於約0.5mg/mL至約70mg/mL，介於約0.5mg/mL至約50mg/mL，介於約0.5mg/mL至約20mg/mL，介於約1mg至約70mg/mL，介於約1mg至約50mg/mL，介於約1mg/mL和約20mg/mL，介於約1mg/mL至約10mg/mL，或介於約1mg/mL至約5mg/mL的體積為活性劑，或藥學上可接受前體藥物或其鹽類。
耳外科手術與植入
根據本發明的某些實施例，在此敘述的藥學配方，合成物或裝置可一起使用於(如植入，短期使用，長期使用，或移除)植入(耳蝸植入)。如在此使用的植入包括內耳或中耳的醫療裝置，例如耳蝸植入，聽力備用器，聽力增進器，短電極，鼓膜穿刺管，微型假肢或活塞樣假肢；針管；幹細胞移植；藥物傳送裝置；任何以細胞為基礎的治療；或等類。在某些例子中，這些植入使用於經歷聽力喪失的病患。在某些例子中，聽力喪失是出生時就發生的。在某些例子中，聽力喪失是與疾病相關，如AIED，細菌性腦膜炎或相似疾病其引起骨質再生及/或神經損害伴隨著快速地閉塞耳蝸結構並完全的喪失聽力。
在某些例子中，植入免疫細胞或幹細胞至耳中。在某些例子中，植入小型的電子裝置其外部放置在耳朵的後面，另一部份經由手術過程植入皮下以提供全聾或嚴重喪失聽力的人之聲音感官。舉例來說，如耳蝸醫療裝置植入繞過損害的耳朵區域並直接刺激聽覺神經。在某些例子中，耳蝸植入使用於單邊性耳聾。在某些例子中，耳蝸植入使用於耳聾的兩個耳朵。
根據本發明的某些實施例，與在此敘述的抗微生物合成物或裝置一起使用的為一種耳部干預(如鼓室內注射，鐙骨，鼓膜穿刺，醫療裝置植入或以細胞為基礎的移植)延遲或避免耳部結構的附帶損害，如刺激，發炎及/或感染，起因為外部的耳部干預(如植入一個外部裝置及/或細胞至耳朵)。根據本發明的某些實施例，當植入與在此敘述的抗微生物合成物或裝置一起使用時，會比單獨植入的狀況下較易恢復聽力。
根據本發明的某些實施例，在此敘述的抗微生物合成物或裝置的使用可減少對耳蝸結構的傷害，其起因為潛在的病症(如細菌性腦膜炎，自身免疫耳部疾病(AIED))，並讓耳蝸裝置植入成功。根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物或裝置的使用結合於耳部手術，醫療裝置植入，及/或細胞移植，可減低或預防因耳部手術，醫療裝置植入，及/或細胞移植所相關的細胞損傷及/或發炎反應。
根據本發明的某些實施例，在此敘述的抗微生物合成物或裝置(如合成物或裝置包括皮質類固醇)的使用結合於耳蝸植入或幹細胞移植會有營養效應(如促使細胞的健康生長及/或治癒植入或移植區域的組織)。根據本發明的某些實施例，營養效應為耳部手術或鼓室內注射程序期間所渴望的狀態。根據本發明的某些實施例，營養效應為植入醫療裝置或細胞移植後所渴望的狀態。在某些這般的實施例，在此敘述的抗微生物合成物或裝置的使用透過直接耳蝸注射，穿過封閉開口或透過放置在圓窗。
根據本發明的某些實施例，抗發炎反應或免疫抑制劑合成物的使用(如合成物包括免疫抑制劑像是皮質類固醇)可減低與耳部手術，醫療裝置的植入，或細胞移植相關的發炎反應及/或感染。在某些例子中，在手術部位灌注在此所述的抗微生物劑配方及/或在此所述的抗發炎反應配方可減少或排除手術後及/或移植後的併發症(如發炎反應，細胞受損，感染，骨質再生或類似情況)。在某些例子中，在手術部位灌注在此所述的可減少手術後或移植後的恢復時間。
在本發明的一方面，在此敘述的配方，及使用的模式，其適用的方法為直接灌注入內耳室。因此，在此敘述的配方有用於與耳部干預的組合。根據本發明的某些實施例，耳部干預可為植入程序(如在耳蝸植入助聽器)。根據本發明的某些實施例，耳部干預可為手術程序包括，經由非限制的例子，耳蝸穿刺，內耳迷路穿刺，乳突穿刺，鐙骨足板切除，鐙骨切除，鼓膜穿刺，內淋巴球囊切除或等類。根據本發明的某些實施例，內耳室灌注在此所敘述的配方可為先於耳部干預，同時於耳部干預，或後於耳部干預，或上述之組合。
根據本發明的某些實施例，當灌注與耳部干預一起進行，該抗微生物合成物為立即釋放合成物(如含環丙沙星的合成物)。根據本發明某些這般的實施例，在此敘述的該立即釋放配方為非增厚合成物並為實質上不含緩慢釋放成份(如膠狀成份如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。根據本發明某些這般的實施例，該合成物的重量配方含少於5%的緩慢釋放成份(如膠狀成份如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。根據本發明某些這般的實施例，該合成物的重量配方含少於2%的緩慢釋放成份(如膠狀成份如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。根據本發明某些這般的實施例，該合成物的重量配方含少於1%的緩慢釋放成份(如膠狀成份如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。根據本發明某些這般的實施例，在此敘述的合成物其用於手術區域的灌注實質上不包含膠狀成份並為立即釋放合成物。
根據本發明的特定實施例，在此敘述合成物的使用可先於耳部干預(如先於醫療裝置的植入或細胞為基礎的治療)。根據本發明的特定實施例，在此敘述合成物的使用可同時於耳部干預(如同時於醫療裝置的植入或細胞為基礎的治療)。根據本發明的特定實施例，在此敘述合成物的使用可後於耳部干預(如後於醫療裝置的植入或細胞為基礎的治療)。根據本發明某些這般的實施例，在此所述之合成物其使用後於耳部干預為一種中等程度的釋放或緩慢釋放之合成物(如含抗生素的合成物，含發炎反應抑制劑的合成物，含抗生素與發炎反應抑制劑的合成物或等類)並含在此所述的膠狀成份。根據本發明的某些實施例，在放進耳朵之前，植入物(如鼓膜穿刺管)塗了一層在此所述的合成物或裝置。
陳列於下方(表1)為活性劑的範例其被考慮與在此敘述的配方和裝置一同使用。一種或多種的活性劑被使用於在此所述的配方或裝置。
與配方一同使用的活性劑(包括藥學上可接受鹽類，活性劑的前體藥物)陳列於此
常見的消毒方法
在此提及之耳部合成物可改善或減緩在此敘述的耳疾。在此更進一步提及的方法包括上述耳部合成物的使用。根據本發明的某些實施例，該合成物或裝置為被消毒的。在此所述的實施例包括在此所述用於人類的藥學合成物或裝置之消毒的意義和方法。目的是為了提供一種安全的藥物，相較之下不受微生物感染。美國食品藥物管理局提供指導規章公文「Guidance for Industry:Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing」其公文於http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm，其參考文獻在此完全公開。
在此消毒是指一種用來消滅或移除產物或產品內的微生物的一種程序。任何適用且有效於產品和合成物的消毒方法都可使用。使微生物失去活性的有效的方法包括，但不限於，極高溫，致命化學品，或伽瑪輻射的應用。根據本發明的某些實施例，調配一種耳部藥劑的過程包括使配方經由消毒，其選擇方法為高溫消毒，化學品消毒，輻射線消毒或過濾消毒。使用的消毒方法取決於裝置或合成物的特性。許多消毒方法的詳細的說明記載在Remington第40章：The Science and Practice of Pharmacy published by Lippincott,Williams & Wilkins，並針對這一問題公開其參考文獻。
高溫消毒法
許多有效的消毒方法為極高溫的應用。一個方法為透過蒸氣飽合滅菌壓力鍋。在這方法中，蒸氣飽合於121℃以上，並使蒸氣接觸物體使其消毒。高溫的轉移為直接至產物中的微生物上，或間接的轉移至加熱水溶液中的微生物上，以進行消毒。這方法被大量的使用因其消毒程序的機動性，安全性且經濟性。
燥熱消毒為殺滅微生物並藉由提高溫度以去致熱原的方法。這個方法使用的儀器為適用於加熱HEPA過濾無微生物的空氣達至少130-180℃的消毒程序，並溫度達至少230-250℃的去致熱原程序。高濃度或粉狀配方中的水成份也經由滅菌壓力鍋消毒。根據本發明的某些實施例，在此敘述的配方包括微小化抗微生物劑(如微小化環丙沙星粉末)，其經由燥熱消毒，如加熱約7-11小時至內部粉末溫度達130-140℃，或1-2小時當內部溫度達150-180℃。
化學品消毒法
化學品消毒法為產品不能承受極高溫的代替方案。在這方法中，各種的殺菌的氣體或蒸氣，如環氧乙烷，二氧化氯，甲醛或臭氧，被當抗老化劑來使用。舉例來說，環氧乙烷的殺菌活動提高它擔任烷化反應劑的能力。因此，消菌過程需要環氧乙烷蒸氣與產品直接接觸，以進行消毒。
輻射線消毒法
輻射線消毒的優勢為可消毒許多不同形勢的產品並免於熱降解或其他損害。輻射線通常是指貝他射線或代替方案為以鈷六十為來源的伽馬射線。伽馬射線的穿透性可使其使用於多類產物，包括水溶液，合成物，和異構混合物。照射產生的滅菌效果是因伽馬射線與生物大分子的互動。如此的互動產生帶電種類和自由基。隨後的化學反應如重組和交叉結合過程，造成這些生物大分子失去正常功能。在此敘述的配方也可選擇性地使用貝他射線來消毒。
過濾消毒法
過濾消毒為用來移除但不破壞溶液中微生物的方法。過濾膜被用來過濾對熱敏感的溶液。如此的濾膜為薄，堅固，混合纖維素酯(MCE)，聚偏氟乙烯(PVF；也稱為PVDF)，或聚四氟乙烯(PTFE)的同質聚合物，且孔徑的範圍從0.1至0.22μm。各種特性的溶液可選擇性地使用不同的過濾膜。舉例來說，PVF和PTFE濾膜也可適用於過濾有機溶液；過濾水溶液須使用PVF或MCE濾膜。可用來過濾的儀器為廣泛地從單次使用濾膜配合注射筒，至工廠中使用的商業濾膜。濾膜經滅菌壓力鍋消毒或化學品消毒。濾膜系統的驗證依照以下的標準程序(Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing液體，Vol 4,No. 3. Washington,D.C:Health Industry Manufacturers Association,1981)，並涉及用已知數量(約107/ cm2 )的小微生物，如Brevundimonas diminuta(ATCC 19146)來測試濾膜。
藥學合成物為選擇性地藉由通過濾膜來消毒。配方包含奈米粒子(U.S. Pat No. 6,139,870)或多層泡囊(Richard et al.,International Journal of Pharmaceutics(2006),312(1-2):144-50)可適用於0.22μm濾膜的過濾消毒法且免於破壞其組織結構。
根據本發明的某些實施例，在此敘述的方法包括藉由過濾法消毒配方(或其部份)。根據本發明的另一實施例，耳部可接受之耳部藥劑配方包括一種粒子，其粒子適用於過濾消毒法。根據本發明更進一步的實施例提及粒子配方包含小於300nm的粒子，小於200nm的粒子，小於100nm的粒子。根據本發明的另一實施例，耳部可接受之耳部藥劑配方包括一種粒子，藉由過濾其前體組成溶液來保證粒子的消毒。根據本發明的另一實施例，耳部可接受之耳部藥劑配方包括一種粒子，藉由低溫過濾消毒來保證粒子配方的消毒。根據本發明更進一步的實施例，低溫過濾消毒的溫度介於0和30℃，介於0和20℃，介於0和10℃，介於10和20°C，或介於20和30℃。
根據本發明的另一實施例為耳部可接受粒子配方的調配過程包括:在低溫下透過過濾消毒器過濾含粒子配方的水溶液；凍乾消毒溶液；及在使用之前混合粒子配方和過濾水。根據本發明的某些實施例，在此敘述的配方被製造成單一小管含微小化活性藥學組成成份的懸浮液。利用無菌混合溶液消毒泊洛沙姆來調配單一小管配方，加入消毒的微小化活性組成成份(如環丙沙星)並將配方倒入消毒容器中。根據本發明的某些實施例，在此敘述的單一小管配方為配藥及/或使用前須重新混合的懸浮液。
根據本發明的特殊實施例，過濾及/或填裝過程需在本文所述配方的膠質溫度(Tgel)約5℃之下與其黏度低於理論值100cP以便過濾程序可在合理的時間內利用蠕動幫浦進行。
根據本發明的另一實施例，耳部可接受之耳部藥劑配方包括一種奈米粒子，其奈米粒子適用於過濾消毒法。根據本發明更進一步的實施例，其奈米粒子配方包含小於300nm的奈米粒子，小於200nm的奈米粒子，或小於100nm的奈米粒子。根據本發明的另一實施例，耳部可接受之耳部藥劑配方包括一種微球，藉由過濾前體有機溶液或水溶液來確保微球的消毒。根據本發明的另一實施例，耳部可接受之耳部藥劑配方包括一種熱可逆凝膠，藉由低溫過濾消毒來保證凝膠配方的消毒。根據本發明更進一步的實施例，低溫過濾消毒的溫度介於0和30℃，介於0和20℃，介於0和10℃，介於10和20℃，或介於20和30℃。根據本發明的另一實施例為耳部可接受熱可逆凝膠配方的調配過程包括：在低溫下透過過濾消毒器過濾含粒子配方的水溶液；凍乾消毒溶液；及在使用之前混合熱可逆凝膠配方和過濾水。
根據本發明的特定實施例，該活性組成成份被溶解於適合的媒介物(如緩衝液)且分別消毒(如利用高溫，過濾，伽馬射線)。在某些例子中，該活性組成成份分別在乾燥狀態下消毒。在某些例子中，該活性組成成份以懸浮液或膠體懸浮液狀態被消毒。其餘的賦形劑(如存在耳部配方內的膠質液體成份)藉由合適的方法(如過濾及/或賦形劑冷卻混合物的照射)分別被消毒；在無菌環境中混合兩個分別消毒的溶液以調配最終的耳部配方產物。在某些例子中，僅在使用在此敘述配方之前才混合此最終無菌混合物。
在某些例子中，一般使用的消毒方法(如高溫(如滅菌壓力鍋)，伽馬射線，過濾)導致不可逆聚合物成份的降解(如熱固性，凝膠或黏附聚合物成份)及/或配方中的活性劑的降解。在某些例子中，當其配方包含觸變聚合物，利用過濾膜(如0.2μM)消毒耳部配方並不適用，因其聚合物在過濾過程中會凝膠。
相似的，在此提供之耳部配方消毒方法為預防聚合物成份(如熱固性，凝膠或黏附聚合物成份)及/或其活性劑在消毒過程中的降解。根據本發明的某些實施例，活性劑的降解(如在此敘述的各種耳部藥劑)會因為使用特定pH範圍的緩衝劑成份和使用特定比例的凝膠劑配方而減少或排除。根據本發明的某些實施例，合適凝膠劑的選擇及/或熱固性聚合物容許在此敘述的配方過濾消毒。根據本發明的某些實施例，合適熱固性聚合物和合適共同聚合物(如凝膠劑)的使用與特定pH範圍的配方組合可容許在此敘述的配方經高溫消毒，且藥劑或聚合物賦形劑不會產生降解。在此所述的消毒方法之優勢為，在某些例子中，該配方藉由滅菌壓力鍋的消毒，並沒有在消毒過程中失去活性劑及/或賦形劑及/或聚合物配方，且不含微生物及/或致熱原。
微生物
在此提供的為耳部可接受合成物或裝置，其可改善或減輕在此敘述的耳疾。在此更進一步提供的方法包括上述耳部合成物之使用。根據本發明的某些實施例，該合成物或裝置是不含微生物。可接受的生物負荷量或消毒程度是根據治療上可接受合成物定義的應用準則，包括但不限於United StateS Pharmacopeia Chapters<1111>et seq。舉例來說，可接受消毒(如生物負荷量)程度包括配方每克約10菌落形成單位(cfu)，配方每克約50菌落形成單位(cfu)，配方每克約100菌落形成單位(cfu)，配方每克約500菌落形成單位(cfu)，配方每克約1000菌落形成單位(cfu)。根據本發明的某些實施例，可接受消毒(如生物負荷量)程度包括少於10cfu/mL，少於50cfu/mL，少於500cfu/mL或少於1000cfu/mL得微生物劑。此外，可接受生物負荷量程度或消毒包括對特定會引起反感的微生物藥劑的排除。舉例來說，特定會引起反感的微生物藥劑包括但不限於大腸桿菌(E. coli)，沙門氏桿菌，綠膿桿菌(P. aeruginosa)及/或其他特定的微生物藥劑。
耳部可接受耳部藥劑配方的消毒法藉由消毒確保方案來確認，其方案是根據United States Pharmacopeia Chapters<61>，<62>和<71>。消毒法確保的品質管理，品質確認和驗證過程的一個重要因素為消毒法的測試。僅為舉例來說，消毒法測試有兩個方式。第一個為直接接種生長培養液在欲被測試合成物的樣品中並培養一段時間至最多21天。混濁的生長培養液表示受到細菌污染。該方法的缺點包括大物質的小部份抽樣會減少敏銳度，與微生物生長的偵查僅根據於目測。一個代替的方法為過濾膜消毒測試。在此方法中，一定體積的產品通過一小張過濾膜。此過濾紙被放入培養液中促進微生物的生長。此方法的優勢為它有較高的敏銳度且全部的產品都被抽樣。商業產品Millipore Steritest可選擇性地利用過濾膜消毒測試來決定消毒測試系統。至於乳霜或藥膏的消毒測試，可使用Steritest過濾系統No. TLHVSL210。至於乳性或黏性產品的消毒測試，可使用Steritest過濾系統No. TLAREM210或TDAREM210。至於預先填充注射器的消毒測試，可使用Steritest過濾系統No. TTHASY210。至於氣溶膠或泡沫產品的消毒測試，可使用Steritest過濾系統No. TTHVA210。至於分裝在安瓿或小管的可溶性粉末之消毒測試，可使用Steritest過濾系統No. TTHADA210或TTHADV210。
大腸桿菌和沙門氏菌的測試包括培養乳糖液至30-35℃持續24-72小時，培養在MacConkey及/或EMB瓊脂持續18-24小時，及/或使用Rappaport培養基。偵測綠膿桿菌的測試包括利用NAC瓊脂。United States Pharmacopeia Chapter<62>更進一步舉例說明特定引起反感的微生物之測試程序。
根據本發明的特定實施例，任何在此敘述的控制性釋放配方，為配方每克微生物藥劑的少於約60菌落形成單位(CFU)，少於約50菌落形成單位，少於約40菌落形成單位，或少於約30菌落形成單位。根據本發明的特定實施例，在此敘述的該耳部配方製造成與內淋巴及/或外淋巴為等滲透壓。
內毒素
在此提及的該耳部合成物可改善或減輕在此敘述的耳疾。在此更進一步提及的方法包括上述耳部合成物的使用。根據本發明的某些實施例，該合成物或裝置不含內毒素。消毒過程的另一方面為移除副產品以殺死微生物(以下簡稱「產品」)。去致熱原過程為從樣品中移除致熱原。致熱原為可誘導免疫反應的內毒素或外毒素。一個內毒素的例子為在革蘭氏陰性桿菌細胞壁中找到的脂多醣(LPS)分子。當消毒過程如滅菌壓力鍋或利用環氧乙烷來殺滅細菌，LPS殘留物會誘導促炎症免疫反應，如敗血性休克。因為內毒素的分子大小範圍很廣，內毒素的存在以「內毒素單位」(EU)來計算。一EU等於100微微克的大腸桿菌LPS。人類可以發展出微小如身體重量5EU/kg的反應。生物負荷量(如微生物限制)及/或消毒性(如內毒素程度)可以用任何現今技術可辨認的單位。根據本發明的特定實施例，在此敘述的耳部合成物包括低劑量的內毒素(如小於個體身體重量的4EU/kg)當比較傳統的可接受內毒素劑量(如個體身體重量的5EU/kg)。根據本發明的某些實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方少於約個體身體重量的5EU/kg。根據本發明的其他實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方少於約個體身體重量的4EU/kg。根據本發明的另一實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方少於約個體身體重量的3EU/kg。根據本發明的另一實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方少於約個體身體重量的2EU/kg。
根據本發明的某些實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方或裝置含少於約5EU/kg的配方。根據本發明的其他實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方含少於約4EU/kg的配方。根據本發明的另一實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方含少於約3EU/kg的配方。根據本發明的某些實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方含少於約5EU/kg的產品。根據本發明的其他實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方含少於約1EU/kg的產品。根據本發明的其他實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方含少於約0.2EU/kg的產品。根據本發明的某些實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方含少於約5EU/g的單位或產品。根據本發明的其他實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方含少於約4EU/g的單位或產品。根據本發明的其他實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方含少於約3EU/g的單位或產品。根據本發明的某些實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方含少於約5EU/mg的單位或產品。根據本發明的其他實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方含少於約4EU/mg的單位或產品。根據本發明的其他實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方含少於約3EU/mg的單位或產品。根據本發明的特定實施例，在此敘述的耳部合成物包含從約1至約5EU/mL的配方。根據本發明的特定實施例，在此敘述的耳部合成物包含從約2至約5EU/mL的配方，從約3至約5EU/mL的配方，或從約4至約5EU/mL的配方。
根據本發明的特定實施例，在此敘述的耳部合成物或裝置包含低劑量的內毒素(如少於0.5EU/mL的配方)，當相較於傳統可接受內毒素劑量endotoxin levels(如0.5EU/mL的配方)。根據本發明的某些實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方或裝置有少於約0.5EU/mL的配方。根據本發明的其他實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方或裝置有少於約0.4EU/mL的配方。根據本發明的其他實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方或裝置有少於約0.2EU/mL的配方。
偵測致熱原，僅為舉例，可有幾個方法。合適的消毒法包括記載於United States Pharmacopoeia(USP)<71>Sterility Tests(23rd edition,1995)的測試。兔子致熱原測試與鱟試驗法都被特別列於United States Pharmacopeia Chapters<85>和<151>(USP23/NF 18,Biological Tests,The United States Pharmacopeial Convention,Rockville,MD,1995)。致熱原檢驗的替代方案根據單核細胞激活因子的原則發展。適合於品質管理應用的一致性細胞株被發展並證明樣品對於致熱原性的偵測能力，其可通過兔子致熱原測試和鱟試驗法(Taktak et al,J. Pharm. Pharmacol.(1990),43:578-82)。根據本發明的另一實施例，該耳部可接受耳部藥劑配方為容易去致熱原的。根據本發明更進一步的實施例，製造該耳部可接受耳部藥劑配方的過程包括測試配方的致熱原性。根據本發明的特定實施例，在此敘述的配方為不含致熱原。
pH值和實際體積莫耳滲透壓
在此提及的「實際體積莫耳滲透壓」意指配方的體積莫耳滲透壓其測量藉由包括活性劑和所有賦形劑，除了凝膠及/或增稠劑(如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，羧甲基纖維素或等類)。在此敘述的配方之實際體積莫耳滲透壓藉由合適的方式測量，如凝固點下降法，記載於Viegas et. al.,Int. J. Pharm .,1998,160,157-162。在某些例子中，在此敘述的合成物之實際體積莫耳滲透壓藉由蒸汽壓力的滲壓測量(如蒸汽壓力下降法)，允許在高溫下合成物體積莫耳滲透壓的偵測。在某些例子中，蒸汽壓力下降法允許配方體積莫耳滲透壓的偵測，其配方包括一種凝膠劑(如一種熱可逆聚合物)，當高溫下凝膠劑會以膠質狀形式存在。在此所述之耳部配方的實際重量莫耳滲透壓為從約100mOsm/kg至約1000mOsm/kg，從約200mOsm/kg至約800mOsm/kg，從約250mOsm/kg至約500mOsm/kg，或從約250mOsm/kg至約320mOsm/kg，或從約250mOsm/kg至約350mOsm/kg或從約280mOsm/kg至約320mOsm/kg。根據本發明的某些實施例，在此所述的該配方的實際體積莫耳滲透壓為約100mOsm/L至約1000mOsm/L，約200mOsm/L至約800mOsm/L，約250mOsm/L至約500mOsm/L，約250mOsm/L至約350mOsm/L，約250mOsm/L至約320mOsm/L，或約280mOsm/L至約320mOsm/L。
根據本發明的某些實施例，反應目標區域(如淋巴液)的體積莫耳滲透壓與在此敘述的任何配方傳遞中的體積莫耳滲透壓(如穿透圓窗膜物質的體積莫耳滲透壓)大約相同。根據本發明的某些實施例，在此敘述的配方一個傳遞的體積莫耳滲透壓為約150mOsm/L至約500mOsm/L，約250mOsm/L至約500mOsm/L，約250mOsm/L至約350mOsm/L，約280mOsm/L至約370mOsm/L或約250mOsm/L至約320mOsm/L。
主要存在於內淋巴的陽離子為鉀。此外內淋巴有高濃度的帶正電氨基酸。主要存在於外淋巴的陽離子為鈉。在某些例子中，內淋巴和外淋巴的離子合成物調節毛細胞的電化學脈衝。在某些例子中，任何內淋巴或外淋巴的離子平衡的改變造成聽力喪失，由於耳部毛細胞電化學脈衝傳導的改變。根據本發明的某些實施例，在此敘述的合成物不會擾亂外淋巴的離子平衡。根據本發明的某些實施例，在此敘述的合成物的離子平衡與外淋巴為相同或大致上相同。根據本發明的某些實施例，在此敘述的合成物不會擾亂內淋巴的離子平衡。根據本發明的某些實施例，在此敘述的合成物的離子平衡與內淋巴為相同或大致上相同。根據本發明的某些實施例，在此敘述的耳部配方為製造來提供離子平衡，並為與內耳液(如內淋巴及/或外淋巴)相容。
內淋巴和外淋巴的pH值與血液的生理pH值很接近。內淋巴的pH值範圍為約7.2-7.9；外淋巴的pH值範圍為約7.2-7.4。原生近端內淋巴pH值為約7.4；遠端內淋巴pH值為約7.9。
根據本發明的某些實施例，在此敘述的合成物pH值被調整(如利用緩衝液)至一個與內淋巴相容的pH範圍約為5.5至9.0。根據本發明的特殊實施例，在此所述之合成物的pH值可調整至一個外淋巴適合的pH範圍約為5.5至9.0。根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物的pH值可調整至一個外淋巴適合的pH值範圍約為5.5至8.0，約6至約8.0或約6.6至約8.0。根據本發明的某些實施例，在此所述的合成物pH值可調整至一個外淋巴適合的pH範圍約為7.0至7.6。
根據本發明的某些實施例，有用的配方也包括一種或多種pH調節劑或緩衝劑。合適的pH調節劑或緩衝劑包括，但不限於醋酸，碳酸氫鹽，氯化銨，檸檬酸，磷酸鹽，藥學上可接受鹽類與其組合或混合物。
根據本發明的一個實施例，當一種或多種緩衝液用於現今公開的配方中，其為合併的，如與藥學上可接受媒介並存在於最終配方，如數量範圍為從約0.1%至約20%，從約0.5%至約10%。根據現今公開之本發明特定實施例，包括凝膠配方的緩衝液之其凝膠配方的pH值不會干擾緩衝液本身的特性。
根據本發明的一個實施例，稀釋劑被用來穩定化合物因為其可提供一個比較穩定的環境。溶解在緩衝液中的鹽類(也可控制或維持pH值)可在現今技術中當為稀釋劑使用，包括但不限於磷酸鹽緩衝生理鹽水。
根據本發明的某些實施例，在此敘述的任何凝膠配方的pH值為可消毒(如經由過濾或無菌混合或高溫處理及/或無菌壓力鍋(如終端消毒)的凝膠配方且不會降解其藥劑(如抗微生物劑)或構成凝膠的聚合物。為了減少在消毒過程中耳部藥劑及/或凝膠聚合物水解及/或降解，在消毒過程中(如高溫無菌壓力鍋)緩衝液的pH值被用來保持配方的pH值在7-8範圍內。
根據本發明的特殊實施例，在此敘述的任何凝膠配方的pH值為可經終端消毒(如經高溫處理及/或無菌壓力鍋)的凝膠配方且不會降解其藥劑(如抗微生物劑)或構成凝膠的聚合物。例如，為了減少在無菌壓力鍋消毒過程中耳部藥劑及/或凝膠聚合物水解及/或降解，在上升的溫度下緩衝液的pH值被用來保持配方的pH值在7-8範圍內。合適緩衝劑的使用依據配方中的耳部藥劑。在某些例子中，由於TRIS的pKa 隨著溫度的增加而降低約-0.03/℃，並PBS的pKa 隨著溫度的增加而增加約0.003/℃，無菌壓力鍋在250℉(121℃)造成TRIS緩衝液明顯地pH值下降(即偏酸性)但相較之下PBS緩衝液的pH值只有微量地上升，因此在TRIS中的耳部藥劑比在PBS中更容易水解及/或降解。耳部藥劑的降解因在此敘述的合適緩衝液和聚合物添加劑(如CMC)組合之使用而減少。
根據本發明的某些實施例，在此敘述的耳部配方的pH值介於約5.0與約9.0之間，介於約5.5與約8.5，介於約6.0與約7.6，介於約7與約7.8，介於約7.0與約7.6，介於約7.2與7.6，或介於約7.2或約7.4為適合消毒的(如過濾或無菌混合或高溫處理及/或無菌壓力鍋(如終端消毒))。根據本發明的特殊實施例，在此所述的合成物配方pH值約6.0，約6.5，約7.0，約7.1，約7.2，約7.3，約7.4，約7.5，或約7.6為適合消毒的(如過濾或無菌混合或高溫處理及/或無菌壓力鍋(如終端消毒))。
根據本發明的某些實施例，該配方有個在此敘述的pH值，且包括增稠劑(如黏度加強劑)，如經由非限制的例子，在此敘述的以纖維素為基礎的增稠劑。在有些例子中，額外的二次聚合物(如增稠劑)與在此敘述的配方之pH值，讓在此敘述的配方經過消毒並不產生任何耳部藥劑及/或耳部配方的聚合物成份有顯著的降解。根據本發明的某些實施例，在此所述有pH值配方中的熱可逆泊洛沙姆與增稠劑的比例為約40:1，約35:1，約30:1，約25:1，約20:1，約15:1，約10:1，或約5:1。舉例而言，根據本發明的特定實施例，一個在此所述持續性及/或延長釋放配方包括泊洛沙姆407(丙烯F127)和羧甲基纖維素(CMC)組合的比例為約40:1，約35:1，約30:1，約25:1，約20:1，約15:1，約10:1或約5:1。
根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物含量為配方總重量的約10%，約15%，約20%，約25%，約30%，約35%或約40%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物含量為配方總重量的約10%，約11%，約12%，約13%，約14%，約15%，約16%，約17%，約18%，約19%，約20%，約21%，約22%，約23%，約24%或約25%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約7.5%。根據本發明的某些實施例，該熱可逆聚合物(例如丙烯F127)在任何於此描述之配方之含量約為該配方總重量的10%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約11%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約12%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約13%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約14%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約15%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約16%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約17%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約18%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約19%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約20%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約21%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約23%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的熱可逆聚合物(如丙烯F127)的含量為配方總重量的約25%。根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的增稠劑(如凝膠劑)的含量為配方總重量的約1%，約5%，約10%，或約15%。根據本發明的某些實施例，根據本發明的某些實施例，在此所述配方中的增稠劑(如凝膠劑)的含量為配方總重量的約0.5%，約1%，約1.5%，約2%，約2.5%，約3%，約3.5%，約4%，約4.5%，或約5%。
根據本發明的某些實施例，在此所述的藥學配方pH值保持穩定一段時間，至少約1天，至少約2天，至少約3天，至少約4天，至少約5天，至少約6天，至少約1週，至少約2週，至少約3週，至少約4週，至少約5週，至少約6週，至少約7週，至少約8週，至少約1個月，至少約2個月，至少約3個月，至少約4個月，至少約5個月，或至少約6個月.根據本發明的其他實施例，在此所述的藥學配方pH值保持穩定一段時間至少約1週。在此所述的藥學配方pH值也有保持穩定一段時間至少約1個月。
強化劑
一般而言，內淋巴比外淋巴有較高的重量莫耳滲透壓。舉例而言，內淋巴的重量莫耳滲透壓為約304mOsm/kg H2 O，當外淋巴的重量莫耳滲透壓為約294mOsm/kg H2 O。根據本發明的特定實施例，加進在此所述配方中的強化劑的劑量提供之耳部配方實際重量莫耳滲透壓為約100mOsm/kg至約1000mOsm/kg，從約200mOsm/kg至約800mOsm/kg，從約250mOsm/kg至約500mOsm/kg，或從約250mOsm/kg至約350mOsm/kg或從約280mOsm/kg至約320mOsm/kg。根據本發明的某些實施例，在此所述配方的實際體積莫耳滲透壓為約100mOsm/L至約1000mOsm/L，約200mOsm/L至約800mOsm/L，約250mOsm/L至約500mOsm/L，約250mOsm/L至約350mOsm/L，約280mOsm/L至約320mOsm/L或約250mOsm/L至約320mOsm/L。
根據本發明的某些實施例，在此所述配方之可傳送體積莫耳滲透壓與目標耳部結構(如內淋巴，外淋巴或等類)為等滲透壓。根據本發明的特殊實施例，在此所述的耳部合成物可提供外淋巴合適性傳遞的體積莫耳滲透壓至目標作用器官為約250至約320mOsm/L；且偏向約270至約320mOsm/L。根據本發明的特殊實施例，在此所述的耳部合成物可提供外淋巴合適性傳遞的重量莫耳滲透壓至目標作用器官為約250至約320mOsm/kg H2 O；或重量莫耳滲透壓為約270至約320mOsm/kg H2 O。根據本發明的特殊實施例，該配方的可傳送體積莫耳滲透壓/重量莫耳滲透壓(即配方的體積莫耳滲透壓/重量莫耳滲透壓，其不存在於凝膠或增稠劑(如熱可逆膠質聚合物)被調節，例如，利用合適的鹽類濃度(如鉀或鈉鹽的濃縮物)或強化劑的使用使得當配方傳遞至目標器官時之內淋巴相容性及/或外淋巴相容性(即與內淋巴及/或外淋巴等滲透壓)。包含熱可逆凝膠聚合物配方的體積莫耳滲透壓為不可靠的計量，因為與聚合物單體單位相關的水量不等。配方的實際體積莫耳滲透壓(即體積莫耳滲透壓不存在於凝膠或增稠劑(如熱可逆膠質聚合物)是一個可靠的計量，且藉適合的方法測量(如凝固點下降法，蒸汽下降法)。在某些例子中，在此敘述的該配方提供可傳送體積莫耳滲透壓(如在目標器官(如外淋巴)，當使用在哺乳類時其引起最低的內耳環境干擾且最少的不適(如眩暈及/或噁心)。
根據本發明的某些實施例，在此所述的配方為與外淋巴及/或內淋巴等滲透壓。等滲透壓配方可藉由額外的強化劑提供。合適的強化劑包括，但不限於藥學上可接受糖類，鹽類或任何組合或上述的混合物，譬如，但不限於葡萄糖，甘油，甘露醇，山梨醇，氯化鈉，和其他電解質。
有用的耳部合成物包括一個或多個鹽類，其量必須使合成物的重量莫耳滲透壓在一個可接受的範圍。這鹽類包括那些包含鈉，鉀或銨離子和氯離子，檸檬酸，抗壞血酸，硼酸鹽，磷酸鹽，碳酸氫鹽，硫酸鹽，硫代硫酸鹽或硫酸氫鈉陰離子；合適的鹽類包括氯化鈉，氯化鉀，硫代硫酸鈉，亞硫酸氫鈉和硫酸銨。
根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的pH值及/或在此敘述的實際體積莫耳滲透壓，其藥學組成成份濃度為介於約1μM和約10μM，介於約1mM和約100mM，介於約0.1mM和約100mM，介於約0.1mM和約100nM。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的pH值及/或在此敘述的實際體積莫耳滲透壓，其活性藥學組成成份濃度為活性配方總重量的介於約0.01%-約20%，介於約0.01%-約10%，介於約0.01%-約7.5%，介於約0.01%-6%，介於約0.01-5%，介於約0.1-約10%，或介於約0.1-約6%。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的pH值及/或在此敘述的實際體積莫耳滲透壓，其藥學組成成份濃度為活性劑配方總體積的介於約0.1和約70mg，介於約1mg和約70mg/mL，介於約1mg和約50mg/mL，介於約1mg/mL和約20mg/mL，介於約1mg/mL至約10mg/mL，介於約1mg/mL至約5mg/mL，或介於約0.5mg/mL至約5mg/mL。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方的pH值及/或在此敘述的實際體積莫耳滲透壓，其藥學組成成份濃度為活性劑配方總體積的介於約1μg/mL和約500μg/mL，介於約1μg/mL和約250μg/mL，介於約1μg和約100μg/mL，介於約1μg/mL和約50μg/mL，或介於約1μg/mL和約20μg/mL。
粒子大小
尺寸的減少用來增加表面積及/或調節配方之溶解特性。尺寸的大小也用來維持在此所述的配方之固定平均粒子尺寸分布(PSD)(如微米大小的粒子，奈米粒子或等類)。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方包括多粒子，即多重粒子的大小(如微小化粒子，奈米粒子，無尺寸粒子，膠體粒子)；即該配方為多粒子配方。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方包括一個或多個多粒子(如微小化)藥劑。微小化化是指減小固體物質的平均直徑的一種過程。微小化粒子的形式從直徑為約微米至約奈米。根據本發明的某些實施例，微小化固體粒子的平均直徑從約0.5μm至約500μm。根據本發明的某些實施例，微小化固體粒子的平均直徑從約1μm至約200μm。根據本發明的某些實施例，微小化固體粒子的平均直徑從約2μm至約100μm。根據本發明的某些實施例，微小化固體粒子的平均直徑從約3μm至約50μm。根據本發明的某些實施例，微小化粒子固體物質包含粒子大小為小於約5微米(microns)，小於約20微米(micron)及/或小於約100micron。根據本發明的某些實施例，抗微生物劑的微小化物質(如微小化粒子)使用可使延長及/或維持釋放在此所述配方中的抗微生物劑，相較於配方中包含不是多粒子(如非微小化)抗微生物劑。在某些例子中，配方包含多粒子(如微小化)抗微生物劑藉由1mL注射筒與27G針頭注射且不會有堵塞的現象。
在有些例子中，在此敘述的任何配方中的任何粒子為被粒子覆蓋著的(如覆蓋著微小化粒子，奈米粒子)及/或微球及/或脂質體粒子。減少粒子大小的技術包括，舉例來說，搗碎，磨碎(如空氣摩擦磨碎(氣流磨碎)球體磨碎)，凝聚法，複合凝聚法，高壓均質，噴霧乾燥及/或超臨界流體結晶。在某些例子，粒子大小決定於機械衝擊力(如藉由錘磨機，球磨機及/或針磨機)。在某些例子，粒子大小決定於流體能量(如藉由螺旋氣流磨碎機，循環氣流磨碎機，及/或流體層氣流磨碎機)。根據本發明的某些實施例，在此敘述之配方包括結晶粒子及/或同性粒子。根據本發明的某些實施例，在此敘述之配方包括非結晶粒子及/或異性粒子。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方包括藥劑粒子，其藥劑微自由鹼，或鹽類，或藥劑的前體藥物，或上述之組合。
根據本發明的某些實施例，在此所述之配方包括一個或多個抗微生物劑，其抗微生物劑包括奈米粒子。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方包括抗微生物劑小珠(如萬古黴素小珠)其為可選擇性的覆蓋於控制性釋放賦形劑。根據本發明的某些實施例，在此所述之配方包括一種抗微生物劑其為小顆粒狀的及/或減小尺寸來覆蓋於控制性釋放賦形劑；此覆蓋性小顆粒狀的抗微生物劑微小化顆粒可選擇性的微小化化及/或配製於任何在此所述之合成物。
在某些例子中，抗微生物劑的合成物為抗微生物劑的中性分子，自由酸或自由鹼及/或鹽類，其用來調配耳部劑配方的脈衝釋放，當在此所述的程序被使用時。在某些配方中，微小化抗微生物劑的合成物(及/或鹽類或其前體藥物)和覆蓋性粒子(如奈米粒子，脂質體，微球)用來調配耳部劑配方的脈衝釋放，當在此所述的程序被使用時。換句話說，當脈衝釋放發生時，其溶解度達抗微生物劑傳遞性劑量的20%(如微小化抗微生物劑，自由鹼，自由酸或鹽類或其前體物質；多粒子抗微生物劑，自由鹼，自由酸或鹽類或其前體藥物)並借助環糊精，表面活性劑(如泊洛沙姆(407,338,188)，吐溫(80,60,20,81)，PEG-氫化蓖麻油，溶劑如N-甲基-2-吡咯啶酮或等類且用來調配脈衝釋放配方，當在此所述的程序被使用時。
根據本發明的特殊實施例，任何在此所述之耳部相容配方包括一個或多個微小化藥劑(如抗微生物劑)。在某些此類實施例中，微小化藥劑包括微小化粒子，覆蓋性(如一層延長釋放表面)微小化粒子，或上述之組合。在某些此類實施例中，微小化藥劑包括微小化粒子，覆蓋性微小化粒子，或上述之組合，包括的抗微生物劑其為中性分子，自由酸，自由鹼，鹽類，前體藥物或任何上述之組合。根據本發明的特定實施例，在此所述之藥學合成物包括的抗微生物劑為微小化粉末。根據本發明的特定實施例，在此所述之藥學合成物包括的抗微生物劑之形態為微小化抗微生物劑粉末。
在此所述之多粒子及/或微小化抗微生物劑被傳送至耳部結構(如內耳)，透過各種基質包括固體，液體或凝膠狀。根據本發明的某些實施例，在此所述之多粒子及/或微小化抗微生物劑藉由鼓室內注射被傳送至耳部結構(如內耳)，透過各種基質包括固體，液體或凝膠狀。
可調節釋放特性
在此所述之配方，合成物或裝置的活性劑釋放為可選擇性地調整至需求的釋放特性。根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物為一種不含膠狀成分的溶液。在某些例子中，該合成物提供活性劑的立即釋放。在某些這類的實施例，該合成物有助於，如在手術期間，灌注入耳部結構。
根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物為一種不含膠狀成份的溶液且包含微小化耳部藥劑(如皮質類固醇，抗微生物劑或等類)。在某些這類的實施例，該合成物提供活性劑的釋放從約2天至約4天。
根據本發明的某些實施例，在此所述的合成物包含凝膠劑(如泊洛沙姆407)且提供活性劑的釋放一段時間從約1天至約3天。根據本發明的某些實施例，在此所述的合成物包含凝膠劑(如泊洛沙姆407)且提供活性劑的釋放一段時間從約1天至約5天。根據本發明的某些實施例，在此所述的合成物包含凝膠劑(如泊洛沙姆407)且提供活性劑的釋放一段時間從約2天至約7天。
根據本發明的某些實施例，在此所述的合成物包含凝膠劑(如泊洛沙姆407)與微小化耳劑組合，且提供延長維持釋放一段較長的時間。根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物包含約14-17%的凝膠劑(如泊洛沙姆407)和微小化耳劑，且提供延長維持釋放一段時間從約1週至約3週。根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物包含約18-21%的凝膠劑(如泊洛沙姆407)和微小化耳劑，且提供延長維持釋放一段時間從約3週至約6週。
相似的，合成物中凝膠劑的份量，和耳劑的粒子大小為可調節合成物至耳劑的需求釋放。
如在此所提及，合成物包含微小化耳劑提供延長釋放一段較長的時間，相較於合成物包含非微小化耳劑。在某些例子中，此微小化耳劑透過慢速降解穩定地供給(如+/-20%)活性劑，且充當活性劑的倉庫；如此的倉庫效應增加耳劑停留在耳朵的時間。根據本發明的特殊實施例，一個活性劑(如微小化活性劑)合適粒子大小的選擇與合成物中凝膠劑份量的組合提供可調節延長釋放特性，其允許活性劑釋放一段數小時，數天，數週，數個月的時間。
根據本發明的某些實施例，在此所述之配方黏度為提供一個合適耳部相容性凝膠的釋放效率。根據本發明的某些實施例，增稠劑(如凝膠成份如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)的濃度允許可調節的平均溶解時間(mean dissolution time,MDT)。此MDT與在此所述合成物或裝置中的活性物之釋放效率成反比。實驗性地，該釋放性耳劑可選擇性地代入Korsmeyer-Peppas方程式
此處的Q為耳劑份量，釋放於時間t，Qα為耳劑的總釋放量，k為第n個釋放常數，n為與溶解機制有關的無單位數字，b為軸截距，最初的釋放機制特性為n=1，其特性為結構崩壞控制機制。平均溶解時間(MDT)為藥物分子在釋放前停留在基質不同時間的總和，除以分子總數量，並可選擇性地以下列方程式計算
舉例而言，合成物或裝置的平均溶解時間(MDT)與膠狀物(如泊洛沙姆)的濃度呈線性關係，表明耳劑的釋放是由於聚合物凝膠(如泊洛沙姆)的結構崩壞，並不是透過散播。另一個例子，一個非線性的關係表明耳劑釋放透過散播的組合及/或聚合物的凝膠降解。另一個例子，一個較快的合成物或裝置(較快的活性劑釋放)之凝膠排除時間表明較低的平均溶解時間(MDT)。測試凝膠成分及/或合成物中活性劑的濃度來決定合適的MDT條件。根據本發明的某些實施例，也測試注射體積來決定合適的臨床前和臨床實驗條件。活性劑的凝膠強度和濃度影響合成物中耳劑的釋放動力學。低濃度的泊洛沙姆，排除率會增加(MDT較低)。增加合成物或裝置中耳劑的濃度可增加停留時間及/或耳部中耳劑的MDT。
根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物或裝置中泊洛沙姆的MDT為至少6小時。根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物或裝置中泊洛沙姆的MDT為至少10小時。
根據本發明的某些實施例，在此所述合成物或裝置中活性劑的MDT為從約30小時至約48小時。根據本發明的某些實施例，在此所述合成物或裝置中活性劑的MDT為從約30小時至約96小時。根據本發明的某些實施例，在此所述合成物或裝置中活性劑的MDT為從約30小時至約1週。根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物或裝置的MDT為從約1週至約6週。
根據本發明的特定實施例，當在此所述之控制性釋放耳部配方增加耳劑的暴露時，其耳部液體(如內淋巴及/或外淋巴)的曲線下面積(Area Under the Curve，AUC)增加約30%，約40%，約50%，約60%，約70%，約80%或約90%，相較於一個不是控制性釋放耳部配方。根據本發明的特定實施例，當在此所述之控制性釋放耳部配方增加耳劑的暴露時，其耳部液體的Cmax(如內淋巴及/或外淋巴)減少約40%，約30%，約20%，或約10%，相較於一個不是控制性釋放耳部配方。根據本發明的特定實施例，在此所述之控制性釋放耳部配方會改變(如減少)Cmax與Cmin的比例，相較於一個不是控制性釋放耳部配方。根據本發明的特定實施例，當在此所述之控制性釋放耳部配方增加耳劑的暴露時間時，其耳劑的濃度會比Cmin高約30%，約40%，約50%，約60%，約70%，約80%或約90%，相較於一個不是控制性釋放耳部配方。在某些例子中，在此所述之控制性釋放配方延緩達Cmax的時間。在某些例子中，穩定控制性釋放的藥物延長時間藥物的濃度會維持在Cmin之上。根據本發明的某些實施例，在此所述之耳部合成物延長藥物的停留在內耳的時間並提供穩定的藥物暴露概況。在某些例子中，合成物中活性劑濃度的增加會造成清潔過程的飽和而達成更快速和穩定的狀態。
在某些例子中，一旦藥物暴露(如內淋巴或外淋巴內的濃度)達穩定狀態，內淋巴或外淋巴中的濃度維持在或約治療劑量的一段延長時間(如1天，2天，3天，4天，5天，6天，或1週，3週，6週，2個月)。根據本發明的某些實施例，從在此所述之控制性釋放配方釋放出來的活性劑的穩定狀態濃度，為非控制性釋放配方釋放出來的活性劑的穩定狀態濃度的約5至約20倍。根據本發明的某些實施例，從在此所述之控制性釋放配方釋放出來的活性劑的穩定狀態濃度，為非控制性釋放配方釋放出來的活性劑的穩定狀態濃度的約20至約50倍。圖5顯示四種合成物的活性劑之可調節釋放性。
藥學上配方
在此提及的藥學上合成物或裝置，其包括至少一種抗微生物劑和藥學上可接受稀釋劑，賦形劑，或媒介物。根據本發明的某些實施例，該藥學上合成物包括其他醫學上或藥學上劑量，媒介物，佐劑，如保存，穩定，潤濕劑或乳化劑，溶液促進劑，調節滲透壓的鹽類，及/或緩衝液。根據本發明的其他實施例，藥學上合成物也包括其他的治療藥物。
根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物或裝置包括可增加凝膠視覺效果的染劑。根據本發明的某些實施例，染劑為相容於在此所述之耳部可接受合成物或裝置包括Evans blue(如耳部配方總重量的0.5%)，亞甲藍(如耳部配方總重量的1%)，異硫藍(如耳部配方總重量的1%)，Trypan blue(如耳部配方總重量的0.15%)，及/或吲哚青綠(如每小管25mg)。其他常用的染劑，如FD＆C red 40，FD＆C red 3，FD＆C yellow 5，FD＆C yellow 6，FD＆C blue 1，FD＆C blue 2，FD＆C green 3，螢光染劑(如異硫氰酸螢光素，羅丹明，Alexa Fluors，DyLight Fluors)及/或染劑其與無侵入性影像技術如MRI，CAT掃描，PET掃描或其等類結合時為可見的。釓基MRI染劑，碘基染劑，鋇基染劑或等類也同時被考慮來用於在此所述的耳部配方。其他相容於任何在此所述之配方或合成物的染劑列於Sigma-Aldrich商品目錄的染劑類(在此公開本文所提及的參考文獻)。
根據本發明的某些實施例，機械或影像裝置用來監測或測量聽力，平衡或其他的耳部失調。例如，磁共振成像(MRI)裝置為實施例的特別考慮範圍內，當MRI裝置(例如3Tesla MRI裝置)可用於評估梅尼爾氏病的進展，並隨後用在此所述之藥學配方來治療。釓基染劑，碘基染劑，鋇基染劑或等類也同時被考慮來用於在此所述之任何耳部相容性合成物或裝置及/或用於在此所述之任何機械或影像裝置。根據本發明的特定實施例，釓水合物用於與MRI及/或任何在此所述之任何藥學合成物或裝置結合來評估疾病的嚴重性(如內淋巴水腫的大小)，配方滲透入內耳，及/或療效在此所述之耳部疾病(如梅尼爾氏病)藥學配方/裝置的療效。
在此所述之任何藥學合成物或裝置的用法為藉由放置合成物或裝置於嵴窗孔耳蝸，圓窗，鼓室，鼓室膜，中耳或外耳。
根據本發明的特殊實施例中所提及的耳部可接受控制性釋放抗微生物劑藥學配方，該抗微生物劑為一種凝膠基質，也就是在此所指的「耳部可接受凝膠配方」，「內耳可接受凝膠配方」，「中耳可接受凝膠配方」，「外耳可接受凝膠配方」，「耳部凝膠配方」，或上述之變形物。所有凝膠配方的成分必須與目標耳部結構相容。更進一步，此凝膠配方提供抗微生物劑的控制性釋放至目標耳部結構中的終極區域；根據本發明的某些實施例，該凝膠配方同時也含立即或快速釋放的成分其可傳送抗微生物劑至目標區域。根據本發明的其他實施例，該凝膠配方含維持性釋放的成分其可傳送抗微生物劑。根據本發明的某些實施例，該凝膠配方包括多粒子(如微小化)抗微生物劑。根據本發明的某些實施例，該耳部凝膠配方為可生物降解的。根據本發明的其他實施例，該耳部凝膠配方包括黏附性賦形劑其允許附著至圓窗膜的外黏膜層。更有其他的實施例，該耳部凝膠配方包括增強滲透的賦形劑。
根據本發明更進一步的實施例，該耳部凝膠配方包含黏度增強劑足夠提供的黏度為介於約500和1,000,000厘泊，介於約750和1,000,000厘泊；介於約1000和1,000,000厘泊；介於約1000和400,000厘泊；介於約2000和100,000厘泊；介於約3000和50,000厘泊；介於約4000和25,000厘泊；介於約5000和20,000厘泊；或介於約6000和15,000厘泊。根據本發明的某些實施例，該耳部凝膠配方包括黏度增強劑足夠提供的黏度介於約50,0000和1,000,000厘泊。
根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物或裝置在體溫下為低黏度合成物或裝置。根據本發明的某些實施例，低黏度合成物或裝置包含從約1%至約10%的黏度增強劑(如凝膠成分如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。根據本發明的某些實施例，低黏度合成物或裝置包含從約2%至約10%的黏度增強劑(如凝膠成分如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。根據本發明的某些實施例，低黏度合成物或裝置包含從約5%至約10%的黏度增強劑(如凝膠成分如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。根據本發明的某些實施例，低黏度合成物或裝置不含黏度增強劑(如凝膠成分如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。根據本發明的某些實施例，在此所述之低黏度抗微生物合成物或裝置提供的黏度為從約100cP至約10,000cP。根據本發明的某些實施例，在此所述之低黏度抗微生物合成物或裝置提供的黏度為從約500cP至約10,000cP。根據本發明的某些實施例，在此所述之低黏度抗微生物合成物或裝置提供的黏度為從約1000cP至約10,000cP。在某些這類的實施例，低黏度抗微生物合成物或裝置的使用與外來耳部干擾結合，如手術過程包括但不限於中耳手術，內耳手術，鼓膜穿刺，耳蝸穿刺，內耳宮穿刺，乳突穿刺，鐙骨足板切除，鐙骨切除，鐙骨足板造孔，內淋巴球囊切除及其他。在某些這類的實施例，低黏度抗微生物合成物或裝置用在耳部干擾發生的期間。在某些這類的實施例，低黏度抗微生物合成物或裝置用在耳部干擾發生的之前。
根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物或裝置在體溫下為高黏度合成物或裝置。根據本發明的某些實施例，高黏度合成物或裝置包含從約10%至約25%的黏度增強劑(如凝膠成分如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。根據本發明的某些實施例，高黏度合成物或裝置包含從約14%至約22%的黏度增強劑(如凝膠成分如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。根據本發明的某些實施例，高黏度合成物或裝置包含從約15%至約21%的黏度增強劑(如凝膠成分如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。根據本發明的某些實施例，在此所述之高黏度抗微生物合成物或裝置提供的黏度為從約100,000cP至約1,000,000cP。根據本發明的某些實施例，在此所述之高黏度抗微生物合成物或裝置提供的黏度為從約150,000cP至約500,000cP。根據本發明的某些實施例，在此所述之高黏度抗微生物合成物或裝置提供的黏度為從約250,000cP至約500,000cP。在某些這類的實施例，高黏度合成物或裝置在室溫下為液體，在介於室溫和體溫(包括個體嚴重發燒，如至約42℃)之間為凝膠狀。根據本發明的某些實施例，抗微生物高黏度合成物或裝置被當作單一治療物用來治療在此所述之耳疾或耳部失調。根據本發明的某些實施例，抗微生物高黏度合成物或裝置的使用與外來耳部干擾結合，如手術過程包括但不限於中耳手術，內耳手術，鼓膜穿刺，耳蝸穿刺，內耳宮穿刺，乳突穿刺，鐙骨足板切除，鐙骨切除，鐙骨足板造孔，內淋巴球囊切除及其他。在某些這類的實施例，高黏度抗微生物合成物或裝置用在耳部干擾發生的之後。在某些這類的實施例，低黏度抗微生物合成物或裝置用在耳部干擾發生的之前。
根據本發明的其他實施例，在此所述之內耳藥學配方更進一步提供耳部可接受水凝膠；根據本發明的另一實施例，該耳部藥學配方提供耳部可接受微球或微粒子；根據本發明的再一實施例，該耳部藥學配方提供耳部可接受脂質體。根據本發明的某些實施例，該耳部藥學配方提供一種耳部可接受的泡沫；根據本發明的另一實施例，該耳部藥學配方提供一種耳部可接受的塗料；根據本發明的再一實施例，該耳部藥學配方提供一種耳部可接受的原生海綿物質。根據本發明的某些實施例，該耳部藥學配方提供耳部可接受的可溶性釋放凝膠。根據本發明的某些實施例，該耳部藥學配方提供耳部可接受的光化輻射固化凝膠。更進一步的實施例包括耳部藥學配方熱可逆凝膠，如凝膠的滲透在室溫或以下，該配方為液體，但當使用凝膠至內耳中或附近及/或中耳目標區域，包括鼓室，圓窗膜或嵴窗孔耳蝸，該耳部藥學配方會凝固或硬化成凝膠狀物質。
根據本發明更進一步的實施例，該耳部凝膠配方可透過鼓室內注射被用於在或靠近圓窗膜。根據本發明的其他實施例，該耳部凝膠配方可被用於在或接近圓窗或嵴窗孔耳蝸，藉由耳後切口和手術操作進入或接近圓窗或嵴窗孔耳蝸區域。換句話說，耳部凝膠配方藉由注射筒和針頭施用，其針頭穿透鼓室膜並進入圓窗或嵴窗孔耳蝸區域。該耳部凝膠配方存積在或接近圓窗或嵴窗孔耳蝸區域，為了自身免疫耳疾的區域性治療。根據本發明的其他實施例，該耳部凝膠配方藉由微導管質入病人體內施用，且在更進一步的實施例中該配方的使用藉由一個唧筒裝置在圓窗膜上或接近圓窗膜。根據本發明又進一步的實施例，該耳部凝膠配方施用藉由微注射裝置在圓窗膜或接近圓窗膜。根據本發明的其他實施例，該耳部凝膠配方施用在鼓室。根據本發明的某些實施例，該耳部凝膠配方施用在鼓室膜上。根據本發明的其他實施例，該耳部凝膠配方施用在外耳道上或外耳道內。
根據本發明更進一步的特別實施例中，在此所述之任何藥學合成物或裝置包括多粒子抗微生物劑在液體基質中(如鼓室內注射用的液體合成物，或耳滴劑)。根據本發明的特定實施例，在此所述之任何藥學合成物包括多粒子抗微生物劑在固體基質中。
控制性釋放配方
一般而言，控制性釋放藥物配方控制藥物之釋放地點與在體內釋放時間。如在此所討論的，控制性釋放意指立即性釋放，延後式釋放，維持式釋放，延長式釋放，變異式釋放，脈衝式釋放和雙峰式釋放。控制性釋放有許多優勢。首先，藥劑的控制性釋放允許較低頻率的劑量因此減少重複性的治療。第二，控制性釋放治療造成更有效的藥物利用且減少化合物的殘留。第三，控制性釋放提供區域性藥物傳遞的可能性，利用放置傳遞裝置或配方在疾病所在地點。更有，透過單一劑量單位，控制性釋放提供使用與釋放兩種或多種不同藥物的使用，各含有獨特的釋放特性，或以不同的速度或不同期間釋放相同藥物。
相似的，在此敘述之實施例的一方面為提供控制性釋放抗微生物劑耳部可接受合成物或裝置來治療自身免疫失調，感染及/或發炎反應失調。在此所述之合成物的控制性釋放方面及/或配方及/或裝置透過各種藥劑顯露，包括但不限於賦形劑，藥劑或物質其為可用於內耳或其他耳部結構。僅為舉例，此賦形劑，藥劑或物質包括耳部可接受聚合物，耳部可接受黏度增強劑，耳部可接受凝膠，耳部可接受塗料，耳部可接受泡沫，耳部可接受幹凝膠，耳部可接受微球或微粒子，耳部可接受水凝膠，耳部可接受原生海綿，耳部可接受光化輻射固化凝膠，耳部可接受可溶性釋放凝膠，耳部可接受脂質體，耳部可接受奈米囊或奈米球，耳部可接受熱可逆凝膠，或上述之組合。
耳部可接受凝膠
凝膠，有時指果凍類，被定義為不同的方面。例如，美國藥典定義凝膠為半固體系統其組成成份為無機小分子粒子的懸浮液或有機大分子的液體。凝膠包括單相或雙相系統。一個單相凝膠包括有機大分子均勻分布在液體中，分散的大分子和液體中間沒有存在明顯的界線。有些單相凝膠的調配為大分子的生成(如卡波姆)或為自然樹膠(如黃蓍)。根據本發明的某些實施例，單相凝膠通常為水相，但也會用酒精或油來調配。雙相凝膠包括一群小離散例子的聯網。
凝膠也可被分類為疏水性或親水性。根據本發明的特定實施例，疏水性凝膠的基層包含石蠟液體-聚乙烯或脂肪油凝膠-膠體二氧化矽，或鋁或鋅皂。相反地，親水性凝膠的基層通常包含水，甘油，或丙二醇凝膠與合適的凝膠劑(如黃蓍膠，澱粉，纖維素衍生物，碳水氧化乙烯基聚合物，和鎂-鋁矽酸鹽)。根據本發明的特定實施例，在此所述之合成物或裝置的流變學為假塑膠，塑膠，觸變性，或膨脹物。
根據本發明的一個實施例，在此所述之增強黏度性耳部可接受配方在室溫下不是液體。根據本發明的特定實施例，該增強黏度配方的特性表現藉由室溫和體溫(包括個體嚴重發燒，如至約42℃)的相變。根據本發明的某些實施例，其相變發生在低於體溫1℃，低於體溫2℃，低於體溫3℃，低於體溫4℃，低於體溫6℃，低於體溫8℃，或低於體溫10℃。根據本發明的某些實施例，其相變發生在低於體溫約15℃，低於體溫約20℃，或低於體溫約25℃。根據本發明的特殊實施例中，在此所述配方之凝膠現象溫度(Tgel)為約20℃，約25℃，或約30℃。根據本發明的特定實施例，在此所述配方之凝膠現象溫度(Tgel)為約35℃，或約40℃。根據本發明的一個實施例，在此所述配方的使用於約體溫時可減少或抑制與相關於耳部配方使用於鼓室內的眩暈。體溫的定義包括健康個體的體溫，或不健康個體，包括發燒的個體(至~42℃)。根據本發明的某些實施例，在此所述之藥學合成物或裝置在室溫下為液體且在或約室溫下被使用時，可減少或減緩副作用，如眩暈。
當與水溶液結合時，聚氧丙烯和聚氧乙烯組成的聚合物會形成熱可逆凝膠。當溫度接近體溫時，這些聚合物有能力從液態改變為凝膠態，因此允許有用的配方施用於目標耳部結構。此液態至凝膠態的轉變取決於聚合物濃度與溶液中的組成成份。
泊洛沙姆407(PF-127)為含聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的非離子表面活性劑。其他泊洛沙姆包括188(F-68級)，237(F-87級)，338(F-108級)。泊洛沙姆水溶性液體穩定存在於酸，鹼，和金屬離子中。PF-127為市場上買得到的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，常見成份為E106 P70 E106，其平均莫耳質量為13，000。其聚合物可藉由適合的方法進一步純化，其可增強聚合物的凝膠化特性。包含大約70%的環氧乙烷，為親水性。此為泊洛沙姆ABA共聚合物系列之一，其家族的化學式如下
PF-127具有特殊意義因為共聚物的濃縮溶液(>20% w/w)從透明低黏度溶液轉變為固體凝膠當被加熱至體溫時。因此，此現象意味著當與身體接觸時，該凝膠的配製會形成半固體結構和維持性釋放存積。此外，PF-127有良好的溶解能力，低毒素，因此被認為是良好藥物傳達系統的培養基。
在另一個替代的實施例，該熱凝膠為PEG-PLGA-PEG共聚物(Jeong etal,Nature(1997),388:860-2;Jeong etal,J. Control. Release(2000),63:155-63;Jeong etal,Adv. Drug Delivery Rev.(2002),54:37-51)。此聚合物展現可溶凝膠現象當濃度為約5% w/w至約40% w/w。根據所需的特質，PLGA共聚物中乳酸/乙醇酸莫耳比例範圍從約1:1至約20:1。結果共聚物可溶於水中且在室溫下形成自由流動的液體，但在體溫下形成水凝膠。在市面上可買到的PEG-PLGA-PEG共聚物為RESOMER RGP t50106，製造商為Boehringer Ingelheim。此物質的成份為50:50聚(DL-乳酸-聚-乙醇酸)的PGLA共聚物與10% w/w的PEG，其分子重量為約6000。
ReGel為MacroMed公司中一類低分子重量的商標，為可生物降解的共聚物並有熱可逆凝膠性特質，如在美國專利案(U.S. Pat. Nos.)6,004,573，6,117949，6,201,072和6,287,588中所述。也包括可生物降解的聚合物藥物媒介物，敘述於未定案的美國專利申請序案(U.S. patent application Ser. Nos)09/906,041，09/559,799及10/919,603。生物降解藥物媒介物包括ABA型或BAB型共聚物或混合物，當A塊區為相對疏水性且含生物降解聚酯或聚(酸酯)，B塊區為相對親水性且含聚乙二醇(PEG)，譬如共聚物有疏水性含量介於重量的50.1至83%且親水性含量介於重量的17至49.9%，且共聚物的總分子重量介於2000和8000道爾頓(Daltons)。此藥物媒介物在低於哺乳類正常體溫下展現水溶性且產生熱可逆凝膠性，當溫度等於哺乳類生理體溫時呈凝膠狀。可生物降解的疏水性A聚合物塊區包含聚酯或聚(酸酯)，聚酯從單體生成，其單體家族包括D,L-減水乳酸，D-減水乳酸，L-減水乳酸，D,L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙醇酸，甘醇酸，ε-己內酯，ε-羥基氧己酸，γ-丁內酯，γ-羥基丁酸，6-內酯，δ-羥基氧戊酸，羥酸，蘋果酸，及其共聚物，其平均分子重量為介於約600和3000道爾頓。親水性B塊區片段多為聚乙二醇其平均分子重量為介於約500和2200道爾頓。
額外的可生物降解熱塑性聚酯包括AtriGel(由Atrix Laboratories,Inc.提供)及/或公開於，如U.S. Patent Nos. 5,324,519；4,938,763；5,702,716；5,744,153；及5,990,194；公開的合適可生物降解熱塑性聚酯為一種熱塑性聚合物。合適可生物降解熱塑性聚酯的例子包括聚乳酸，聚乙醇酸，聚己內酯，其共聚物，其三元共聚物，及上述之組合。在某些這類的實施例中，可生物降解熱塑性聚酯為聚乳酸，聚乙醇酸，其共聚物，其三元共聚物，或上述之組合。根據本發明的一個實施例，該可生物降解熱塑性聚酯為50/50聚(DL-乳酸聚乙醇酸)含一個羧基端；在合成物中占約30%至約40%的重量百分比；其平均分子重量為約23,000至約45,000。換句話說，在本發明另一實施例中，該可生物降解熱塑性聚酯為75/25聚(DL-乳酸聚乙醇酸)但不含羧基端；在合成物中占約40%至約50%的重量百分比；其平均分子重量為約15,000至約24,000。根據本發明更進一步或替代實施例中，聚(DL-乳酸聚乙醇酸)的終端可為羥基，羧基，或酯基，取決於聚合的方式。乳酸或乙醇酸的縮聚提供聚合物其羥基和羧基端。開放式環狀聚合過程中，環狀乳酸或交酯單體與水，乳酸或乙醇酸提供聚合物其相同的基端。然而，環狀單體的開放式環狀與單一功能的醇類如甲醇，乙醇，或1-十二醇提供聚合物其羥基和酯基端。環狀單體的開放式環狀聚合與二醇如1,6-己二醇或聚乙二醇提供聚合物其羥基端。
由於熱可逆凝膠聚合物系統在低溫下溶解得更徹底，溶解方法包括加入所需的聚合物份量達低溫下所需水量。一般而言在聚合物受潮之後搖震，替混合物加蓋並放置於冷房或在0-10℃的恆溫容器中使聚合物溶解。攪拌或搖震混合物可加快熱可逆凝膠聚合物的溶解。該抗微生物劑和各種添加劑如緩衝液，鹽類，和防腐劑隨後被加入並溶解。在某些例子中，抗微生物劑及/或其他藥學活性劑如果不溶於水即被中止。pH可藉由加入合適的緩衝劑而被調節。圓窗膜黏附特性為可選擇性地顯現於熱可逆凝膠藉由混合圓窗膜黏附的卡波姆，如Carbopol934P，與該合成物(Majithiya etal,AAPS PharmSciTech(2006),7(3),p. E1;EP0551626，藉由公開參考文獻兩者都被納入本發明)。
根據本發明的一個實施例，該耳部可接受藥學凝膠配方不需加入黏度增強劑。此凝膠配方混入至少一種藥學上可接受緩衝液。根據本發明的一方面，此凝膠配方包括抗微生物劑和藥學上可接受緩衝液。根據本發明的另一實施例，此藥學上可接受賦形劑或媒介物為凝膠劑。
根據本發明的其他實施例，有用的抗微生物劑耳部可接受藥學配方也包括一個或多個可調節pH值藥劑或緩衝劑以提供內淋巴或外淋巴穩定的pH值。合適的pH質調節劑或緩衝液包括，但不限於醋酸，碳酸氫銨，氯化銨，檸檬酸，磷酸鹽，其藥學上可接受鹽類和上述之組合或混合物。如此的pH值調節劑和緩衝液包括其份量可維持合成物的pH值在介於約5和約9，根據本發明的一個實施例，其pH值介於約6.5至約7.5，又另一實施例的pH值約6.5，6.6，6.7，6.8，6.9，7.0，7.1，7.2，7.3，7.4，7.5。根據本發明的一個實施例，當一種或多種緩衝液用於在此所述的配方中，其結合，如與藥學上可接受載體，並存在於最終配方，如份量範圍從約0.1%至約20%，從約0.5%至約10%。根據本發明在此所述之特定實施例，凝膠配方中的緩衝液的份量使得此凝膠配方的pH值不會干擾中耳或內耳部中的自然緩衝液系統，或不會干擾內淋巴或外淋巴的自然pH值：取決於抗微生物劑配方所針對的為耳蝸的哪部位。根據本發明的某些實施例，此處凝膠配方中的緩衝液濃度為從約10μM至約200mM。根據本發明的特定實施例，此處的緩衝液濃度為從約5mM至約200mM。根據本發明的特定實施例，此處的緩衝液濃度為從約20mM至約100mM。根據本發明的一個實施例，緩衝液如醋酸或檸檬酸的pH值稍微偏酸性。根據本發明的一個實施例，醋酸鈉緩衝液的pH值約4.5至約6.5。根據本發明的一個實施例，檸檬酸鈉緩衝液的pH值約5.0至約8.0，或約5.5至約7.0。
根據本發明的另一個實施例，用於三(羥甲基)氨基甲烷，碳酸氫鹽，碳酸鹽或磷酸鹽的緩衝液的pH值稍微偏鹼性。根據本發明的一個實施例，碳酸氫鈉緩衝液的pH值約6.5至約8.5，或約7.0至約8.0。根據本發明的另一實施例，磷酸氫鈉(二鈉)緩衝液的pH值約6.0至約9.0。
在此也同時提到控制性釋放配方或裝置其包含抗微生物劑和黏度增強劑。合適的黏度增強劑包括，僅為舉例，凝膠劑和暫緩劑。根據本發明的一個實施例，此增強黏度配方部包括緩衝液。根據本發明的其他實施例，此增強黏度配方包括藥學上可接受緩衝液。必要時，氯化鈉或其他強化劑可選擇性的使用來調整強度。
僅為舉例，耳部可接受黏度劑包括羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素，聚乙烯醇，鈉硫酸軟骨素，透明質酸鈉。其他的黏度增強劑相容於目標耳部結構包括，但不限於，阿拉伯樹膠，瓊脂，鋁矽酸鎂，海藻酸鈉，硬脂酸鈉，猩藻，膨潤土，卡波姆(carbomer)，卡拉膠，卡波姆(Carbopol)，黃原膠，纖維素，微晶纖維素(MCC)，角豆，甲殼素，羧甲基殼聚醣，角叉菜，葡萄糖，紅藻膠，明膠，蓋提膠，瓜爾豆膠，蒙皂石，乳糖，蔗糖，麥芽糊精，甘露醇，山梨醇，蜂蜜，玉米澱粉，小麥澱粉，大米澱粉，馬鈴薯澱粉，明膠，蘋婆膠，黃樹膠，黃蓍膠，乙基纖維素，乙基羥乙基纖維素，乙基甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥乙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚(甲基丙烯酸羥乙酯)，聚氧明膠，果膠，聚明膠肽，聚維酮，碳酸丙烯酯，甲基乙烯基醚/順丁烯二酸酐共聚物(PVM/MA)，聚(甲氧基丙烯酸甲酯)，聚(甲氧基甲基丙烯酸乙酯)，羥丙基纖維素，羥丙基甲基-纖維素(HPMC)，羧甲基鈉-纖維素(CMC)，二氧化矽，聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚維酮)，Splenda(葡萄糖，麥芽糊精和蔗糖素)或上述之組合。根據本發明的特殊實施例，黏度增強賦形劑為MCC和CMC的組合。根據本發明的另一實施例，黏度增強劑為羧甲基殼聚醣，或甲殼素，和海藻酸鹽的組合。甲殼素和海藻酸鹽的組合與在此所述之抗微生物劑作用似一種控制性釋放配方，限制配方中抗微生物劑的擴散。更進一步來說，羧甲基殼聚醣和海藻酸鹽的組合可選擇性的用於幫助抗微生物劑穿透圓窗膜的滲透性增加。
根據本發明的某些實施例中，黏度增強配方，包括從約0.1mM和約100mM的抗微生物劑，藥學上可接受黏度劑，和注射用的水，其黏度劑在水中的濃度為足夠提供黏度增強配方的最終黏度從約100至約100,000cP。根據本發明的特定實施例，其凝膠黏度範圍從約100至約50,000cP，約100cP至約1,000cP，約500cP至約1500cP，約1000cP至約3000cP，約2000cP至約8,000cP，約4,000cP至約50,000cP，約10,000cP至約500,000cP，約15,000cP至約1,000,000cP。根據本發明的其他實施例，當需要一個更濃稠的培養基時，其生物相容性凝膠包括至少約35%，至少約45%，至少約55%，至少約65%，至少約70%，至少約75%，或甚至至少約80%或左右的重量百分比為抗微生物劑。在高濃度的樣品中，其生物相容性黏度增強配方包括至少約25%，至少約35%，至少約45%，至少約55%，至少約65%，至少約75%，至少約85%，至少約90%或至少約95%或更多的重量百分比為抗微生物劑。
根據本發明的某些實施例，在此提及的凝膠配方濃度以各種描述的方式測量。舉例來說，根據本發明的某些實施例，利用LVDV-II+CP微量黏度計和錐形測針CPE-40來計算在此所述凝膠配方的濃度。根據本發明的其他實施例，利用Brookfield(測針和樣品杯)動態黏度計來計算在此所述凝膠配方的濃度。根據本發明的某些實施例，在此所指之黏度範圍在室溫條件下測量。根據本發明的其他實施例，在此所指之黏度範圍在體溫下測量(如健康人類的平均體溫)。
根據本發明的一個實施例，該藥學可接受增強黏度耳部可接受配方包括至少一種抗微生物劑和至少一種凝膠劑。用來調配凝膠配方的合適凝膠劑包括，但不限於，纖維素，纖維素衍生物，纖維素醚(如羧甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素)，瓜爾豆膠，黃原膠，刺槐豆膠，藻酸鹽(例如，海藻酸)，矽酸鹽，澱粉，黃蓍，碳水化合物氧乙烯聚合物，卡拉膠，石蠟，凡士林級其組合或上述之混合物。根據本發明的其他實施例，羥丙基甲基纖維素(Methocel)可用來作為凝膠劑。根據本發明的特定實施例，在此所述之黏度增強劑也可用來作為在此所述之凝膠配方的凝膠劑。
根據本發明的某些實施例，在此敘述的耳部治療劑調配成一種耳部可接受塗料。如在此所用，塗料(也稱之為成膜劑)為溶液其包含溶劑，單體或聚合物，活性劑，和選擇性的一種或多種藥學可接受賦形劑。在使用於組織之後，溶劑藉著揮發留下一層薄膜包含單體或聚合物，和活性劑。該薄膜保護活性劑且停留在使用的區域。如此可減少活性劑的用量因其可能流失並相對增加傳送至個體的藥量。透過非受限制的例子，塗料包括火棉膠(如彈性火棉膠，USP)，並溶液包括糖矽氧烷共聚物和交聯劑。火棉膠為乙醚/乙醇溶液其包含硝酸纖維素(一種硝化棉)。在使用之後，此乙醚/乙醇溶液將揮發並留下一層硝酸纖維素薄膜。包含糖矽氧烷共聚物的溶液中，糖矽氧烷共聚物在溶劑揮發之後形成薄膜並與糖矽氧烷共聚物交聯。額外公開的塗料資料，詳見Remington:The Science and Practice of Pharmacy ，在此列入其主題事項。該塗料被考慮於此的使用，為有彈性的如其不會干擾耳中壓力波的傳播。更進一步，該塗料的使用形式可為液體狀(即溶液，懸浮液，或乳液)，半固體(即凝膠，泡沫，膏狀，或果凍狀)或噴霧劑。
根據本發明的某些實施例，在此敘述的耳部治療劑調配成一種控制性釋放泡沫。在此敘述用於合成物之合適發泡性媒介物包括，但不限於海藻酸鹽和其衍生物，羧甲基纖維素和其衍生物，膠原蛋白，多醣，包括，如，葡聚醣，葡聚醣衍生物，果膠，澱粉，改良性澱粉如澱粉含額外的羧基及/或甲醯胺群及/或含親水性測鏈，纖維素和其衍生物，瓊脂和其衍生物，如瓊脂穩定結合與聚丙烯醯胺，聚乙烯氧化物，乙二醇甲基丙烯酸酯，明膠，樹膠如黃樹膠，瓜爾，梧桐，結冷，阿拉伯樹膠，黃蓍膠和刺槐豆膠，或其組合。鹽類上述媒介物的鹽類也為合適的，如，海藻酸鈉。該配方可選擇性地更進一步包含泡沫劑，其促進泡沫的形成，包含表面活性劑或表面推進劑。合適泡沫劑的例子包括銨，卵磷脂，肥皂，矽樹脂及等類。市場上可買得到的表面活性劑如Tween為合適的。
根據本發明的某些實施例，其他凝膠配方用於不同的特殊抗微生物劑，其他藥劑或賦形劑/添加劑的使用，並這些因素被列入於此的考慮範圍。舉例來說，其他市場上存在的甘油基凝膠，甘油衍生化合物，共軛，或交聯凝膠，基質，水凝膠，和聚合物，且明膠和其衍生物，海藻酸鹽，和海藻酸鹽基凝膠，與各種原生和合成的水凝膠和水凝膠衍生化合物，都被預期地使用於在此所述之抗微生物劑配方。根據本發明的某些實施例，耳部可接受凝膠包括，但不限於，海藻酸鹽水凝膠SAF-Gel(ConvaTec,Princeton,N.J.)，Duoderm水活性凝膠(ConvaTec)，Nu-Gel(Johnson & Johnson Medical,Arlington,Tex.)；Carrasyn(V)Acemannan水凝膠(Carrington Laboratories,Inc.,Irving,Tex.)；甘油凝膠Elta水凝膠(Swiss-American Products,Inc.,Dallad,Tex.)及K-YSterile(Johnson & Johnson)。根據本發明更進一步的實施例，生物降解之生物相容凝膠也代表化合物存在於在此所述之耳部可接受配方。
某些配方發展為哺乳類使用，當合成物調配為了人類的使用，該耳部可接受凝膠的全部重量幾乎都是合成物。根據本發明的其他實施例，該耳部可接受凝膠包含高達98%或約99%的重量百分比為合成物。當大量非液體，或大量黏液配方為必要時，上述條件為理想狀態。根據本發明的更進一步實施例，當較不黏，或較液態的耳部可接受藥學凝膠配方為所需時，此生物相容性凝膠配方重量含至少約50%，至少約60%，至少約70%，或甚至至少約80%或90%的化合物。所有在這範圍中的整數也被列入本發明的考量範圍，且在某些替代實施例中，更有液體(因此較少黏性)耳部可接受凝膠合成物被調配，如例，凝膠或混合物基質成份包含不超過重量約50%，不超過重量約40%，不超過重量約30%，或甚至不超過重量約15%或約20%的合成物。
耳部可接受暫緩劑
根據本發明的一個實施例，至少一種抗微生物劑包括藥學上可接受黏度增強配方，其配方更進一步包含至少一種暫緩劑，其暫緩劑輔助配方發展出控制性釋放特性。根據本發明的某些實施例，暫緩劑也增加耳部可接受抗微生物劑配方和合成物的黏度。
暫緩劑包括，僅為舉例，化合物如聚乙烯吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮K12，聚乙烯吡咯烷酮K17，聚乙烯吡咯烷酮K25，或聚乙烯吡咯烷酮K30，乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物(S630)，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)，羥甲基纖維素硬脂酸酯，聚山梨醇酯-80，羥乙基纖維素，海藻酸鈉，樹膠，如，膠黃蓍和阿拉伯樹膠，瓜爾豆膠，黃原膠，包括黃原膠，糖，纖維素，如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，聚山梨醇酯-80，海藻酸鈉，聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯，聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯，聚維酮及等類。根據本發明的某些實施例，有用的水性懸浮液也包含一種或多種聚合物當作暫緩劑。有用的聚合物包括水溶性聚合物如纖維素聚合物，如，羥丙基甲基纖維素，和水溶性聚合物如交聯含羧基聚合物。
根據本發明的一個實施例，本發明提及耳部可接受凝膠合成物包括在羥乙基纖維素凝膠加入有療效的劑量的抗微生物劑。羥乙基纖維素(HEC)包含乾燥粉末其在水或水相緩衝液中重組以達理想黏度(通常為約200cps至約30,000cps，相對應於約0.2至約10% HEC)。根據本發明的一個實施例，HEC的濃度為介於約1%和約15%，約1%和約2%，或約1.5%至約2%。
根據本發明的其他實施例，該耳部可接受配方，包括凝膠配方和黏度增強配方，更進一步包括賦形劑，其他醫學上或藥學上劑量，媒介物，輔佐劑，如保存，穩定，保濕，或乳化劑，溶液促進劑，鹽類，溶解劑，泡沫抑制劑，抗氧化劑，分散劑，保濕劑，表面活性劑，和上述之組合。
耳部可接受光化輻射固化凝膠
根據本發明的其他實施例，該凝膠為光化輻射固化凝膠，其使用在或接近目標耳部結構之後，利用光化輻射(或燈，包括紫外光，可見光，或紅外光)使理想凝膠特性形成。僅為舉例，光纖被用來提供光化輻射來形成理想凝膠特性。根據本發明的某些實施例，其光纖和凝膠使用裝置形成一個單件。根據本發明的其他實施例，該光纖和凝膠使用裝置分開提供。
耳部可接受溶劑釋放凝膠
根據本發明的某些實施例，該凝膠為溶劑釋放凝膠其理想凝膠特性之形成在使用在或接近目標耳部結構之後，也就是，當被注射的凝膠配方中的溶劑從凝膠中散出，此凝膠的理想凝膠特性即形成。舉例來說，配方包括異丁酸蔗糖酯，藥學上可接受溶劑，一種或多種添加劑，和抗微生物劑被使用在或接近圓窗膜：溶劑從注射配方中的散出提供理想凝膠特性。例如，用水溶劑提供一個高黏度，當溶劑快速地從注射配方中散出。另一方面，用疏水性溶劑(如苯甲酸芐酯)提供較低黏度。耳部可接受溶劑釋放凝膠配方的一個例子為DURECT公司出產的SABERTM 傳遞系統。
耳部可接受原生海綿物質
使用海綿物質也在本發明實施例的考量範圍內，原生形成於內耳或中耳。根據本發明的某些實施例，其海綿物質由玻尿酸或其衍生物形成。其海綿物質注入一個理想的抗微生物劑並放置於中耳以提供中耳內抗微生物劑的控制性釋放，或與圓窗膜接觸以提供內耳內抗微生物劑的控制性釋放。根據本發明的某些實施例，其海綿物質為生物可降解的。
圓窗膜黏附性
在本發明實施例的考量範圍內的更有圓窗膜黏附於抗微生物劑配方和在此所述之合成物和裝置。「黏附性」是指物質其附著於生物膜的黏層液，如三層圓窗膜的外膜。要成為圓窗膜黏附性聚合物，該聚合物持有一些基本的生理化學特徵如顯著的陰離子親水性含數個氫鍵形成基，為合適的表面來潤濕黏液/黏膜組織表面或足夠的彈性來穿透黏液網絡。
與耳部可接受配方結合的圓窗膜黏附劑包括，但不限於，至少一種可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)；一種水膨脹，但不溶於水，纖維性，交聯性羧基功能聚合物；一種交聯性聚(丙烯酸)(如Carbopol947P)；一種卡波姆均質聚合物；一種卡波姆共聚物；一種親水性多醣膠，麥芽糊精，一種交聯藻膠凝膠，一種水分散聚羧酸乙烯聚合物聚合物，至少兩種成份選自於二氧化鈦，二氧化矽，黏土，或其混合物。圓窗膜黏附劑可選擇性地與耳部可接受黏度增強賦形劑組合，或單獨使用以增加合成物和目標耳部成份黏性層的互動性。一個非限制的例子，此黏附劑為麥芽糊精。根據本發明的某些實施例，該黏附劑為海藻酸鹽膠。使用的時候，圓窗膜黏附特徵傳至合成物達某個程度使其為足夠傳遞有效的抗微生物劑合成物至，例如，圓窗膜的黏膜層或嵴窗孔耳蝸，其份量可覆蓋黏膜，並傳遞合成物達受影響區域，包括僅為舉例為，內耳中的前庭及/或耳蝸結構。使用的時候，在此提及的合成物之黏附特性被決定，並用這些資訊(伴隨在此的其他教導)，其合適的份量也被決定。合成物與黏膜互動性的改變，包括但不限於測量當黏附性賦形劑存在與不存在時，合成物停留或保留時間的改變。
黏附劑在先前已被記錄，例如，在U.S. Patent Nos. 6,638,521，6,562,363，6,509,028，6,348,502，6,319,513，6,306,789，5,814,330，及4,900,552，在此公開被列入考量的參考文獻。
在另一個非限制的例子，黏附劑為，例如，至少兩種組成選自於二氧化鈦，二氧化矽，黏土，其合成物在使用之前並不進一步被稀釋於任何液體且其二氧化矽成份，如果存在，重量含從約3%至約15%的合成物。二氧化矽，如果存在，包括二氧化矽氣體，二氧化矽沉澱物，二氧化矽聚堆，二氧化矽凝膠，和其混合物。黏土，如果存在，包括高嶺土礦，蛇紋石礦物，蒙脫石，伊利石或其混合物。例如，黏土包括輝石，膨潤土，蒙皂，皂石，蒙脫石或其混合物。
在一個非限制的例子中，圓窗膜黏附劑為麥芽糊精。麥芽糊精為一種碳水化合物其產生過程為澱粉的水解，澱粉可選擇性地從玉米，馬鈴薯，大麥或其他植物衍生。麥芽糊精為可選擇性地單獨利用或與其他圓窗膜黏附劑組合以傳遞其黏附特性至在此所述之合成物。根據本發明的一個實施例，麥芽糊精和卡波普聚合物的組合用於增加在此所述之合成物或裝置的圓窗膜黏附特質。
根據本發明的另一實施例，圓窗膜黏附劑為烷基糖苷及/或糖烷基酯。在此所用之「烷基糖苷」意指一種化合物包含各種親水性醣類(如蔗糖，麥芽糖，或葡萄糖)連結於一種疏水性烷基。根據本發明的某些實施例，圓窗膜黏附劑為一種烷基糖苷其烷基糖苷包含一種糖類連結於一種疏水性烷基(如烷基包含約6至約25碳原子)藉由氨基連結，胺連結，氨基甲酸酯連結，醚連結，硫醚連結，酯連結，硫酯連結，糖苷連結，硫代糖苷連結，及/或醯尿連結。根據本發明的某些實施例，圓窗膜黏附劑為己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一基，十二基，十三基，十四基，十五基，十六基，十七基，和十八基α-或β-D-麥芽糖；圓窗膜黏附劑為己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一基，十二基，十三基，十四基，十五基，十六基，十七基，和十八基α-或β-D-蔗糖；己基，庚基，辛基，十二基，十三基，和十四基-β-D-硫麥芽糖；十二基麥芽糖；庚基或壬基-1-硫-α-或β-D-葡萄糖苷；烷基硫蔗糖；烷基麥芽三糖苷；蔗糖β-氨基烷基醚的長鍊脂肪族碳酸醯胺；帕拉金糖的衍生物或異三聚氰胺連結於氨基和烷基鍊及異三聚氰胺之衍生物連結於尿素和烷基鍊；蔗糖β-氨基烷基醚的長鍊脂肪族碳酸醯脲和蔗糖β-氨基烷基醚的長鍊脂肪族碳酸醯胺。根據本發明的某些實施例，圓窗膜黏附劑為烷基糖苷，其烷基糖苷為麥芽糖，蔗糖，葡萄糖，或其組合藉由糖苷連結於一個9-16的碳原子烷基鍊(如壬基，癸基，十二基和十四基蔗糖；和如壬基，癸基，十二基和十四基麥芽糖)。根據本發明的某些實施例，圓窗膜黏附劑為烷基糖苷，其烷基糖苷為十二基麥芽糖，十三基麥芽糖，和十四基麥芽糖。
根據本發明的某些實施例，圓窗膜黏附劑為烷基糖苷，其烷基糖苷為至少含一個葡萄糖的二糖。根據本發明的某些實施例，耳部可接受增強穿透劑為一種表面活性劑包含α-D-葡萄糖基-β-糖吡喃，n-十二基-4-O-α-D-葡萄糖基-β-糖吡喃，及/或n-十四基-4-O-α-D-葡萄糖基-β-糖吡喃。根據本發明的某些實施例，圓窗膜黏附劑為烷基糖苷，其烷基糖苷的臨界微胞濃度(CMC)在純水或水溶液中低於1mM。根據本發明的某些實施例，其圓窗膜黏附劑為一種烷基糖苷其氧原子烷基糖苷中的氧原子被硫原子替換。根據本發明的某些實施例，其圓窗膜黏附劑為一種烷基糖苷其烷基糖苷為β異構體。根據本發明的某些實施例，圓窗膜黏附劑為一種烷基糖苷其烷基糖苷包含90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，99%，99.1%，99.5%，或99.9%的β異構體。
耳部可接受控制性釋放粒子
在此敘述的抗微生物劑及/或其他藥劑為可選擇性的結合與控制性釋放粒子，脂質複合物，脂質體，奈米粒子，微粒子，微球，凝聚層，奈米囊或其他藥劑，其可增強或促進抗微生物劑的區域性傳遞。根據本發明的某些實施例，一個黏度加強配方單獨使用時，至少會有一種抗微生物劑存在，根據本發明的其他實施例，當使用藥學配方其包含兩種或多種不同黏度加強配方的混合物時，至少會有一種抗微生物劑存在。根據本發明的某些實施例，溶膠，凝膠及/或生物相容基質之組合也提供控制性釋放抗微生物劑合成物或配方的理想特性。根據本發明的特定實施例，其控制性釋放抗微生物劑配方或合成物藉著一種或多種藥劑交聯來或改變或改善合成物的特性。
與在此所述之藥學配方相關的微球例子包括：Luzzi,L. A.,J. Pharm. Psy. 59:1367(1970)；美國專利案4,530,840；Lewis,D. H.,「丙交酯/乙交酯聚合物中的生物活性劑之控制性釋放」in Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems,Chasin,M. and Langer,R.,eds.,Marcel Decker(1990)；美國專利案4,675,189；Beck et al.,「聚(乳酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)避孕傳遞系統」in Long Acting Steroid Contraception,Mishell,D. R.,ed.,Raven Press(1983)；美國專利案4,758,435；美國專利案3,773,919；美國專利案4,474,572。蛋白質治療配方的微球例子包括：美國專利案6,458,387；美國專利案6,268,053；美國專利案6,090,925；美國專利案5,981,719；和美國專利案5,578,709，在此特別公開所列入的參考文獻。
微球通常為球狀，雖然不規則的微粒子也是有可能的。微球的大小不定，直徑範圍從亞微米至1000微米。適合用於在此所述之耳部可接受配方的微球為亞微米至250微米直徑的微球，使得可使用標準針頭注射。該耳部可接受微球的調配方法為任何可製造各種大小範圍微球的方法，其微球可用於注射性合成物的使用。注射的完成為可選擇性地用標準針頭注射液體合成物。
用於此處耳部可接受控制性釋放粒子的聚合物基質之合適例子包括聚(羥基乙酸)，聚d,1-乳酸，聚-1-乳酸，上述之共聚物，聚(脂肪族羧酸)，共聚草酸，聚己內酯，polydioxonene，聚(碳酸)，聚(縮醛)，聚(乳酸己內酯)，聚原酸酯，聚(羥基乙酸-己內酯)，polydioxonene，聚酐，polyphosphazines，及自然聚合物包括白蛋白，酪蛋白，以及一些蠟，如，甘油單和硬脂酸，及其等類。各種市場上存在的聚(乳酸乙醇酸)物質(PLGA)為選擇性地使用於在此所述之方法。例如，聚(d,1-乳酸與聚羥基乙酸)為Boehringer-Ingelheim公司賣的RESOMER RG 503 H。此產品的莫耳百分比為50%的乳酸和50%的乙醇酸。這些共聚物的分子重量和乳酸與乙醇酸的比例為一個很廣的範圍。本發明的一個實施例包括使用聚(d,l-乳酸乙醇酸)的聚合物。此共聚物中乳酸和乙醇酸的莫耳百分比包括範圍從約95:5至約50:50。
聚合物基質的莫耳重量為些許重要。分子重量應為夠大使其形成令人滿意的聚合物外膜，即此聚合物應為一個好的膜劑。通常，一個令人滿意的分子重量範圍為5,000至500,000道爾頓。聚合物的分子重量從分子重量影響聚合物的生物降解效率的觀點來看也為重要的。為了藥物釋放的分散機制，聚合物應保持完整直到所有的藥物從微粒子中被釋放並接著降解。其藥物也被當成賦形生物侵蝕聚合物從微粒子中釋放。從合適的聚合物質中選擇，微球配方的製造使微球顯示分散釋放和生物降解釋放特性。此為有用的提供多相釋放模式。
有各種不同的方法來使化合物封裝在微球內。在這些方法中，通常抗微生物劑為分散的或乳化的，利用攪拌棒，攪拌器，或其他混合動力技術，在溶劑中包含形成壁物質。溶劑接著從微球中被去除，因此得到微球產品。
根據本發明的一個實施例，控制性釋放抗微生物劑配方的製造透過把抗微生物劑及/或其他藥劑納入乙烯醋酸乙烯酯共聚物基質。(詳見美國專利案6,083,534，為此發現特此納入)。根據本發明的另一實施例，抗微生物劑被納入聚(乳酸乙醇酸)或聚L-乳酸微球。相同地，根據本發明的又一實施例，抗微生物劑被封裝進海藻酸鹽微球。(詳見美國專利案6,036,978，為此發現特此納入)。生物相容性甲基丙烯酸酯基聚合物封裝抗微生物劑化合物或合成物為選擇性地使用於配方中和在此所述之方法。廣範圍的甲基丙烯酸酯基聚合物系統為市場上存在的，如Evonik出產的EUDRAGIT聚合物。丙烯酸甲酯聚合物有用的方面為其配方特性為多樣的藉由納入多樣的共聚物。例如，聚(丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯)微粒子展示黏附加強特性當聚(丙烯酸)中的羧酸與黏蛋白形成氫鍵(Park et al,Pharm. Res.(1987)4(6):457-464)。丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯單體的多樣化比例可用來調節共聚物的特性。甲基丙烯酸酯基微粒子被用於蛋白質治療配方(Naha et al,Journal of Microencapsulation 04 February,2008(online publication))。根據本發明的一個實施例，在此所述之黏度加強耳部可接受配方包含抗微生物劑微球，其微球從丙烯酸甲酯聚合物或共聚物中形成。根據本發明的另一實施例，在此所述之黏度加強配方包含抗微生物劑微球，其微球為黏附性。其他控制性釋放系統，包括包含抗微生物劑的聚合物質或固體基質或中空球體之納入或存積，也在此實施例中明確地被考慮。控制性釋放系統種類其抗微生物劑不會顯著失去活性是取決於在此所公開的教導，例子，和原理的使用。
傳統微膠囊過程的藥學配製例子記錄在美國專利案3,737,337，為此發明特此納入參考文獻。被封裝或嵌進抗微生物劑物質為溶解或分散進聚合物的有機溶液(A相)，利用傳統的混合器，包括(為分散的調配)振動器和高速攪拌棒，等。分散相(A)，包括溶液或懸浮物中的核心物質，進行進入水相(B)，同樣地利用傳統的混合器，如高速混合器，振動器，或甚至噴嘴器，其微球的粒子大小會取決於(A)相的濃度，和乳化劑或微球的大小。當利用傳統技術進行抗微生物劑的微膠囊化時，微球形成在溶劑包含活性劑和聚合物為乳化或分散於不相混合的溶劑時，其藉由攪拌，搖動，振動，或其他動力混合技術，通常經過相較之下一段長的時間。
微球的製造方法也被記錄於美國專利案4,389,330，和美國專利案4,530,840，為此發明特此納入。理想的抗微生物劑被溶解或分散於合適的溶劑中。聚合物質被加進含藥劑的培養液，其份量與活性劑組成成份有關使得產物中含有理想的活性劑份量。選擇性地，所有的抗微生物劑微球產物組成成份可與溶劑培養液混合在一起。適合藥劑和聚合物基質物質的溶劑包括有機溶劑如丙酮，鹵化烴如氯仿，二氯甲烷及等類，芳香烴化合物，鹵化芳香烴化合物，環醚，酒精，乙酸乙酯及等類。
組成成份的混合物在溶劑中為乳化於一個連續相處理培養液；包含組成成份的微液滴的分散形成在此連續相培養液中。自然情況下，此連續相處理培養液和有機溶劑必須為不相混合的，且包括水雖然非水相培養液如二甲苯和甲苯和合成油和自然油被選擇性地使用。選擇性地，一種表面活性劑被加入連續相處理培養液來避免微粒子凝聚，且可控制溶劑中微液滴乳化的大小。一個偏好的表面活性劑與分散培養液的組合為聚(乙烯醇)在水中1比10重量百分比的混合物。分散的形成藉由機械性的搖動此混合物質。一個乳液可選擇性地形成藉由將小滴的活性劑壁形成物質溶液加入連續相處理培養液。乳液形成期間的溫度並不特別關鍵但是影響微球大小和品質與藥物在連續相中的溶解度。理想下在連續相中含越少量的藥劑越好。此外，依據溶劑和連續相處理培養液的使用，其溫度不能太低不然溶劑和處理培養液將凝固或處理培養液在實際用途上過於黏稠，或溫度太高責處理培養液將會蒸發，或其液體處理培養液無法維持。此外，培養液的溫度不能太高，對於納入微球的特殊藥劑的穩定性會有不利影響。相似的，分散過程可在任何維持穩定操作狀態的溫度下進行，其偏好的溫度為約15℃至60℃，取決於藥劑和賦形劑的選擇。
分散化的形成為一種穩定的乳液並為選擇性地從此分散有機溶液不相混合液體中部分移除溶劑移除過程的第一步。此溶劑的移除技術是如加熱，減低壓力的應用或兩者的組合。從微滴液中蒸發溶劑的溫度並不關鍵，但不能太高因其降解用於特定微粒子調配的抗微生物劑，也不應該過高以致溶劑蒸發的速率太快而造成壁形成物質的缺陷。一般而言，溶劑的從5至75%在溶劑移除步驟的第一階段被移除。
在第一階段之後，不相混合的液體培養液中的分散微粒子被從液體培養液離析出來藉由各種傳統的離析方法。因此，例如，微球或微球懸浮液過濾過程中，液體被倒出。更有，各種離析技術可組合使用。
從連續相處理培養液中離析出微球之後，剩下的微球溶劑藉由萃取被移除。在此階段中，微球為懸浮在同於第一階段的連續相處理培養液，含或不含表面活性劑，或在另一液體中。萃取培養液從微球中移除溶劑且不會溶解微球。在萃取過程中，其萃取培養液與可溶解溶劑為選擇性地移除並用新鮮萃取培養液替代。這最好在連續的基礎下完成。萃取培養液填充效率的特定過程為不定的，其取決於處理的時間，因此，沒有預定必須效率確切的限制。在大部分的溶劑從微球中被移除之後，微球的乾燥過程藉由暴露在空氣或其他傳統乾燥技術如真空乾燥，藉由乾燥劑，或等類。此過程為有效率的封裝抗微生物劑因為核心質量有多達80%重量百分比，多達60%重量百分比為較好的含量。
或者，控制性釋放微球包括用靜態混合器調配的抗微生物劑。靜態或非動態混合器包括管道或管，其可接受一些靜態混合劑。靜態混合器提供在相對短導管的均質混合，和相對短時間。在靜態混合器中，其液體在混合器中移動，而不是液體只移動於混合器的部份，如刀片。
一個靜態混合器可選擇性地用來製造乳膠。當使用靜態混合器來形成乳膠時，幾個因素可決定乳膠粒子大小，包括各種溶液的密度和黏度或混合的物相，物相的體積比例，兩相之間的界面張力，靜態混合器設定值(導管直徑；混合原件的長度；混合原件的數量)，和靜態混合器的線性速度。溫度是個變因因為其影響密度，黏度，和界面張力。控制變因為線性速度，切變速率，和靜態混合器每單位長度的壓降。
為了製造微球其包含抗微生物劑且使用靜態混合過程，結合有機相和水相。有機和水相為大部份或大幅地不能混合，其水相構成乳膠的連續相。有機相包括抗微生物劑和壁形成聚合物或聚合物基質物質。有機相的調配藉由溶解抗微生物劑至一個有機或其他合適的溶劑，或藉由形成分散或含抗微生物劑的乳膠。有機相和水相利用唧筒式混合以致兩個物相透過靜態混合器同時流動，因此形成乳膠其包括含抗微生物劑封裝置聚合物基質物質內的微球。有機相和水相被抽吸進入靜態混合器至一個大體積的冷卻液為了萃取或移除有機溶劑。有機溶劑微可選擇性地從微球移除，當其被洗滌或在冷卻液中被攪拌。微球在冷卻液中洗滌之後，微球被離析，通過篩子，並乾燥。
根據本發明的一個實施例，微球利用靜態混合器來調配。此過程不限於以上所述之溶劑萃取技術，但與其他的封裝技術結合。例如，此過程為可選擇性地與物相分離封裝技術結合。為了這樣做，有機相的調配包括懸浮或分散抗微生物劑至聚合物溶液中。無溶劑第二相為在聚合物和活性劑中沒有溶劑。一個偏好的無溶劑第二相為矽油。有機相和無溶劑相被抽吸進入靜態混合器至一無溶劑冷卻液，如庚烷。半固體粒子被冷卻為了達到完全硬化和洗滌。微封裝的過程包括噴霧乾燥，溶劑蒸發，蒸發和萃取的組合，熔融擠壓。
根據本發明的另一實施例，此微封裝過程包括單一溶劑和靜態混合器的使用。此過程詳細記錄在U.S. application Ser. No. 08/338,805，為此公開特別納入參考文獻。一個替代過程牽涉共溶劑與靜態混合器的使用。在此過程中，生物可降解微球包括生物可降解聚合物黏著劑和抗微生物劑被調製，其包括至少兩種無毒性的溶劑之混合，不含鹵化烴且溶解兩藥劑和聚合物。此混合溶劑包含溶解性藥劑和聚合物分散於水相溶劑以致形成滴液。乳膠接著加進水相萃取培養液，其偏好包含至少一種混合的溶劑，其每種溶劑的萃取速度為控制性，其含藥學上活性劑的生物可降解微球形成。此過程的優勢為需要較少的萃取培養液因為一種溶劑在水中的溶解度為獨立於其他，且溶劑的選擇性增加，特別是那些特別難萃取的溶劑。
奈米粒子也被納入考慮在此所述之抗微生物劑的使用。奈米粒子的物質結構為約100nm或更小。奈米粒子在藥學配方中的一個用途為懸浮液的形成，當粒子表面和溶劑的互動夠強以致克服不同的密度。奈米粒子懸浮液為消毒的，當奈米粒子夠小可成為過濾消毒的對象(詳見如美國專利案6,139,870，為此公開特別納入參考文獻)。奈米粒子包括至少一種疏水性，水溶性，和在水中可分散乳化聚合物或共聚物在溶液中或水相的表面活性劑分散，磷脂或脂肪酸。抗微生物劑為選擇性地引進聚合物或共聚物至奈米粒子。
脂質奈米囊為控制性釋放結構，也為穿透圓窗膜和到達內耳及/或中耳目標，也被納入考慮。在此脂質奈米囊為選擇性地形成藉由乳化癸酸和辛酸甘油三酯(Labrafac WL 1349；平均莫耳重量512)，大豆卵磷脂(LIPOIDS75-3；69%的卵磷脂和其他磷脂)，表面活性劑(如Solutol HS15)，聚乙二醇660氫基硬脂酸和自由聚乙二醇660的混合物；鹽和水。此混合物在室溫下攪拌以獲得在水中的油乳膠。在電磁攪拌下以每分鐘4℃逐步加熱之後，短暫的透明化會發生在快70℃，且此反相(水滴液於油中)維持在85℃。三個週期的冷卻與加熱接著施行介於85℃和60℃之間，其速率為每分鐘4℃，並快速稀釋至冷水中其溫度接近0℃以產生奈米囊懸浮液。為封裝抗微生物劑，其藥劑為選擇性地在冷水稀釋前加入。
抗微生物劑也被加進脂質奈米囊中藉由與耳部活性劑的水相膠束溶液一起培養90分鐘。懸浮液接著每15分鐘被混合一次，接著冷卻至冰中1分鐘。
合適的耳部可接受表面活性劑為，舉例來說，膽酸或牛磺膽酸之鹽類。牛磺膽酸，為膽酸和牛磺酸的結合，為可完全代謝磺酸的。牛磺膽酸的類似物，牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)，為自然存在的膽酸且為牛磺酸和熊去氧膽酸(UDCA)的結合。其他自然存在的陰離子(如半乳糖硫酸)，中性的(如乳糖-N-脂醯鞘氨醇)或兩性的表面活性劑(如鞘磷脂，卵磷脂，棕櫚醯肉鹼)為選擇性地用於奈米粒子的調配。
耳部可接受磷脂被挑選，舉例而言，從自然界，生成的或半生成磷脂質；卵磷脂如，舉例而言，純化雞蛋或大豆卵磷脂(卵磷脂E100，卵磷脂E80和磷酸脂，例如磷酸脂90)，磷脂醯乙醇胺，磷脂醯絲氨酸，磷脂醯肌醇，磷脂醯甘油，二棕櫚醯磷卵磷脂，二荳蔻卵磷脂，二硬脂酸卵磷脂和磷脂酸或其混合物被特殊地使用。
脂肪酸用於耳部可接受配方從下列選出，舉例而言，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，異硬脂酸，花生酸，山酸，油酸，肉豆蔻烯酸，棕櫚烯酸，亞麻油酸，α-次亞麻油酸，花生油酸，二十碳五烯酸，芥子酸，二十二碳六烯酸，及等類。
合適的耳部可接受表面活性劑從已知的有機和無機的藥學賦形劑選出。此賦形劑包括各種聚合物，低分子重量低聚物，自然產物，和表面活性劑。偏好的表面改性劑包括非離子和離子表面活性劑。兩種或多種表面改性劑結合使用。
耳部可接受表面活性劑代表性的例子包括氯化十六烷基吡啶，明膠，酪蛋白，卵磷脂(磷脂)，葡聚醣，甘油，阿拉伯樹膠，膽固醇，黃蓍，硬脂酸，硬脂酸鈣，甘油單硬脂酸酯，硬脂酸十六醇，除離子乳化臘，山梨醇酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯；十二烷基三甲基溴化銨，硬脂酸聚氧乙烯，膠體二氧化矽，磷酸鹽，十二烷基硫酸鈉，羧甲基纖維素鈣，羥丙基纖維素(HPC，HPC-SL，和HPC-L)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基-纖維素酯，非晶纖維素，矽酸鋁鎂，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，4-1,1,3,3-四甲)苯酚聚合物與環氧乙烷，和甲醛(也被稱為tyloxapol，superione，和triton)，泊洛沙姆，泊洛沙胺，代電磷脂如二荳蔻磷脂醯甘油，二辛基硫琥珀酸(DOSS)；1508，磺基琥珀酸鈉的二烷基脂，Duponol P，Tritons X-200，Crodestas F-110，p-異壬基酚聚氧-(環氧丙醇)，Crodestas SL-40(Croda,Inc.)；和SA9OHCO，其為C18 H37 CH2 (CON(CH3 )-CH2 (CHOH)4 (CH2 OH)2 (Eastman Kodak Co.)；癸醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；n-癸基β-D-葡萄糖苷；n-癸基β-D-麥芽吡喃；n-十二基β-D-葡萄糖苷；n-十二基β-D-麥芽糖；庚醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；n-庚基-β-D-葡萄糖苷；n-庚基β-D-硫醣苷；n-己基β-D-葡萄糖苷；壬醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；n-壬基β-D-葡萄糖苷；辛醯基-N-甲基葡萄糖醯胺；n-辛基-β-D-葡萄糖苷；辛基β-D-硫代葡萄糖苷，及等類。大部分的這些表面活性劑為已知的藥學賦形劑和被詳細記載在Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain聯合出版(The Pharmaceutical Press,1986)，為此公開特別納入參考文獻。
疏水性，不溶於水和在水中無法分散的聚合物或共聚物可以從生物可相容和生物可降解的聚合物中挑選，例如乳酸或乙醇酸聚合物和其共聚物，或聚乳酸/聚乙烯(或聚丙烯)氧化共聚物，偏好的分子重量為介於1000和200,000，聚羥基丁酸聚合物，脂肪酸的聚內酯包含至少12個碳原子，或聚酸酐。
奈米粒子可藉由凝聚獲得，或藉由蒸發溶劑的技術，從水相分散或磷脂的溶液且油酸鹽類加入一個不相混合的有機相包含活性準則和疏水性，不溶於水和水中無法分散聚合物或共聚物。混合物為預乳化且接著均質化並蒸發有機溶劑以獲得非常小尺寸奈米粒子的水相懸浮液。
在本發明的實施例範圍內，不同的方法可選擇性地用來製造抗微生物劑奈米粒子。這些方法包括氣化，如自由射流擴展，雷射氣化，火花侵蝕，電爆炸和化學氣相存積；物理方法牽涉機械性磨擦(如「珍珠礦磨」技術，Elan Nanosystems)，超臨界二氧化碳和界面沉積接著溶劑替換。根據本發明的一個實施例，溶劑替換方法被使用。奈米粒子的大小利用此方法製造對於有機溶劑中聚合物的濃度為敏感的；混合的速率；與用於此過程中的表面活性劑。連續性流動混合器提供必要湍流以確定小粒子的尺寸。曾經記載過一種連續流動混合器裝置選擇性地被使用來配製奈米粒子(Hansen et al J Phys Chem 92,2189-96,1988)。根據本發明的其他實施例，超音波裝置，流動透過均質器或超臨界二氧化碳裝置可被用來配製奈米粒子。
如果合適的奈米粒子同質性不能直接從生成獲得，即用尺寸排阻色譜來製造高度統一含藥物粒子且不含其他會牽涉製造過程的成份。尺寸排阻色譜(SEC)技術，如凝膠過濾色譜，被用來從自由抗微生物劑或其他藥學化合物分離出聯結粒子的抗微生物劑或其他藥學化合物，或用來選擇一個合適的含抗微生物劑之奈米粒子的大小範圍。各種SEC培養液，如Superdex 200，Superose 6，Sephacryl 1000為市場上存在的且用於這些混合物的尺寸分餾。此外，奈米粒子為選擇性地純化藉由離心，過濾膜和利用其他的分子篩分裝置，交聯性凝膠/物質和膜。
耳部可接受環糊精和其他穩定性配方
根據本發明的特殊實施例，此耳部可接受配方或者包括環糊精。環糊精為環狀寡糖包含6，7，或8個葡萄糖單位，分別被稱為α-環糊精，β-環糊精，或γ-環糊精。環糊精有親水性外部，其可增加水溶性，和疏水性的內部可行成一個腔室。在水相的環境中，其他分子的疏水性部份通常進入環糊精的疏水性腔室以形成內含化合物。此外，環糊精也有能力與不在疏水性腔室內的其他分子產生其他類型的非聯結互動。環糊精的每個葡萄糖單位中有三個自由羥基，或18個羥基在α-環糊精中，21個羥基在β-環糊精中，和24個羥基在γ-環糊精中。一個或多個羥基可與某一些試劑反應而形成各種環糊精衍生物，包括羥丙基醚，磺酸鹽，和磺酸烷基醚。以下為β-環糊精的結構和羥丙基β-環糊精(HPβCD)的結構。
根據本發明的某些實施例，使用環糊精於在此所述之藥學合成物改良藥物的溶解度。內含化合物牽涉在許多增加溶解度的案例；然而其他環糊精和不溶性化合物的相互作用也改良溶解度。羥丙基-β-環糊精(HPβCD)在市場上存在，為一個不含致熱原產品。其為非吸濕性白色粉末且隨時可溶解於水。HPβCD為熱穩定且不會在中性pH中降解。因此，環糊精改良其治療性藥劑在合成物或配方中的溶解度。相似的，根據本發明的某些實施例，環糊精被納入以增加耳部可接受抗微生物劑於在此所述配方中的溶解度。根據本發明的其他實施例，環糊精也被當為在此所述之配方中的控制性釋放賦形劑。
僅為舉例，環糊精衍生物的使用包括α-環糊精，β-環糊精，γ-環糊精，羥乙基β-環糊精，羥丙基γ-環糊精，硫酸β環糊精，硫酸α-環糊精，磺丁基β-環糊精。
用於化合物和在此所述方法之環糊精的濃度為可變的，根據生理化學特性，藥學動力學特性，副作用或不良事件，配方考量，其他因素相關於治療性活性劑，或鹽類或其前體藥物，或合成物中其它賦形劑的特性。因此，在特殊情況下，其環糊精用於此合成物或在此所述的方法之濃度或份量不同，取決於所需。當使用的時候，環糊精為必要以增加抗微生物劑的溶解度及/或其功能為在此所述配方中的控制性釋放賦形劑利用原則來挑選，例如，在此所述的教導。
其他用於在此所述之耳部可接受配方的穩定劑包括，舉例來說，脂肪酸，脂肪醇，醇類，長鏈脂肪酸酯，長鏈醚，脂肪酸的親水性衍生物，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醚，聚乙烯醇，碳氫化合物，疏水性聚合物，吸濕聚合物，及上述之組合。根據本發明的某些實施例，穩定劑的醯胺類似物也被使用。根據本發明更進一步的實施例，選出的穩定劑改變配方的疏水性(如油酸，蠟)，或改良混合配方中各個組成部分(如乙醇)，控制配方中的濕度(如PVP或聚乙烯吡咯烷酮)，控制物相的流動性(溶點高於室溫的物質如長鍊脂肪酸，醇，酯，醚，醯胺等或其組合；臘)，及/或改良配方的相容性與封裝物質(如油酸或蠟)。根據本發明的其他實施例某些穩定劑被用來當作溶劑/共同溶劑(如乙醇)。根據本發明的其他實施例，穩定劑有足夠的份量來抑制抗微生物劑的降解。這類的穩定劑例子，包括，但不限於：(a)約0.5%至約2% w/v的甘油，(b)約0.1%至約1% w/v蛋氨酸，(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油，(d)約1mM至約10mM EDTA，(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸，(f)0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚醣，(k)環糊精，(l)戊聚醣聚硫和其他肝素，(m)二價陽離子如鎂和鋅；或(n)其組合。
額外有用的抗微生物劑耳部可接受配方包括一種或多種抗聚合添加劑以增強抗微生物劑配方的穩定性，藉由減少蛋白質的聚合速率。抗聚合添加劑的選擇根據抗微生物劑的自然狀況，例如，抗微生物劑抗體。舉例來說，某些配方在攪拌和熱應力下需要一個不同的抗聚合添加劑，相較於配方在凍乾和重組情況下。有用的抗聚合添加劑包括，僅為舉例，尿素，鹽酸胍，簡單氨基酸如甘氨酸或精氨酸，糖，多元醇，聚山梨醇酯，聚合物如聚乙二醇和右旋糖酐，烷基糖，如烷基苷和表面活性劑。
其他有用的配方選擇性地包括一種或多種耳部可接受抗氧化劑以增強化學穩定性。合適的抗氧化劑包括，僅為舉例，抗壞血酸，蛋氨酸，硫代硫酸鈉和亞鈉。根據本發明的一個實施例，抗氧化劑從金屬螯合劑，含巰基化合物和其他一般的穩定劑中選擇。
還有其他有用的合成物包括一種或多種耳部可接受表面活性劑以增加物理穩定性或為了其他目的。合適的非離子表面活性劑包括，但不限於，聚不飽和脂肪酸甘油酯和植物油，如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，如辛基酚聚醚10，辛基酚聚醚40。
根據本發明的某些實施例，在此所述之耳部可接受藥學配方為穩定的，關於化合物在一段時間後的降解為至少約1天，至少約2天，至少約3天，至少約4天，至少約5天，至少約6天，至少約1週，至少約2週，至少約3週，至少約4週，至少約5週，至少約6週，至少約7週，至少約8週，至少約3個月，至少約4個月，至少約5個月，或至少約6個月。根據本發明的其他實施例，在此所述之配方為穩定的，關於化合物在一段時間後的降解至少約1週。同時在此所述之配方為穩定的，關於化合物在一段時間後的降解至少約1個月。
根據本發明的其他實施例，額外的表面活性劑(共表面活性劑)及/或緩衝劑與一種或多種先前提及之藥學可接受裝置結合以致表面活性劑及/或緩衝劑可維持產物在理想的pH值為了穩定性的緣故。合適的共表面活性劑包括，但不限於：a)自然或生成脂劑，如磷脂，膽固醇，脂肪酸和膽固醇酯及其衍生物；b)非離子表面活性劑，包括的例子，聚氧乙烯脂肪醇酯，失水山梨醇脂肪酸酯(Spans)，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(如聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯(吐溫80)，聚氧乙烯(20)失水山梨醇單硬脂酸(吐溫60)，聚氧乙烯(20)失水山梨醇單月桂酸酯(吐溫20)和其他吐溫，失水山梨醇酯，丙三醇酯，如賣澤和甘油酯(三醋酸甘油酯)，聚乙二醇，十六醇，硬脂酸十六醇，硬脂醇，聚山梨醇酯80，泊洛沙姆，poloxamines，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如RH40，Cremphor A25，Cremphor A20，EL)和其他Cremophors，琥珀酸，烷基硫酸鹽(SLS)；PEG甘油脂肪酸酯如PEG-8甘油辛酸/癸酸(Labrasol)，PEG-4甘油辛酸/癸酸(Labrafac Hydro WL 1219)，PEG-32月桂酸甘油酯(Gelucire 444/14)，PEG-6甘油單油酸酯(Labrafil M 1944 CS)，PEG-6亞油酸甘油酯(Labrafil M 2125 CS)；丙烯乙二醇和二脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸，丙二醇辛酸/癸酸；700，抗壞血酸-6-棕櫚酸酯，stearylamine，十二烷基硫酸鈉，聚氧化乙烯甘油triiricinoleate，和其組合或其混合物；c)陰離子表面活性劑包括，但不限於，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，磺化琥珀酸鈉，二辛基，海藻酸鈉，烷基聚氧乙烯醚硫酸鹽，十二烷基硫酸鈉，硬脂酸三乙醇胺，鉀月桂酸，膽鹽，和任何組合或其混合物；及d)陽離子表面活性劑如十六烷基三甲基溴，和十二烷基二甲基氯化銨。
根據本發明更進一步的實施例，當一種或多種共表面活性劑用於以上提及的耳部可接受配方，其組合，如，與藥學可接受媒介物和存在於最終配方，如其份量範圍為從約0.1%至約20%，從約0.5%至約10%。
根據本發明的一個實施例，該表面活性劑的HLB值為0至20。根據本發明的另一實施例，該表面活性劑的HLB值為0至3，為4至6，為7至9，為8至18，為13至15，為10至18。
根據本發明的一個實施例，稀釋劑也用來穩定抗微生物劑或其他藥學化合物因為他們提供一個比較穩定的環境。溶解在緩衝溶液中的鹽類(其也可控制或維持pH值)被用為稀釋劑，包括，但不限於磷酸緩衝鹽溶液。根據本發明的其他實施例，此凝膠配方與內淋巴或外淋巴等滲透壓：取決於抗微生物劑配方針對的耳蝸部份。額外的強化劑提供等滲透壓配方。合適的強化劑包括，但不限於藥學上可接受糖類，鹽類或其組合或其混合物，例如，但不限於右旋葡萄糖和氯化鈉。根據本發明更進一步的實施例，此強化劑存在的份量從約100mOsm/kg至約500mOsm/kg。根據本發明的某些實施例，此強化劑存在的份量從約200mOsm/kg至約400mOsm/kg，從約280mOsm/kg至約320mOsm/kg。此強化劑的份量取決於藥學配方的目標結構，如在此所述。
有用的強化合成物也包括一種或多種鹽類其所需數量為使合成物的重量莫耳滲透壓達到外淋巴或內淋巴可接受範圍內。此鹽類包括含鈉，鉀或銨離子和氯，檸檬酸，抗壞血酸，硼酸鹽，磷酸鹽，碳酸鹽，硫酸鹽，硫代硫酸鹽或亞硫酸氫負離子；合適的鹽類包括氯化鈉，氯化鉀，硫代硫酸鈉，亞硫酸氫鈉和硫酸銨。
根據本發明的某些實施例，在此敘述的耳部可接受凝膠配方可進一步或額外地包含防腐劑來避免微生物成長。用於在此所述之增強黏度配方的合適耳部可接受防腐劑包括，但不限於苯甲酸，硼酸，p-羥基苯甲酸，乙醇，四元化合物，穩定性二氧化氯，水銀劑，如merfen和硫柳汞，上述之混合物及等類。
根據本發明的更進一步實施例，該防腐劑為，僅為舉例，一種抗微生物劑，存在於在此提及的耳部可接受配方中。根據本發明的一個實施例，該配方包括一種防腐劑如僅為舉例，甲基羥基苯甲酸酯，亞硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，抗壞血酸，紹羅丁醇，硫柳汞，對羥基苯甲酸甲酯，苯甲醇，苯乙醇和其他。根據本發明的另一實施例，此甲基羥基苯甲酸酯的濃度為約0.05%至約1.0%，約0.1%至約0.2%。根據本發明的更進一步實施例，此凝膠的配製藉由混合水，甲基羥基苯甲酸酯，羥乙基纖維素和檸檬酸鈉。根據本發明的更進一步實施例，此凝膠的配製藉由混合水，甲基羥基苯甲酸酯，羥乙基纖維素和醋酸鈉。根據本發明的更進一步實施例，此混合物藉由滅菌壓力鍋消毒其溫度在120℃約20分鐘，並測試pH值，在此敘述與合適份量的抗微生物劑混合前的甲基羥基苯甲酸酯的濃度和黏度。
合適的耳部可接受水溶性防腐劑其用於藥物傳遞媒介物包括亞硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉，抗壞血酸，紹羅丁醇，硫柳汞，對羥基苯甲酸甲酯，苯甲醇，二丁基羥基(BHT)，苯乙醇和其他。這些藥劑存在，一般而言，的份量為約重量百分比0.001%至約5%和，偏好的份量為約重量百分比0.01至約2%。根據本發明的某些實施例，在此所述的耳部相容性配方不含防腐劑。
圓窗膜穿透增強劑
根據本發明的另一實施例，此配方更進一步包括一種或多種圓窗膜穿透增強劑。穿透圓窗膜藉由圓窗膜穿透增強劑來加強。圓窗膜穿透增強劑為化學實體其促進共同使用的物質傳輸通過圓窗膜。圓窗膜穿透增強劑的分組根據其化學結構。表面活性劑，離子和非離子，如十二烷基硫酸鈉，月桂酸鈉，聚氧乙烯-20-十六烷基醚，月桂醇聚醚-9，十二烷基硫酸鈉，琥珀酸二辛酯鈉，聚氧乙烯-9-月桂醚(PLE)，吐溫80，壬苯氧聚乙烯(NP-POE)，聚山梨醇酯及等類，作用如圓窗膜穿透增強劑。膽鹽(如糖膽酸鈉，脫氧膽酸鈉，牛磺膽酸鈉，牛磺二氫夫西地鈉，糖二氫夫西地鈉和等類)，脂肪酸和衍生物(如油酸，辛酸，單、二甘油酯，月桂酸酸，乙醯膽鹼，辛酸酸，醯基肉鹼，癸酸鈉和等類)，螯合劑(如EDTA，檸檬酸，水楊酸和等類)，亞碸(如二甲基亞碸(DMSO)，癸甲基亞碸和等類)，和酒精(如乙醇，異丙醇，甘油，丙二醇和等類)也作用如圓窗膜穿透增強劑。
根據本發明的某些實施例，此耳部可接受穿透增強劑為一種表面活性劑其包含一種烷基糖苷，其烷基糖苷為十四烷基-β-D-麥芽糖。根據本發明的某些實施例，此耳部可接受穿透增強劑為一種表面活性劑其包含一種烷基糖苷，其烷基糖苷為十二基-麥芽糖。在特定例子中，此穿透增強劑為一種透明質酸酶。在特定例子中，透明質酸酶為人類或牛透明質酸酶。在某些例子中，透明質酸酶為人類透明質酸酶(如在人類精子中找到的透明質酸酶，PH20(Halozyme)，Hyelenex(Baxter International,Inc.))。在某些例子中，透明質酸酶為牛透明質酸酶(如牛睪丸透明質酸酶，Amphadase(Amphastar Pharmaceuticals)，Hydase(PrimaPharm,Inc))。在某些例子中，透明質酸酶為卵巢透明質酸酶，Vitrase(ISTA Pharmaceticals)。在特定例子中，在此所述之透明質酸酶為重組透明質酸酶。在某些例子中，在此所述之透明質酸酶為人類化重組透明質酸酶。在某些例子中，在此所述之透明質酸酶為聚乙二醇透明質酸酶(如PEGPH20(Halozyme))。此外，此肽類穿透增強劑記載於美國專利案7,151,191，6,221,367和5,714,167，本發明特此納入參考文獻，也被考慮為額外的實施例。這些穿透增強劑為氨基酸和肽類衍生物和使藥物能藉由被動跨細胞擴散被吸收而不影響到膜的完整性或細胞間緊密連接。
圓窗膜滲透脂質體
脂質體或脂質粒子可被用於封裝抗微生物劑配方或合成物。磷脂為溫和地分散在一個水相培養液，形成多層泡囊與陷入的水相培養液的區域來分離脂質層。這些多層配囊經過超聲波處理，或湍流攪拌，造成單層泡囊的形成，通常指的是脂質體，其大小為約10-1000nm。這些脂質體有許多優勢如同抗微生物劑或其他藥劑媒介物。他們為生物鑲嵌，生物可降解，無毒性和無抗原。脂質體形成各種大小和不同合成物和表面特性。此外，他們可以使不同種的藥劑陷入且在脂質體瓦解時釋放。
在此用於耳部可接受脂質體的合適磷脂為，舉例而言，卵磷脂，乙醇胺和絲氨酸，鞘磷脂，心磷脂，縮醛，磷脂酸和腦苷，特別是那些可溶解於此無毒性抗微生物劑，藥學上可接受有機溶劑。偏好的磷脂為，例如，磷脂醯膽鹼，磷脂醯乙醇胺，磷脂絲氨酸，磷脂肌醇，溶血卵磷脂，磷脂醯甘油及等類，和其混合物特別是卵磷脂，如，大豆卵磷脂。磷脂質的份量用於此配方的範圍從約10至約30%，偏好的範圍為約15至約25%且特別是約20%。
親油性添加劑可有利地使用於變更脂質體選擇性的特質。此添加劑的例子包括僅為舉例，stearylamine，磷脂酸，生育酚，膽固醇，膽固醇半琥珀酸和羊毛脂萃取物。親油性添加劑的使用份量範圍為從0.5至8%，偏好從1.5至4%及特別是約2%。一般而言，親油性添加劑與磷脂份量比例為從約1:8至約1:12及特別是約1:10。先前提及磷脂，親油性添加劑和抗微生物劑和其他藥學化合物可結合使用與無毒性，藥學上可接受有機溶劑系統其先前提及之組成成份溶解其中。先前提及溶劑系統不只必須可完全溶解抗微生物劑，也必須允許配方穩定單雙層脂質體。此溶劑系統包含二甲基異山梨和四甘醇(糖糠醛，四氫糠醇聚乙二醇醚)其份量為約8至約30%。在先前提及的溶劑系統，其二甲基異山梨與四甘醇的份量比例範圍從約2:1至約1:3，特別是從約1:1至約1:2.5及偏好約1:2。在最終合成物中的四甘醇份量不定，從5至20%，特別從5至15%及偏好約10%。在最終合成物中的二甲基異山梨的範圍從3至10%，特別從3至7%及偏好約5%。
在此之後用的專有名詞「有機成份」指的是混合物包含先前提及的磷脂，親油性添加劑和有機溶劑。抗微生物劑可溶解在有機成份，或其他方法來維持藥劑的完全活動性。在最終配方中的抗微生物劑份量範圍從0.1至5.0%。此外，其他組成成份如抗氧化劑也可被加入此有機成份。例子包括生育酚，丁基羥基茴香醚，二丁基羥基甲苯，抗壞血酸棕櫚酸酯，抗壞血酸油酸及等類。
脂質體配方被配製，為了抗微生物劑或其他藥劑其為中等耐熱性，藉由(a)在容器中加熱磷脂和有機溶劑系統至約60-80℃，溶解活性組成成份，接著加入任何額外的配方藥劑，並攪拌其混合物至完全溶解；(b)在第二個容器中加熱水相溶液至90-95℃並溶解在其中的防腐劑，讓混合物冷卻接著加入其餘的配方藥劑和其餘的水，攪拌混合物至完全溶解；因此配製水相成份；(c)直接將有機相倒入水相成份中，均質其混合物利用高性能混合儀器，例如，高剪切混合器；及(d)加黏度增強劑至結果混合物且進一步均質。此水相成份可選擇性的放置在一個合適的容器其均質效果的產生藉由注射有機成份時製造湍流。混合方法或均質其施加高剪切動力在混和物上。一般而言，混合器的速度從約1,500至20,000，特別從約3,000至約6,000rpm。合適的黏度增強劑用於(d)步驟中，例如，黃原膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素或其混合物。黏度增強劑的份量取決於特性和其他組成成份的濃度和一般範圍從約0.5至2.0%，或約1.5%。為了避免在配置過程中用於脂質體配方中物質的降解，加入氣體如氮或氬來清洗所有的溶液，且在此環境中進行所有的步驟是大有利的。藉由以上所述的方法脂質體的配置通常會得到最多的活性組成成份聯結於脂質雙層並不需要從無封裝物質中分離出脂質體。
根據本發明的其他實施例，耳部可接受配方，包括凝膠配方和黏度增強配方，更進一步包括賦形劑，其他醫學上或藥學上藥劑，媒介物，輔佐劑，如保存劑，穩定劑，保濕劑，或乳化劑，溶液促進劑，鹽類，溶解劑，消泡劑，抗氧化劑，分散劑，保濕劑，表面活性劑，及其組合。
合適的媒介物用於在此所述之耳部可接受配方的合適媒介物包括，但不限於，藥學上可接受溶劑其相容於目標耳部結構的生理環境。根據本發明的其他實施例，其基礎為藥學上可接受表面活性劑和溶劑的組合。
根據本發明的某些實施例，其他賦形劑包括，硬脂富馬酸鈉，十六烷基二乙醇胺硫酸，異硬脂酸，聚氧乙烯蓖麻油，nonoxyl 10，辛基酚聚醚9，十二烷基硫酸鈉，失水山梨醇酯(失水山梨醇單月桂酸酯，山梨醇油酸酯，失水山梨醇單棕櫚酸，失水山梨醇單硬脂酸酯，失水山梨醇倍半油酸酯，失水山梨醇油酸酯，失水山梨醇硬脂酸甘油酯，失水山梨醇月桂酸，油酸山梨糖醇，山梨醇棕櫚酸酯，失水山梨醇硬脂酸酯，失水山梨醇二油酸酯，失水山梨醇倍半異硬脂酸，失水山梨醇倍半硬脂酸酯，失水山梨醇三異硬脂酸)，其卵磷脂藥學上可接受鹽類和其組合或混合物。
根據本發明的其他實施例，媒介物為聚山梨醇酯。聚山梨醇酯為失水山梨醇酯的非離子表面活性劑。聚山梨醇酯有用於本發明包括，但不限於聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯80(吐溫80)和其組合或混合物。根據本發明更進一步的實施例，聚山梨醇酯80被使用如藥學可接受媒介物。
根據本發明的一個實施例，水溶性甘油基耳部可接受增強黏度配方用於藥學上傳遞媒介物的配製其包括至少一種抗微生物劑其包含至少約0.1%的水溶性甘油基化合物或更多。根據本發明的某些實施例，抗微生物劑的百分比不定，介於約1%和約95%之間，介於約5%和約80%，介於約10%和約60%或更多的藥學配方之總重量或總體積。根據本發明的某些實施例，在每一種有療效抗微生物劑配方內的化合物份量的配製方法為合適的劑量將被包含在任何一個單位劑量的化合物。因素如溶解度，生物利用度，生物半衰期，使用的路徑，產品有效期限，與其他藥用考量方面也被考慮於此。
如果必要，耳部可接受藥學凝膠也可包含共溶劑，防腐劑，共溶劑，離子強度和重量莫耳滲透壓調節劑和其他加賦形劑除了緩衝藥劑。合適的耳部可接受水溶性緩衝藥劑為鹼或鹼土金屬碳酸鹽，磷酸鹽，重碳酸鹽，檸檬酸，硼酸鹽，醋酸鹽，琥珀酸及等類，如磷酸鈉，檸檬酸，硼酸鹽，醋酸，碳酸氫鹽，碳酸鹽和氨基丁三醇(TRIS)。這些藥劑存在的份量足夠來維持系統的pH值在7.4±0.2和偏好的7.4。如此，合成物中高達重量百分比5%為緩衝藥劑。
共溶劑用來增強抗微生物劑的溶解度，然而，某些抗微生物劑或其他藥學化合物為不可溶。這些通常懸浮於聚合物媒介物其輔助合適的懸浮或黏度增強劑。
此外，某些藥學賦形劑，稀釋劑或媒介物為潛在的耳毒素。例如，苯扎氯銨，一種常見的防腐劑，為耳毒素因此當使用於前庭或耳蝸結構可能造成傷害。配製控制性釋放抗微生物劑配方，建議避免或結合此合適的賦形劑，稀釋劑或媒介物來從配方中減少或除去可能性耳毒素成份，或減少此賦形劑，稀釋劑或媒介物的份量。選擇性地，控制性釋放抗微生物劑配方包括耳部保護劑，如抗氧化劑，α-硫辛酸，鈣，鐵胺或磷黴素，來中和潛在性耳毒素影響其可能因使用特定的治療劑或賦形劑，稀釋劑或媒介物而產生。
治療性可接受耳部配方
在此所述之配方也包括耳部保護劑除了至少活性劑及/或賦形劑，包括但不限於抗氧化劑，α-硫辛酸，鈣，磷黴素或鐵絡合劑，來中和潛在性耳毒素影響其可能因使用特定的治療劑或賦形劑，稀釋劑或媒介物而產生。
治療模式 計量方法和時間表
藥物傳達至內耳為系統性使用，透過口服，靜脈或肌肉注射。然而，針對區域病理的系統性使用至內耳增加系統毒素的可能性和不良副作用並製造藥物的非生產性分怖，其高劑量的藥物存在血清內及相對較低的量存在於內耳中。
治療藥劑的鼓室內注射為治療藥劑從鼓室膜後注射進入中耳及/或內耳。根據本發明的一個實施例，在此所述之配方直接使用在圓窗膜經過鼓室內灌注注射。根據本發明的另一實施例，在此所述之抗微生物劑耳部可接受配方被使用在圓窗膜上透過非鼓室內灌注方法進入內耳。根據本發明的另一實施例，在此所述之配方使用在圓窗膜透過手術方式至圓窗膜包括嵴窗孔耳蝸的改良。
根據本發明的一個實施例其傳遞系統為注射器和針頭儀器，其為可穿透鼓室膜和直接接近圓窗膜或內耳的嵴窗孔耳蝸。根據本發明的某些實施例，注射器上的針頭為比18號更寬的針頭。根據本發明的另一實施例，針頭從18號至31號。根據本發明的更進一步實施例，針頭從25號至30號。依據抗微生物劑合成物或配方的厚度或黏度，其注射器的號碼或皮下注射針頭為不同的。根據本發明的另一實施例，針頭的內部直徑增加當針頭壁的厚度減少(通常稱為薄壁或超薄壁針管)來減少當維持合適針頭大小，針頭堵塞的可能性。
根據本發明的另一實施例，該針頭為皮下注射針頭用於凝膠配方的立即傳遞。此皮下注射針頭可為單次性使用針頭或拋棄式針頭。根據本發明的某些實施例，注射器可用於在此所述之藥學上可接受凝膠基含抗微生物劑合成物的傳遞，其注射器為套插式接口(Luer)或旋緊式接口(Luer-lock)。根據本發明的一個實施例，注射器為皮下注射注射器。根據本發明的另一實施例，注射器的材質為塑膠或玻璃。根據本發明的再一實施例，其皮下注射注射器為單次使用注射器。根據本發明的更進一步實施例，其玻璃注射器可被消毒。根據本發明的未來實施例，消毒方法為透過滅菌壓力鍋。根據本發明的另一實施例，注射器包括圓柱注射器體，凝膠配方在使用前可被保存於此。根據本發明的其他實施例，注射器包括圓柱注射器體，在此所述之抗微生物劑藥學上可接受凝膠基合成物在使用前可被保存於此，其方便與合適的藥學上可接受緩衝液混合。根據本發明的其他實施例，其注射器可含其他賦形劑，穩定劑，暫緩劑，稀釋劑或其組合來穩定或者穩定儲存包含在內的抗微生物劑或其他藥學化合物。
根據本發明的某些實施例，注射器包括圓柱注射器體其器體為可拆裝的，每個間隔都可以儲存至少耳部可接受抗微生物劑凝膠配方的一種成份。根據本發明的更進一步實施例，其注射器有可拆裝的器體允許成份在注射進入耳部培養液或內耳之前的混合。根據本發明的其他實施例，其傳遞系統包括複合式注射器，每一種複合式注射器的注射器包括至少一種凝膠配方的成份因此每一種成份在注射前都已經預先混合或注射後混合。根據本發明的更進一步實施例，在此敘述的注射器包含至少一個貯存器，其至少一個貯存器包含抗微生物劑，或藥學上可接受緩衝劑，或黏度增強劑，如凝膠劑或其組合。市場上存在的注射裝置為選擇性的以最簡單型式，如馬上可以使用塑膠注射器與針筒，針頭與針，柱塞與柱塞桿，和握把凸緣，來進行鼓室內注射。
根據本發明的某些實施例，傳遞裝置為設計用來使用治療藥劑至中耳及/或內耳的儀器。僅為舉例：GYRUS Medical Gmbh提供微耳鏡來目視藥物傳遞至圓窗處；Arenberg記錄一種醫學治療裝置來傳遞液體至內耳結構在美國專利案5,421,818；5,474,529；和5,476,446，為本發明特此公開參考文獻。美國專利申請案08/874,208，為本發明納入於此，記錄一種為了植入流體輸送管道來傳遞治療藥劑至內耳的手術方法。美國專利申請發表(U.S. Patent Application Publication)2007/0167918，為本發明納入於此，更進一步描述一個組合性耳部吸引器和醫學分注器，為了鼓室內液體樣品和藥劑應用。
耳部可接受合成物或配方包含在此所述之抗微生物劑化合物可使用為了預防及/或治療。在治療應用上，抗微生物劑合成物可使用於一個已經有自身免疫疾病，狀況或失調的病患，其份量足夠醫治或至少部份阻止疾病，失調或狀況的徵狀。有效劑量取決於嚴重性和疾病，失調或狀況的程序，之前的治療，病人的健康狀態和對藥物的反應，及治療醫生的判斷。
使用頻率
根據本發明的某些實施例，在此敘述的成份可使用於有需要的個體一次。根據本發明的某些實施例，在此敘述的成份可使用於有需要的個體多於一次。根據本發明的某些實施例，第一次使用在此敘述的合成物接著有第二次使用在此所述之合成物。根據本發明的某些實施例，第一次使用在此敘述的合成物接著有第二次和第三次使用在此所述之合成物。根據本發明的某些實施例，第一次使用在此敘述的合成物接著有第二次，第三次，第四次使用在此所述之合成物。根據本發明的某些實施例，第一次使用在此敘述的合成物接著有第二次，第三次，第四次，第五次使用在此所述之合成物。根據本發明的某些實施例，第一次使用在此所述之合成物接著有一段停藥期。
合成物使用於有需要的個體數次其取決於醫療專業人員的判斷力，失調，失調的嚴重性，個體對配方的反應。根據本發明的某些實施例，在此所述之合成物使用一次於一個有需要的個體其有輕度急性狀況。根據本發明的某些實失例，在此敘述之合成物使用多於一次於一個有需要的個體其有中度或嚴重急性狀況。在病人情況沒有改進的案例中，根據醫生的判斷力，抗微生物劑的使用可為長期性，也就是，延長一段時間，包括在病人生命期間改善或控制或限制病人疾病或狀況的徵狀。
在病人的狀況沒有改善的案例中，根據醫生的判斷力，抗微生物劑化合物的使用可為長期性，也就是，延長一段時間，包括在病人生命期間改善或控制或限制病人疾病或狀況的徵狀。
在病人的狀況沒有改善的案例中，根據醫生的判斷力，抗微生物劑化合物的使用可為連續性的；換句話說，其藥物劑量的使用可為暫時減少或暫時停止一段時間(即「藥物假期」)。此藥物假期可為介於2天至1年，包括僅為舉例，2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，15天，20天，28天，35天，50天，70天，100天，120天，150天，180天，200天，250天，280天，300天，320天，350天，和365天。藥物假期中減少藥劑可從10%-100%，包括僅為舉例10%，15%，20%，25%，30%，35%，40%，45%，50%，55%，60%，65%，70%，75%，80%，85%，90%，95%，和100%。
一旦病人耳部狀況有改善，抗微生物劑劑量的維持是必須的。接著，劑量或使用的頻率，或兩者，為可選擇性地減少，如徵狀的功能，至一個程度其保持疾病，失調或狀況的改善。根據本發明的特定實施例，病人在長期重複性徵狀上需要間歇性的治療。
抗微生物劑的份量對應的份量會不定，取決於如特殊化合物，疾病狀況和其嚴重性的因素，根據案例中的特殊狀況，包括，如，特定抗微生物劑的使用，使用的路徑，其自身免疫狀況的治療，目標區域的治療，和個體或寄主的治療。一般而言，然而，成人治療的劑量典型範圍為每次使用0.02-50毫克，偏好每次使用1-15毫克。此理想劑量存在單一劑量或分次同時使用(如在一段短時間內)或合適的間期。
根據本發明的某些實施例，最初使用特殊抗微生物劑且接著使用不同的配方或抗微生物劑。
控制性釋放配方的藥代動力學
根據本發明的一個實施例，在此敘述之配方額外地提供合成物中抗微生物劑的立即釋放，或在1分鐘內，或在5分鐘內，或在10分鐘內，或在15分鐘內，或在30分鐘內，或在60分鐘內，或在90分鐘。根據本發明的其他實施例，有效治療劑量其從合成物中至少立即抗微生物劑，或在1分鐘內，或在5分鐘內，或在10分鐘內，或在15分鐘內，或在30分鐘內，或在60分鐘內，或在90分鐘。根據本發明的特定實施例此合成物包含耳部藥學上可接受凝膠配方提供立即釋放至少一種抗微生物劑。根據本發明的又一實施例，此配方也可能包括一種藥劑其增強在此包括的配方之黏度。
根據本發明的其他或未來實施例，此配方提供至少一種抗微生物劑的延長性釋放配方。根據本發明的特定實施例，從配方中至少一種抗微生物劑的分散發生在一段時間其超過5分鐘，或15分鐘，或30分鐘，或1小時，或4小時，或6小時，或12小時，或18小時，或1天，或2天，或3天，或4天，或5天，或6天，或7天，或10天，或12天，或14天，或18天，或21天，或25天，或30天，或45天，或2個月或3個月或4個月或5個月或6個月或9個月或1年。根據本發明的其他實施例，有效治療劑量其從合成物中至少立即抗微生物劑，在一段時間超過5分鐘，或15分鐘，或30分鐘，或1小時，或4小時，或6小時，或12小時，或18小時，或1天，或2天，或3天，或4天，或5天，或6天，或7天，或10天，或12天，或14天，或18天，或21天，或25天，或30天，或45天，或2個月或3個月或4個月或5個月或6個月或9個月或1年。
根據本發明的其他實施例，此配方提供抗微生物劑的立即性釋放和延長性釋放配方。根據本發明的其他又一實施例，此配方包含比例0.25:1，或比例0.5:1，或比例1:1，或比例1:2，或比例1:3，或比例1:4，或比例1:5，或比例1:7，或比例1:10，或比例1:15，或比例1:20的立即性釋放和延長性釋放配方。根據本發明的更進一步實施例此配方提供第一個抗微生物劑的立即釋放和第二個抗微生物劑或其他治療藥劑的延長釋放。根據本發明的其他又一實施例，此配方提供至少一種抗微生物劑和至少一種治療藥劑的立即性釋放和延長性釋放配方。根據本發明的某些實施例，此配方提供比例0.25:1，或比例0.5:1，或比例1:1，或比例1:2，或比例1:3，或比例1:4，或比例1:5，或比例1:7，或比例1:10，或比例1:15，或比例1:20的第一個抗微生物劑立即釋放配方和第二個治療藥劑延長性釋放配方。
根據本發明的特殊實施例此配方提供一個至少一種抗微生物劑治療療效劑量在疾病器官且沒有系統性曝露。根據本發明的另一實施例此配方提供一個至少一種抗微生物劑治療療效劑量在疾病器官且沒有可增測的系統曝露。根據本發明的其他實施例，此配方提供一個至少一種抗微生物劑治療療效劑量在疾病器官且很少或沒有可增測的系統曝露。
立即性釋放，延緩性釋放及/或延長性釋放抗微生物劑合成物或配方的組合可結合其他藥劑，如賦形劑，稀釋劑，穩定劑，強化劑和其他在此提及的成份。如此，依據抗微生物劑的使用，理想的厚度或黏度，或選擇的傳遞方式，根據在此所述之實施例的另一方面，其結合立即性釋放，延緩性釋放及/或延長性釋放的實施例。
根據本發明的特定實施例，在此所述之抗微生物劑配方的藥代動力學決定於注射此配方在測試動物(包括僅為舉例，天竺鼠或栗鼠)的圓窗膜上或附近。在特定的時間(如6小時，12小時，1天，2天，3天，4天，5天，6天，和7天為了測試配方在1週的藥代動力學)，此測試動物最終為安樂死且外淋巴液的5mL樣本拿來測試。內耳被移除和為了測試存在的抗微生物劑。必要的話，也測量其他器官的抗微生物劑的劑量。此外，系統性的抗微生物劑劑量的測試方法為藉由從測試動物抽血。為了決定此配方是否妨礙聽力，測試動物的聽力為選擇性地測試。
換句話說，內耳提供(如從測試動物身上移除)並抗微生物劑的轉移被測量。又另一方面，一個圓窗膜的in vitro模型可提供且抗微生物劑的轉移被測量。
製造廠商的配套元件/文章
本發明也提供配套元件為了預防，治療或改善哺乳類之疾病或失調的徵狀。此配套元件通常會包含一種或多種在此所述之抗微生物劑控制性釋放合成物或裝置，及配套元件的使用說明。本發明也考量一種或多種的抗微生物劑控制性釋放合成物的使用，製造藥品是為了治療，緩和，減輕，或改善哺乳動物之疾病，不正常，或失調的徵狀，如人類，其可能有，或有機會內耳失調。
根據本發明的某些實施例，配套元件包括運送者，包裝，或容器其區分以接受一個或多個容器如小管，管子，和等類，每個容器包含獨立元素的一種，以用在在此所述之方法。合適的容器包括，例如，瓶子，小管，注射器，和試管。根據本發明的其他實施例，容器從各種不同的物質形成，如玻璃或塑膠。
製造廠商在此提供的文章包含包裝物質。用於包裝藥學產品的包裝物質也在此提及。詳見，如，美國專利案5,323,907，5,052,558和5,033,252。藥學包裝物質的例子包括，但不限於，泡罩包裝，瓶子，管子，吸入器，唧筒，袋子，小管，容器，注射器，瓶子，和任何適合於選擇配方的包裝物質，及用於治療的使用。各種各樣在此所述之抗微生物劑配方合成物被考量成為對於不同疾病，失調，或狀況的治療，其會因控制性釋放之抗微生物劑用於內耳而有利。
根據本發明的某些實施例，配套元件包括一種或多種額外的容器，每一個容器含一個或多個不同物質(如溶劑，選擇性地以濃縮形式，及/或裝置)其為從商業和使用者的觀點所須之配方。沒有限制物質的例子包括，但不限於，緩衝劑，稀釋劑，濾紙，針頭，注射器；運輸箱，包裹，容器，小管及/或管子標示內容及/或使用說明和包裝內的使用說明。一套使用說明為選擇性地包括在內。根據本發明的更進一步實施例，標籤在容器上或與容器結合。根據本發明更進一步的又一實施例，標籤在容器上為文字，數字或其他符號構成的標籤黏在其上，印模或刻進容器本身；標籤與容器的結合當它存在於大容器或運輸箱其包含容器，如，說明書。根據本發明的其他實施例，標籤使用於指示內容物在特殊治療應用的使用。根據本發明的另一實施例，標籤也指示內容物的使用方法，如在此提及的方法。
根據本發明的特定實施例，藥學合成物存在於一個包裝或分注器裝置其包含單一或多單位劑量形式包含在此提及的化合物。根據本發明的另一實施例，包裝的例子包含金屬或塑膠薄膜，如泡罩包裝。根據本發明的更進一步實施例，包裝或分注器裝置伴隨著使用說明。根據本發明更進一步的實施例，包裝或分注器也伴隨著一個與容器相關的通知，其容器的形式由一個政府機構規管藥學上的製造，使用，或販賣，其通知為反映機構的核准藥用於人類或讓獸醫使用。根據本發明的另一實施例，此通知，舉例來說，為標示美國食品藥物管理局核准此處方藥，或核准說明書。根據本發明的另一實施例，合成物包含在此提及的化合物，其配製於相容性藥學媒介物也同時配製，放置於合適的容器，並標示特定狀況的治療。
實施例 實施例1-阿莫西林熱可逆凝膠配方的配製
一個10克批量的凝膠配方包含0.5%的抗微生物劑阿莫西林的配製示藉由溶解1.75g的泊洛沙姆407(BASF Corp.)在5.00g的TRIS HCl緩衝液(0.1M)且其成份經在4℃下隔夜攪拌混合在以確保完全溶解。羥丙基甲基纖維素(150.0mg)，甲基羥基苯甲酸酯(10mg)和額外的TRIS HCl緩衝液(0.1M)(3.04g)被加入並更進一步地攪拌直到完全溶解。阿莫西林(50mg)被加入且混合以保持溶解性。其混合物維持在室溫之下直到使用。
實施例2-新黴素黏附性，熱可逆凝膠配方包含耳部保護劑的配製
一個10克批量的黏附性，凝膠配方包含0.6%抗微生物劑新黴素的配製藉由溶解20.0mg的卡波姆934P和1.80g的泊洛沙姆407(BASF Corp.)於5.00g的TRIS HCl緩衝液(0.1M)且其成份經在4℃下隔夜攪拌混合在以確保完全溶解。羥丙基甲基纖維素(150.0mg)，甲基羥基苯甲酸酯(10mg)和額外的TRIS HCl緩衝液(0.1M)(2.91g)被加入並更進一步地攪拌直到完全溶解。新黴素(60mg)和去鐵胺(50mg)被加入且混合以保持溶解性。其混合物維持在室溫之下直到使用。
實施例3-芐星青黴素G黏附基配方的配製
乳劑類配方先配製，藉由溫和混合芐星青黴素G和一個有機溶劑。第二個系統的配製藉由混合石蠟油，三氧羥基硬脂酸和鯨蠟基二甲基矽氧烷共聚醇使之加熱至60℃。當冷卻至室溫時，脂質系統與水相混合30分鐘。
實施例4-更昔洛韋黏附性，熱可逆凝膠配方
卡波姆934P和泊洛沙姆407(BASF Corp.)先懸浮於TRIS HCl緩衝液(0.1M)且其成份經在4℃下隔夜攪拌混合在以確保完全溶解。加入甲基羥基苯甲酸酯且更進一步攪拌直到完全溶解。混合更昔洛韋鈉，且維持攪拌以製造2.0%更昔洛韋黏附，熱可逆凝膠配方。此混合物維持在室溫下直到使用。
實施例5-慶大霉素凝膠配方配製
5ml醋酸溶液被滴定至pH值約4.0。加入殼聚醣使pH值為約5.5。慶大霉素接著溶解在殼聚醣溶液中。此溶液藉由過濾消毒。5ml甘油磷酸二鈉的水相溶液也被配製與消毒。此兩容易混合且在37℃兩小時內，凝膠形成。
在此所述之藥學合成物的黏度取決於室溫與37℃，且用Brookfield(測針和樣品杯)黏度計在20rpm下製造。
實施例6-控制性/立即釋放抗微生物劑配方
PLA(聚(L-乳酸))微球含芐星青黴素G的配製藉由加入足夠的PLA至100mL二氯甲烷以製造3%重量/體積溶液。在溶液中加入1.29g芐星青黴素並混合。此溶液接著一滴一滴加入至2L含0.5%重量/體積聚(乙烯醇)的蒸餾水且攪拌以製造油/水乳膠。攪拌一段足夠夠的時間使得二氯甲烷蒸發並形成固體微球。微球用蒸餾水過濾，洗滌，並乾燥直到沒有重量的減輕。
配方的立即釋放部分的配製藉由攪拌製造2%甲基纖維素溶液在水/丙二醇/甘油溶劑系統。加入芐星青黴素G至持續攪拌的溶液中以產生1%芐星青黴素G低黏度凝膠。合適份量的含芐星青黴素G微球接著與低黏度凝膠混合以產生組合性控制/立即釋放芐星青黴素G耳部配方。
實施例7-含微小化環丙沙星粉末熱可逆凝膠環丙沙星合成物之配製
一個10克批量的凝膠配方包含2.0%微小化環丙沙星被配製。微小化環丙沙星，13.8mg的鈉磷酸氫二鈉二水合物USP(Fisher Scientific.)+3.1mg磷酸二氫鈉一水USP(Fisher Scientific.)+74mg氯化鈉USP(Fisher Scientific.)溶解在8.2g的蒸餾過濾DI水且用1M NaOH調整pH值至7.4。此緩衝溶液被冷卻且1.6g的泊洛沙姆407(BASF Corp.，包含約100ppm的BHT)被灑進入冷卻且持續混合的PBS溶液，溶液被混合直到所有的泊洛沙姆都被溶解。泊洛沙姆通過33mm PVDF 0.22μm消毒針筒濾紙(Millipore Corp.)以消毒過濾且在無菌環境下移至2mL消毒玻璃小管(Wheaton)，此小管以消毒的丁基橡膠蓋子(Kimble)塞住且以13mm Al密封(Kimble)封住。20mg的微小化環丙沙星被放置於分開乾淨的去致熱原小管，此小管以消毒的丁基橡膠蓋子(Kimble)塞住且以13mm Al密封(Kimble)封住，小管接著乾燥加熱消毒(Fisher Scientific Isotemp烤箱)在140℃持續7小時。使用於在此提及的實驗之前，1mL的冷卻泊洛沙姆溶液被轉移到含20mg消毒微小化環丙沙星的小管，利用21號針頭(Becton Dickinson)銜接1mL的針管(Becton Dickinson)，懸浮液混合均勻利用搖晃以確保懸浮物的同質性。接著用21號注射筒和針頭抽出懸浮物且針頭換成27號針頭來注射。
利用以上的程序配製含慶大霉素，阿奇黴素和微小化地塞米松的配方。
實施例8-含微小化環丙沙星粉末和微小化地塞米松粉末的熱可逆凝膠合成物之配製
一個10克批量的凝膠配方包含2.0%(微小化環丙沙星和微小化地塞米松)被配製。微小化環丙沙星，微小化地塞米松，13.8mg的鈉磷酸氫二鈉二水合物USP(Fisher Scientific.)+3.1mg磷酸二氫鈉一水USP(Fisher Scientific.)+74mg氯化鈉USP(Fisher Scientific.)溶解於8.2g消毒過濾DI水且用1M NaOH調整pH值至7.4。緩衝溶液冷卻並1.6g的泊洛沙姆407(BASF Corp.，含約100ppm的BHT)灑入冷卻且持續混合的PBS溶液，溶液混合直到泊洛沙姆被溶解。泊洛沙姆通過33mm PVDF 0.22μm消毒針筒濾紙(Millipore Corp.)以消毒過濾且在無菌環境下移至2mL消毒玻璃小管(Wheaton)，此小管以消毒的丁基橡膠蓋子(Kimble)塞住且以13mm Al密封(Kimble)封住。20mg的微小化環丙沙星被放置於分開乾淨的去致熱原小管，此小管以消毒的丁基橡膠蓋子(Kimble)塞住且以13mm Al密封(Kimble)封住，小管接著乾燥加熱消毒(Fisher Scientific Isotemp烤箱)在140℃持續7小時。使用於在此提及的實驗之前，1mL的冷卻泊洛沙姆溶液被轉移到含20mg消毒微小化環丙沙星的小管，利用21號針頭(Becton Dickinson)銜接1mL的針管(Becton Dickinson)，懸浮液混合均勻利用搖晃以確保懸浮物的同質性。接著用21號注射筒和針頭抽出懸浮物且針頭換成27號針頭來注射。
實施例9降解產物pH值的效應在經滅菌壓力鍋消毒的17%泊洛沙姆407NF/2%耳部藥劑/PBS緩衝液
17%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑的庫存溶液之配製為溶解351.4mg氯化鈉(Fisher Scientific)，302.1mg無水磷酸氫二鈉(Fisher Scientific)，122.1mg無水磷酸二氫鈉(Fisher Scientific)和適量的耳部藥劑及79.3g的消毒過濾DI水。其溶液冷卻在冰水浴接著灑17.05g泊洛沙姆407NF(SPECTRUM CHEMICALS)進入持續混合的冷卻溶液。此混合物更進一步的混合直到泊洛沙姆完全溶解。測量溶液的pH值。
17%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑在PBS pH值5.3 。分裝(約30mL)以上的溶液且加入1M HCl調整pH值至5.3。
17%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑在PBS pH值8.0 。分裝(約30mL)以上的溶液且加入1M NaCl調整pH值至8.0。
PBS緩衝液(pH 7.3)的配製為溶解805.5mg氯化鈉(Fisher Scientific)，606mg無水磷酸氫二鈉(Fisher Scientific)，247mg無水磷酸二氫鈉(Fisher Scientific)，接著加入消毒過濾DI水QS至200g。
2%耳部藥劑溶液在PBS pH值7.3的配製為溶解適量的耳部藥劑在PBS緩衝液且加入PBS緩衝液QS至10g。
1mL樣品為各別放置於3mL旋式蓋玻璃小管(有橡膠襯裡)且關閉緊密。此小管放置於Market Forge-sterilmatic滅菌壓力鍋消毒(緩慢溶液設定)並在250℉下消毒15分鐘。在滅菌壓力鍋消毒之後，樣品放置使冷卻至室溫接著放置於冰箱中。樣品在低溫時藉由混合小管使之均質。
觀察外觀(如變色及/或沉澱)並記錄。HPLC分析藉由Agilent 1200裝備加上Luna C18(2)3μm,100,250×4.6mm管柱)利用30-80乙腈梯度(1-10分鐘)的(含0.05% TFA的水-乙腈混合物)，總共跑15分鐘。樣品的稀釋為拿30μL的樣品並溶解於1.5mL的1:1乙腈水混合物。經滅菌壓力鍋消毒的耳部藥劑純度因此被記錄。
含慶大霉素，環丙沙星和微小化地塞米松配方的配置根據上述的程序，利用上述之程序測試來決定pH值的效應在滅菌壓力鍋消毒過程的降解。
實施例10滅菌壓力鍋消毒效應在17%泊洛沙姆407NF/2%耳部藥劑/PBS的釋放概況和黏度
樣品的分裝物(滅菌壓力鍋消毒和非滅菌壓力鍋消毒)拿來評估釋放概況和黏度測量以評估熱消毒對凝膠特性的影響。
溶解過程在37℃ snapwells中(6.5mm直徑聚碳酸酯膜與孔徑0.4μm)。0.2mL的凝膠放置於snapwell等待硬化，接著0.5mL放置於貯存器並用軌道振動器振動於70rpm。樣品每小時被抽取(抽出0.1mL且用溫緩衝液取代)。分析樣品的泊洛沙姆濃度用624nm的UV結合硫氰酸鈷法與外部校準標準曲線。簡言之，20μL的樣品與1980μL的15mM硫氰酸鈷溶液混合且測量625nm吸光度，利用Evolution 160UV/Vis分光光度計(Thermo Scientific)。
釋放性耳部藥劑可用於Korsmeyer-Peppas方程式
其中Q為耳部藥劑釋放的份量在時間t ，Qα 為耳部藥劑的總釋放量，k 為第n個釋放常數，n 為無單位與溶解機制相關的數字，b為軸截距，最初開始釋放機制的特性為n =1其為侵蝕控制性機制。平均溶解時間(MDT)為藥物分子在釋放前停留於基質不同時間長度的總加，除以總分子數且方程式為：
黏度的測量為利用Brookfield黏度計RVDV-II+P與CPE-51測針於旋轉速度0.08rpm(剪切速率0.31s-1 )，裝備有水夾套的溫度控制元件(溫度以1.6℃/min的速度從15-34℃上升)。Tgel的定義為曲線的內曲點其黏度增加由於溶膠凝膠轉變。
利用上述過程配製含慶大霉素，環丙沙星和微小化地塞米松的配方，被拿來用上述過程的測試來決定Tgel。
實施例11加入二次聚合物對降解產物的影響與加熱消毒(滅菌壓力鍋)含2%耳部藥劑和17%泊洛沙姆407NF配方黏度的影響
A溶液 ：pH值為7.0的溶液包含羧甲基纖維素鈉(CMC)於PBS緩衝液中的配製為溶解178.35mg氯化鈉(Fisher Scientific)，300.5mg無水磷酸氫二鈉(Fisher Scientific)，126.6mg無水磷酸二氫鈉(Fisher Scientific)溶解於78.4消毒過濾DI水，接著1g的Blanose 7M65 CMC(Hercules,黏度為5450cP @ 2%)被灑進入緩衝溶液並加熱以幫助溶解，此溶液接著被冷卻。
pH值為7.0的溶液包含17%泊洛沙姆407NF/1% CMC/2%耳部藥劑於PBS緩衝液的配製為冷卻8.1g溶液A於冰水浴接著加入適量的耳部藥劑並混合。1.74g泊洛沙姆407NF(Spectrum Chemicals)被灑入持續混合的冷溶液中。此混合物更進一步混合直到泊洛沙姆完全溶解。
2mL上述樣品放置於3mL旋式蓋玻璃小管(有橡膠襯裡)且關閉緊密。此小管放置於Market Forge-sterilmatic滅菌壓力鍋消毒(緩慢溶液設定)並在250℉下消毒25分鐘。在滅菌壓力鍋消毒之後，樣品放置使冷卻至室溫接著放置於冰箱中。樣品在低溫時藉由混合小管使之均質。
在滅菌壓力鍋消毒後可觀察到沉澱或去色。HPLC分析藉由Agilent 1200裝備加上Luna C18(2)3μm,100,250×4.6mm管柱)利用30-80乙腈梯度(1-10分鐘)的(含0.05% TFA的水-乙腈混合物)，總共跑15分鐘。樣品的稀釋為拿30μL的樣品並溶解於1.5mL的1:1乙腈水混合物。經滅菌壓力鍋消毒的耳部藥劑純度因此被記錄。黏度的測量為利用Brookfield黏度計RVDV-II+P與CPE-51測針於旋轉速度0.08rpm(剪切速率0.31s-1 )，裝備有水夾套的溫度控制元件(溫度以1.6℃/min的速度從15-34℃上升)。Tgel的定義為曲線的內曲點其黏度增加由於溶膠凝膠轉變。
非滅菌壓力過消毒之樣品溶解過程在37℃ snapwells中(6.5mm直徑聚碳酸酯膜與孔徑0.4μm)，0.2mL的凝膠放置於snapwell等待硬化，接著0.5mL放置於貯存器並用Labline軌道振動器振動於70rpm。樣品每小時被抽取(抽出0.1mL且用溫緩衝液取代)。分析樣品的耳部藥劑濃度用245nm的UV與外部校準標準曲線。
含慶大霉素，環丙沙星和微小化地塞米松的配方，被拿來用上述過程的測試來決定加入二次聚合物對降解產物的影響與加熱消毒(滅菌壓力鍋)含2%耳部藥劑和17%泊洛沙姆407NF配方黏度的影響。
實施例12緩衝液種類對於含泊洛沙姆407NF配方熱消毒後(滅菌壓力鍋消毒)降解產物的影響
TRIS緩衝液的配製為溶解377.8mg氯化鈉(Fisher Scientific)，和602.9mg的Tromethamine(Sigma Chemical Co.)接著用消毒過濾DI水QS至100g，用1M HCl調整pH值至7.4。
含25%泊洛沙姆407溶液於TRIS緩衝液的庫存溶液：
秤45g TRIS緩衝液，冷卻在冰水浴接著灑進持續混合的緩衝液中，15g泊洛沙姆407NF(Spectrum Chemicals)。此混合物更進一步混合直到泊洛沙姆完全溶解。
一系列的配方之配製使用以上的庫存溶液。適量的耳部藥劑(或鹽類或其前體藥物)及/或耳部藥劑如微小化化/覆蓋性/脂質體粒子(或鹽類或其前體藥物)被用於所有實驗。
含25%泊洛沙姆407溶液於PBS緩衝液的庫存溶液(pH值7.3)：
上述之PBS緩衝液被使用。溶解704mg氯化鈉(Fisher Scientific)，601.2mg無水磷酸氫二鈉(Fiaher Scientific)，242.7mg無水磷酸二氫鈉(Fisher Scientific)和140.4g消毒過濾DI水。溶液冷卻於冰水浴中接著灑50g泊洛沙姆407NF(SPECTRUM CHEMICALS)至持續混合的冷卻溶液中。混合物更進一步地混合直至泊洛沙姆完全溶解。
一系列的配方之配製使用以上的庫存溶液。適量的耳部藥劑(或鹽類或其前體藥物)及/或耳部藥劑如微小化化/覆蓋性/脂質體粒子(或鹽類或其前體藥物)被用於所有實驗。
表2和表3列舉樣品藉上述過程配製。適量的耳部藥劑被加入每一樣品使之最後濃度為含2%耳部藥劑。
1mL樣品為各別放置於3mL旋式蓋玻璃小管(有橡膠襯裡)且關閉緊密。此小管放置於Market Forge-sterilmatic滅菌壓力鍋消毒(緩慢溶液設定)並在250℉下消毒25分鐘。在滅菌壓力鍋消毒之後，樣品放置使冷卻至室溫接著放置於冰箱中。樣品在低溫時藉由混合小管使之均質。
HPLC分析藉由Agilent 1200裝備加上Luna C18(2)3μm,100,250×4.6mm管柱)利用30-80乙腈梯度(1-10分鐘)的(含0.05% TFA的水-乙腈混合物)，總共跑15分鐘。樣品的稀釋為拿30μL的樣品並溶解於1.5mL的1:1乙腈水混合物。經滅菌壓力鍋消毒的耳部藥劑純度因此被記錄。比較配方在TRIS和PBS緩衝液中的穩定性。
黏度的測量為利用Brookfield黏度計RVDV-II+P與CPE-51測針於旋轉速度0.08rpm(剪切速率0.31s-1 )，裝備有水夾套的溫度控制元件(溫度以1.6℃/min的速度從15-34℃上升)。Tgel的定義為曲線的內曲點其黏度增加由於溶膠凝膠轉變。只有配方在滅菌壓力鍋消毒後沒有改變才被拿來分析。
含慶大霉素，環丙沙星和微小化地塞米松的配方，被拿來用上述過程的測試來決定加入二次聚合物對降解產物的影響與加熱消毒(滅菌壓力鍋)之後含2%耳部藥劑和17%泊洛沙姆407NF配方黏度的影響。含微小化耳部藥劑配方的穩定性與非-微小化耳部藥劑配方相對比較。
實施例13：脈衝釋放性耳部配方
環丙沙星和環丙沙星溴化氫物(比例1:1)的組合利用在此所述之程序來配製脈衝釋放性耳部藥劑配方。20%環丙沙星的傳遞劑量可溶於實施例9的17%泊洛沙姆溶液與β-環糊精的協助。剩餘80%的耳部藥劑接著被加入混合物及最終配方的配製利用在此所述之程序。
含慶大霉素，阿奇黴素和微小化地塞米松的脈衝釋放配方，根據在此所述之程序與實施例配製，利用在此所述之程序測試來決定脈衝釋放慨況。
實施例14：17%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑/78ppm伊文思藍於PBS的配製
伊文思藍(5.9mg/mL)於PBS緩衝液的庫存溶液的配製為溶解5.9mg伊文思藍(Sigma Chemical Co)與1mL PBS緩衝液(從實施例9)。
含25%泊洛沙姆407溶液於PBS緩衝液的庫存溶液用於本研究。適量的耳部藥劑加入庫存溶液以配製含2%耳部藥劑配方(表4)。
含慶大霉素，環丙沙星和微小化地塞米松配方，根據上述之程序配製且利用0.22μm PVDF注射筒濾紙(Millipore corporation)消毒過濾，和滅菌壓力鍋消毒。
上述配方利用在此所述之程序用於天竺鼠的中耳且當接觸時配方對凝膠有效用，且凝膠的區域在用藥後和用藥24小時後會被確定。
實施例15：泊洛沙姆407配方與有或沒有可視化染劑之終端滅菌
17%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑/磷酸鹽緩衝液，pH值7.3 ：溶解709mg氯化鈉(Fisher Scientific)，742mg二水合磷酸氫二鈉USP(Fisher Scientific)，251.1mg單水合磷酸氫鈉USP(Fisher Scientific)且適量的耳部藥劑與158.1g的消毒過濾DI水。溶液冷卻於冰水浴中接著34.13g的泊洛沙姆407NF(Spectrum chemicals)被灑進持續混合的冷溶液中。此混合物更進一步被混合直到泊洛沙姆完全被溶解。
17%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑/59ppm伊文思藍於磷酸鹽緩衝液： 取2mL的17%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑/磷酸鹽緩衝液溶液並加2mL的5.9mg/mL伊文思藍(Sigma-Aldrich chemical Co)溶液於PBS緩衝液中。
25%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑/磷酸鹽緩衝液： 溶解330.5m氯化鈉(Fisher Scientific)，334.5mg二水合磷酸氫二鈉USP(Fisher Scientific)，125.9mg單水合磷酸氫鈉USP(Fisher Scientific)和適量的耳部藥劑與70.5g消毒過濾DI水。
溶液冷卻於冰水浴中接著25.1g的泊洛沙姆407NF(Spectrum chemicals)被灑進持續混合的冷溶液中。此混合物更進一步被混合直到泊洛沙姆完全被溶解。
25%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑/59ppm伊文思藍於磷酸鹽緩衝液： 取2mL的25%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑/磷酸鹽緩衝液溶液並加2mL的5.9mg/mL伊文思藍(Sigma-Aldrich chemical Co)溶液於PBS緩衝液中。
取2mL配方放置於2mL玻璃小管(Wheaton血清玻璃管)且以丁基橡膠蓋子(Kimble)塞住且以13mm鋁箔密封(Kimble)封住。此小管放置於Market Forge-sterilmatic滅菌壓力鍋消毒(緩慢溶液設定)並在250℉下消毒25分鐘。在滅菌壓力鍋消毒之後，樣品放置使冷卻至室溫接著放置於冰箱中。小管放置於冰箱中且在低溫混合使之均質。記錄在滅菌壓力鍋消毒之後的樣品去色或沉澱。
HPLC分析藉由Agilent 1200裝備加上Luna C18(2)3μm,100,250×4.6mm管柱)利用30-95甲醇：醋酸緩衝液pH值4梯度(1-6分鐘)，接著等度11分鐘，總共跑22分鐘。樣品的稀釋為拿30μL的樣品並溶解於0.97mL的水。記錄主要的高峰。用此方法其在滅菌壓力過消毒前的純度為高於99%。
黏度的測量為利用Brookfield黏度計RVDV-II+P與CPE-51測針於旋轉速度0.08rpm(剪切速率0.31s-1 )，裝備有水夾套的溫度控制元件(溫度以1.6℃/min的速度從15-34℃上升)。Tgel的定義為曲線的內曲點其黏度增加由於溶膠凝膠轉變。
含慶大霉素，環丙沙星和微小化地塞米松的配方，根據在此所述之程序配製，利用在此所述之程序測試來決定配方的穩定性。
實施例16：In vitro釋放慨況的比較
溶解過程在37℃ snapwells中(6.5mm直徑聚碳酸酯膜與孔徑0.4μm)，0.2mL的凝膠放置於snapwell等待硬化，接著0.5mL緩衝液放置於貯存器並用Labline軌道振動器振動於70rpm。樣品每小時被抽取(抽出0.1mL且用溫緩衝液取代)。分析樣品的耳部藥劑濃度用245nm的UV與外部校準標準曲線。丙烯濃度在624nm分析，利用硫氰酸鈷法。相對的排列平均溶解時間(MDT)當%P407的功能被決定。配方平均溶解時間(MDT)和P407濃度為線性關係，意指耳部藥劑的釋放是由於聚合物凝膠(泊洛沙姆)的侵蝕而非介於分散。一個非線性關係意指耳部藥劑的釋放透過分散及/或聚合物凝膠降解的組合。
換句話說，樣品的分析是用敘述於Li Xin-Yu發表文獻[Acta Pharmaceutica Sinica 2008,43(2):208-203]的方法，和排列平均溶解時間(MDT)當%P407被決定。
含慶大霉素，環丙沙星和微小化地塞米松的配方，根據在此所述之程序配製，利用在此所述之程序測試來決定耳部藥劑的釋放概況。
實施例17：In vitro凝膠化溫度之比較
評估泊洛沙姆188與耳部藥劑對於凝膠化溫度和泊洛沙姆407配方黏度的影響為了控制凝膠化溫度。
25%泊洛沙姆407庫存溶液於PBS緩衝液中和上述之PBS溶液被使用。從BASF衍生的泊洛沙姆也被使用。適量的耳部藥劑加入溶液中如表5，以提供2%配方的耳部藥劑
上述配方的平均溶解時間，黏度和凝膠溫度利用在此所述之程序測量。
數據可套入以下方程式來估計F127/F68混合物(17-20% F127與0-10% F68)的凝膠化溫度。
T凝膠 =-1.8(%F127)+1.3(%F68)+53
利用上述例子的結果，數據可套入以下方程式來估計F127/F68混合物(17-25% F127與0-10% F68)的平均溶解時間(小時)。
MDT=-0.2(T凝膠 )+8
含慶大霉素，環丙沙星和微小化地塞米松配方的配製為加入適量的耳部藥劑至表五所述之溶液。利用上述程序來決定配方的凝膠溫度。
實施例18：消毒過濾的溫度範圍之決定
低溫的黏度測量可幫助指引消毒過濾的溫度範圍以減少阻塞的可能。
黏度的測量為利用Brookfield黏度計RVDV-II+P與CPE-40測針於旋轉速度1，5和10rpm(剪切速率7.5，37.5，和75s-1 )，裝備有水夾套的溫度控制元件(溫度以1.6℃/min的速度從10-25℃上升)。
17%丙烯P407 Tgel的決定如同增加耳部藥劑濃度的功能。17%丙烯配方Tgel增加的估計可藉由：
ΔT 凝膠 =0.93[%耳部藥劑]
含慶大霉素，環丙沙星和微小化地塞米松配方，其配製根據在此所述之程序，利用上述之程序來測試決定消毒過濾的溫度範圍。加入較多份量的耳部藥劑對Tgel的影響，與配方的表面黏度被記錄。
實施例19： 製造條件之決定性
製造一個8公升批量的17% P407安慰劑來估計製造/過濾條件。安慰劑的製造為在3加侖不銹鋼壓力容器中放6.4公升的DI水，放置在冰箱中過夜冷卻。隔天早上拿出溶器(水溫5℃，室溫18℃)且加入48g氯化鈉，29.6g二水合磷酸氫二鈉和10g單水合磷酸氫鈉並溶解於混合器(IKA RW20 @ 1720rpm)。半小時之後，一旦緩衝液溶解(溶液溫度8℃，室溫18℃)，1.36kg泊洛沙姆407NF(spectrum chemicals)每15分鐘間隔緩慢灑入緩衝溶液(溶液溫度12℃，室溫18℃)，接著速度增加至2430rpm。經過一小時混合之後，速度減低至1062rpm(完全溶解)。
室溫維持在25℃以下以保持溶液的溫度在19℃以下。溶液的溫度從開始製造維持在19℃以下至少3小時，不需冷卻容器。
三個不同的Sartoscale(Sartorius Stedim)濾紙其表面積為17.3cm2 用來估計20psi，14℃的溶液。
1)　Sartopore 2，0.2μm 5445307HS-FF(PES)，流量速率為16mL/min
2)　Sartobran P，0.2μm 5235307HS-FF(纖維素酯)，流量速率為12mL/min
3)　Sartopore 2 XLI,0.2μm 5445307IS-FF(PES)，流量速率為15mL/min
Sartopore 2濾紙5441307H4-SS被使用，在溶液溫度過濾，其是使用表面積為0.015m2 的0.45，0.2μm Sartopore 2 150無菌容器(Sartorius Stedim)，壓力為16psi。流量速率在16psi的測量約為100mL/min，當溫度維持在6.5-14℃範圍時，流量速率不會改變。溶液的壓力減低和溫度增加會造成流量速率的減慢由於溶液的黏度增加。溶液的去色在過程中被監測。
黏度，Tgel和UV/可見光的吸光度在過濾評估之前先校正。丙烯UV/可見光之光譜利用Evolution 160 UV/Vis(Thermo Scientific)來讀取。250-300nm範圍的高峰是由於BHT穩定劑在原物質(泊洛沙姆)中。表8列出上述溶液在過濾之前的物理化學性質。
上述之程序可應用於17% P407配方的製造，包括室溫狀況的溫度分析。最好的情況下，最高溫19℃可減少冷卻容器的製造開銷。在某些例子中，為了減少製造業者的顧慮，使用夾套容器以更進一步地控制溶液溫度。
實施例20 In vitro耳部藥劑從經滅菌壓力鍋消毒的微小化樣品之釋放
17%泊洛沙姆407/1.5%耳部藥劑於TRIS緩衝液：250.8mg氯化鈉(Fisher Scientific)，和302.4mg的Tromethamine(Sigma Chemical Co.)溶解於39.3g消毒過濾DI水，pH值用1M HCl調整至7.4。適量的微小化耳部藥劑懸浮並分散於上述之溶液4.9g。取2mL配方放置於2mL玻璃小管(Wheaton血清玻璃管)且以丁基橡膠蓋子(kimble)塞住且以13mm鋁箔密封封住。此小管放置於Market Forge-sterilmatic滅菌壓力鍋消毒(緩慢溶液設定)並在250℉下消毒25分鐘。在滅菌壓力鍋消毒之後，樣品放置使冷卻至室溫。小管放置於冰箱中且在低溫混合使之均質。記錄在滅菌壓力鍋消毒之後的樣品去色或沉澱。
溶解過程在37℃ snapwells中(6.5mm直徑聚碳酸酯膜與孔徑0.4μm)，0.2mL的凝膠放置於snapwell等待硬化，接著0.5mL PBS緩衝液放置於貯存器並用Labline軌道振動器振動於70rpm。樣品每小時被抽取[抽出0.1mL且用溫緩衝液取代，其緩衝液含2% PEG-40氫化蓖麻油(BASF)以增加耳部藥劑溶解度]。分析樣品的耳部藥劑濃度用245nm的UV與外部校準標準曲線。釋放效率與其他在此所述之配方比較。計算每個樣品的MDT時間。
耳部藥劑於17%泊洛沙姆系統內的溶解度的評估藉由在eppendorf離心機5424速度15,000rpm離心十分鐘後，測量耳部藥劑在上清液的濃度。測量上清液內耳部藥劑濃度用245nm的UV與外部校準標準曲線。
含慶大霉素，環丙沙星和微小化地塞米松配方，其配製根據在此所述之程序，利用上述之程序來測試決定耳部藥劑從各個配方的釋放效率。
實施例21：釋放效率或MDT和含羧甲基纖維素鈉配方黏度
17%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑/1% CMC(Hercules Blanose 7M)： 羧甲基纖維素鈉(CMC)溶液(pH 7.0)於PBS緩衝液的配製為溶解205.6mg氯化鈉(Fisher Scientific)，372.1mg二水合磷酸氫二鈉(Fisher Scientific)，106.2mg單水合磷酸氫鈉(Fisher Scientific)於78.1g消毒過濾DI水。1g的Blanose 7M CMC(Hercules，黏度533 cP @ 2%)被灑入緩衝溶液且加熱以幫助溶解，溶液接著冷卻並灑17.08g泊洛沙姆407NF(Spectrum Chemicals)入持續混合的冷卻溶液。含17%泊洛沙姆407NF/1% CMC/2%耳部藥劑配方於PBS緩衝液中的配製為加入/溶解適量的耳部藥劑至上述溶液9.8g，且混合直到所有的耳部藥劑完全溶解。
17%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑/0.5% CMC(Blanose 7M65)： 羧甲基纖維素鈉(CMC)溶液(pH 7.2)於PBS緩衝液的配製為溶解257mg氯化鈉(Fisher Scientific)，375mg二水合磷酸氫二鈉(Fisher Scientific)，108mg單水合磷酸氫鈉(Fisher Scientific)於78.7g消毒過濾DI水。0.502g的Blanose 7M65 CMC(Hercules，黏度5450 cP @ 2%)灑入緩衝溶液且加熱以幫助溶解，溶液接著冷卻並灑17.06g泊洛沙姆407NF(Spectrum Chemicals)入持續混合的冷卻溶液中。17%泊洛沙姆407NF/1% CMC/2%耳部藥劑溶液於PBS緩衝液的配製為加入/溶解適量的耳部藥劑至上述溶液9.8g，且混合直到耳部藥劑完全溶解。
17%泊洛沙姆407/2%耳部藥劑/0.5% CMC(Blanose 7H9)： 羧甲基纖維素鈉(CMC)溶液(pH 7.3)於PBS緩衝液的配製為溶解256.5mg氯化鈉(Fisher Scientific)，374mg二水合磷酸氫二鈉(Fisher Scientific)，107mg單水合磷酸氫鈉(Fisher Scientific)於78.6g消毒過濾DI水，接著0.502g的Blanose 7H9 CMC(Hercules，黏度5600cP @ 1%)灑入緩衝溶液且加熱以幫助溶解，溶液接著冷卻並灑17.03g泊洛沙姆407NF(Spectrum Chemicals)入持續混合的冷卻溶液中。17%泊洛沙姆407NF/1% CMC/2%耳部藥劑溶液於PBS緩衝液的配製為加入/溶解適量的耳部藥劑至上述溶液9.8g，且混合直到耳部藥劑完全溶解。
黏度的測量為利用Brookfield黏度計RVDV-II+P與CPE-40測針於旋轉速度0.08rpm(剪切速率0.6s-1 )，裝備有水夾套的溫度控制元件(溫度以1.6℃/min的速度從10-34℃上升)。Tgel的定義為曲線的內曲點其黏度增加由於溶膠凝膠轉變。
溶解過程在37℃ snapwells中(6.5mm直徑聚碳酸酯膜與孔徑0.4μm)，0.2mL的凝膠放置於snapwell等待硬化，接著0.5mL PBS緩衝液放置於貯存器並用Labline軌道振動器振動於70rpm。樣品每小時被抽取(抽出0.1mL且用溫緩衝液取代)。分析樣品的耳部藥劑濃度用245nm的UV與外部校準標準曲線。釋放效率與其他在此所述之配方比較。計算每個樣品的MDT時間。
含慶大霉素，環丙沙星和微小化地塞米松配方，其配製根據在此所述之程序，利用上述之程序來測試決定釋放速率及/或平均溶解時間和含羧甲基纖維素鈉配方黏度的關係。任何平均溶解時間(MDT)和表面黏度(測量於凝膠溫度低2℃)的相關性被記錄下來。
實施例22 Effect of泊洛沙姆濃度和耳部藥劑濃度對釋放動力學的影響
配製一系列含不同濃度的凝膠藥劑和微小化地塞米松的合成物利用上述之程序。利用上述之程序來決定表9內各個合成物的平均溶解時間(MDT)。
凝膠強度和耳部藥劑濃度對於合成物或裝置中耳部藥劑的釋放動力學之影響取決於泊洛沙姆MDT的測量，和耳部藥劑MDT的測量。耳部藥劑的半衰期和耳部藥劑的平均停留時間也取決於各個配方，利用在此所述之程序測量耳部藥劑在外淋巴的濃度。
合成物的外表黏度的測量如上所述。熱可逆聚合物凝膠的濃度約為上述合成物或裝置的15.5%且提供表面黏度約270,000cP。熱可逆聚合物凝膠的濃度約為上述合成物或裝置的16%且提供表面黏度約360,000cP。熱可逆聚合物凝膠的濃度約為上述合成物或裝置的17%且提供表面黏度約480,000cP。
含慶大霉素，環丙沙星和阿莫西林配方，其配製根據以上所述之程序，利用上述之程序來測試決定耳部藥劑從各個合成物的釋放效率。
實施例23-增強黏度抗微生物劑配方在圓窗膜上的應用
根據實施例7的配方之配製為裝入連結15號旋緊式接口拋棄式針頭的5ml矽玻璃注射筒。利多卡因被局部應用於鼓室膜，且小切口使中耳腔可視。針頭被引導進入圓窗膜，並抗微生物劑配方直接使用於圓窗膜上。
實施例24-鼓室內注射抗微生物劑配方於天竺鼠之in vivo測試
一組21隻天竺鼠(Charles River，雌性重量200-300g)被鼓室內注射50μL在此敘述不同的P407-耳部藥劑配方，其含0至50%的耳部藥劑。每個配方之消除凝膠的時間範圍為固定的。較快消除凝膠時間的配方意指較低的平均溶解時間(MDT)。因此測試注射體積與配方中抗微生物劑的濃度以決定臨床前和臨床之理想參數。
實施例25-In vivo延長性釋放動力學
一組21隻天竺鼠(Charles River，雌性重量200-300g)被鼓室內注射50μL的17%丙烯F-127配方緩衝於280mOsm/kg且配方重量的1.5%至35%為抗微生物劑。動物在第一天被用藥。配方的釋放概況取決於外淋巴的分析。
實施例26-抗微生物劑配方於AIED動物範例的評估 方法與材料 免疫反應的誘導
National Institutes of Health-Swiss的雌性白子鼠(Harlan Sprague-Dawley,Inc.,Indianapolis,Inc.)重量為20至24g被拿來實驗。鑰孔戚血藍素(KLH;Pacific Biomarine Supply Co.,Venice,CA)懸浮於磷酸鹽緩衝液(PBS)(pH 6.4)，無菌透析PBS且離心兩次。沉澱物(KLH相關)溶解於PBS且皮下注射於動物的背部(0.2mg乳化於弗氏的完全佐劑)。動物被給予一個劑量(0.2mg KLH於弗氏的不完全佐劑，接著在十週後注射0.1mg KLH於5μl PBS(pH值6.4)透過鑽通過耳蝸囊的微孔。藉著手術顯微鏡和消毒技術以處理耳蝸。在耳後作一個切口，其為鑽一個洞進入水泡增加耳蝸底基部的岬彎，鐙骨動脈，圓窗利基的可見度。鐙骨動脈被燒灼並移除，鑽一個25μm的洞通過耳蝸囊進入側邊基彎的鼓階。KLH或PBS控制組緩慢地注射利用Hamilton注射筒與塑膠管至充滿抗原或控制物的玻璃微管。洞在注射後利用骨蠟封起來，剩餘的液體被移除。每隻動物只有一個耳蝸接受KLH治療。
治療
KLH與控制組老鼠被分成兩組(每組n=10)。實施例4的抗微生物劑配方被用於其中一組的圓窗膜上。不含更昔洛韋的控制配方用於第二組。抗微生物劑和控制配方在初次用藥的三天後再一次用藥。這些動物在治療七天後被終止生命。
結果分析 電生理測試
每隻動物每個耳朵的聽性腦幹反應閾值(ABR)之聽力閾值刺激在實驗前和實驗程序一週後被測量。動物被放置於單壁聲展台(Industrial Acoustics Co,Bronx,NY,USA)的加熱墊上。皮下電極(Astro-Med,Inc. Grass Instrument Division,West Warwick,RI,USA)被插入頂點(活性電極)，乳突(參考)，和後腿(地極)。利用電腦產生刺激(0.1毫秒)且傳至放置在外耳道，裝有耳鏡的Beyer DT 48,200Ohm音響。記錄的ABR被擴增且由電池驅動的預放大器數值化並輸入Tucker-Davis Technologies ABR記錄系統以致電腦可控制刺激，記錄，及平均功能(Tucker Davis Technology,Gainesville,FL,USA)。對動物進行5-dB步驟成功地減少振幅刺激，且刺激鎖定活動的記錄被平均(n=512)且展示。閾值的定義為刺激程度介於沒有明確偵測反應和明確的識別反應。
組織化學分析
動物被麻醉且終止生命透過在心室內灌注溫的肝素鹽水接著用約40ml高碘-賴氨酸-多聚甲醛(最終濃度4%多聚甲醛)固定。右邊顳骨立即移除且利用5%乙二胺四醋酸緩衝液(pH 7.2)脫鈣14天(4℃)。脫鈣之後，顳骨浸泡於理想切割溫度(OCT)化合物(Tissue-Tek,Miles Inc.,Elkhart,IN)的增加濃度系列中(50%，75%，100%)，極速冷凍(-70℃)，且平行於耳蝸軸作低溫切片(4μm)。切片接著作蘇木精和伊紅(H&E)染色並作免疫組織化學分析。
發炎反應的嚴重程度的評估根據鼓階的細胞滲透數量，且每個耳蝸都被給予一個公正的分數。分數為0代表沒有發炎反應，分數為5代表所有的耳蝸彎有嚴重滲透的發炎反應細胞。
實施例27-抗微生物劑配方於中耳炎動物範例的評估 中耳炎的誘導
有正常中耳的健康成熟龍貓重量為400至600g，在此研究中利用耳鏡檢查和鼓室測壓法來確定。在預防接種的24小時之前先作耳咽管阻塞以防止接種體從耳咽管流出。一毫升的3型肺炎鏈球菌株在4-h-指數生長期(含約40菌落形成單位(CFU))被直接放進龍貓兩邊中耳的下鼓室水泡。控制組老鼠用一毫升無菌的PBS接種。
治療
接種肺炎鏈球菌和控制組老鼠被分成兩組(每組n=10)。實施例1中含阿莫西林的抗微生物劑配方被用於一組動物的鼓室壁。不含阿莫西林的控制配方用於第二組。阿莫西林和控制配方在最初使用的三天後再次使用。動物在接受治療的七天後被終止生命。
結果分析
中耳液(MEF)在肺炎鏈球菌接種後1，2，6，12，24，48和72小時後取樣。培養量化MEF於綿羊血瓊脂，其量化門檻設在50CFU/ml。發炎反應細胞的量化利用血球計數器，和分化細胞的計數利用Wright's染色法。
實施例28-抗微生物劑配方於外耳炎動物範例的評估
外耳炎的誘導於20隻Sprague-Dawley大鼠利用塑膠移液器使耳道組織惡化。所有的大鼠在一天之內發展外耳炎(OE)。實施例2中含新黴素的微生物抑制配方被用於一半大鼠的耳朵，藉由注射管和針頭，另一半大鼠接受不含新黴素的相同配方。觀察外耳道組織的紅腫，其為病徵。利用光源顯微鏡來分析大鼠的活組織切片。
實施例29-治療耳梅毒的抗微生物劑配方之臨床試驗
此研究所挑選的病患為出現耳蝸前庭失調且血清梅毒呈陽性的徵狀。病患被分為兩組，測試組接受鼓室內用藥，其配方為實施例6結合肌肉內(IM)注射240萬單位的芐星青黴素G(梅毒的建議治療)，控制組接受實施例6之媒介物和耳部配方的微球，結合肌肉內注射240萬單位的芐星青黴素G。病患在使用活性劑之後被監測其聽力之改善，耳鳴，眩暈，和眼球震顫。臨床試驗的初期結果為治療後6個月改善耳蝸前庭功能。接受實施例6中配方和建議治療病患的結果相較於只接受耳部配方媒介物和建議治療病患的結果，以決定抗微生物劑配方區域傳遞之於梅毒耳部徵狀治療的效能。
實施例30-治療積液中耳炎的抗微生物劑配方結合鼓膜穿刺之臨床試驗
此研究的目的為決定含環丙沙星和地塞米松組合的合成物之使用結合鼓膜穿刺是否安全且有效於預防及/或治療有耳管病患的中耳感染。
研究類型 ：介入
研究設計 ：此為不劣於開放式作業研究以比較現有標準護理與使用延長性釋放鼓室內合成物與鼓膜穿刺的結合。現有標準護理在手術之後需使用耳滴劑5-7天。此研究的設計為測試是否在手術時使用持續性釋放合成物可排除門診治療。此假設為在手術時使用延長性釋放合成物的單一注射不會比手術後使用耳滴劑差。
包含條件：
6個月大至12歲，單耳或雙耳患急性積液中耳炎
病患除了在一年內放置耳管外並沒動耳部手術
病患不能有會負面影響此研究的其他疾病或狀況
病患不能在研究期間要求其他系統性微生物抑制治療
鎮痛藥(除了對乙醯氨基酚)的使用為不允許的
病患不能已經患有感覺神經性聽力損失
排除條件 ：年紀
研究程序 ：二十個病患被分成兩組。第一組在手術過程中接受含微小化環丙沙星和微小化地塞米松延長性釋放合成物注射，其配製根據實施例22。每個病患會接受鼓膜穿刺以放置耳管。在手術過程中，醫生會在鼓膜切口還在時清理耳內積液，注射測試合成物進入中耳腔。在注射延長性釋放合成物至中耳腔之後將管子嵌入。
第二組病患會在手術後5-7天接受含非微小化環丙沙星和非微小化地塞米松耳滴劑作為立即性釋放成分。
病患每週回門診檢查為期一個月。兩組之間任何不同的治療結果都被記錄。
初期結果測量 ：停止耳漏的時間經病患的父母或監護人記錄。
二次結果測量 ：臨床治癒率；微生物結果；治療失敗；疾病復發。
比較每組病患的治療結果來決定是否使用含環丙沙星和地塞米松延長性釋放合成物結合鼓膜穿刺法不劣於在手術後使用含環丙沙星和地塞米松的耳滴劑以減少因鼓膜穿刺所引起的耳漏，感染，或發炎現象。
本發明偏好的實施例在此提及，此實施例僅為舉例。在此所述實施例的各種替代方案為選擇性的使用在本發明中。以下的聲明定義為本發明的範圍與其聲明所含範圍內的方法與結構與其同性質的都被包括在內。
圖1說明持續性與非持續性釋放因子的比較；
圖2說明Blanose羧甲基纖維素(CMC)水性液體的黏性作用；
圖3說明甲基纖維素水性液體的黏性作用；
圖4說明耳部的解剖構造；及
圖5四種分子協調釋放活性劑之預測
(無元件符號說明)

Claims (7)

  1. 一種耳部-可接受熱可逆凝膠組合物，包含多微粒抗微生物劑或其藥學上可接受鹽類；及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；其中於單次投與後，該組合物可於耳中持續釋放該抗微生物劑達至少五天的期間。
  2. 如請求項1之耳部-可接受熱可逆凝膠組合物，其中該抗微生物劑之型態基本上為微小化粒子。
  3. 如請求項1之耳部-可接受熱可逆凝膠組合物，其中該聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物為泊洛沙姆407(poloxamer 407)。
  4. 如請求項1之耳部-可接受熱可逆凝膠組合物，其係用於治療選自下列之耳疾或狀況：外耳炎，中耳炎，雷氏症候群，內耳梅毒，自身免疫性內耳疾病(AIED)，梅尼爾氏病及前庭神經炎。
  5. 如請求項1之耳部-可接受熱可逆凝膠組合物，其係用於與鼓膜穿刺組合使用。
  6. 如請求項1之耳部-可接受熱可逆凝膠組合物，其中該抗微生物劑係選自阿莫西林(amoxicillin)、慶大黴素(gentamicin)、青黴素(penicillin)及新黴素(neomycin)。
  7. 如請求項1之耳部-可接受熱可逆凝膠組合物，其中該抗微生物劑係環丙沙星(ciprofloxacin)。
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