KR20110033295A - 귀 질병 치료를 위한 제어 방출형 항미생물성 조성물 및 방법 - Google Patents

귀 질병 치료를 위한 제어 방출형 항미생물성 조성물 및 방법 Download PDF

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앤드류 엠 트래멀
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파브리스 피우
루이스 에이 델러머리
퀴앙 이
칼 르벨
마이클 크리스토퍼 스카이프
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Abstract

본원은 표적 귀 구조물(들)에 관류를 통해서 또는 그 구조물 상에 직접 적용을 통해서, 귀 질환 또는 병태를 앓고있는 개체에 국소 투여되는 항미생물제 조성물 및 조제물을 사용하는 귀 질환 또는 병태의 치료를 위한 방법 및 조성물을 개시한다.

Description

귀 질병 치료를 위한 제어 방출형 항미생물성 조성물 및 방법{CONTROLLED RELEASE ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF OTIC DISORDERS}
상호 참조 문헌
본 출원은 2008년 7월 21일 출원된 미국 가출원 제61/082,450호; 2008년 7월 25일 출원된 미국 가출원 제61/083,871호; 2008년 9월 4일 출원된 미국 가출원 제61/094,384호; 2008년 9월 29일 출원된 미국 가출원 제61/101,112호; 2008년 12월 22일 출원된 미국 가출원 제61/140,033호; 2009년 4월 21일 출원된 미국 출원 제12/427,663호; 및 2009년 5월 14일 출원된 미국 출원 제12/466,310호의 혜택을 주장하며; 이들 문헌을 전체로 참조하여 본원에 포함시킨다.
척추동물은 머리의 반대면에 대칭적으로 위치한 한쌍의 귀를 가진다. 귀는 소리를 감지하는 감각 기관 및 균형과 체위를 유지하는 기관으로서 기능한다. 일반적으로 귀는 외이, 중이(auris media 또는 middle ear)와 내이(auris interna 또는 inner ear))의 3부분으로 분류된다.
본원은 귀의 1 이상의 구조물 또는 영역에 원하는 제제를 제어 방출하기 위한 조성물, 조제물, 제조 방법, 치료 방법, 용도, 키트 및 전달 디바이스를 기술한다.
본원은 귀 질병을 치료하기 위해, 귀, 또는 이의 표적 부분에 1 이상의 항미생물제를 전달하기 위한 제어 방출형 조제물을 개시한다. 일부 구체예에서, 항미생물제는 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 항원생동물제, 및/또는 항기생충제이다. 일부 구체예에서, 항미생물제는 단백질, 항체, DNA, 탄수화물, 무기 화합물, 유기 화합물, 또는 이의 조합이다. 일부 구체예에서, 항미생물제는 소형 유기 분자이다.
일부 구체예에서, 귀의 표적 부분은 중이이다. 다른 구체예에서, 귀의 표적 부분은 내이 또는 이의 특정 구조부이다. 다른 구체예에서, 귀의 표적 부분은 중이이다. 또 다른 구체예에서, 귀의 표적 부분은 중이 및 내이 둘 모두이다. 일부 구체예에서, 제어 방출형 조제물은 중이 및/또는 내이에 항미생물제를 전달하기 위한 급속(rapid) 또는 즉시(immediate) 방출 성분을 더 포함한다. 모든 조제물은 중이 및/또는 내이 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 구체예에서, 제어 방출형 조성물은 추가의 항미생물제, 항염증제, 코르티코스테로이드, 세포독성제, 항-TNF제, 콜라겐, 감마글로불린, 인터페론, 혈소판 활성인자 길항제, 산화질소 합성효소 억제제, 또는 이의 조합을 포함한, 추가 치료제를 더 포함한다. 다른 측면에서, 추가 치료제는 즉시 방출 제제 또는 제어(controlled) 방출 제제이다.
본원은 귀에 항미생물제를 전달하기 위한 제어 방출형 조제물을 개시한다. 일부 구체예에서, 조성물은 이 조성물이 와우창능, 정원창 또는 고막강과 접촉하도록 투여된다.
본 발명에 기술한 귀 조제물 및 치료 방법은 종래 당분야에서 기술한 조제물 및 치료 방법에서 이전에 인식하지 못한 한계를 극복한 수많은 장점을 갖는다.
무균성
내이의 환경은 격리된 환경이다. 내림프액 및 외림프액은 정지 유체이고 순환계와 인접하여 접촉되지 않는다. 혈액-내림프액 장벽 및 혈액-외림프액 장벽을 포함하는, 혈액-미로-장벽(BLB)은 미로 공간(즉, 전정과 와우각 공간) 내 특수화된 상피 세포 사이의 치밀 이음부(tight junction)로 이루어진다. BLB의 존재는 내이의 격리된 미세환경으로의 활성제(예를 들어, 항미생물제) 전달을 제한한다. 귀의 유모 세포는 내림프액 또는 외림프액에 침액되고 유모 세포의 기능을 위해 칼륨 이온의 와우관 재순환이 중요하다. 내이가 감염되는 경우, 백혈구 및/또는 면역글로불린(예를 들어, 미생물 감염에 반응하여)이 내림프액 및/또는 외림프액으로 유입되고, 이러한 백혈구 및/또는 면역글로불린의 유입에 의해 내이 유체의 미세한 이온 조성이 전복된다. 일부 예에서, 내이 유체의 이온 조성 변화는 청력 상실, 균형감 상실 및/또는 청각 구조의 골화를 초래한다. 일부 예에서는, 극소량의 발열원 및/또는 미생물이더라도 내이의 격리된 미세환경에서 감염 및 관련된 생리적 변화를 촉발시킬 수 있다.
감염에 대한 내이의 감수성으로 인해, 귀 조제물은 종래 당분야에서 지금까지 인식하지 않고 있던 무균성 수준을 요구한다. 본 발명은 낮은 미생물오염량(bioburden)으로 제조되거나 또는 엄격한 무균 요건으로 멸균되고 중이 및/또는 내이에 투여하기 적합한 귀 조제물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 귀에 적합한 조성물은 발열원 및/또는 미생물이 실질적으로 없다.
내이 환경과의 적합성( compatibility )
본원은 와우각 전위에 어떠한 변화도 일으키지 않고 외림프액 및/또는 내림프액에 적합한 이온 균형성을 갖는 귀 제제를 기술한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조제물의 오스몰농도(osmolarity)/오스몰랄농도(osmolaliry)는 예를 들어, 적절한 염 농도(예를 들어, 나트륨 염 농도)를 사용하거나 또는 조제물이 내림프액 적합성 및/또는 외림프액 적합성(즉, 내림프액 및/또는 외림프액과 등장성)이 되도록하는 장성 제제를 사용하여 조정된다. 일부 예에서, 본원에 기술된 내림프-적합성 및/또는 외림프-적합성 조제물은 내이 환경에 대한 장애를 최소한으로 야기하고 투여시 포유동물(예를 들어, 인간)에게 불편함(예를 들어, 현기증)을 최소로 일으킨다. 또한, 상기 조제물은 생분해성 및/또는 분산성, 및/또는 아니면 내이 환경에 무독성인 중합체를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 보존제를 함유하지 않고 청각 구조물에 장애(예를 들어, pH 또는 삼투몰농도 변화, 자극 등)를 최소로 일으킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 귀 구조에 무자극성 및/또는 무독성인 항산화제를 포함한다.
투약 빈도
귀 조제물에 대한 현행 치료 표준법은 1일 다수회 주사 투약 스케쥴을 포함하여, 수 일(예를 들어, 최대 2주) 동안 점적약 또는 주사(예를 들어, 고실내 주사)를 다수회 투여하는 것을 요구한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 귀 조제물은 제어 방출형 조제물이고, 현행 치료 표준법과 비교하여 감소된 투약 빈도로 투여된다. 일부 예에서, 귀 제제가 고실내 주사를 통해 투여될 경우, 낮은 투여 빈도는 중이 및/또는 내이 질환, 질병 또는 병태 치료를 받고 있는 개체에서 다수회 고실내 주사로 인해 초래되는 불편함을 완화시킨다. 일부 예에서, 낮은 고실내 주사 투여 빈도는 고막의 영구 손상(예를 들어, 천공) 위험성을 감소시킨다. 본원에 기술된 조제물은 내이 환경으로 활성 제제를 일정(constant), 지속(sustained), 장기간(extended), 지연(delayed) 또는 펄스(pulsatile) 방출 속도로 제공하여, 귀 질병 치료시 약물 노출에 있어 임의의 가변성을 제거한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 정원창(내이 약물 흡수의 주요 부위)과 접촉에서의 가변성을 제거한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 중이에서의 짧은 체류 시간을 제거한다.
치료 지수
본원에 기술된 귀 조제물은 이도, 또는 귀의 전정에 투여된다. 예를 들어, 전정 기관 및 달팽이관으로의 접근은 정원창막, 난원창/등골 족판, 환상 인대를 포함한 중이를 통해서, 그리고 이낭/측두골을 통해서 일어나게 된다. 본원에 기술한 조제물의 귀 투여는 활성 제제의 전신 투여와 연관된 독성(예를 들어, 간독성, 심장독성, 위장 부작용, 신장 독성 등)을 피할 수 있다. 일부 예에서, 귀에서의 국소 투여는 활성 제제의 전신 축적없이 활성 제제를 표적 장기(예를 들어, 내이)에 도달할 수 있게 한다. 일부 예에서, 귀에 국소 투여는 그렇지 않으면 용량-제한 전신 독성을 가질 수 있는 활성 제제에 대해 보다 높은 치료 지수를 제공한다.
유스타키오관으로의 배수 방지
일부 예에서, 액상 조제물의 단점은 이들이 유스타키오관으로 적하되는 경향이 있어 내이로부터 이러한 조제물이 빠르게 제거될 수 있다는 점이다. 본원은, 일부 구체예에서, 체온에서 겔 상태이고 장기간 동안 표적 귀 표면(예를 들어, 정원창)과 접촉된 상태로 존재하는 중합체를 포함하는 귀 조제물을 제공한다. 일부 구체예에서, 조제물은 이 조제물이 귀 점막 표면에 부착될 수 있도록 점막부착제를 더 포함한다. 일부 예에서, 본원에서 기술한 귀 조제물은 유스타키오관을 통한 활성 제제의 배수 또는 누수로 인한 치료적 혜택의 약화를 피할 수 있다.
일부 구체예들의 설명
본원에서는 항미생물제의 치료 유효량, 제어 방출형 귀 허용되는 부형제 및 귀 허용되는 비히클을 포함하는 귀 질병 치료를 위한 제어 방출형 조성물 및 디바이스를 개시한다. 일 측면에서, 제어 방출형 귀-허용되는 부형제는 귀 허용되는 중합체, 귀 허용되는 증점제, 귀 허용되는 겔, 귀 허용되는 페인트, 귀 허용되는 미세구, 미세캡슐 또는 미립자, 귀 허용되는 동일계(in situ) 형성 스폰지재, 귀 허용되는 히드로겔, 귀 허용되는 리포솜, 귀 허용되는 나노캡슐, 나노입자 또는 나노구, 귀 허용되는 열가역성 겔, 귀 허용되는 발포체, 귀 허용되는 제로겔, 또는 이의 조합이다. 일부 특정 구체예에서, 귀 허용되는 증점제는 카보머, 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검, 셀룰로스 중합체 또는 이의 조합이다. 또 다른 구체예에서, 귀 허용되는 증점제는 약 1,000∼1,000,000 센티푸아즈의 점도를 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 또 다른 측면에서, 귀 허용되는 증점제는 약 50,000∼1,000,000 센티푸아즈의 점도를 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 항미생물제 조제물 또는 조성물은 항성성 유지를 보장하기 위한 표적 귀 구조의 오스몰농도 또는 오스몰랄농도에 최적이다.
일부 구체예에서, 표적 귀 구조물의 항상성 유지가 보장되도록 pH와, 실제 오스몰랄 농도 또는 오스몰농도를 고려하여 조성물을 제제화한다. 외림프액에 적합한 오스몰농도/오스몰랄농도는 본원에 개시된 약학 조제물의 투여 동안 표적 귀 구조물의 항상성을 유지하기 위한 실제/도달가능한 오스몰농도/오스몰랄농도이다.
예를 들어, 외림프액의 오스몰농도는 약 270∼300 mOsm/L이고, 본원에 개시된 조성물은 경우에 따라서 약 150∼약 1000 mOsm/L의 실제 오스몰농도를 제공하도록 제제화된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 표적 작용 부위(예, 내이 및/또는 외림프액 및/또는 내림프액)에서 약 150∼약 500 mOsm/L 내의 실제 및/또는 도달가능한 오스몰농도를 제공한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 표적 작용 부위(예, 내이 및/또는 외림프액 및/또는 내림프액)에서 약 200∼약 400 mOsm/L 내의 실제 오스몰농도를 제공한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 표적 작용 부위(예, 내이 및/또는 외림프액 및/또는 내림프액)에서 약 250∼약 320 mOsm/L 내의 실제 오스몰농도를 제공한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 표적 작용 부위(예, 내이 및/또는 외림프액 및/또는 내림프액)에서 약 150∼약 500 mOsm/L, 약 200∼약 400 mOsm/L, 또는 약 250∼약 320 mOsm/L 내의 외림프액에 적절한 오스몰농도를 제공한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 표적 작용 부위(예, 내이 및/또는 외림프액 및/또는 내림프액)에서 약 150∼약 500 mOsm/kg, 약 200∼약 400 mOsm/kg, 또는 약 250∼약 320 mOsm/kg 내의 외림프액에 적절한 오스몰랄농도를 제공한다. 유사하게, 외림프액의 pH는 약 7.2∼7.4이고, 본 발명의 조제물의 pH가 (예컨대, 완충제를 사용하여) 약 5.5∼약 9.0, 약 6.0∼약 8.0 또는 약 7.0∼약 7.6의 외림프액에 적절한 pH가 되도록 제제화한다. 특정 구체예에서, 조제물의 pH는 약 6.0∼약 7.6이다. 특정 예에서, 내림프액의 pH는 약 7.2∼7.9이고, 본 발명의 조제물의 H가 (예컨대, 완충제를 사용하여) 약 5.5∼약 9.0, 약 6.5∼약 8.0 또는 약 7.0∼약 7.6 내의 pH가 되도록 제제화한다.
일부 측면에서, 제어 방출형 귀 허용되는 부형제는 생분해성이다. 일부 측면에서, 제어 방출형의 귀 허용되는 부형제는 생체제거된다(예컨대, 소변, 대변 또는 다른 제거 경로를 통해 제거 및/또는 분해된다). 또 다른 측면에서, 제어 방출형 조성물은 귀 허용되는 점막부착제, 귀 허용되는 침투 증진제 또는 귀 허용되는 생접착제를 추가로 포함한다.
일 측면에서, 제어 방출형 항미생물제 조성물은 바늘 및 주사기, 펌프, 미세주사 디바이스 또는 이의 조합인, 약물 전달 디바이스를 이용하여 전달된다. 일부 구체예에서, 제어 방출형 조성물의 항미생물제는 제한 또는 비전신 방출형이거나, 전신 투여시 독성이 있거나, 불충분한 pK 특성, 또는 이의 조합을 갖는다. 일부 측면에서, 항미생물제는 소형 분자이다.
본원은 또한, 귀에 항미생물제 제어 방출형 조제물을 국소 투여하는 것을 포함하는 귀 질병을 치료하기 위한 방법을 개시한다. 본원에 개시한 조제물로 치료가능한 귀 질병은 외이염, 중이염, 람세이 헌트 증후군, 이매독, 자가면역성 내이 질환(AIED), 메니에르병 및 전정 신경세포염을 포함한다. 일부 구체예에서, 귀 질병을 치료하기 위한 방법은 본원에 개시된 임의의 조성물을 매 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 13, 14, 또는 15일마다 1회 이상; 또는 주 1회 이상, 격주 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회 또는 6주마다 1회; 또는 매월 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 4개월마다 1회, 5개월마다 1회, 6개월마다 1회, 7개월마다 1회, 8개월마다 1회, 9개월마다 1회, 10개월마다 1회, 11개월마다 1회 또는 12개월마다 1회 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 제어 방출형 조제물은 제어 방출형 조제물의 후속 투약 사이에 지속적인 용량의 항미생물제를 내이에 제공한다. 즉, 단지 일례로서, 항미생물제 제어 방출형 조제물의 새로운 용량을 고실내 주사를 통해 정원창막에 10일마다 투여하면, 제어 방출형 조제물은 10일 기간 동안 내이(예컨대, 정원창막을 통해)에 항미상물제의 유효량을 제공한다.
일 측면에서, 조성물은 이 조성물이 와우창능, 정원창막 또는 고실강과 접촉하도록 투여된다. 일 측면에서, 조성물은 고실내 주사로 투여된다.
본원은 미생물 감염과 연관된 귀 질환 또는 병태를 치료하기 위해 치료적으로 유효한 양의 항미생물제를 포함하는 약학 조성물 또는 디바이스를 제공하고, 이러한 약학 조성물 또는 디바이스는 항미생물제의 실질적으로 저분해성 산물을 포함하며, 약학 조성물 또는 디바이스는 하기 (i)∼(ix)로부터 선택된 2 이상의 특징을 추가로 포함한다:
(i) 약 0.1 중량%∼약 10 중량%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염;
(ii) 약 14 중량%∼약 21 중량%의 일반식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체;
(iii) 약 5.5∼약 8.0의 pH를 제공하도록 완충시키는 멸균수 충분량;
(iv) 다중입자 항미생물제;
(v) 약 19℃∼약 42℃의 겔화 온도;
(vi) 조제물 1 그램당 약 50 콜로니 형성 단위(cfu) 미만의 미생물학적 제제;
(vii) 피험체 체중 1 kg 당 약 5 내독소 단위(EU) 미만;
(viii) 항미생물제에 대한 약 30 시간의 평균 용해 시간; 및
(ix) 약 100,000 cP∼약 500,000 cP의 겉보기 점도.
일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 3 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 4 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 5 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 6 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 7 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 모두를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 하기 (i)∼(iv)을 포함한다:
(i) 약 0.1 중량%∼약 10 중량%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염;
(ii) 약 14 중량%∼약 21 중량%의 일반식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체;
(iii) 다중입자 항미생물제; 및
(iv) 약 100,000 cP∼약 500,000 cP의 겉보기 점도.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 하기 (i)∼(v)를 포함한다:
(i) 약 0.1 중량%∼약 10 중량%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염;
(ii) 약 14 중량%∼약 21 중량%의 일반식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체;
(iii) 다중입자 항미생물제;
(iv) 약 19℃∼약 42℃의 겔화 온도;
(v) 항미생물제에 대한 약 30 시간의 평균 용해 시간.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 하기 (i)∼(iv)을 포함한다:
(i) 다중입자 항미생물제;
(ii) 약 19℃∼약 42℃의 겔화 온도;
(iii) 항미생물제에 대한 약 30 시간의 평균 용해 시간; 및
(iv) 약 100,000 cP∼약 500,000 cP의 겉보기 점도.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 하기 (i)∼(ii)을 포함한다:
(i) 다중입자 항미생물제; 및
(ii) 항미생물제에 대한 약 30 시간의 평균 용해 시간.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 약 150∼500 mOsm/L의 실제 오스몰농도를 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 약 200∼400 mOsm/L의 실제 오스몰농도를 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 약 250∼320 mOsm/L의 실제 오스몰농도를 제공한다.
일부 구체예에서, 항미생물제는 3일 이상의 기간 동안 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스로부터 방출된다. 일부 구체예에서, 항미생물제는 5일 이상의 기간 동안 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스로부터 방출된다. 일부 구체예에서, 항미생물제는 10일 이상의 기간 동안 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스로부터 방출된다. 일부 구체예에서, 항미생물제는 14일 이상의 기간 동안 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스로부터 방출된다. 일부 구체예에서, 항미생물제는 1개월 이상의 기간 동안 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스로부터 방출된다.
일부 구체예에서, 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스는 항미생물제를 중성 화합물, 유리산, 유리 염기, 염 또는 프로드러그로서 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스는 항미생물제를 중성 화합물, 유리산, 유리 염기, 염 또는 프로드러그, 또는 이의 조합으로서 포함한다. 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스의 일부 구체예에서, 항미생물제는 에스테르 프로드러그 또는 포스페이트 프로드러그의 형태로 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 즉시 방출 제제로서 1 이상의 항미생물제, 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 약학 조성물 또는 디바이스는 귀 허용되는 열가역성 겔이다. 약학 조성물 또는 디바이스의 일부 구체예에서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체는 생체제거된다.
일부 구체예에서, 약학 조성물 또는 디바이스는 침투 증진제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물 또는 디바이스는 염료를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 약학 조성물 또는 디바이스는 즉시 방출 제제로서 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 이의 조합을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 약학 조성물 또는 디바이스는 항미생물제를 다중입자로서 포함한다. 약학 조성물 또는 디바이스의 일부 구체예에서, 항미생물제는 실질적으로 마이크론화된 입자 형태로 존재한다. 약학 조성물 또는 디바이스의 일부 구체예에서, 항미생물제는 마이크론화된 항미생물제 분말 형태로 존재한다.
일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 화학식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체를 약 10 중량% 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 화학식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체를 약 15 중량% 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 화학식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체를 약 20 중량% 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 화학식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체를 약 25 중량% 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.01%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.05%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 약 1%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 약 2.5%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 약 5%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 약 10%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 약 20%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 약 30%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 약 40%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조성물의 중량을 기준으로 약 50%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 pH가 약 5.5∼약 8.0이다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 pH가 약 6.0∼약 8.0이다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 pH가 약 6.0∼약 7.6이다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 pH가 약 7.0∼약 7.6이다.
일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조제물 1 그램당 100 콜로니 형성 단위(cfu) 미만의 미생물학적 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조제물 1 그램당 50 콜로니 형성 단위(cfu) 미만의 미생물학적 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 조제물 1 그램당 10 콜로니 형성 단위(cfu) 미만의 미생물학적 제제를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 피험체 체중 1 kg당 5 내독소 단위(EU) 미만을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 피험체 체중 1 kg당 4 내독소 단위(EU) 미만을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 약 19℃∼약 42℃의 겔화 온도를 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 약 19℃∼약 37℃의 겔화 온도를 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 약 19℃∼약 30℃의 겔화 온도를 제공한다.
일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 항염증제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 실질적으로 마이크론화된 입자 형태로 존재하는 항염증제를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 약학 조성물 또는 디바이스는 귀 허용되는 열가역성 겔이다. 일부 구체예에서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체는 생분해성이고/이거나 생체제거된다(예컨대, 이 공중합체는 생분해 공정, 예컨대 소변, 대변 등으로의 제거에 의해 신체로부터 제거된다). 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 점막부착제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 침투 증진제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 증점제를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 염료를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 바늘과 주사기, 펌프, 미세주입 디바이스, 윅, 동일계 형성 스폰지재 또는 이의 조합으로부터 선택된 약물 전달 디바이스를 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제한 또는 비전신 방출형이거나, 전신 독성이 있거나, PK 특성이 불충분하거나 또는 이의 조합을 갖는 약학 조성물 또는 디바이스이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 약학 조성물 또는 디바이스의 pH가 약 6.0∼약 7.6인 약학 조성물 또는 디바이스이다.
본원에 개시된 조성물 또는 디바이스의 일부 구체예에서, 화학식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체 대 증점제의 비율은 약 40:1∼약 5:1이다. 일부 구체예에서, 증점제는 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다.
일부 구체예에서, 귀 질환 또는 병태는 외이염, 중이염, 람세이 헌트 증후군, 이매독, AIED, 메니에르병 또는 전정 신경세포염이다.
또한, 본원은 귀 중재술과 연관된 감염 또는 염증을 완화하는 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 항미생물제의 치료 유효량을 포함하는 고실내 조성물 또는 디바이스를 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물 또는 디바이스는 항미생물제의 실질적으로 저분해성 산물을 포함하고, 상기 조성물 또는 디바이스는 하기 (i)∼(ix)로부터 선택되는 2 이상의 특징을 추가로 포함한다:
(i) 약 0.1 중량%∼약 10 중량%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염;
(ii) 약 14 중량%∼약 21 중량%의 일반식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체;
(iii) 약 5.5∼약 8.0의 pH를 제공하도록 완충시키는 멸균수 충분량;
(iv) 다중입자 항미생물제;
(v) 약 19℃∼약 42℃의 겔화 온도;
(vi) 조제물 1 그램당 약 50 콜로니 형성 단위(cfu) 미만의 미생물학적 제제;
(vii) 피험체 체중 1 kg 당 약 5 내독소 단위(EU) 미만;
(viii) 약 30 시간의 평균 용해 시간; 및
(ix) 약 100,000 cP∼약 500,000 cP의 겉보기 점도.
일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 3 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 4 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 5 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 6 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 7 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 모두를 포함한다.
또한, 본원은 미생물 감염과 연관된 귀 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 항미생물제의 치료 유효량을 포함하는 고실내 조성물 또는 디바이스를 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물 또는 디바이스는 항미생물제의 실질적으로 저분해성 산물을 포함하고, 상기 조성물 또는 디바이스는 하기 (i)∼(ix)로부터 선택되는 2 이상의 특징을 추가로 포함한다:
(i) 약 0.1 중량%∼약 10 중량%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염;
(ii) 약 14 중량%∼약 21 중량%의 일반식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체;
(iii) 약 5.5∼약 8.0의 pH를 제공하도록 완충시키는 멸균수 충분량;
(iv) 다중입자 항미생물제;
(v) 약 19℃∼약 42℃의 겔화 온도;
(vi) 조제물 1 그램당 약 50 콜로니 형성 단위(cfu) 미만의 미생물학적 제제;
(vii) 피험체 체중 1 kg 당 약 5 내독소 단위(EU) 미만;
(viii) 항미생물제에 대한 약 30 시간의 평균 용해 시간; 및
(ix) 약 100,000 cP∼약 500,000 cP의 겉보기 점도.
일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 3 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 4 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 5 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 6 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 중 7 이상을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 상기 언급한 특징 모두를 포함한다.
상기 기술된 방법의 일부 구체예에서, 항미생물제는 3일 이상의 기간 동안 조성물 또는 디바이스로부터 방출된다. 상기 기술된 방법의 일부 구체예에서, 항미생물제는 5일 이상의 기간 동안 조성물 또는 디바이스로부터 방출된다. 상기 기술된 방법의 일부 구체예에서, 항미생물제는 10일 이상의 기간 동안 조성물 또는 디바이스로부터 방출된다. 상기 기술된 방법의 일부 구체예에서, 항미생물제는 실질적으로 마이크론화된 입자 형태로 존재한다.
방법의 일부 구체예에서, 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스는 항염증제를 추가로 포함한다. 방법의 일부 구체예에서, 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스는 실질적으로 마이크론화된 입자 형태로 존재하는 항염증제를 추가로 포함한다. 방법의 일부 구체예에서, 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스는 귀 중재술과 병용하여 투여된다. 방법의 일부 구체예에서, 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스는 귀 중재술 전에 투여된다. 방법의 일부 구체예에서, 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스는 귀 중재술 동안 투여된다. 방법의 일부 구체예에서, 상기 기술된 약학 조성물 또는 디바이스는 귀 중재술 후에 투여된다.
일부 구체예에서, 귀 및/또는 전정 질병은 외이염, 중이염, 람세이 헌트 증후군, 이매독, AIED, 메니에르병 또는 전정 신경세포염이다. 일부 구체예에서, 상기 기술된 임의의 항미생물성 조성물 또는 디바이스의 투여는 항생제 내성의 발병 위험성이 낮다.
도 1은 비지속 방출형 및 지속 방출형 조제물을 비교한 도면이다.
도 2는 블라노스(Blanose) 정제 CMC 수용액의 점도에 대한 농도의 영향을 예시한 도면이다.
도 3은 메토셀 수용액의 점도에 대한 농도의 영향을 예시한 도면이다.
도 4는 귀 해부도를 예시한 도면이다.
도 5는 4종의 조성물로부터 활성제의 예측되는 조율가능한 방출성을 도시한 도면이다.
본원은 외이염, 중이염, 람세이 헌트 증후군, 이매독, AIED, 메니에르병 또는 전정 신경세포염을 포함한, 귀 질병의 치료를 위한 제어 방출형 항미생물제 조성물 및 조제물을 제공한다. 일부 구체예에서, 항미생물제는 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 항원생동물제, 및/또는 항기생충제이다. 일부 구체예에서, 항미생물제는 단백질, 항체, DNA, 탄수화물, 무기 화합물, 유기 화합물, 또는 이의 조합이다. 일부 특정 구체예에서, 항미생물제는 소형 유기 분자이다. 다른 치료제와 항미생물제의 조합물을 비롯하여, 상이한 항미생물제의 조합물을 포함하는, 귀 질병의 치료에 유용한 치료제의 조합물을 포함하는 조성물이 또한 본원에 개시된 일정 구체예에 포함된다.
수영자 외이염이라고도 하는, 외이염(OE)은 외이 및/또는 이도의 염증이다. OE는 이도 피부 손상 이후 감염이 자리잡게 되는, 주로 외이의 박테리아(예를 들어, 슈도모나드 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)) 또는 진균(예를 들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 아스퍼질러스(Aspergillus))에 의해 야기된다. OE 증상은 귀앓이, 팽화 및 이루를 포함한다. 병태가 심각하게 진행되면, OE는 팽화 및 분비물로 인해 일시적인 전음성 청력 상실을 일으킬 수 있다. OE 치료는 일반적으로 항미생물제, 예를 들어 항균제 및 항진균제와 항염증제, 예를 들어 스테로이드의 조합물을 투여하여 수행되는, 악화된 병원체를 이도로부터 제거하고 염증을 감소시키는 것을 포함한다.
중이염(OM)은 중이의 염증이다. 박테리아 감염이 OM 사례 중 높은 비율을 차지하며, 사례 중 40% 이상은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 감염이 원인이다. 그러나, 다른 미생물을 비롯하여 바이러스도 OM 병태의 원인일 수있다. OM은 바이러스, 박테리아 또는 둘 모두에 의해 발병될 수 있기 때문에, 근원적인 병원체를 제거하기 위해 다양한 항미생물제를 사용한다.
매독은 스피로헤타 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum)에 의해 발병되는 성병이고, 막 미로염 및 속발성 수막염으로 인한, 귀 질병 특히 와우전정 질병을 일으킬 수 있다. 후천성 및 선천성 매독 둘 모두 귀 질병을 야기할 수 있다. 매독으로 인한 와우전정 질병의 증상은 흔히 다른 귀 질병, 예컨대 AIED 및 메니에르 질병의 증상과 유사하고, 이명, 난청, 현훈, 권태, 인후염, 두통, 및 피부 발진을 포함한다.
이매독(귀 증상을 보이는 매독)의 치료는 대체로 스테로이드와 항균제의 조합물을 포함한다. 이러한 치료는 염증을 줄이면서 스피로헤타 유기체를 제거하는데 효과적일 수 있다. 그러나, 트레포네마스는 체내 다른 부위에서 제거된 후에도 와우 및 전정 내림프액에 잔존할 수 있다. 따라서, 내림프액으로부터 스피로헤타 유기체를 완전하게 제거하기 위해서는 페니실린을 사용한 장기간 치료가 요구될 수 있다.
귀 질병, 예를 들어 OE, OM 및 이매독의 치료를 위한 전신 항미생물제 투여는, 혈청 내 순환 수준이 보다 높고, 표적 내이 장기 구조에서는 그 수준이 보다 낮아, 약물 농도에 가능성 있는 불균형을 일으킬 수 있다. 그 결과, 충분한 치료 유효량을 내이에 전달하기 위해서는 꽤 다량의 약물이 이러한 불균형을 극복하는데 필요하다. 또한, 생체이용성이 간에 의한 약물 물질대사로 인해 감소된다. 또한, 전신 약물 투여는 표적 부위로의 충분한 국소 전달을 실현하기 위해 요구되는 고혈청 용량으로 인한 전신 독성 및 부작용 가능성을 증가시킬 수 있다. 또한, 전신 독성은 투여된 치료제로부터 획득되는 임의의 혜택을 유효하게 제거하는 독성 대사물질이 형성되는, 치료제의 간 분해 및 프로세싱으로 인해 발생될 수 있다.
항미생물제의 전신 전달(일반적으로 세포에 유독한 것으로 이해됨)로 인한 유독성 및 부수적인 원치않는 부작용을 극복하기 위해, 본원은 중이 및/또는 내이 구조에 항미생물제를 국소 전달하기 위한 방법 및 조성물을 개시한다. 예를 들어, 전정 기관 및 달팽이관으로의 접근은 정원창막, 난원창/등골 족판, 환상 인대를 포함한 중이를 통해서, 그리고 이낭/측두골을 통해서 일어나게 된다. 추가의 또는 대안적인 구체예에서, 귀 제어 방출형 조제물은 고실내 주사를 통해 정원창막 상에 또는 그 부근에 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 귀 제어 방출형 조제물은 정원창 또는 와우창릉 영역 상으로 또는 그 부근으로 수술 조작 및 후이개 절개에 의한 진입을 통해 정원창 또는 와우창릉 상에 또는 그 부근에 투여된다. 대안적으로, 귀 제어 방출형 조제물은 주사기와 바늘을 통해 적용되며, 이때 바늘은 고막을 통해 삽입되어 정원창 또는 와우창릉 영역으로 안내된다.
또한, 내이의 국소 치료는 불충분한 pK 프로파일, 불충분한 흡수성, 낮은 전신 방출성, 및/또는 독성 문제를 갖는 제제를 포함하여, 이전에 바람직하지 않았던 치료제를 사용할 수 있게도 한다.
내이에 존재하는 생물학적 혈관 장벽을 비롯하여, 항미생물제 조제물 및 조성물의 국소 표적화 때문에, 이전에 특징규명된 유독성 또는 비효능성 항미생물제를 사용한 치료로 인한 부작용 위험성이 감소된다. 항미생물제 조성물의 국소 투여는 항생제를 전신 투여할 경우 항생제 내성이 발생할 위험성과 비교하여 항생제 내성이 발생할 위험성이 감소된다. 본원에 기술된 조성물은 예를 들어 치료 계획을 바꿀 필요없이(예를 들어, 항생제 내성의 발생으로 인해), 예컨대 아동의 재발성 귀 감염증을 포함하는, 재발성 귀 질환 또는 병태에 효과적이다. 따라서, 항미생물제(들)의 부작용 또는 비효율성때문에 이전에는 의사들이 거부했던 치료제를 포함하여, 외이염, 중이염, 람세이 헌트 증후군, 이매독, AIED, 메니에르병 및 전정 신경세포염을 포함한 귀 질환 또는 병태의 치료에서 항미생물제의 사용을 또한 본원 구체예의 범주로 고려한다.
또한, 본원에 개시된 구체예들에는 본원에 개시된 항미생물제 조제물 및 조성물과 조합하여 추가적인 중이 및/또는 내이 허용되는 제제의 사용이 포함된다. 이러한 제제들은, 사용되는 경우, 현훈, 이명, 청력 상실, 균형 장애, 감염, 염증 반응 또는 이의 조합을 포함한, 청력 상실 또는 평형감 상실 또는 자가면역 질병으로 인한 기능장애의 치료에 도움이 된다. 따라서, 현훈증, 이명, 청력 상실, 균형 장애, 감염증, 염증 반응 또는 이의 조합의 영향을 완화시키거나 또는 감소시키는 제제를 본원에 기술된 항미생물제(들)과 조합하여 사용하는 것을 또한 고려한다.
일부 구체예에서, 조성물은 즉시 방출 제제로서 항미생물제를 더 포함하고, 여기서 즉시 방출 항미생물제는 제어 방출 제제와 동일하거나, 다른 항미생물제이거나, 추가 치료제이거나, 또는 이의 조합이다. 일부 구체예에서, 조성물은 추가의 항미생물제, 항염증제, 코르티코스테로이드, 세포독성제, 항-TNF제, 콜라겐, 감마글로불린, 인터페론, 혈소판 활성인자 길항제, 산화질소 합성효소 억제제, 또는 이의 조합을 포함하는, 추가 치료제를 더 포함한다. 다른 측면에서, 추가 치료제는 즉시 방출 제제 또는 제어 방출 제제이다.
일부 구체예에서, 추가 치료제는 즉시 방출 제제이다. 일부 구체예에서, 추가 치료제는 제어 방출 제제이다.
따라서, 본원은 중이 및/또는 내이 구조를 국소적으로 치료하여, 항미생물제의 전신 투여로 인한 부작용을 피하는 제어 방출형 항미생물제 조제물 및 조성물을 제공한다. 국소 적용되는 항미생물제 조제물 및 조성물은 중이 및/또는 내이 구조물에 적합하고, 목적하는 중이 및/또는 내이 구조물, 예를 들어 와우 영역 또는 고실강에 직접 투여되거나, 또는 비제한적인 예로서 정원창막, 와우창릉 또는 난원창막을 포함하는 내이 영역과 직접 연통하는 구조물에 투여된다. 중이 또는 내이 구조물을 특이적으로 표적화함으로써, 전신 치료로 인한 부작용이 방지된다. 또한, 귀 질환을 치료하기 위해 제어 방출형 항미생물제 조제물 또는 조성물을 제공함으로써, 귀 질환을 앓고 있는 개체 또는 환자에게 항미생물제의 일정하고/하거나 장기적인 항미생물제의 공급원이 제공되어, 치료 가변성을 감소시키거나 또는 제거한다.
치료제의 고실내 주사는 고막 뒤에서 중이 및/또는 내이로 치료제를 주사하는 기술이다. 이 기술의 초기 성공에도 불구하고(Schuknecht, Laryngoscope (1956) 66, 859-870), 여전히 일부 도전점들이 존재한다. 예를 들어, 내이로의 약물 흡수 부위인, 정원창막으로의 접근이 용이하지 않을 수 있다.
그러나, 고실내 주사는 현행 이용가능한 치료 계획에서 제기되지 않았던 몇몇 인지되지 않은 문제들, 예컨대 외림프액 및 내림프액 오스몰농도 및 pH 변화, 및 직접적이거나 간접적으로 내이 구조를 손상시키는 병원체 및 내독소의 유입 등을 야기시킨다. 당분야에서 이러한 문제들을 인지하지 못했던 이유 중 하나는 내이가 특수한 제제 도전점을 가지고 있어, 승인된 고실내 조성물이 없었기 때문이다. 따라서, 신체의 다른 부분에 대해 개발된 조성물은 고실내 조성물과 관련성이 거의 없거나 없다.
인간에게 투여하는데 적합한 귀 조제물에 대한 요건(예를 들어, 무균도, pH, 삼투압 등)에 관해 종래 당분야에는 어떠한 지침도 존재하지 않는다. 종간 동물의 귀 사이에는 광범위한 해부학적 차이가 존재한다. 귀 구조에 있어 종간 편차의 결론은 때때로 내이 질환의 동물 모델은 임상 승인을 위해 개발중인 치료제를 시험하는 도구로서 신뢰할 수 없다는 것이다.
본원에서는 pH, 오스몰농도, 이온 균형성, 무균성, 내독소 및/또는 발열원 수준에 대한 엄격한 기준을 만족하는 귀 조제물을 제공한다. 본원에서 기술하는 귀 조성물은 내이의 미세환경(예를 들어, 외림프)에 적합하고, 인간에 투여하기 적절하다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 염료를 포함하여 투여된 조성물의 시각화를 보조하므로 고실내 치료제의 전임상 및/또는 임상 개발 동안 침습성 시술(예를 들어, 외림프 제거 등)의 필요성이 제거된다.
본원은 표적화된 귀 구조물을 국소 치료하여, 항미생물제 조제물 및 조성물의 전신 투여로 인한 부작용을 피할 수 있는 제어 방출형 항미생물제 조제물 및 조성물을 제공한다. 국소 적용된 항미생물제 조제물 및 조성물 및 디바이스는 표적화된 귀 구조물에 적합하며, 목적하는 표적 귀 구조물, 예컨대 와우각 부위, 고실강 또는 외이에 직접 투여되거나, 또는 비제한적인 예로서 정원창막, 와우창릉 또는 난원창막을 포함하는 내이 영역과 직접 연통하는 구조물에 투여된다. 귀 구조물을 특이적으로 표적화함으로써, 전신 처리로 인한 부작용이 방지된다. 또한, 임상적 연구 결과 와우각의 외림프액에 장기간 약물을 노출시키는 것에 의한 이점을 나타내는 것으로 확인되었으며, 예를 들어 복수의 원인에 대해 치료제가 제공되는 경우 돌발성 난청의 임상적 효능을 향상시킨다. 따라서, 귀 질환을 치료하기 위해 제어 방출형 항미생물제 조제물 또는 조성물을 제공함으로써, 귀 질환을 앓고 있는 개체 또는 환자에게 항미생물제의 일정하고/하거나 장기적인 공급원을 제공하여, 치료 가변성을 감소시키거나 또는 제거한다. 따라서, 본원에 개시된 일 구체예는 1종 이상의 제제가 연속 방출되는 것을 보장하도록 1종 이상의 항미생물제를 가변적이거나 또는 일정한 속도로 유효량으로 방출시킬 수 있는 조성물을 제공하고자 한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 항미생물제는 즉시 방출형 조제물 또는 조성물로서 투여된다. 다른 구체예에서, 항미생물제는 연속적으로, 가변적으로 또는 펄스 방식으로, 또는 이의 변형예로 방출되는, 지속 방출형 조제물로서 투여된다. 또 다른 구체예에서, 항미생물제 조제물은 연속적으로, 가변적으로 또는 펄스 방식으로, 또는 이의 변형예로 방출되는, 즉시 방출 및 지속 방출 조제물로서 투여된다. 이러한 방출은 경우에 따라서 환경 또는 생리학적 조건, 예를 들어 외부 이온 환경에 따라 달라진다(예컨대 Oros® 방출 시스템, Johnson & Johnson 참조).
또한, 본원에 개시된 귀 허용되는 제어 방출형 항미생물제 조제물 및 치료는 내이를 포함하여, 이를 필요로 하는 개체의 표적 귀 영역에 제공되고, 이를 필요로 하는 개체에게 항미생물제의 경구 용량이 추가적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 항미생물제의 경구 용량은 귀 허용되는 제어 방출형 항미생물제 조제물의 투여 전에 투여되고, 이후 경구 용량은 귀 허용되는 제어 방출형 항미생물제 조제물이 제공되는 시간 기간 동안 점차 줄인다. 다르게, 항미생물제의 경구 용량은 귀 허용되는 제어 방출형 항미생물제 조제물의 투여 동안 투여되고, 이후 경구 용량은 귀 허용되는 제어 방출형 항미생물제 조제물이 제공되는 시간 기간 동안 점차 줄인다. 다르게, 항미생물제의 경구 용량은 귀 허용되는 제어 방출형 항미생물제 조제물의 투여가 개시된 이후 투여되고, 이후 경구 용량은 귀 허용되는 제어 방출형 항미생물제 조제물이 제공되는 시간 기간 동안 점차 줄인다.
또한, 본원에 포함되는 항미생물제 약학 조성물 또는 조제물 또는 디바이스는 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절염, 및/또는 완충제를 또한 포함한다. 그러한 담체, 보조제 및 다른 부형제는 표적화한 귀 구조물(들)에서의 환경에 적합할 것이다. 따라서, 표적화된 부위 또는 영역에서의 부작용을 최소로 하여 본원에 포함되는 귀 질환의 치료가 효과적이도록 이독성이 없거나 또는 이독성이 최소한인 담체, 보조제 및 부형제를 본원의 조성물 및 디바이스에 특별히 포함한다.
조성물 또는 디바이스의 고실내 주사는 이러한 조성물 또는 디바이스를 투여하기 전에 처리해야만 하는 몇몇 부가적인 문제를 일으킨다. 예를 들어, 이독성인 수많은 부형제가 존재한다. 다른 방법(예를 들어, 국부적)에 의한 전달을 위해 활성제를 제제화할 경우에는 이들 부형제를 사용할 수 있지만, 귀에 투여되는 전달 디바이스를 제제화할 경우 이들의 이독성 영향으로 인해 그 사용을 제한하거나, 축소하거나 또는 제거해야 한다.
비제한적인 예로서, 이하의 통용되는 용매; 알콜, 프로필렌 글리콜 및 시클로헥산의 사용은 귀 투여용 제제를 조제할 때는 제한하거나, 축소하거나 또는 제거해야 한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 알콜, 프로필렌글리콜 및 시클로헥산이 없거나 또는 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 알콜, 프로필렌글리콜 및 시클로헥산 각각을 약 50 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 알콜, 프로필렌글리콜 및 시클로헥산 각각을 약 25 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 알콜, 프로필렌글리콜 및 시클로헥산 각각을 약 20 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 알콜, 프로필렌글리콜 및 시클로헥산 각각을 약 10 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 알콜, 프로필렌글리콜 및 시클로헥산 각각을 약 5 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 알콜, 프로필렌글리콜 및 시클로헥산 각각을 약 1 ppm 미만으로 포함한다.
또한, 비제한적인 예로서, 이하의 통용되는 보존제의 사용은 귀 투여용 제제를 조제할 때는 제한하거나, 축소하거나 또는 제거해야한다: 염화벤제토늄, 염화벤즈알코늄 및 티오머살. 따라서, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 염화벤제토늄, 염화벤즈알코늄 및 티오머살이 없거나 또는 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 염화벤제토늄, 염화벤즈알코늄 및 티오머살 각각을 약 50 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 염화벤제토늄, 염화벤즈알코늄 및 티오머살 각각을 약 25 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 염화벤제토늄, 염화벤즈알코늄 및 티오머살 각각을 약 20 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 염화벤제토늄, 염화벤즈알코늄 및 티오머살 각각을 약 10 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 염화벤제토늄, 염화벤즈알코늄 및 티오머살 각각을 약 5 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 염화벤제토늄, 염화벤즈알코늄 및 티오머살 각각을 약 1 ppm 미만으로 포함한다.
치료 조제물(또는 조제물 투여에 사용되는 디바이스)의 성분들을 소독하기 위해 사용되는 일부 방부제는 귀 조제물에서 제한되거나, 축소되거나 또는 제거되어야한다. 예를 들어, 아세트산, 요오드 및 메르브로닌은 모두 이독성인 것으로 알려져 있다. 부가적으로, 방부제로 통용되는 클로르헥시덴은 미세 농도(예를 들어, 0.05%)에서 귀에 매우 유독하기 때문에 귀 조제물(조제물 투여에 사용되는 디바이스 포함)의 임의 성분을 소독하는데 제한하거나, 줄이거나 또는 제거되어야 한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 아세트산, 요오드, 메르브로민 및 클로르헥시덴이 없거나 또는 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 아세트산, 요오드, 메르브로민 및 클로르헥시덴 각각을 약 50 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 아세트산, 요오드, 메르브로민 및 클로르헥시덴 각각을 약 25 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 아세트산, 요오드, 메르브로민 및 클로르헥시덴 각각을 약 20 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 아세트산, 요오드, 메르브로민 및 클로르헥시덴 각각을 약 10 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 아세트산, 요오드, 메르브로민 및 클로르헥시덴 각각을 약 5 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 아세트산, 요오드, 메르브로민 및 클로르헥시덴 각각을 약 1 ppm 미만으로 포함한다.
또한, 귀 조제물은 이독성인 것으로 알려진 몇몇 잠재적인 공공 오염물이 특히 저농도일 것이 요구된다. 다른 제형은, 이들 화합물에 기인한 오염을 제한하고자하지만, 귀 조제물이 요구하는 엄격한 예방조치를 필요로하지는 않는다. 예를 들어, 이하의 오염물은 귀 조제물에 존재하지 않거나 또는 거의 존재하지 않아야한다: 비소, 납, 수은 및 주석. 따라서, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 비소, 납, 수은 및 주석이 없거나 또는 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 비소, 납, 수은 및 주석 각각을 약 50 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 비소, 납, 수은 및 주석 각각을 약 25 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 비소, 납, 수은 및 주석 각각을 약 20 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 비소, 납, 수은 및 주석 각각을 약 10 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 비소, 납, 수은 및 주석 각각을 약 5 ppm 미만으로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 디바이스는 비소, 납, 수은 및 주석 각각을 약 1 ppm 미만으로 포함한다.
이독성을 예방하기 위해서, 본원에 개시된 항미생물제 약학 조성물 또는 조제물은 경우에 따라, 비제한적인 예로서 고실강, 전정 골성 및 막성 미로, 와우각 골성 및 막성 미로 및 내이에 위치한 다른 해부학적 또는 생리학적 구조물을 포함하는 표적화된 귀 구조물의 개별 영역을 표적으로 한다.
일부 정의
본원에서 사용되는 조제물, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "귀-허용되는(auris-acceptable)"은 치료하려는 피험체의 내이에 대해 지속적인 유해 영향이 없음을 포함한다. 본원에서 사용하는 "귀-약학적으로 허용되는"은 내이에 대한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고, 내이에 대한 독성이 감소되거나, 비교적 적은 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 의미하는데, 다시 말해서, 이 물질은 이를 함유하는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하거나 또는 원치않는 생물학적 효과를 일으키지 않고 개체에 투여된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 특정 화합물 또는 약학 조성물의 투여에 의한 특정 귀 질환, 장애 또는 병태의 증상의 완화 또는 경감은, 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 또는 이와 관련하여 영구적이건 또는 일시적이건, 지속적이건 또는 일시적이건, 중증도의 임의 감소, 개시 지연, 진행 지연 또는 기간 단축을 의미한다.
"항산화제"는 귀 약학적으로 허용되는 항산화제이고, 예를 들어 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨, 아스코르브산, 메타중아황산나트륨 및 토코페롤을 포함한다. 특정 구체예에서, 항산화제는 필요에 따라 화학적 안정성을 증가시킨다. 항산화제는 또한 본원에 개시된 항미생물제와 조합하여 사용되는 제제를 포함하여, 일부 치료제의 이독성 효과를 중화하는데도 사용된다.
"내이"는 와우각과 정전 미로, 및 와우각과 중이를 연결하는 정원창을 포함하는 내이를 의미한다.
"내이 생체이용률"은 연구하려는 동물 또는 인간의 내이에서 이용될 수 있는 본원에 개시된 화합물의 투여된 용량의 비율을 의미한다.
"중이"는 중이를 내이와 연결하는, 난원창, 청소골 및 고실강을 포함하는,중이를 의미한다.
"균형 장애"는 피험체로 하여금 불균형감을 느끼게 하거나 또는 운동감을 갖게하는 장애, 질병 또는 병태를 의미한다. 이 정의에는 어지러움증, 현기증, 평형실조 및 경실신이 포함된다. 균형 장애로 분류되는 질환은 이에 제한되는 것을 아니고, 람세이 헌트 증후군, 메니에르병, 상륙병, 양성 발작성 두위 현기증 및 미로로염을 포함한다.
"혈장 농도"는 피험체 혈액의 혈장 성분 내에서 본원에 제공된 화합물의 농도를 의미한다.
"담체 물질"은 항미생물제, 내이 및 귀-허용되는 약학 조제물의 방출 프로파일 특성에 적합한 부형제이다. 그러한 담체 물질은, 예컨대 바인더, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다. "귀의 약학적으로 적합한 담체 물질"은, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 카제인산나트륨, 대두 레시틴, 타우로콜산, 포스파티딜콜린, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 셀룰로스 및 셀룰로스 접합체, 당 스테아로일락틸산나트륨, 카라기난, 모노글리세라이드, 호화 전분 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "희석제"는 전달 전에 항미생물제를 희석하는데 사용되고 내이에 적합한 화학 물질을 의미한다.
"분산제" 및/또는 "점도 조정제"는 액체 매질을 통해 항미생물제의 균질성 및 확산성을 제어하는 물질이다. 확산 촉진제/분산제의 예는 이에 제한되는 것은 아니고, 친수성 중합체, 전해질, Tween® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP; Plasdone®로 시판됨), 및 탄수화물계 분산제 예컨대, 히드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들어, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M 및 HPMC K100M), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 비결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐알콜(PVA), 비닐 피롤리돈/비닐아세테이트 중합체(S630), 산화에틸렌 및 포름알데히드와 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴이라고도 함), 폴록사머(예를 들어, 산화에틸렌과 산화프로필렌의 블록 공중합체인, Pluronics F68®, F88®, 및 F108®); 및 폴록사민((예를 들어, 에틸렌디이민에 산화프로필렌 및 산화에틸렌의 순차적 부가로 유도된 4기능성 블록 공중합체인, Tetronic 908®, 또한 Poloxamine 908®이라고도함(BASF Corporation, Parsippany, N.J.)), 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체(S-630), 폴리에틸렌글리콜, 예를 들어 분자량이 약 300∼약 6000, 또는 약 3350∼약 4000 또는 약 7000∼약 5400인 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리솔베이트 80, 알긴산나트륨, 검, 예컨대 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 구아르 검,크란탄 검을 포함한 크산탄, 당, 셀룰로스계 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리솔베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡시화 솔비탄 모노라우레이트, 폴리에톡시화 솔비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카보머, 폴리비닐알콜(PVA), 알기네이트, 키토산 및 이의 조합을 포함한다. 가소제, 예컨대 셀룰로스 또는 트리에틸 셀룰로스도 분산제로서 사용된다. 본원에 개시된 항미생물제의 리포솜 분산물 및 자가유화 분산물에 유용한 분산제는 디미리스토일 포스파티딜 콜린, 계란 유래 천연 포스파티딜 콜린, 계란 유래 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 이소프로필 피리스테이트이다.
"약물 흡수성" 또는 "흡수성"은 항미생물제가 국소 투여 부위로부터, 단지 예로서, 내이의 정원창막에 의해 그리고 장벽(이하에 기술하는 바와 같은 정원창막)을 가로질러 내이 또는 내이 구조물로 이동하는 과정을 의미한다. 본원에서 사용하는 용어 "공동투여" 등은 1명의 환자에게 항미생물제를 투여하는 것을 포함하고, 항미생물제를 동일하거나 또는 다른 투여 경로를 통해서 또는 동일 시점 또는 다른 시점에 투여하는 치료 계획을 포함시키고자 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료하려는 질환 또는 병태의 증상 중 1 이상을 어느 정도 경감시킬 것으로 예상되는 투여되는 활성제 또는 귀 제제(예를 들어, 항미생물제, 항염증제)의 충분량을 의미한다. 예를 들어, 본원에 개시된 항미생물제의 투여 결과는 이명 또는 균형 장애의 징후, 증상 또는 원인의 경감 및/또는 개선이다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 부적당한 부작용 없이 질환 증상을 감소 또는 개선시키는데 필요한, 본원에 개시된 조제물을 포함하여, 항미생물제의 양이다. 용어 "치료 유효량"은 예를 들어, 예방적 유효량을 포함한다. 본원에 개시된 항미생물제의 "유효량"은 부적당한 부작용없이 원하는 약학 효능 또는 치료적 호전을 획득하는데 유효한 양이다. 일부 구체예에서, "유효량" 또는 "치료 유효량"은 피험체에 따라서, 투여되는 화합물의 대사작용에서의 가변성에 의해, 피험체의 연령, 체중, 전반적인 상태, 치료하려는 병태, 치료하려는 병태의 경중, 및 담당의의 판단에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 또한 장기간 방출형 투약 형태에서 "유효량"은 약동태학 및 약력학적 사항을 기초로 즉시 방출형 투약 형태에서의 "유효량"과는 다를 수 있음을 이해할 것이다.
용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 항미생물제의 유효성의 지속기간 또는 역가를 증가시키거나 연장시키는 것, 또는 치료제의 치료시 생기는 임의의 불리한 종합적 증상을 감소시키는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 개시된 항미생물제의 효능 향상과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 본원에 개시된 항미생물제와 조합하여 사용되는 다른 치료 제제의 효능을, 지속기간이나 역가에 있어, 증가시키거나 또는 연장시키는 능력을 의미한다. 본원에서 사용되는 "향상-유효량"은 원하는 시스템에서 표적 귀 구조물에 대한 항미생물제 또는 다른 치료제의 효능을 향상시키는데 적절한 다른 치료제 또는 항미생물제의 양을 의미한다. 환자에게 사용시, 이러한 용도를 위한 유효한 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물 반응도, 및 치료 의사의 판단에 따라 좌우된다.
용어 "억제하는"은 치료가 필요한 환자에서 병태의 발병, 예를 들여 병태의 진행을 예방, 완화, 또는 역전시키는 것을 포함한다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로 사용된다.
"약력학"은 중이 및/또는 내이 내 목적 부위에서의 약물 농도와 관련하여 관찰되는 생물학적 반응을 결정하는 인자를 의미한다.
"약동태학"은 중이 및/또는 내이 내 목적 부위에 적절한 약물 농도의 도달 및 유지를 결정하는 인자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "항미생물제"는 미생물의 성장, 증식 또는 번식을 억제하거나, 또는 미생물을 사멸시키는 화합물을 의미한다. 적절한 "항미생물제"는 항균제(박테리아에 대해 유효), 항바이러스제(바이러스에 대해 유효), 항진균제(진균류에 대해 유효), 항원생동물제(원생동물에 대해 유효), 및/또는 임의 부류의 미생물 기생충에 대한 항기생충제일 수 있다. "항미생물제"는 유독성 또는 세포분열억제성을 통한 기전을 비롯하여, 미생물에 대한 임의의 적합한 기전을 통해 작용하게 된다.
어구 "항미생물성 소형 분자"는 귀 질병, 특히 병원성 미생물에 의해 유발된 귀 질병을 치료하는데 유효하고, 본원에 기술된 조제물에서 사용하기 적합한, 비교적 저분자량, 예를 들어, 1,000 보다 작은 분자량의 항미생물성 화합물을 의미한다. 적절한 "항미생물성 소형 분자"는 항박테리아성, 항바이러스성, 항진균성, 항원생동물성 및 항기생충성 소형 분자를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "귀 중재술"은 하나 이상의 귀 구조물에 대한 외부 손상 또는 외상을 의미하며, 임플란트, 귀 수술, 주사, 삽관법 등을 포함한다. 임플란트는 내이 또는 중이 의료 디바이스를 포함하며, 이의 예는 와우각 임플란트, 청력 보존성 디바이스, 청력 개선 디바이스, 고막천공술 튜브(tympanostomy tube), 단전극, 미세인공물 또는 피스톤형 인공물; 바늘; 줄기세포 이식물; 약물 전달 디바이스; 임의의 세포계 치료제 등을 포함한다. 귀의 외과수술은 중이 수술, 내이 수술, 고막천공술, 와우개창술, 미로절개술, 유양돌기개방술, 등골절제술, 따라서, 본원에 개시된 조제물은, 비제한적인 예로서 와우개창술, 미로절개술, 유양돌기개방술, 등골절제술, 등골절개술, 내림프액 소낭절제술 등을 포함한다. 주사는 고실내 주사, 와우각내 주사, 정원창막을 통한 주사 등을 포함한다. 삽관술은 고실내, 와우각내, 내림프액, 외림프액 또는 전정 삽관 등을 포함한다.
예방학적 용도에서, 본원에 개시된 항미생물제를 포함하는 조성물은 특정 질병, 질환 또는 병태에 감수성이거나 또는 그러한 위험성이 있는 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 귀 질환 또는 병태는 외이염, 중이염, 람세이 헌트 증후군, 이매독, AIED, 메니에르병 또는 전정 신경세포염이다. 그러한 양을 "예방적 유효량 또는 용량"이라고 정의한다. 이러한 용도에서, 정확한 양은 역시 환자의 건강 상태, 체중 등에 따라 좌우된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약학 디바이스"는 귀에 투여시 본원에 개시된 활성제의 장기간 방출을 위한 저장소를 제공하는, 본원에 개시된 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "실질적으로 저분해 산물"은 활성제의 분해 산물이 활성제의 5 중량% 미만임을 의미한다. 추가 구체예에서, 상기 용어는 활성제의 3 중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 또 다른 구체예에서, 상기 용어는 활성제의 2 중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 추가 구체예에서, 상기 용어는 활성제의 1 중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 조제물에 존재하는 임의의 개별 불순물(예를 들어, 활성제 및/또는 부형제의 분해 산물, 금속 불순물 등)은 활성제의 5 중량% 미만, 2 중량% 미만 또는 1 중량% 미만이다. 일부 구체예에서, 조제물은 보관 동안 침전물을 함유하지 않거나 또는 제조 및 보관 이후 색상 변화가 없다.
본원에 사용된 바와 같은 "실질적으로 마이크론화된 분말 형태"는, 단지 예로서 활성제의 70 중량% 이상이 활성제의 마이크론화된 입자 형태로 존재하는 것을 포함한다. 추가 구체예에서, 상기 용어는 활성제의 80 중량% 이상이 활성제의 마이크론화된 입자의 형태로 존재하는 것을 의미한다. 추가 구체예에서, 상기 용어는 활성제의 90 중량% 이상이 활성제의 마이크론화된 입자의 형태로 존재하는 것을 의미한다.
평균 체류 시간(MRT)은 투약 후 귀 구조물에 활성제(예를 들어, 미생물제) 분자가 체류하는 평균 시간이다.
"프로드러그"는 생체 내에서 모약물로 전환되는 항미생물제를 의미한다. 일부 구체예에서, 프로드러그는 1 이상의 단계 또는 과정에 의해 화합물의 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성형으로 효소에 의해 대사된다. 프로드러그를 생성하기 위해, 활성 화합물이 생체 내 투여시에 재생되도록 약학적 활성 화합물을 변형시킨다. 일 구체예에서, 프로드러그는 약물의 대사 안정성 또는 수송 특징이 변경되거나, 부작용이나 독성이 차폐되거나, 또는 약물의 다른 특징 또는 특성이 변경되도록 설계된다. 본 명세서에서 제공하는 화합물은, 일부 구체예에서, 적절한 프로드러그로 유도체화된다.
"가용화제"는 본원에 개시된 항미생물제의 가용성을 보조하거나 증가시키는 귀-허용되는 화합물, 예컨대 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 비타민 E TPGS, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-히드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 시클로덱스트린, 에탄올, n-부탄올, 이소프로필 알콜, 콜레스테롤, 담즙산 염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, 트랜스큐톨, 프로필렌 글리콜, 및 디메틸 이소소르비드 등을 의미한다.
"안정화제"는 내이의 환경에 적합한 화합물 예컨대 임의의 항산화제, 완충제, 산, 보존제 등을 의미한다. 안정화제는 (1) 주사기 또는 유리병을 포함한, 용기 또는 전달 시스템과 부형제의 상용성을 개선시키거나, (2) 조성물 성분의 안정성을 개선시키거나, 또는 (3) 조제물 안정성을 개선시키는 것 중 임의의 것을 수행하는 제제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "정상 상태"는 내이에 투여되는 약물의 양이, 표적 구조물내에서 평탄역 또는 일정한 수준의 약물 노출을 초래하는 1회 투약 간격 내에 제거되는 약물의 양과 같은 경우를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "피험체"는 동물, 바람직하게는, 인간 또는 비인간을 포함한 포유동물을 의미한다. 용어 환자와 피험체는 상호교환적으로 사용된다.
"계면활성제"는 귀 허용되는 화합물로서, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, Tween 60 또는 80, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리솔베이트, 폴락소머, 담즙산 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 산화에틸렌과 산화프로필렌의 공중합체, 예를 들어, Pluronic®(BASF) 등의 화합물을 의미한다. 일부 다른 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어 옥토시놀 10, 옥토시놀 40을 포함한다. 일부 구체예에서, 계면활성제는 물리적 안정성을 항상시키기 위해서 또는 다른 목적을 위해 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태, 예를 들어 이명, 증상을 완화, 경감 또는 개선시키는 것, 추가 증상을 예방하는 것, 증상의 근원적인 물질대사 원인을 개선 또는 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발병을 정지시키는 것, 질환 또는 병태를 경감시키는 것, 질환 또는 병태의 퇴화를 야기시키는 것, 질환 또는 병태로 인한 상태를 경감시키는 것, 또는 예방적으로 및/또는 치료적으로 질환 또는 병태의 증상을 제어 또는 중지시키는 것을 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 장점은 이하 상세한 설명을 통해 분명해질 것이다. 그러나, 특정 구체예를 언급하는, 상세한 설명 및 특정 실시예는 예시로서만 제공되는 것임을 이해해야 한다.
귀 해부구조
도 4에 예시된 바와 같이, 외이는 기관의 외부 부분으로서, 귓바퀴(이개), 이도(외이도) 및 귀청이라고 알려진 고막의 외향부로 이루어진다. 귓바퀴는 머리 측면에서 볼 수 있는 외부 귀의 살 부분으로서, 음파를 모아서 이를 이도로 보낸다. 따라서, 외이의 기능은, 부분적으로, 음파를 모아서 고막 및 중이로 보내는 것이다.
중이는 고막 뒤에 있는 고실강이라 불리는, 공기가 충전된 공동이다, 귀청이라고도 알려진 고막은 중이와 외이를 분리하는 얇은 막이다. 중이는 측두골 내에 위치하고, 이 공간 내에 3개의 이골(청소골), 즉 추골, 침골 및 등골을 포함한다. 청소골은 고실강 공간에 걸쳐 브릿지를 형성하는, 작은 인대를 통해 함께 연결된다. 한쪽 말단이 고막에 부착되어 있는 추골은 전방 끝에서 침골과 연결되어 있고, 이어서 등골에 연결되어 있다. 등골은 고실강 내에 위치하는 2개의 창 중 하나인, 난원창에 부착되어 있다. 환상 인대로 알려진, 섬유 조직층은 등골을 난원창에 연결시킨다. 외이로부터의 음파는 먼저 고막을 진동시킨다. 상기 진동은 와우각을 거쳐 청소골 및 난원창으로 전달되고, 내이 내 유체에 이러한 움직임이 전송된다. 따라서, 청소골은 유체충전된 내이의 난원창과 고막 사이에 물리적 연결부를 제공하도록 배열되어 있으며, 여기서 소리는 후속 프로세싱을 위해 변환되어 내이로 도입된다. 청소골, 고막 또는 난원창의 움직임 상실, 경직 또는 강직은 난청, 예를 들어 이경화증, 또는 등골의 강직을 초래한다.
고실강은 또한 유스타키오관을 통해 인후에 연결된다. 유스타키오관은 외부 공기와 중이강 사이의 압력을 균등하게 하는 능력을 제공한다. 내이 성분이지만 고실강 내에서도 접근가능한 정원창은 내이의 와우각쪽으로 통한다. 정원창은 3층, 즉 외층 또는 점막층, 중간층 또는 섬유층, 및 와우각 유체와 직접 연통하는, 내막으로 구성된, 정원창막으로 덮혀있다. 따라서, 정원창은 내막을 통해 내이와 직접 교신한다.
난원창 및 정원창의 움직임은 상호연결되어 있어서, 즉 등골이 움직임을 고막에서 난원창으로 전달하여 내이 유체에 대하여 안쪽으로 이동하게 함으로써 정원창(정원창막)이 이에 따라 밀려나와 와우각 유체를로부터 멀어진다. 정원창의 이러한 움직임은 와우각 내 유체가 움직일 수 있게 하여, 다시 달팽이관 내부 유모 세포가 움직이게 되고, 청각 신호가 전달되도록 한다. 정원창막의 경직 및 강직은 난청을 초래하는데 이는 와우각 유체에서 움직이는 능력이 결여되었기 때문이다. 최근의 연구들은 정원창 상에 기계적 변환기를 이식하는데 초점을 맞추고 있는데, 이는 난원창을 통한 정상적인 전도 경로를 우회하여 와우각실에 증폭된 정보를 제공한다.
청각 신호 전달은 내이에서 일어난다. 유체 충진된 안쪽 귀, 또는 내이는 2개의 주요 성분, 즉 와우각 및 전정 기관으로 구성된다. 내이는 부분적으로, 두개골의 측두골에 있는 복잡한 일련의 통로인, 골질 또는 골성 미로 내에 위치한다. 전정 기관은 균형 기관이고 세반고리관 및 전정으로 이루어진다. 세반고리관은 공간 내 3개의 직교면을 따른 머리의 움직임이 유체 움직임과, 이후 팽대부릉이라고 하는 반고리관의 감각 기관에 의한 신호 프로세싱에 의해 감지될 수 있도록 상호 배치된다. 팽대부릉은 유모 세포 및 지지 세포를 포함하고, 각두라고 하는 돔 형상 젤라틴성 덩어리에 의해 덮혀있다. 유모 세포의 털 부분은 각두에 파묻혀 있다. 반고리관은 동적 평형인 회전 운동 또는 각운동의 평형을 감지한다.
머리를 빠르게 돌리면, 반고리관이 머리와 함께 움지이지만, 막성 반고리관에 위치하는 내림프액은 정지상태로 남으려고 한다. 내림프액이 각두에 대해 밀려서, 한면으로 기울어진다. 각두가 기울어지기 때문에, 팽대부릉의 유모 세포의 일부 털부분이 구부러져서, 감각 자극이 촉발된다. 각각의 반고리관이 다른 평면에 존재하므로, 각 반고리관의 상응하는 팽대부릉은 동일한 머리 움직임에 대해 다르게 반응한다. 이는 전정와우 신경의 전정 가지 상의 중추신경계에 전달되는 모자이크식 자극을 생성시킨다. 중추신경계는 이러한 정보를 해석하여 균형감을 유지하기 위한 적절한 반응을 개시한다. 중추신경계에서 중요한 것은 균형감 및 평형감을 조정하는 소뇌이다.
전정은 내이의 중심부이고 정적 평형, 또는 중력에 대한 머리 위치를 확인하는 기계적감각수용체 보유 유모 세포를 포함한다. 정적 평형은 머리가 부동상태이거나 또는 직선으로 움직이는 경우에 중요한 역할을 한다. 전정 내 막성 미로는 2종의 낭-유사 구조, 즉 난형낭 및 구형낭으로 나뉜다. 또한, 각 구조는 정적 평형 유지를 담당하는 평형반이라 불리는 소형 구조물을 포함한다. 평형반은 이를 덮고 있는 젤라틴 덩어리(각두와 유사)에 매립된 감각 유모 세포로 이루어져 있다. 평형석이라고 하는, 탄산칼륨 과립이 상기 젤라틴층 표면에 매립되어 있다.
머리가 똑바른 상태에서, 유모는 평형반을 따라 수직이다. 머리가 기울어지면, 젤라틴 덩어리와 평형석이 그에 따라 기울어지고, 평형반의 유모 세포 상의 일부 털이 구부러진다. 이러한 구부러짐 작용은 중추신경계로의 신호 자극을 개시하고, 전정와우 신경의 전정 가지를 통해 이동하며, 이어 균형을 유지하도록 적절한 근육에 운동 자극을 릴레이한다.
와우각은 청각과 관련된 내이 부분이다. 와우각은 달팽이를 닮은 형상으로 감겨있는 점감형 관 유사 구조물이다. 와우각의 내부는 3개 영역으로 나뉘어 있고, 전정막과 기저막의 위치에 의해 추가로 한정된다. 전정막 위의 부분은 전정 계단인데, 난원창으로부터 와우각의 정점까지 연장되어 있고 칼륨 함량은 낮고 나트륨 함량은 높은 수성 액체인 외림프액을 함유한다. 기저막은 고실 계단 영역을 한정하는데, 이는 와우각의 정점으로부터 정원창으로 연장되어 있고, 역시 외림프를 함유한다. 기저막은 수 많은 강직 섬유를 함유하는데, 이는 정원창으로부터 와우각의 정점까지 그 길이가 점차적으로 증가한다. 기저막의 섬유는 소리에 의해 활성화되면 진동된다. 전정 계단과 고실 계단 사이에 와우각관이 위치하며, 이의 말단은 와우각의 정점에서 밀폐 낭으로 되어 있다. 와우각관은 내림프액을 함유하는데, 이는 뇌척수액과 유사하고 칼륨 함량이 높다.
청감각 기관인 코르티 기관은 기저막 상에 위치하고 위쪽에 와우각관으로 연장되어 있다. 코르티 기관은 자유면으로부터 연장되는 털같은 돌출부를 가지는 유모 세포를 함유하며, 덮개막이라고 불리는 젤라틴 표면과 접촉한다. 유모 세포가 축삭을 갖지 않지만, 이들은 전정와우 신경(뇌신경 VIII)의 와우각 가지를 형성하는 감각 신경 섬유로 둘러쌓여있다.
기술한 바와 같이, 타원창이라고도 하는 난원창은 등골과 교신하여 고막으로부터 진동된 음파를 릴레이시킨다. 난원창으로 전달된 진동은 외림프 및 전정 계단/고실 계단을 통해 유체 충진된 와우각 내부 압력을 증가시키고, 이어서 정원창막의 반응 확장을 유발한다. 난원창의 내향 압축/정원창의 외향 확장의 협력으로 와우각내 압력 변화없이 와우각 내 유체를 움직이게 할 수 있다. 그러나, 진동이 전정 계단 내 외림프를 통해 이동하기 때문에, 이러한 진동은 전정막에서 상응하는 진동을 생성시킨다. 이렇게 상응하는 진동은 와우각관의 내림프액을 통해 이동하여, 기저막으로 전달된다. 기저막이 진동하거나, 상하로 움직이면, 코르티 기관이 이를 따라 움직인다. 다음으로 코르티 기관 내 유모 세포 수용체가 덮개막에 대하여 움직여서, 덮개막에 물리적 변형을 일으킨다. 이러한 물리적 변형은 신경 자극을 개시하고, 이 신경 자극은 전정와우 신경을 통해 중추신경계로 이동하여, 수용된 음파를 물리적으로 신호로 전달해서, 이후 중추신경계에 의해 프로세싱된다.
질환
내이, 중이 및 외이 질환을 포함하는 귀 질환은, 비제한적인 예로서 청력 상실, 안진증, 현기증, 이명, 염증, 부종, 감염 및 울혈을 포함하는 증상을 포함한다. 이들 질환은 여러 원인, 예컨대 감염, 손상, 염증, 종양 및 약물이나 기타 화학제에 대한 좋지 않은 반응에 의한 것일 수 있다.
귀의 염증성 질병
수영자 귀라고도 하는, 외이염(OE)은 외이의 염증 및/또는 감염증이다. OE는 이도 피부에 손상 이후 감염을 확고하게 하는, 외부 귀에 존재하는 박테리아에 의해 주로 야기된다. OE를 야기시키는 주된 박테리아 병원체는 슈도모나스 애루지노사 및 스타필로코커스 아우레우스이지만, 이 병태는 수많은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아 균주의 존재와 관련있다. OE는 또한 때때로 칸디다 알비칸스 및 아스퍼질러스를 포함한, 외부 귀 내 진균 감염에 의해 야기된다. OE 증상은 귀앓이, 부종 및 이루를 포함한다. 병태가 심각하게 진행되면, OE는 부종 및 분비물로 인해 일시적인 전음성 청력 상실을 일으킬 수 있다.
OE 치료는 일반적으로 항미생물제, 예를 들어 항균제 및 항진균제와 항염증제, 예를 들어 스테로이드의 조합물을 투여하여 수행되는, 이도로부터의 악화된 병원체 제거 및 염증 감소를 포함한다. OE 치료를 위한 전형적인 항균제는 아미노글리코시드(예를 들어, 네오마이신, 젠타마이신 및 토브라마이신), 폴리믹신(예를 들어, 폴리믹신 B), 플루오로퀴놀론(예를 들어, 오플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 트로바플록사신), 세팔로스포린(예를 들어, 세푸록심, 세플락코르, 세프프로질, 로라카르베프, 세핀디르, 세픽심, 세프포독심 프록세틸, 세피부텐 및 세프트리악손), 페니실린(예를 들어, 아목시실린, 아목시실린-클라불라네이트, 및 페니실라나제 내성 페니실린), 및 이의 조합을 포함한다. OE 치료를 위한 전형적인 항진균제는 클로트리마졸, 티메라솔, M-크레실 아세테이트, 톨나프테이트, 이트라코나졸 및 이의 조합을 포함한다. 박테리아 및 진균 감염을 치료하기 위해, 아세트산을 또한 귀에, 단독으로, 그리고 다른 제제와 조합하여 투여한다. 귀 점적액은 대체로 활성제의 투여를 위한 비히클로서 사용된다. 귀 부종이 실질적으로 진행되어 귀 점적액이 이도를 유의하게 침투하지 못하는 경우, 치료액의 침투가 용이하도록 이도에 윅(wick)을 삽입할 수 있다. 얼굴과 목으로 확장되는 광범위한 연조직 부종의 경우 경구 항생제를 또한 투여한다. OE 통증이 극심하여 정상적인 활동, 예를 들어 수면을 방해하는 경우, 통증 완화제 예컨대 국부 진통제 또는 경구 마취제를 근원적인 염증 및 감염증이 완화될 때까지 제공할 수 있다.
주목할 것은, 일부 유형의 국부 귀 점적액, 예컨대 네오마이신 함유 귀 점적액은 이도에 사용하기 안전하고 효과적이지만, 자극적일 수 있고 심지어는 중이에 유독성일 수 있으므로, 고막이 온전하지 않다면 이러한 국부 조제물을 사용하지 않는 것을 신속하게 고려한다. OE 치료를 위해 본원에 개시된 조제물을 사용하면 고막이 온전하지 않은 경우에도, 중이에 손상을 줄 수 있는 활성제를 사용할 수 있다. 구체적으로, 본원에 개시된 제어 방출형 조제물은 개선된 체류 시간으로 외이에 국소 적용할 수 있어서, 활성제가 이도로부터 중이로 누수되는 문제를 방지할 수 있다. 또한, 이독성제, 예컨대 네오마이신을 사용하는 경우, 이보호제를 부가할 수 있다.
본원에 개시된 항미생물성 조성물, 특히 고도의 점성 및/또는 점막부착성 조제물을 이용한 중증 OE 치료는 또한 귀 윅의 장기 사용에 대한 필요성을 없애준다. 구체적으로, 본원에 개시된 조성물은 조제물 기술에 의해 이도에서의 체류 시간이 증가되어, 외이에 이들 존재를 유지시키기 위한 디바이스 요구성을 제거해 준다. 조제물은 바늘 또는 귀 점적기를 이용해 외이에 적용할 수 있고, 활성제는 귀 윅 보조없이 염증 부위에 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 항미생물제 조성물은 항염증제를 더 포함하고 외이염 치료에 유용하다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 항미생물성 조제물을 이용한 OE 치료는 고막 긴장 부분의 만성 염증을 특징으로 하는 OE의 특정형인, 육아종성 고막염의 치료를 포함한다. 고막의 외부 상피 및 기초 섬유층이 증식하는 육아 조직으로 교체된다. 주된 증상은 역한 냄새의 이루이다. 프로테우스(Proteus) 및 슈도모나스(Psuedomonas) 종을 포함하여, 다양한 박테리아 및 진균이 이러한 병태를 야기한다. 따라서, 항균제 또는 항진균제를 포함하는 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 육아종성 고막염의 치료에 유용하다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 항미생물성 조제물을 이용한 OE의 치료는 만성 협착성 외이염 치료를 포함한다. 만성 협착성 외이염은 주로 박테리아 또는 진균에 의한, 반복적인 감염증을 특징으로 한다. 주요 증상은 이도 내 소양증, 이루 및 만성 부종이다. 항균제 또는 항진균제를 포함하는 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 만성 협착성 외이염의 치료에 유용하다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 항미생물성 조제물을 이용한 OE의 치료는 측두 및 인접한 뼈가 연루되는 감염증인, 악성 또는 괴사성 외이염 치료를 포함한다. 악성 외이염은 전형적으로 외이염의 합병증이다. 이는 면역력이 충분히 발휘되지 못하는 사람, 특히 진성 당뇨병이 있는 노인층에서 주로 발생된다. 악성 외이염은 대체로 슈도모나스 에루지노사 박테리아에 의해 일어난다. 대체로 치료는 항균 요법 및 통증 경감제와 함께, 가능한 경우 면역억제의 보정을 포함한다. 따라서, 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 악성 또는 괴사성 외이염의 치료에 유용하다.
예로서 급성 중이염(AOM), 만성 중이염, 삼출성 중이염(OME), 재발성 급성 중이염(RAOM), 삼출성 만성 중이염(COME), 분비성 중이염 및 만성 분비성 중이염을 포함한, 중이염(OM)은 성인 및 아동 모두에게 영향을 주는 병태이다. OM 감수성은 환경, 미생물 및 숙주 인자를 포함하여 다인성이고 복잡하다. 박테리아 감염이 OM 사례의 높은 비율을 차지하며, 사례 중 40% 이상은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 감염이 원인이다. 그러나, 다른 미생물을 비롯하여 바이러스도 OM 병태의 원인일 수 있다. 일부 예에서, 중이염은 예를 들어, 알레르기, 상기도 감염(URTI), 외상 등에 이차적인, 염증에 대한 해부적 차단으로 인해 야기되는 유스타키오관 기능이상과 연관있다.
삼출성 중이염(OME)는 점액성 또는 장액성일 수 있는, 중이의 비화농성 삼출을 특징으로 한다. 일반적으로 증상은 청력 상실 또는 이충만감을 포함한다. 아동에서, 청력 상실은 대체로 약하고 청력도에 의해서만 검출된다. 장액성 중이염은 대기압에 비하여 중이 압력의 급속한 감소로 인한 삼출물 형성으로 발병되는 특정 유형의 OME이다.
OM은 바이러스, 박테리아 또는 둘 모두에 의해 발병될 수 있기 때문에, 정확한 원인을 확인하기가 어렵고 그에 따라 가장 적절한 치료법을 찾기가 어렵다. OM에 대한 치료 옵션은 항생제, 예컨대 페니실린(예를 들어, 아목시실린 및 아목시실린-클라불라네이트), 클라불라네이트 산, 트리메쏘프림-설파메톡사졸, 플루오로퀴놀론(예를 들어, 오플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신, 트로바플록사신), 세팔로스포린(예를 들어, 세푸록심, 세플라코르, 세프프로질, 로라칼베프, 세핀디르, 세픽심, 세프포독심 프록세틸, 세피부텐, 및 세프트리아존), 마크롤리드 및 아잘리드(예를 들어, 에리쓰로마이신, 클라리트로마이신 및 아지트로마이신), 설폰아미드 및 이의 조합을 포함한다. 외과적 중재술도 이용가능한데, 고막을 통해 환자의 중이에 고막천공술 튜브를 삽입하여 유체를 배수하고 외이와 중이간 압력 균형을 이루게 하는 수술인, 고막천공술이 포함된다. 벤조카인, 이부프로펜 및 아세트아미노펜을 포함한, 진통제 및 해열제를 또한 수반되는 발열 또는 통증을 치료하기 위해 처방할 수 있다. 항균제 또는 항진균제를 포함하는 본원에 개시된 항미생물제 조성물은 급성 중이염(AOM), 만성 중이염, 삼출성 중이염(OME), 재발성 급성 중이염(RAOM), 삼출성 만성 중이염(COME), 분비성 중이염 및 만성 분비성 중이염을 포함한, 중이염(OM) 치료에 유용하다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 항미생물제 조성물은 항염증제를 포함하고, 급성 중이염(AOM), 만성 중이염, 삼출성 중이염(OME), 재발성 급성 중이염(RAOM), 삼출성 만성 중이염(COME), 분비성 중이염 및 만성 분비성 중이염을 포함한, 중이염(OM) 치료에 유용하다.
원인체와 무관하게, 인터루킨 및 TNF를 포함한, 사이토카인 생산 증가가 OM을 앓은 개체의 삼출물에서 관찰되었다. IL-1β, IL-6 및 TNF-α는 바이러스 및 박테리아에 감염후 급성 염증 반응을 촉진하는 급성기 사이토카인이다. 또한, 보다 높은 TNF-α 수준은 다수의 고막천공술 튜브 배치 이력과 관련되어 있어, 만성 OM 사례에서 TNF-α에 대한 역할을 시사한다. 마지막으로, TNF-α 및 인터루킨의 직접 주사는 기니 피그 모델에서 중이 염증을 유발하는 것으로 확인되었다. 이러한 연구들은 사이토카인이 중이에서 OM의 원인 및 유지에서 역할을 한다는 것을 뒷받침한다. 따라서, OM 치료는 병원체를 제거하고 염증 증상을 치료하기 위해 항염증제와 함께 항미생물제의 사용을 포함한다. 이러한 치료는 본원에 개시된 항미생물성 조제물과 함께 스테로이드, TNF-α 억제제, 혈소판 활성화 인자 길항제, 산화질소 합성효소 억제제, 히스타민 길항제, 및 이의 조합의 사용을 포함한다.
유양돌기염은 귀 뒤쪽 측두골 부분인, 유양돌기의 돌기 감염증이다. 유양돌기염은 대체로 미치료된 급성 중이염으로 인해 발병된다. 유양돌기염은 급성이거나 또는 만성일 수 있다. 증상은 유양돌기 영역의 무름, 부종, 통증을 비롯하여, 귀앓이, 홍반 및 이루를 포함한다. 유양돌기염은 대체로 박테리아가 중이에서 유양돌기 공기 세포로 퍼져서 발생하는데, 여기서 염증이 뼈 구조물에 손상을 야기한다. 가장 흔한 박테리아 병원체는 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피로제네스(Streptococcus pyogenes), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 및 그람 음성 바실러스이다. 따라서, 박테리아에 대해 효과적인 항균제를 포함하는 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 급성 유양돌기염 및 만성 유양돌기염을 포함한, 유양돌기염 치료에 유용하다.
수포성 고막염은 마이코플라스마(Mycoplasma) 박테리아를 포함한, 다양한 박테리아 및 바이러스로 인해 발병되는 고막 감염증이다. 이 감염증은 고막 및 이웃한 이도의 염증을 초래하고, 귀청 상에 수포를 형성시킨다. 수포성 고막염의 주요 증상은 통증이고, 이는 진통제 투여로 경감시킬 수 있다. 항균제 및 항바이러스제를 포함하는 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 수포성 고막염의 치료에 유용하다.
유스타키오관 카타르 또는 귀인두관염은 카타르를 악화시키게되는, 유스타키오관의 부종 및 염증으로 인해 발병된다. 따라서, 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 귀인두관염의 치료에 유용하다.
미로염, 예를 들어 장액성 미로염은 전정계를 수용하는 1 이상의 미로를 포함한 내이의 염증이다. 주요 증상은 현기증이지만, 이 병태는 또한 청력 상실, 이명 및 안진증을 특징으로 한다. 미로염은 급성으로 1주∼6주간 지속될 수있고 심각한 현기증 및 구토증을 동반하거나, 또는 수개월 또는 수년간 지속되는 증상을 수반하는 만성일 수 있다. 미로염은 대체로 바이러스 또는 박테리아 감염으로 인해 발병된다. 따라서, 항균제 및 항바이러스제를 포함하는 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 미로염의 치료에 유용하다.
안면신경 신경염은 신경염의 한 형태로서, 안면 신경에 영향을 주는 말초신경계 염증이다. 이 병태의 주요 증상은 영향받은 신경에서의 아린감 및 작열감, 및 찌르는듯한 통증 등이다. 중증 사례에서는, 인접한 근육의 저린감, 감각 상실 및 마비가 있을 수 있다. 이 병태는 대체로 헤르페스 조스터 또는 헤르페스 심플렉스 바이러스 감염에 의해 발병될 수 있지만, 박테리아 감염, 예를 들면 나병과도 관련있었다. 따라서, 항균제 및 항바이러스제를 포함하는 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 안면신경 신경염의 유용하다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 측두골 방사선성골괴사의 치료에 유용하다.
람세이 헌트 증후군(이성 대상포진)
람세이 헌트 증후군은 청신경의 헤르페스 조스터 감염으로 인해 발병된다. 이 감염증은 신경이 제공되는 안면 또는 목 피부를 비롯하여, 이도, 외이 상의 수포, 현기증, 청력 상실, 중증 이통을 야기할 수 있다. 안면 신경이 부종으로 인해 압박되면 안면 근육이 마비될 수도 있다. 청력 상실은 일시적이거나 영구적일 수 있는데, 일반적으로 현기증이 수일 내지 수주간 지속된다.
람세이 헌트 증후군의 치료는 항바이러스제, 예컨대 간시클로비르, 아시클로비르, 팜시클로비르 및 발라시클로비르의 투여를 포함한다. 항바이러스제는 감염 증상을 치료하는 제제, 예컨대 크로티코스테로이드, 통증 경감을 위한 진통제 및 마취제, 및 스코폴라민, 디아젬팜, 또는 기타 현기증을 억제하는 중추신경계 제제와 조합하여 제공될 수 있다. 캡사이신, 리도카인 팻치 및 신경 차단법도 사용할 수 있다. 안면 마비를 경감시키기 위해 압박된 안면 신경에 수술을 행할 수 있다.
이매독
매독은 스피로헤타 트레포네마 팔리듐(Treponema pallidum)에 의해 발병되는 성병이고, 이의 2기 및 3기에, 막성 미로염 및 속발성 수막염으로 인한, 귀 질병 특히 와우전정 질병을 일으킬 수 있다. 후천성 및 선천성 매독 둘 모두 귀 질병을 야기할 수 있다. 매독으로 인한 와우전정 질병의 증상은 흔히 다른 귀 질병, 예컨대 AIED 및 메니에르병의 증상과 유사하고, 이명, 난청, 현훈, 권태, 인후염, 두통, 및 피부 발진을 포함한다. 매독 감염은 성인에서 돌발성 청력 상실을 비롯하여, 미국 내 신생아 100,000명 중 대략 11.2명이 앓는, 선천적 태아기 청력 상실을 초래할 수 있다.
이매독(이 증상을 보이는 매독)의 치료는 대체로 스테로이드(예를 들어, 프레드니실론) 및 항균제(예를 들어, 벤자틴 페니실린 G(BICILLIN LA®), 페니실린 G 프로카인, 독시시클린, 테트라시클린, 세프트리아손, 아지트로마이신)의 조합을 포함한다. 이러한 치료는 스피로헤타 유기체를 제거하는데 효과적일 수 있다. 그러나, 트레포네마스는 체내 다른 부위에서 제거된 후에도 와우 및 전정 내림프액에 잔존할 수 있다. 따라서, 내림프액으로부터 스피로헤타 유기체를 완전하게 제거하기 위해서는 페니실린을 사용한 장기간 치료가 요구될 수 있다. 또한, 중증이거나 또는 진행성 매독의 경우, 요산배설 촉진제, 예컨대 프로베네시드가 항균제와 함께 투여되어 그 효능을 증가시킬 수 있다.
와우전정 질병을 야기하는 기타 미생물 감염
다른 미생물 감염증이 청력 상실을 포함한, 와우전정 질병을 야기시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 감염은 풍진, 사이토메갈로바이러스, 단핵구증, 바이셀라 조스터(수두), 폐렴, 보렐리아(Borrelia) 박테리아종(라임병), 및 일부 진균 감염을 포함한다. 따라서, 본원에 개시된 제어 방출형 항미생물제 조제물은 귀에서 이러한 감염의 국소 치료에도 사용된다.
자가면역 내이 질환
자가면역성 내이 질환(AIED)은 감각신경성 난청의 몇몇 가역적 원인 중 하나이다. 성인과 아동 모두에서 나타나는 질환으로서, 흔히 내이의 청각 및 전정 기능의 양측성 장애를 포함한다. 많은 경우에서, AIED는 전신 자가면역 증상 없이 발생하지만, 환자의 최대 1/3은 전신 자가면역 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 코간병, 궤양성 대장염, 베게너 육아종증 및 경피증도 앓는다. 다발성전신 질환인 베체트병도 일반적으로 청전정 문제를 나타낸다. AIED에 대한 분류법이 개발되어 있다(Harris and Keithley, Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery(2002) 91, 18-32).
면역계는 정상적으로 침윤성 병원체 예컨대 박테리아 및 바이러스로부터 내이를 보호하는 결정적인 역할을 수행한다. 그러나, AIED에서, 면역계는 그 자체가 섬세한 내이 조직을 손상시킨다. 내이는 외래 항원에 대한 국소 면역 반응을 완전하게 증가시킬 수 있다. 외래 항원이 내이로 들어오면, 우선 내림프낭 안 및 둘레에 있는 면역적격성 세포에 의해 프로세싱된다. 외래 항원이 이들 면역적격성 세포에 의해 프로세싱되면, 이들 세포가 다양한 사이토카인을 분비하여 내이의 면역 반응이 조절된다. 이러한 사이토카인 방출 결과 중 하나는 전신 순환계로부터 동원되는, 염증 세포의 유입이 촉진된다는 것이다. 이들 전신 염증 세포는 와우축 나선 정맥 및 이의 지맥들을 통한 유출에 의해 와우로 유입되고, 다른 신체 부분에서 일어나는 것과 같이 항원 흡수 및 탈제어에 참여하기 시작한다. 인터루킨 1(IL-1)은 선천성(비특이적) 면역 반응을 조절하는 중요한 역할을 하고, T 헬퍼 세포 및 B 세포의 활성인자로 알려져 있다. T 헬퍼 세포는, IL-1에 의해 활성화되면, IL-2를 생성한다. IL-2 분비는 다능성 T 세포를 헬퍼, 세포독성 및 억제성 T 세포 아형으로 분화시킨다. IL-2는 또한 B 림프구의 활성화에서 T 헬퍼 세포를 보조하고 아마도 전정 및 와우 영역의 면역 반응의 면역조절에서 중심적인 역할을 한다. IL-2는 항원 공격 이후 6시 정도의 초기에 내이 외림프 내에 존재하고 항원 공격 후 18시 경에 피크 수준을 보인다. 다음으로 IL-2의 외림프 수준이 소멸되어, 항원 공격 이후 120시경에는 외림프에 더 이상 존재하지 않는다.
IL-1β 및 종양 괴사 인자-a (TNF-α) 둘 모두는 면역 반응의 개시 및 증폭에서 핵심 역할을 할 수 있다. IL-1β 은 비특이적 반응에서 예컨대 외과적 외상 또는 청각 외상 등의 외상 존재시 나선 인대의 섬유아세포에 의해 발현된다. TNF-α는 항원 존재하의 내림프낭 내에 함유되어 있는 거주 세포에 의해 또는 침윤성 전신 세포에 의해 발현된다. TNF-α는 동물 모델에서 적응(특이적) 면역 반응의 일부로서 방출된다. 항원이 마우스의 내이에 주사된 경우, IL-1β 및 TNF-α 둘 모두가 발현되고 강력한 면역 반응이 일어난다. 그러나, 항원이 외상 부재시에 뇌척수액을 통해 내이로 유입되는 경우에는, TNF-α만이 발현되고 면역 반응이 최소가 된다. 중요한 것은, 별개로 와우 외상이 또한 최소의 면역 반응을 일으킨다. 이러한 결과들은 면역 반응의 비특이적 및 특이적 성분이 내이에서 협력 작용하여 최대 반응이 성취된다는 것을 시사한다.
따라서, 와우가 외상을 입어 항원이 주입되면(또는 자가면역 질환의 경우, 환자가 내이 항원에 대한 면역 세포를 가지면), 비특이적 및 특이적 면역 반응 둘 모두가 동시에 활성화될 수 있다. 그 결과 TNF-α 뿐만 아니라 IL-1β가 동시발생적으로 생성되어 상당히 증폭된 염증 수준이 야기되어 내이에 실질적인 손상이 초래된다.
일부 증거는 바이러스 감염이 AIED를 일으키는 염증 반응 개시 인자임을 시사한다. 다양한 자가면역 증상이 다양한 DNA 및 RNA 바이러스 감염에 의해 유도되거나 또는 강화된다. 급성 또는 지속성 바이러스 감염은 또한 동물 모델에서 자가면역 질환을 유도하거나 또는 증강시킨다. 유사한 항원적 결정인자가 또한 바이러스 및 숙주 성분에서 관찰되었다. (Oldstone, M.B.A. J. Autoimmun . (1989) 2(suppl): 187-194). 또한, 혈청 검사로 흔히 AIED(코간 증후군)와 관련있는 전신 자가면역 질병으로 진단받은 1명 이상의 환자에서 바이러스 감염이 확인되었다. (Garcia-Berrocal, et al. O.R.L. (2008) 70: 16-20).
따라서, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 제어 방출형 항미생물제 조성물 및 조제물은 AIED 치료를 위해 투여된다. 구체적으로, 일부 구체예에서, 항바이러스제를 포함하는 본원에 개시된 조제물은 AIED 치료를 위해 투여된다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 AIED 치료를 위해, 스테로이드, 세포독성제, 콜라겐, 감마글로불린 주입 또는 다른 면역 조절제를 포함한, 동일 병태 또는 동일 병태의 증상 치료에 유용한 다른 약학 제제와 함께 투여된다. 스테로이드는 예를 들어, 프레드니손 또는 데카드론을 포함한다. AIED 치료용 세포독성제는 예를 들어, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 및 탈리도미드를 포함한다. 혈장분리반출술이 경우에 따라 사용된다. 경구 콜라겐, 감마글로불린 주입 또는 다른 면역 조절제(예를 들어, 베타-인터페론, 알파-인터페론 또는 코파손)를 이용한 치료가 또한 경우에 따라 본원에 개시된 항미생물제 조제물과 함께 사용된다. 부가적인 약학 제제는 경우에 따라 본원에 개시된 제어 방출형 조제물과 함께 투여되거나, 또는 다른 투여 경로, 예를 들어, 경구, 주사, 국소, 비내 투여를 통해, 또는 다른 임의의 적절한 수단을 통해 투여된다. 부가적인 약학 제제는 경우에 따라 공동투여되거나, 또는 다른 시점에 투여된다.
메니에르병
메니에르병은 3∼24시간 동안 지속될 수 있고, 점차적으로 진정될 수 있는 현기증, 오심 및 구토의 급작스러운 발병을 특징으로 한다. 진행성 난청, 이명 및 귀의 압각이 시간 경과에 따라 상기 질환에 수반된다. 메니에르병과 연관된 증상의 원인은 내이 유체의 재흡수 감소나 생성 증가를 비롯하여, 내이 유체 항상성의 불균형에 의한 것인 듯하다.
메니에르병의 원인이 규명되지 않았지만, 일부 증거는 이 질환에 대한 바이러스 원인론을 시사한다. 구체적으로, 메니에르병을 앓는 환자에서 측두골의 조직병리학적 분석 결과 바이러스 신경절염이 밝혀졌다. 또한, 바이러스 DNA가 건강한 환자 보다 메니에르병 환자의 신경절에서 보다 높은 비율로 관찰되었다. (Oliveira et al. ORL (2008) 70: 42-51). 이러한 연구들을 기초로, 항바이러스제 간시클로비르의 고실내 주사의 파일럿 실험을 수행하였고, 그 결과 메니에르병을 앓고있는 환자가 호전되었다. (Guyot et al. ORL (2008) 70: 21-27). 따라서, 항바이러스제, 예를 들어, 간시클비르, 아시클로비르, 파모비르 및 발간시클로비르 등을 포함하는 본원에 개시된 제어 방출형 조제물은 메니에르병의 국소 치료를 위해 귀에 투여될 수 있다.
메니에르병의 다른 치료는 즉각적인 증상을 다루고 재발을 방지하는 것을 목적으로 한다. 저염식과, 카페인, 알콜 및 담배를 피해야 한다고 주장되어 왔다. 일시적으로 현기증 발발을 경감시키는 약물치료는 항히스다민제(예를 들어, 메클리진), 및 바르비투레이트 및/또는 벤조디아제핀(예를 들어, 로라제팜 또는 디아제팜)을 포함한 중추신경계 제제를 포함한다. 증상 경감에 유용할 수 있는 다른 약물의 예에는 스코폴라민을 포함한, 무스카린 길항제가 포함된다. 오심 및 구토는 페노티아진 제제 프로클로르페라진(콤파진®, 부카스템, 스테메틸 및 페노틸)을 포함한, 항정신병 제제를 함유하는 좌제에 의해 경감될 수 있다. 따라서, 메니에르병의 다른 치료제를 경우에 따라 메니에르병 치료를 위한 본원에 개시된 제어 방출형 조제물과 조합하여 사용한다.
현기증 증상을 겸감시키기 위한 전정 기능 파괴를 포함하여, 메니에르병의 증상을 경감시키기 위해 외과적 시술도 사용되어 왔다. 이러한 시술은 내이의 유체압을 감소시키고/시키거나 내이 균형 기능을 파괴시키는 것을 목적으로 한다. 유체압을 감소시키는 내림프액 단락술을 내이에서 실시하여 전정 기능부전의 증상을 줄일 수 있다. 청력을 보전하면서 현기증을 제어할 수 있도록, 전정 신경의 절단도 적용될 수 있다.
심각한 메니에르병을 치료하기 위해 전정 기능을 파괴하는 다른 접근법은 전정계에 감각 유모 세포 기능을 파괴하는 제제를 고실내 적용하여, 내이 균형 기능을 제거하는 것이 있다. 아미노글리코시드 예컨대 젠타마이신 및 스트렙토마이신을 비롯하여, 다양한 항미생물제가 이러한 시술에 사용된다. 상기 제제들은 외과적 카테터, 윅이 있거나 없는 고막천공술 튜브, 또는 작은 바늘을 사용하여 고막을 통해 주사된다. 장기간(예를 들어, 주사 간격 1달) 동안 보다 적은 제제를 투여하는 저용량법, 및 단기간(예를 들어, 매주) 동안 보다 많은 제제를 투여하는 고용량법을 포함하여, 다양한 투약 계획을 사용하여 항미생물제를 투여한다. 고용량법이 통상 보다 더 효과적이지만, 청력 손실을 야기할 수 있으므로, 보다 위험성이 있다.
따라서, 본원에 개시된 조제물은 메니에르병 치료를 위해 전정 기관을 무능화시키기 위해, 항미생물제, 예를 들어 젠타마이신 및 스트렙토마이신을 투여하는데도 유용하다. 본원에 개시된 조제물을 사용해서 고막 내에서 활성제의 일정한 방출성을 유지시키고, 그에 따라 다수회의 주사 또는 고막천공술 튜브의 삽입 필요성을 없앨 수 있다. 또한, 전정계에 국소적으로 활성제를 유지시킴으로써, 본원에 개시된 조제물은 청력 손실의 위험성을 감소시키면서 항미생물제를 보다 높은 용량으로 투여하는데 사용될 수 있다.
메니에르 증후군
메니에르병과 유사한 증상을 나타내는 메니에르 증후군은 예를 들어 갑상선 질환 또는 매독 감염에 의한 내이 염증 등 다른 질환의 진행에 대한 부차적인 원인이 된다. 따라서, 메니에르 증후군은 미생물 감염을 포함한, 내림프액의 정상적인 생성 또는 재흡수를 방해하는 다양한 프로세스에 대한 2차 영향의 컬렉션이다. 메니에르 증후군에 걸린 환자의 치료는 메니에르병 치료와 유사하다.
전정 신경염
전정 신경염은 1회성 현기증 발발, 연속 발발로서, 또는 대략 수 주 동안 줄어드는 지속성 병태로서 존재할 수 있는, 급작스러운 현기증 발발로 특징된다. 증상은, 일반적으로 청각 증상은 존재하지 않지만, 전형적으로 오심, 구토 및 전상기도 감염을 포함한다. 전정 신경염은 또한 발병된 면쪽으로 본의아니게 눈을 깜박거리는 것을 특징으로 하는 병태인, 안진증과도 관련있을 수 있다. 이 질병은 내이와 뇌를 연결하는 신경인 전정 신경의 염증에 의해 발병되고, 바이러스 감염에 의해서도 야기되는 듯 하다. 전정 신경염의 진단은 일반적으로 눈 움직임을 전기적으로 기록하는 방법인, 전기안진검사법을 이용하는 안진증 검사를 포함한다. 다른 원인이 현기증 증상에서 역할을 하는지 확인을 위해 자기 공명 영상법도 수행할 수 있다.
대체로 전정 신경염의 치료는 병태가 그 자체로 없어질때까지, 이 병태의 증상, 주로 현기증을 완화시키는 것을 포함한다. 현기증의 치료는 대개 메니에르병의 치료와 동일하고, 메클리진, 로라제팜, 프로클로르페라진 또는 스코폴라민을 포함할 수 있다. 구토가 심한 경우에는 유체 및 전해질을 정맥내 투여할 수도 있다. 병태가 충분히 초기에 발견된 경우에 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니실린도 투여된다.
항바이러스제를 포함하는 본원에 개시된 조성물은 전정 신경염의 치료를 위해 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 항콜린제, 항히스타민제, 벤조디아제핀 또는 스테로이드를 포함하는, 병태의 증상을 치료하는데 전형적으로 사용되는 다른 제제와 함께 투여될 수 있다.
체위성 현기증
자세 현기증이라고도 알려진, 체위성 현기증은 일정 머리 위치로 인해 촉발되는 급작스러운 극심한 현기증을 특징으로 한다. 이 병태는 내이에 물리적 손상, 중이염, 귀 수술 또는 내이로의 동맥 차단으로 인해 발병된 손상된 반고리관에 의해 야기될 수 있다.
체위성 현기증이 있는 환자에서 현기증 시작은 일반적으로 이 환자가 한쪽 귀로 눕거나 또는 올려보기 위해 머리를 뒤로 기울였을 때 발생된다. 현기증은 안진증을 수반할 수 있다. 보통 체위성 현기증의 치료는 메니에르병의 치료와 동일한 치료를 포함한다. 심각한 체위성 현기증 사례에서, 전정 신경은 영향받은 반고리관에 대해 끊어진다. 현기증의 치료는 대개 메니에르병의 치료와 동일하고, 메클리진, 로라제팜, 프로클로르페라진 또는 스코폴라민을 포함할 수 있다. 구토가 심한 경우에는 유체 및 전해질을 정맥내 투여할 수도 있다.
감각신경성 청력 상실
감각신경성 청력 상실은 내이의 성분 또는 동반되는 신경 성분이 영향을 받은 경우에 발생하며, 신경(즉, 뇌의 청신경 또는 청신경 경로가 영향을 받음) 또는 감각 성분을 포함할 수 있다. 감각성 청력 상실은 유전일 수 있거나, 또는 음향성 외상(예를 들어, 매우 큰 소음), 바이러스 감염, 약물 유도성 또는 메니에르병이 원인일 수 있다. 일부 예에서, 소음 유도된 청력 상실은 매우 큰 소음, 예를 들어, 총소리, 시끄러운 음악 또는 다른 인간에 의한 소음으로 야기된다. 신경성 청력 상실은 뇌종양, 감염 또는 각종 뇌 및 신경 장애, 예컨대 졸중으로 인해 생길 수 있다. 일부 유전 질환, 예컨대 레프섬병(분지형 지방산의 결함성 축적)도 역시 난청에 영향을 주는 신경성 질환을 일으킬 수 있다. 청각 신경 경로는 탈수초성 질환, 예를 들어 특발성 염증성 탈수초성 질환(다발성 경화증 포함), 횡단성 척수염, 데빅병, 진행성 다병소성 백질뇌증, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 및 항-MAG 말초 신경병증에 의해 손상을 받는다.
돌발성 난청, 또는 감각신경성 청력 상실의 발병은 약 5,000 명 중 1명에서 일어나고, 바이러스 또는 박테리아 감염, 예를 들어 유행성 이하선염, 홍역, 인플루엔자, 수두, 사이토메갈로바이러스, 매독 또는 전염성 단핵증, 또는 내이 기관의 물리적 손상에 의해 유발될 수 있다. 일부 예에서는, 원인을 확인할 수 없다. 이명 및 현기증은 점차적으로 진정되는 돌발성 난청을 수반할 수 있다. 감각신경성 청력 상실을 치료하기 위해 경구 코르티코스테로이드가 종종 처방된다. 일부 예에서는, 외과적 중재술이 필요할 수 있다.
유전적 장애
슈랴이베, 몬디니-미셀, 바르덴부르그, 미셀, 알렉산더 귀 기형, 격리증, 제벨-랑쥬 닐슨 증후군, 레프섬 증후군 및 어셔 증후군을 포함하는 유전적 장애는 감각신경성 청력 상실을 갖는 환자의 대략 20%에서 발견된다. 선천성 귀 기형은 막성 미로, 골성 미로 또는 둘 모두의 발생에서의 결함으로 인한 결과일 수 있다. 심각한 청력 상실 및 전정 기능 이상과 함께, 유전적 기형은 또한 외림프 누공을 비롯하여, 재발성 뇌수막염, 뇌척수액(CSF) 누수를 포함한, 다른 기능장애와 연관이 있을 수 있다. 만성 감염의 치료가 유전적 장애 환자에서 필요할 수 있다.
약학 제제
본원은 귀 질병 및/또는 이의 부수 증상, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니고, 감염, 청력 상실, 안진증, 현기증, 이명, 염증, 부종 및 충혈을 포함한, 증상을 치료하는 항미생물제 조성물 및 조제물을 제공한다. AIED, 중이염, 외이염, 메니에르병, 람세이 헌트 증후군, 이매독, 유전적 장애 및 전정 신경염을 포함한, 귀 질환은 본원에 개시된 약학 제제, 또는 다른 약학 제제에 반응성인 증상 및 원인을 갖는다. 본원에 개시되어 있지 않지만 귀 장애의 완화 또는 제거에 유용한 항미생물제가 명백하게 포함되며 본원에 개시된 구체예의 범주에 속한다. 일부 구체예에서, 귀 질병을 치료하는 모 항미생물제의 능력을 보유하는 본원에 개시된 항미생물제의 약학적으로 활성있는 대사물질, 염, 다형체, 프로드러그, 유사체 및 유도체도 본원 조제물에 유용하다.
또한, 예를 들어 간 프로세싱 이후 형성된 독성 대사물질, 특정 장기, 조직 또는 기관계 내 약물의 독성을 통해, 효능을 성취하기 위해 필요한 고농도를 통해, 전신 경로를 통해 방출되는 불능성을 통해, 또는 불충분한 PK 특징을 통해, 다른 장기계에서 전신 또는 국소 적용 동안 과도하게 유독하거나, 유해하거나 또는 비효율적인 것으로 이전에 확인된 약학 제제가 일부 구체예에서 유용하다. 따라서, 제한 또는 비전신 방출, 전신 독성, 불충분한 pK 특성 또는 이의 조합을 나타내는 약학 제제는 본원에 개시된 구체예들의 범위 내에 포함된다.
본원에 개시된 항미생물제 조제물은 경우에 따라 치료가 필요한 귀 구조물을 직접 표적으로 한다. 예를 들어, 고려되는 일 구체예는 정원창막 또는 내이의 와우창릉 상에 본원에 개시된 항미생물제 조제물을 직접 적용하여, 내이, 또는 내이 성분에 대한 직접 접근 및 치료를 가능하게 하는 것이다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 항미생물제 조제물을 난원창에 직접 적용한다. 또 다른 구체예에서, 예를 들어 와우각 미량관류를 통해 내이로 직접 미세주사하여 직접 접근한다. 이러한 구체예는 또한, 경우에 따라 약물 전달 디바이스를 포함하고, 여기서 약물 전달 디바이스는 바늘 및 주사기, 펌프, 미세주사 디바이스 또는 임의의 조합을 통해 표적에 항미생물제 조제물을 전달한다. 또 다른 구체예들에서, 항미생물제 조제물의 적용은 고실내막의 관통하여, 고실강 또는 이소골의 벽을 포함하는, 영향받은 중이 구조물에 직접 항미생물제 조제물을 적용하는 것을 통해 중이를 표적으로 한다. 이렇게 함으로써, 본원에 개시된 항미생물제 조제물을 표적화된 중이 구조물에 한정시켜, 예를 들어 유스타키오관 또는 관통된 고막을 통한 누출 또는 확산에 의해 상기 조제물이 손실되지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 면봉, 주사 또는 귀 점적액을 포함하는, 임의의 적절한 방식으로 외이에 전달된다. 또한, 다른 구체예에서, 항미생물제 조제물은 바늘 및 주사기, 펌프, 미세주사 디바이스, 동일계(in situ) 형성 스폰지재 또는 이의 조합을 적용하여 외이의 특정 영역을 표적화한다. 예를 들어, 외이 치료의 경우, 본원에 개시된 항미생물제 조제물은 이도에 직접 전달되고, 여기서 보유되어, 배출 또는 누수에 의한 표적 귀 구조물로부터의 활성제 손실이 감소된다.
단독의 또는 병용된 일부 약학 제제는 이독성이다. 예를 들어, 에리트로마이신, 젠타마이신, 스트렙토마이신, 디히드로스트렙토마이신, 토브라마이신, 네틸미신, 아미카신, 네오마이신, 카나마이신, 에티오마이신, 반코마이신, 메트로니디졸, 카프레오마이신을 포함하는 일부 항생제들은 약한 정도에서 매우 높은 정도로 이독성이고, 전정 및 와우각 구조물에 차등적으로 영향을 줄 수 있다. 그러나, 일부 구체예에서, 이보호제와 이독성 약물의 조합물은 약물의 이독성 효과를 경감시킨다. 또한, 강력한 이독성 약물의 국소 적용은, 효능을 유지하면서 보다 적은 양을 사용하고/하거나 단기간 표적량을 사용하여, 그렇지 않으면 전신 투여 동안 발생하게 되는 독성 효과를 경감시킨다.
제어 방출형 항미생물제 조제물을 조제할 때, 적절한 부형제, 희석제 또는 담체를 배합하거나 또는 피하여 조제물로부터 잠재적 이독성 성분을 감소 또는 제거하거나, 또는 이러한 부형제, 희석제 또는 담체의 양을 줄일 것을 권장한다. 약학 제제, 부형제, 희석제, 담체, 또는 본원에 개시된 조제물 및 조성물의 이독성은 허용된 동물 모델을 이용하여 확인할 수 있다. 문헌 [Maritini, A., et al. Ann. N.Y. Acad . Sci . (1999) 884:85-98]을 참조한다. 경우에 따라서, 본원에 개시된 제어 방출형 항미생물제 조제물은 경우에 따라 이보호제, 예컨대 항산화제, 알파 리포산, 칼슘, 포스포마이신 또는 철 킬레이터, 또는 다른 이보호제를 포함하여, 특정 치료제 또는 부형제, 희석제 또는 담체의 사용으로 생길 수 있는 잠재적 이독성 효과를 상쇄한다.
항미생물제
귀 질병, 예를 들어 귀의 염증성 질환 또는 감염의 치료에 유용한 임의의 항미생물제가 본원에 개시된 조제물 및 방법에서 사용하기 적절하다. 일부 구체예에서, 항미생물제는 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 항원생동물제, 및/또는 항기생충제이다. 항미생물제는 박테리아, 진균, 바이러스, 원생동물 및/또는 기생충을 포함하는, 미생물을 억제 또는 박멸하는 작용을 하는 제제를 포함한다. 특정 항균제가 특정 미생물을 제거하는데 사용될 수 있다. 따라서, 전문가는 확인된 미생물, 또는 나타나는 증상에 따라서 어떠한 항미생물제가 적절한지 또는 유용한지 알것이다.
일부 구체예에서, 항미생물제는 단백질, 펩티드, 항체, DNA, 탄수화물, 무기 분자 또는 유기 분자이다. 일부 구체예에서, 항미생물제는 항미생물성 소형 분자이다. 전형적으로, 항미생물성 소형 분자는 비교적 저분자량, 예를 들어 1,000 미만, 또는 600-700 미만, 또는 300-700 분자량이다.
일부 구체예에서, 항미생물제는 항균제이다. 일부 구체예에서, 항균제는 그람 양성 박테리아에 의해 야기된 감염증을 치료한다. 일부 구체예에서, 항균제는 그람 음성 박테리아에 의해 야기된 감염증을 치료한다. 일부 구체예에서, 항균제는 마이코박테리아에 의해 야기된 감염증을 치료한다. 일부 구체예에서, 항균제는 지아르디아에 의해 야기된 감염증을 치료한다.
일부 구체예에서, 항균제는 박테리아 단백질 합성을 억제하여 감염증을 치료한다. 일부 구체예에서, 항균제는 박테리아 세포벽 합성을 파괴하여 감염증을 치료한다. 일부 구체예에서, 항균제는 박테리아 세포막의 투과성을 변화시켜 감염증을 치료한다. 일부 구체예에서, 항균제는 박테리아에서 DNA 복제를 파괴하여 감염증을 치료한다.
일부 구체예에서, 항균제는 항생제이다. 일부 구체예에서, 항생제는 아미노글리코시드이다. 아미노글리코시드 항생제의 예에는 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로마이신 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 안사마이신이다. 안사마이신의 예에는 젤다나마이신, 헤르비마이신 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 카르바세펨이다. 카르베세펨의 예에는 로라카르베프 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 카르바페넴이다. 카르바페넴의 예에는 엘타페넴, 도리페넴, 이미페넴(실로스타틴), 메로페넴 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 세팔로스포린(예를 들어, 1세대, 2세대, 3 세대, 4세대 또는 제5세대 세팔로스포린 포함)이다. 세팔로스포린의 예에는 세파클로르, 세파만돌, 세포톡신, 세프프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 세프토빌프롤 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 항생제는 글리코펩티드이다. 글리코펩티드의 예에는 반코마이신 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 마크롤리드 항생제이다. 마크롤리드의 예에는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 모노박탐이다. 모노박탐의 예에는 아즈트레오남 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 페니실린이다. 페니실린의 예에는 아목시실린, 암피실린, 아조실링, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페페라실린, 티카르실린 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 폴리펩티드이다. 폴리펩티드 항생제의 예에는 박시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 퀴놀론이다. 퀴놀론의 예에는 시프로프록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 논플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, AL-15469A, AL-38905 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 설폰아미드이다. 설폰아미드의 예에는 아페니드, 프론토실, 설파아세타미드, 설파메티아졸, 설파닐리미드, 설파살라진, 설피이속사졸, 트리메토프림, 코트리목사졸 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 테트라사이클린 항생제이다. 테트라사이클린의 예에는 데메클로시클린, 독시시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라이클린 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 옥사졸리디논 항생제이다. 옥사졸리디논 항생제의 예에는 리네졸리드 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 항생제는 아르소제바누벰 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴, 달포프리스틴, 리팜피신, 탐페니콜, 티니다졸 등이다.
항균제는 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 파로모마이신, 젤단마이신, 헤르비마이신, 로라카르베프, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세파로틴, 세파렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 데프프로질, 세푸로심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 세프토비프롤, 테이코플라닌, 반코마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤안도마이신, 텔리트로마이신, 스펙티노마이신, 아제트레오남, 아목시실린, 앰피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 피페라실린, 티카르실란, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로브플록사신, 마페니드, 프론토실, 설파아세타미드, 설파메티졸, 설파니밀림드, 설프살라진, 설프시옥사졸, 트리메토프림, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥스테트라사이클린, 테트라사이클린, 아르스펜아민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시드산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누스프리스틴/달포프리스틴, 리팜핀, 티니다졸, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물과 상용성인 항생제는 광범위 스펙트럼 항생제이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물과 상용성인 항생제는 다른 부류의 항생제에 내성인 감염증을 치료하는데 유효하다. 예를 들어, 일례에서, 반코마이신은 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스 박테리아에 의한 감염증 치료에 유효하다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 항생제 조성물의 고실내 투여는 전신 치료에서 확인된 항생제 내성의 발생 위험성을 감소시킨다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스에 사용되는 항생제는 시프로플록사신(Cipro)이다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스에 사용되는 항생제는 젠타마이신이다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스에 사용되는 항생제는 페니실린이다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스에 사용되는 항생제는 스트렙토마이신이다.
일부 구체예에서, 항미생물제는 펩티드 또 란티바이오틱이고, 예를 들어 맥시민 H5, 데름시딘, 세크로핀, 안드로핀, 모리신, 세라토톡신 및 멜리틴, 마가이닌, 데르마셉틴, 봄비닌, 브레비닌-1, 에스쿨렌틴스 및 부포린 II, CAP18, LL37, 아바에신, 아피다에신, 프로페닌, 인돌리시딘, 브레비닌, 프로테그린, 타키플레신, 데펜신, 드로소마이신, 알라메티신, 펙시가난 또는 MSI-78, 및 다른 MSI 펩티드 예컨대 MSI-843 및 MSI-594, 폴리페무신, 클래스 I, II 및 III 박테리오신 예컨대 콜리신, 피오신, 클레비신, 서브틸린, 에피더민, 헤르비콜라신, 브레비신, 할로신, 아그로신, 알베이신, 아르노신, 쿠르바티신, 디베르신, 엔테로신, 엔테롤리신, 어위니오신, 글리시네신, 락토코신, 락티신, 류코신, 메센테리신, 페디오신, 플란타리신, 사카신, 설폴로비신, 비브리오신, 워너리난드, 니신 등을 포함한다.
항바이러스제는 아시클로비르, 팜시클로비르 및 발라시클로비르를 포함한다. 다른 항바이러스제는 아바카비르, 아시클로비르, 아드포비르, 아만타딘, 암프레나비르, 아르비돌, 아타자나비르, 아르티플라, 브리부딘, 시도포비르, 콤비비르, 엔독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 폼비르센, 포삼프레나비르, 포스카르네트, 포스포네트, 간시클로비르, 가르다실, 이바시타빈, 이무노비르, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 이노신, 인테그라제 억제제, 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형을 포함한 인터페론, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, MK-0518, 마라비록, 모록시딘, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 뉴클레오시드 유사체, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 프레코나릴, 포도필로톡신, 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 리바비린, 리남타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 테노포비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발간시클로비르, 빈크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘, 및 이의 조합을 포함한다.
항진균제는 암롤핀, 우테나핀, 나프티핀, 터비나핀, 플루시토신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸, 보리코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸, 옥시코나졸, 술코나졸, 터코나졸, 티오코나졸, 닉코마이신 Z, 카스포푼진, 미카푼진, 아니둘라푼진, 암포테리신 B, 리포솜 니스타스틴, 피마리신, 그리세오풀빈, 시클로피록스 올라민, 할로프로긴, 톨나프테이트, 운데실레네이트, 클리오퀴놀 및 이의 조합을 포함한다.
항기생충제는 아미트라즈, 아모스카네이트, 아베르멕틴, 카르바독스, 디에틸카르바미진, 디메트리다졸, 디미나젠, 이베르멕틴, 마크로필라리시드, 말라티온, 미타반, 옥삼니퀸, 페르메트린, 프라지쿠안텔, 프란텔 파모에이트, 셀라멕틴, 나트륨 스티보글루코네이트, 티아벤다졸, 및 이의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 개시되어 있지 않지만 귀 질병의 완화 또는 제거에 유용한 항미생물제가 명백하게 포함되며 본원에 개시된 구체예의 범주에 속한다.
항염증제
글리코코르티코이드 또는 다른 항염증성 스테로이드가 본원에 개시된 조제물과 함께 사용될 수 있다. 전신 글루코코르티코이드 투여가 자가면역성 청력 상실에 사용되는 현행 치료법이다. 통상적인 치료 기간은 수개월간 지속되며, 전신 요법으로부터 생기는 부작용은 상당할 수 있다. AIED에 대한 일부 초기 연구에서, 시클로포스파미드와 프레드니손 조합이 유효한 요법이었다. 그러나, 시클로포스파미드와 연관된 위험성은 특히 가임기의 젊은 개체에서 최후 수단의 약물이 되게하였다. 본원에 개시된 조제물의 사용 장점은 항염증성 글루코코르티코이드 스테로이드에의 전신 노출을 상당히 감소시킨다는 것이다.
일 구체예에서, 본원에 개시된 조제물의 활성 약학 성분은 프레드니솔론이다. 또 다른 구체예에서, 본원에 개시된 조제물의 활성 약학 성분은 덱사메타손이다. 추가의 구체예에서, 본원에 개시된 조제물의 활성 약학 성분은 베클로메타손이다. 추가 구체예에서, 본원에 개시된 조제물의 활성 약학 성분은 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루퍼롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 히드로코르타메이트, 히드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 또는 트리암시놀론 헥사아세토니드, 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
코르티코스테로이드는 리포코르틴으로 총칭되는, 포스포리파제 A2 억제성 단백질의 유도에 의해 작용하는 것으로 여겨진다. 이들 단백질은 염증의 강력한 매개인자 예컨대 프로스타글란딘 및 류코트리엔의 생합성을, 이들의 공통 전구체 아라키돈산의 방출을 억제하여 제어하는 것으로 알려져 있다. 아라키돈산은 포스포리파제 A2에 의해 막 인지질로부터 방출된다.
프레드니솔론
프레드니솔론은 주로 글루코코르티코이드 활성 및 낮은 미네랄코르티코이드 활성을 가지는 코르티코스테로이드 약물이다. 이는 내인성 코티솔 효능의 약 4-5배이다. 이는 광범위한 염증성 및 자가면역성 병태 예컨대 천식, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염 및 크론병, 다발성 경화증, 군발성 두통 및 전신 홍반성 루푸스의 치료에 유용하다. 또한 부신기능 저하(애디슨)의 경우 및 장기 이식을 위한 면역억제 약물로서 사용될 수 있다.
덱사메타손
덱사메타손은 글루코코르티코이드 활성을 가지는 코르티코스테로이드 약물이다. 이는 내인성 코티솔 효능의 약 25-30배이다. 이는 많은 염증 및 자가면역성 병태 예컨대 류마티스성 관절염을 치료하는데 사용된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 약학 조성물 또는 디바이스는 덱사메타손을 포함한다. 일부 구체예에서, 덱사메타손을 포함한 조성물 또는 디바이스를 사용한다.
베클로메타손
베클로메타손이라고도 하는 베클로메타손 디프로피오네이트는 매우 효능이 있는 글루코코르티코이드 스테로이드 약물이다. 흡입기의 형태로, 천식 예방을 위해 사용된다. 비강 스프레이로서, 비염(예를 들어, 고초열) 및 부비강염의 치료에 사용된다. 일례에서, 구강 병리학자는 이를 흔치않은 중증 구내염의 치료에 사용한다. 크림 또는 연고로서, 효능이 덜한 스테로이드에 무반응성인 중증 염증성 피부 질병(예를 들어, 습진)을 치료하는데 사용되지만, 일반적으로 치료 중지시 재발 위험성으로 인해 건선 치료에서는 피한다.
부데소니드
부데소니드는 코르티솔보다 60배 높은 효능을 갖는 강력한 글루코코르티코이드 스테로이드이다. 천식(경구 흡입기를 통함), 고초열을 포함한 비감염성 비염 및 다른 알레르기(비강 흡입기를 통함) 치료에 권고된다. 추가적으로, 이는 염증성 장 질환에 사용된다.
클로베타솔
클로베타솔은 국소 조제물에 사용되는 매우 효능이 좋은 코르티코스테로이드이다. 이는 항염증성, 항소양성, 혈관 수축성 및 면역 조절성을 가진다. 이는 현재 건선 및 아토피성 피부염을 포함한, 다양한 과증식성 및/또는 염증성 피부염의 치료에 사용되고 있다.
덱사메타손, 베클로메타손 및 프레드니솔론은 생물학적 반감기가 36-72시간으로 장기간 효능을 갖는다.
일부 구체예에서, 항염증제는 항TNF제, TNF-α 전환 효소 억제제, IKK 억제제, 칼시뉴린 억제제, Toll 유사 수용체 억제제, 인터루킨 억제제 등이다. 본원에 개시되어 있지 않지만 귀 질병의 완화 또는 제거에 유용한 항염증제가 명백하게 포함되며 본원에 개시된 구체예의 범주에 속한다.
RNAi
일부 구체예에서, 표적의 억제 또는 하향조절이 필요한 경우, RNA 간섭을 이용할 수 있다. 일부 구체예에서, 표적을 억제 또는 하향조절하는 제제는 siRNA 분자이다. 일부 구체예에서, siRNA 분자는 1 이상의 염증 매개인자(예를 들어, 사이토카인, IKK, TACE, 칼시뉴린, TLR 등)를 코딩하는 유전자를 억제하거나 또는 하향조절한다. 특정 예에서, siRNA 분자는 RNA 간섭(RNAi)에 의해 표적의 전사를 억제한다. 일부 구체예에서, 표적에 상보적인 서열을 가지는 이중 가닥 RNA(dsRNA) 분자를 생성시킨다(예컨대, PCR에 의해). 일부 구체예에서, 표적에 상보적인 서열을 가지는 20-25 bp siRNA 분자를 생성시킨다. 일부 구체예에서, 20-25 bp siRNA 분자는 각 가닥의 3' 말단에 2-5 bp 돌출부와, 5' 포스페이트 말단 및 3' 하이드록실 말단을 가진다. 일부 구체예에서, 20-25 bp siRNA 분자는 블런트 말단을 가진다. RNA 서열 형성 기법에 대해서는, 본원에 그 개시 내용이 참고로 포함되는 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989) and Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition (Sambrook and Russel, 2001), "Sambrook"이라고도 함); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, including supplements through 2001); Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000)]을 참조한다.
일부 구체예에서, dsRNA 또는 siRNA 분자를 제어 방출형 귀 허용되는 미소구 또는 마이크로입자, 히드로겔, 리포솜, 화학방사선 경화성 겔, 용매-방출 겔, 제로겔, 페인트, 발포체, 동일계 형성 스폰지재, 또는 열가역성 겔에 도입한다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 미소구, 히드로겔, 리포솜, 페인트, 발포체, 동일계 형성 스폰지재, 나노캡슐 또는 나노구 또는 열가역성 겔을 내이에 주사한다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 미소구 또는 마이크로입자, 화학방사선 경화성 겔, 용매-방출 겔, 히드로겔, 리포솜, 열가역성 겔은 정원창막을 통해 주사된다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 미소구, 히드로겔, 리포솜, 페인트, 발포체, 동일계 형성 스폰지재, 화학방사선 경화성 겔, 용매-방출 겔, 나노캡슐 또는 나노구 또는 열가역성 겔은 와우각, 코르티 기관, 전정 미로 또는 이의 조합에 주사된다.
특정 예에서, dsRNA 또는 siRNA 분자의 투여 후에, 투여 부위의 세포(예컨대, 와우각, 코르티 기관 및/또는 전정 미로의 세포)를 dsRNA 또는 siRNA로 형질전환시킨다. 특정 예에서, 형질 전환 후에, dsRNA 분자를 약 20-25 bp의 복수의 단편으로 절단하여 siRNA 분자를 형성한다. 특정 예에서, 단편은 각 가닥의 3' 말단에 약 2bp 돌출부를 가진다.
특정 예에서, siRNA 분자는 RNA 유도된 침묵화 복합체(RISC)에 의해 2개의 가닥(가이드 가닥 및 안티-가이드 가닥)으로 나뉜다. 특정 예에서, 가이드 가닥을 RISC의 촉매 성분(즉, 아고너트)으로 도입한다. 특정 예에서, 가이드 가닥은 상보적 표적 mRNA 서열에 결합한다. 특정 예에서, RISC는 표적 mRNA를 분해한다. 특정 예에서, 표적 유전자의 발현이 하향 조절된다.
일부 구체예에서, 표적에 상보적인 서열은 벡터에 결찰된다. 일부 구체예에서, 이 서열은 2개의 프로모터 사이에 배치된다. 일부 구체예에서, 프로모터는 반대 방향으로 배향된다. 일부 구체예에서, 벡터를 세포와 접촉시킨다. 특정 예에서, 벡터로 세포를 형질전환시킨다. 특정 예에서, 형질전환 후에, 서열의 센스 및 안티센스 가닥이 생성된다. 특정 예에서, 센스 및 안티센스 가닥이 하이브리드화하여 dsRNA 분자를 형성하며, 이는 siRAN 분자로 절단된다. 특정 예에서, 상기 가닥이 하이브리드화하여 siRNA 분자를 형성한다. 일부 구체예에서, 벡터는 플라스미드(예, pSUPER; pSUPER.neo; pSUPER.neo+gfp)이다.
일부 구체예에서, 벡터를 제어 방출형 귀 허용되는 미소구 또는 마이크로입자, 히드로겔, 리포솜 또는 열가역성 겔로 도입한다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 미소구, 히드로겔, 리포솜, 페인트, 발포체, 동일계 형성 스폰지재, 나노캡슐 또는 나노구 또는 열가역성 겔을 내이에 주사한다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 미소구, 히드로겔, 리포솜, 페인트, 발포체, 동일계 형성 스폰지재, 나노캡슐 또는 나노구 또는 열가역성 겔은 와우각, 코르티 기관, 전정 미로 또는 이의 조합에 주사된다.
항미생물제 및 항염증제
본원에 제시된 구체예의 범주에 항염증제와 조합하여 항미생물제를 포함하는 조성물 및 디바이스를 포함시킨다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스는 항염증제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 항염증제)와 조합하여 항생제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 항생제)를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스는 코르티코스테로이드와 조합하여 항생제(예를 들어, 본원에 기술된 임의의 항생제)를 포함한다.
일부 구체예에서, 항미생물제 및 항염증제를 포함하는 조성물은 각각의 활성제에 대해 상이한 방출 프로파일을 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 항생제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물은 항생제의 지속 방출 및 코르티코스테로이드의 중간(intermediate) 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, 항생제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물은 항생제의 지속 방출 및 코르티코스테로이드의 즉시 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, 항생제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물은 항생제의 즉시 방출 및 코르티코스테로이드의 지속 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, 항생제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물은 항생제의 즉시 방출 및 코르티코스테로이드의 중간 방출을 제공한다.
일부 구체예에서, 항미생물제 및 항염증제를 포함하는 조성물은 각각의 활성제에 대해 유사한 방출 프로파일을 갖는다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 항생제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물은 항생제 및 코르티코스테로이드의 즉시 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, 항생제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물은 항생제 및 코르티코스테로이드의 중간 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, 항생제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물은 항생제 및 코르티코스테로이드의 지속 방출을 제공한다.
일정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스는 덱사메타손과 조합하여 젠타마이신을 포함한다. 일정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스는 메틸프레드니솔론 또는 프레드니솔론과 조합하여 항생제를 포함한다. 일정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스는 덱사메타손과 조합하여 시프로플록사신을 포함한다. 일정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스는 메틸프레드니솔론 또는 프레드니솔론과 조합하여 시프로플록사신을 포함한다. 일정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스는 덱사메타손과 조합하여 젠타마이신을 포함한다. 일정 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스는 메틸프레드니솔론 또는 프레드니솔론과 조합하여 젠타마이신을 포함한다.
일부 구체예에서, 항생제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물은 활성제 중 하나 또는 둘 모두를 마이크론화된 활성제로서 함유한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 마이크론화된 덱사메타손 및 마이크론화된 시프로플록사신을 포함하는 조성물은 3일 동안의 덱사메타손의 장기간 방출, 및 10일 동안의 시프로플록사신의 장기간 방출을 제공한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 마이크론화된 덱사메타손 및 마이크론화된 시프로플록사신을 포함하는 조성물은 3일 동안의 시프로플록사신의 장기간 방출, 및 10일 동안의 덱사메타손의 장기간 방출을 제공한다.
일부 구체예에서, 귀의 질병을 치료하는 모 제제의 능력을 보유하는 본원에 개시된 항미생물제 또는 항염증제의 약학적으로 활성있는 대사물질, 염, 다형체, 프로드러그, 유사체 및 유도체가 본원에 개시된 조제물에 유용하고 적합하다.
병용 요법
일부 구체예에서, 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 디바이스는 1 이상의 활성제 및/또는 이에 제한없이 항구토제, 세포독성제, 항-TNF제, 이보호제 등을 포함한 제2의 치료제를 포함한다.
세포독성제
귀 질병의 치료에 유용한 임의의 세포독성제는 본원에 개시된 조제물 및 방법에 사용하는데 적절하다. 일부 구체예에서, 세포독성제는 항대사물질, 항엽산제, 알킬화제 및/또는 DNA 인터콜레이터(intercolator)이다. 일부 구체예에서, 세포독성제는 단백질, 펩티드, 항체, DNA, 탄수화물, 무기 분자 또는 유기 분자이다. 일부 구체예에서, 세포독성제는 세포독성 소형 분자이다. 전형적으로, 세포독성 소형 분자는 비교적 저분자량, 예를 들어 1,000 미만, 또는 600-700 미만, 또는 300-700 분자량이다. 일부 구체예에서, 세포독성 소형 분자는 또한 항염증성을 가진다.
일부 구체예에서, 세포독성제는 메토트렉세이트(Rheumatrex®, 아메토프테린), 시클로포스파미드(CYTOXAN®) 또는 탈리도미드(THALIDOMID®)이다. 이 모든 화합물은 항염증성을 가지며 AIED를 포함한, 염증성 귀 질병의 치료를 위한 본원에 개시된 조제물 및 조성물에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물, 조제물 및 방법에 사용되는 세포독성제는 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 및 탈리도미드를 포함한 세포독성제의 대사물질, 염, 다형체, 프로드러그, 유사체 및 유도체이다. 특히 바람직하게는 적어도 부분적으로 모화합물의 세포독성 및 항염증성을 보유하는, 세포독성제, 예를 들어 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 및 탈리도미드의 대사물질, 염, 다형체, 프로드러그, 유사체 및 유도체이다. 일정 구체ㅖ에서, 본원에 개시된 조제물 및 조성물에 사용되는 탈리도미드의 유사체는 레날리도미드(Revlimid®) 및 CC-4047(Actimid®)이다.
시클로포스파미드는 전신 투여시에 생체 내 물질대사를 겪는 프로드러그이다. 산화된 대사물질 4-히드록시시클로포스파미드가 알도포스파미드와 평형상태로 존재하고, 이 2 화합물은 분해 부산물 아크롤레인 및 활성제 포스포르아미드 머스타드의 수송 형태로서 제공된다. 따라서, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물 및 조성물에 도입하기에 바람직한 시클로포스파미드 대사물질은 4-히드록시시클로포스파미드, 알도포스파미드, 포스포르아미드 머스타드 및 이의 조합이다.
항- TNF 제
AIED 또는 OM를 포함한, 자가면역성 질환 및/또는 염증성 질병으로 인한 증상 또는 영향을 경감시키거나 완화시키는 제제를 본원에 개시한 항미생물제 조제물과 함께 사용하는 것을 고려한다. 따라서, 일부 구체예는 항-TNF제를 포함한, TNF-α의 효과를 차단하는 제제의 사용을 포함한다. 단지 예로서, 항-TNF제는 엔타네르셉트(ENBREL®), 인플릭시맙(REMICADE®), 아달리무맙(HUMIRA®) 및 골리무맙(CNTO 148), 또는 이의 조합을 포함한다
인플릭시맙 및 아달리무맙은 항-TNF 단일클론 항체이고, 엔타네르셉트는 TNF 단백질에 특이적으로 결합하도록 설계된 융합 단백질이다. 이들 모두는 현재 류마티스성 관절염 치료에 대한 사용을 승인받았다. 골리무맙은 현재 류마티스성 관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염에 대한 3기 임상 시도 중에 있고, TNF-α의 가용성 형태 및 막 결합 형태 둘 모두를 표적으로 삼고 중성화시키는 완전하게 인간화된 항-TNF-α IgG1 단일클론 항체이다.
단지 예로서, TNF에 대한 다른 길항제는 TNF 수용체(PEG화된 가용성 1형 TNF 수용체; Amgen); TNF 결합 인자(오네르셉트; Serono); TNF 항체(US 공개 특허 출원 제2005/0123541호; US 공개 특허 출원 제2004/0185047호); p55 TNF 수용체에 대한 단일 도메인 항체(US 공개 특허 출원 제 2008/00088713); 가용성 TNF 수용체(US 공개 특허 출원 제2007/0249538호); TNF에 결합하는 융합 폴리펩티드(US 공개 특허 출원 제2007/0128177호); TNF-α 전환 효소 억제제(Skotnicki et al ., Annual Reports in Medicinal Chemistry (2003), 38, 153-162); IKK 억제제(Karin et al ., Nature Reviews Drug Discovery (2004), 3, 17-26) 및 플라본 유도체(US 공개 특허 출원 제2006/0105967호)를 포함하고, 이들 모두는 이러한 개시내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
가용성 TNF p55 수용체, 오네르셉트의 사용은 2005년에 중단되었다. 3기-III 임상 시도는 환자가 치명적인 패혈증을 진단받은 것으로 보고되었다. 위험 편익 분석을 이후 수행하였고, 그 결과 임상 시도가 중단되었다. 상기 기술한 바와 같이, 본원의 구체예는 제한 또는 비전신 방출, 전신 독성, 불충분한 PK 및 이의 조합을 갖는 것으로 이전에 확인된 항-TNF제의 사용을 특히 포함한다.
항구토제/중추신경계 제제
항구토제가 경우에 따라 본원에 개시된 항미생물제 조제물과 조합되어 사용된다. 항구토제는 항정신병제, 바르비투레이트, 벤조디아제핀 및 페노티아진을 포함하는, 중추신경 제제 및 항히스타민제를 포함한다. 다른 항구토제는 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 트로피세트론, 팔로노세트론 및 이의 조합을 포함하는 세로토닌 수용체 길항제; 돔페리돈, 프로페리돌, 할로페리돌, 클로르프로마진, 프로메타진, 프로클로르페라진 및 이의 조합을 포함하는 도파민 길항제; 드로나비놀, 나빌론, 사티벡스 및 이의 조합을 포함하는, 칸나비노이드; 스코폴라민을 포함하는, 항콜린제; 및 덱사메타손을 포함하는, 스테로이드; 트리메토벤자민, 에메트롤, 프로포폴, 무시몰, 및 이의 조합 등을 포함한다.
경우에 따라, 중추신경계 제제 및 바르비투레이트는 흔히 귀 질병에 동반되는 구역질 및 구토 증상을 치료하는데 유용하다. 사용되는 경우, 적절한 바르비투레이트 및/또는 중추신경계 제제가 이독성을 포함하여, 가능한 부작용없이 특정 증상을 경감 또는 완화시키도록 선택된다. 또한, 상기 기술한 바와 같이, 내이의 정원창 막으로 약물의 표적화는 이들 약물의 전신 투여로 인해 야기되는 가능성 있는 부작용 및 독성을 감소시킨다. 중추신경계 진정제로 작용하는, 바르비투레이트는 알로바르비탈, 알페날, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 바르넥사클론, 바르비탈, 브랄로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 부탈릴로날, 부토바르비탈, 코르발롤, 크로틸바르비탈, 시클로바르비탈, 시클로팔, 에탈로바르비탈, 페바르바메이트, 헵타바르비탈, 헥세탈, 헥소바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 메틸페노바르비탈, 나르코바르비탈, 네알바르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프리미돈, 프로바르비탈, 프로팔릴로날, 프록시바르비탈, 레포살, 세코바르비탈, 시그모달, 나트륨 티오펜탈, 탈부탈, 티알바르비탈, 티아미랄, 티오바르비탈, 티오부타바르비탈, 투이날, 발로판, 빈바르비탈, 비닐비탈, 및 이의 조합을 포함한다.
경우에 따라, 본원에 개시된 항미생물제 조제물과 함께 사용되는, 다른 중추신경계 제제는 벤조디아제핀 또는 페노티아진을 포함한다. 유용한 벤조디아제핀은 이에 제한되는 것은 아니고, 디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 브로티졸람, 에스트라졸람, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로프라졸람, 로르메타제팜, 미다졸란, 니메트라제팜, 니트라제팜, 테르나제팜, 트리아졸람, 및 이의 조합을 포함한다. 페노티아진의 예에는 프로클로르페라진, 클로르프로마진, 프로마진, 트리플루프로마진, 레보프로마진, 메토트리메프라마진, 메소리다진, 티로리다진, 플루페나진, 페르페나진, 플루펜틱솔, 트리플루오페라진, 및 이의 조합을 포함한다.
항히스타민제, 또는 히스타민 길항제는 히스타민의 방출 또는 작용을 억제하는 작용을 한다. H1 수용체를 표적으로 하는 항히스타민제는 항염증성 질병을 비롯하여, AIED, 다른 자가면역 질병과 관련된 오심 및 구토 증상을 완화 또는 경감시키는데 유용하다. 이러한 항히스타민제는 이에 제한되는 것은 아니고, 메클리진, 디펜히드라민, 로라타딘 및 케티아핀을 포함한다. 다른 항히스타민제는 메피라민, 피페록산, 안타졸린, 카르비녹사민, 독실라민, 클레마스틴, 디멘히드리네이트, 페니라민, 클로르펜아민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 프로메타진, 알리메마진, 트리메프라진, 시프로펩타딘, 아자타딘, 케토티펜, 옥사토미드 및 이의 조합을 포함한다.
혈소판 활성화 인자 길항제
혈소판 활성화인자 길항제는 또한 본원에 개시된 항미생물제 조제물과 조합하여 사용하기 위해 고려된다. 혈소판 활성화 인자 길항제는 예를 들어, 카드수레논, 포막틴 G, 진세노시드, 아파판트(4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2[3(4-모르폴리닐)-3-프로판올-1-일[6H-티에노[3.2-f[[1.2.4]트리아졸로]4,3-1]]1.4]디아제핀), A-85783, BN-52063, BN-52021, BN-50730(테트라헤드라-4,7,8,10 메틸-1(클로로-1 페닐)-6(메톡시-4 페닐-카바모일)-9 피리도[4',3'-4,5] 티에노[3,2-f] 트리아졸로-1,2,4[4,3-a] 디아제핀-1,4), BN 50739, SM-12502, RP-55778, Ro 24-4736, SR27417A, CV-6209, WEB 2086, WEB 2170, 14-데옥시안드로그라폴리드, CL 184005, CV-3988, TCV-309, PMS-601, TCV-309 및 이의 조합을 포함한다.
산화질소 합성효소 억제제
산화질소 합성효소(NOS) 억제제를 또한, 본원에 개시된 항미생물제 조제물과 조합하여 사용하기 위해 고려한다. 단지 예로서, NOS 억제제는 아미노구아니딘, 1-아미노-2-히드록시구아니딘 p-톨루엔설페이트, 구아니디노에틸디설피드(GED), 브로모크립틴 메실레이트, 덱사메타손, NG,NG-디메틸-L-아르기닌, 디히드로클로라이드, 디페닐렌요오도늄 클로라이드, 2-에틸-2-티오슈도우레아, 할로페리돌, L-N5-(1-이미노에틸)오르니틴, MEG, S-메틸이소티오우레아 설페이트(SMT), S-메틸-L-티오시트룰린, NG-모노에틸-L-아르기닌, NG-모노메틸-D-아르기닌, NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르, L-NIL, NG-니트로-L-아르기닌(L-NNA), 7-니트로인다졸, nNOS 억제제 I, 1,3-PBITU, L-티오시트룰린, NG-프로필-L-아르기닌, SKF-525A, TRIM, NG-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME), MTR-105, L-NMMA, BBS-2, ONO-1714 및 이의 조합을 포함한다.
다른 부가의 활성제
귀 질병 치료를 위한 본원에 개시된 항미생물제 조제물과 조합하여 경우에 따라 사용되는 다른 약학 제제는, 코르티코스테로이드; 세포독성제, 콜라겐, 감마글로불린, 인터페론 및/또는 코팍손을 이용한 치료; 및 이의 조합을 포함하여, 동일 병태를 치료하는데 사용되는 다른 제제를 포함한다. 또한, 다른 약학 제제를, AIED, 중이염, 외이염, 메니에르병, 람세이 헌트 증후군, 이매독 및 전정 신경염을 포함하는, 본원에 개시된 귀 질병의 동반 증상, 예컨대 구토, 어지럼증 및 전신 권태 등을 치료하는데 경우에 따라 사용한다. 부가의 활성제를 본원에 개시한 조성물 및 조제물에서 항미생물제와 함께 조제하거나, 또는 대안적인 전달 방식을 통해 개별적으로 투여할 수 있다.
활성제의 농도
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 활성 약학 성분, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염의 농도가 약 0.01%∼약 90%, 약 0.01%∼약 50%, 약 0.1%∼약 70%, 약 0.1%∼약 50%, 약 0.1%∼약 40%, 약 0.1%∼약 30%, 약 0.1%∼약 20%, 약 0.1%∼약 10%, 또는 약 0.1%∼약 5%이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 활성 약학 제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염의 농도가 약 1%∼약 50%, 약 5%∼약 50%, 약 10%∼약 40%, 또는 약 10%∼약 30%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 70%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 60%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 50%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 40%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제를 조제물의 중량을 기준으로, 약 30%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 20%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 15%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제를 조제물의 중량을 기준으로, 약 10%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 5%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 2.5%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 1%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 0.5%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 0.1%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조제물은 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염을, 조제물의 중량을 기준으로, 약 0.01%로 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 조제물의 부피를 기준으로 활성 약학 성분, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염의 농도가 약 0.1∼약 70 mg/mL, 약 0.5 mg/mL∼약 70 mg/mL, 약 0.5 mg/mL∼약 50 mg/mL, 약 0.5∼약 20 mg/mL, 약 1 mg/mL∼약 70 mg/mL, 약 1 mg/mL∼약 50 mg/mL, 약 1 mg/mL∼약 20 mg/mL, 약 1 mg/mL∼약 10 mg/mL, 또는 약 1 mg/mL∼약 5 mg/mL이다.
귀 수술 및 임플란트
일부 구체예에서, 본원에 기술된 약학 조제물, 조성물 또는 디바이스는 임플란트(예를 들어, 와우각 임플란트)와 조합하여(예를 들어, 이식, 단기 사용, 장기간 사용 또는 제거) 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 임플란트는 내이 또는 중이 의료 디바이스를 포함하며, 이의 예는 와우각 임플란트, 청력 보존성 디바이스, 청력 개선 디바이스, 단전극, 고막천공술 튜브, 미세인공물 또는 피스톤형 인공물; 바늘; 줄기세포 이식물; 약물 전달 디바이스; 임의의 세포계 치료제 등을 포함한다. 일례에서, 임플란트는 청력 상실을 경험한 환자에서 사용된다. 일례에서, 청력 상실은 출생 시 존재한다. 일례에서, 청력 상실은 심각한 청력 상실 및 와우각 구조물의 급격한 소실로 신경 손상 및/또는 골신생형성(osteoneogenesis)을 초래하는 병태 예컨대 AIED, 박테리아성 뇌수막염 등과 관련이 있다.
일례에서, 임플란트는 귀 내의 면역 세포 또는 줄기 세포 이식물이다. 일례에서, 임플란트는 귀 뒤쪽에 위치되는 바깥부분, 및 극심하게 귀가 멀거나 또는 심하게 난청인 사람에게 소리 감각을 제공하는데 도움을 주는 피부 아래에 외과적으로 위치시킨 제2 부분을 갖는 소형 전자 디바이스이다. 예로서, 이러한 와우각 의료 디바이스 임플란트는 귀의 손상 부위를 우회하여 직접적으로 청신경을 자극한다. 일례에서, 와우각 임플란트는 편측성 난청에 사용된다. 일례에서, 와우각 임플란트는 양쪽 귀의 난청에 사용된다.
일부 구체예에서, 귀 중재술(예를 들어, 고실내 주사, 중이 등골 절제술, 고막천공술, 의료 디바이스 임플란트 또는 세포 기반 이식)과 조합되는 본원에 기술된 항미생물성 조성물 또는 디바이스의 투여는 외부 귀 중재술(예를 들어, 귀에 외부 디바이스 및/또는 세포 설치)에 의해 야기되는, 귀 구조물에 대한 부수적 손상, 예를 들어 자극, 염증 및/또는 감염을 지연시키거나 또는 예방한다. 일부 구체예에서, 임플란트와 조합되는 본원에 개시된 항미생물성 조성물 또는 디바이스의 투여는 임플란트 단독 처리와 비교하여 청력 상실을 더욱 효과적으로 회복시킨다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 항미생물성 조성물 또는 디바이스의 투여는 근본적인 병태(예를 들어, 박테리아성 뇌수막염, 자가면역성 귀 질환(AIED))에 의해 야기된 와우각 구조물에 대한 손상을 감소시켜 성공적인 와우각 디바이스 이식을 가능하게 한다. 일부 구체예에서, 귀 수술, 의료 디바이스 이식 및/또는 세포 이식과 함께, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스의 투여는 귀 수술, 의료 디바이스 이식 및/또는 세포 이식과 연관된 세포 손상 및/또는 염증을 줄이거나 또는 예방한다.
일부 구체예에서, 와우각 임플란트 또는 줄기 세포 이식과 함께, 본원에 기술된 항미생물성 조성물 또는 디바이스(예를 들어, 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물 또는 디바이스)의 투여는 영양 효과(예를 들어, 임플란트 또는 이식물 부위 내 조직 치유 및/또는 세포의 건강한 성장을 촉진함)를 갖는다. 일부 구체예에서, 귀 수술 동안 또는 고실내 주사 절차 동안의 영양 효과가 바람직하다. 일부 구체예에서, 의료 디바이스의 설치 후에 또는 세포 이식 후에 영양 효과가 바람직하다. 이러한 일부 구체예에서, 본원에 기술된 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 직접 와우각 주사를 통하거나, 와우개창술을 통하거나 또는 정원창 상의 침착을 통해 투여된다. 일부 구체예에서, 의료 디바이스는 귀에 이식전에 본원에 기술된 조성물로 코팅된다.
일부 구체예에서, 항염증성 또는 면역억제성 조성물(예를 들어, 면역억제제 예컨대 코르티코스테로이드를 포함하는 조성물)의 투여는 귀 수술, 의료 디바이스의 이식 또는 세포 이식과 연관된 염증 및/또는 감염을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 항미생물성 조제물 및/또는 본원에 기술된 항염증성 조제물을 이용한 수술 부위의 관류는 수술후 및/또는 이식후 합병증(예를 들어, 염증, 세포 손상, 감염, 골신생 등)을 제거하거나 또는 감소시킨다. 일례에서, 본원에 개시된 조제물을 이용한 수술 부위 관류는 수술 후 또는 이식 후 회복 시간을 단축시킨다.
일 측면에서, 본원에 개시된 조제물, 및 이의 투여 방식은 내이 구획의 직접 관류 방법에도 적용가능하다. 따라서, 본원에 기술된 조제물은 귀 중재술과의 조합에서 유용하다. 일부 구체예에서, 귀 중재술은 이식 수술(예를 들어, 와우각에 청력 디바이스 이식술)이다. 일부 구체예에서, 귀 중재술은, 비제한적인 예로서, 와우개창술, 미로절개술, 유양돌기개방술, 등골절제술, 고막천공술, 내림프액 소낭절제술 등을 포함하는 외과적 시술이다. 일부 구체예에서, 귀 중재술 전에, 귀 중재술 도중에, 또는 귀 중재술 후에, 또는 이의 조합으로 본원에 기술된 조제물을 내이 구획에 관류시킨다.
일부 구체예에서, 귀 중재술과 조합하여 관류를 수행할 경우, 항미생물성 조성물은 즉시 방출형 조성물(예를 들어, 시프로플록사신 포함 조성물)이다. 이러한 일부 구체예에서, 본원에 기술된 즉시 방출형 조제물은 비증점 조성물이고 실질적으로 장기간 방출 성분(예를 들어, 겔화 성분 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)가 없다. 이러한 일부 구체예에서, 조성물은 조제물의 중량을 기준으로 장기간 방출 성분(예를 들어, 겔화 성분 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체)를 5% 미만으로 함유한다. 이러한 일부 구체예에서, 조성물은 조제물의 중량을 기준으로 장기간 방출 성분(예를 들어, 겔화 성분 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체)를 2% 미만으로 함유한다. 이러한 일부 구체예에서, 조성물은 조제물의 중량을 기준으로 장기간 방출 성분(예를 들어, 겔화 성분 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체)를 1% 미만으로 함유한다. 이러한 일부 구체예에서, 수술 부위의 관류에 사용되는 본원에 기술된 조성물은 실질적으로 겔화 성분을 함유하지 않고, 즉시 방출형 조성물이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 귀 중재술 전(예를 들어, 의료 디바이스 또는 세포 기반 치료제의 이식 전)에 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 귀 중재술 동안(예를 들어, 의료 디바이스 또는 세포 기반 치료제의 이식 동안)에 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 귀 중재술 이후(예를 들어, 의료 디바이스 또는 세포 기반 치료제의 이식 이후)에 투여된다. 일부 이러한 구체예에서, 귀 중재술 이후에 투여되는 본원에 기술된 조성물은 중간 방출형이거나 또는 장기간 방출형 조성물(예를 들어, 항생제 포함 조성물, 항염증제 포함 조성물, 항생제 및 항염증제 포함 조성물)이고 본원에 기술된 바와 같은 겔화 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 임플란트(예를 들어, 고막천공술 튜브)는 귀에 삽입 전에 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스로 코팅된다.
본원에 개시된 조제물 및 디바이스와 함께 사용이 고려되는 활성제의 예는 하기(표 1)에 제시되어 있다. 1 이상의 활성제를 본원에 기술한 임의의 조제물 또는 디바이스에 사용한다.
본원에 개시된 조제물과 함께 사용하기 위한 활성제(이들 활성제의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 포함)
귀 병태 치료제
양성 발작성 자세 현기증 디펜히드라민
양성 발작성 자세 현기증 로라제팜
양성 발작성 자세 현기증 메클리진
양성 발작성 자세 현기증 올단세트론
청력 상실 에스트로겐
중이염 시프로플록사신
현기증 젠타마이신
청력 상실 에스트로겐 및 프로게스테론(E+P)
청력 상실 폴산
청력 상실 0.03% 오플록사신을 함유한 젖산화 링거
청력 상실 메토트렉세이트
청력 상실 N-아세틸 시스테인
메니에르병 베타히스티딘
메니에르병 실데나필
메니에르병 코니밥탄
중이 삼출 뉴모노코커스 백신
외이염 디클로페낙 나트륨; dexotc
외이염, 급성 AL-15469A/AL-38905
중이염 아목시실린/클라불라네이트
중이염 도르나스 알파
중이염 에키나시아 퍼퓨리아
중이염 파로페넴 메독소밀
중이염 레보플록사신
중이염 PNCRM9
중이염 뉴모노코커스 백신
중이염 텔리트로마이신
중이염 Zmax
삼출성 중이염 란소프라졸
중이염, 급성 AL-15469A; AL-38905
중이염, 급성 아목시실린
중이염, 급성 아목시실린-클라불라네이트
중이염, 급성 아지트로마이신
중이염, 급성 아지트로마이신 SR
중이염, 급성 세프디니르
중이염, 급성 하이랜드 귀앓이 점적액
중이염, 급성 몬텔루카스트
중이염, 급성 뉴모노코커스 백신
중이염, 급성, 고막천공술 튜브 포함함 AL-15469A/AL38905
중이염, 만성 설파메톡사졸-트리메토프림
중이염, 화농성 아지트로마이신
중이염, 화농성 텔리트로마이신
이경화증 아세틸시스테인
이독성 아스피린
이명 아캄프로세이트
이명 가바펜틴
이명 모다피닐
이명 네라멕산
이명 네라멕산 메실레이트
이명 피리베딜
이명 바르데나필
이명 베스티피탄트 + 파록세틴
이명 베스티플리탄트
이명 황산아연
일반 멸균법
본원에 개시된 귀 질환을 완화 또는 경감시키는 귀 조성물이 본원에 제공된다. 본원에는 상기 귀 조성물의 투여를 포함하는 방법이 추가로 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물 또는 디바이스는 멸균된다. 인간에게 사용하기 위한 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스의 멸균 수단 및 방법이 본원에 기새된 구체예들에 포함된다. 그 목적은 감염 유발 미생물을 비교적 함유하지 않는 안전한 약학 제품을 제공하는 것이다. 미국 식품의약국은 http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm에서 입수 가능한 공개문헌의 규제 지침("Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing")을 제공하고 있으며, 이 문헌은 그 전문이 참고로 본원에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 멸균은 제품 또는 패키징에 존재하는 미생물을 구제(驅除) 또는 제거하는데 이용되는 과정을 의미한다. 대상체 및 조성물의 멸균에 이용가능한 임의의 적당한 방법을 이용한다. 미생물의 불활성화를 위한 이용가능한 방법은 극열, 치사 화합물질 또는 감마선의 적용을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 조제물에 대해 가열 멸균, 화학 멸균, 방사선 멸균 또는 여과 멸균으로부터 선택되는 멸균법을 실시하는 것을 포함하는, 귀 치료 조제물의 제조 방법이 제공된다. 이용되는 방법은 멸균하고자 하는 디바이스 또는 조성물의 성질에 따라 크게 좌우된다. 여러가지 멸균법의 상세한 설명은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy published by Lippincott, Williams & Wilkins]의 제40장에 제시되어 있으며, 본 청구대상과 관련하여 참고로 포함된다.
가열에 의한 멸균
극열을 적용한 멸균에 여러가지 방법이 이용가능하다. 하나의 방법은 포화 증기 오토클레이브의 사용을 통한 것이다. 이 방법에서는, 121℃ 이상의 온도에서의 포화 증기를 멸균하고자 하는 대상체와 접촉시킨다. 대상체를 멸균하고자 하는 경우에는 열을 미생물에 직접 전달하거나, 또는 멸균할 수용액 부분을 가열하여 열을 미생물에 간접적으로 전달한다. 이 방법은 멸균 과정에서의 유연성, 안전성 및 경제성으로 인하여 범용되고 있다.
건식 가열 멸균은 미생물을 사멸시키고 고온에서 발열원 제거를 실시하는데 사용되는 방법이다. 이 과정은 HEPA-여과된 미생물 무함유 공기를, 멸균 과정을 위해 적어도 130∼180℃로 가열하고, 발열원 제거 과정을 위해 적어도 230∼250℃의 온도로 가열하는 데 적당한 디바이스에서 실시한다. 농축 또는 분말 조제물을 재구성하기 위한 물도 오토클레이브로 멸균한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 건식 가열, 예컨대 130∼140℃의 내부 분말 온도에서 약 7∼11시간 동안, 또는 150∼180℃의 내부 온도에서 1∼2 시간 동안 가열하여 멸균된, 마이크론화된 항미생물제(예를 들어, 마이크론화된 시프로플록사신 분말)을 포함한다.
화학적 멸균
화학적 멸균법은 극열 멸균을 견디지 못하는 제품을 위한 대안이다. 이 방법에서, 살균 특성을 보유하는 각종 기체 및 증기, 예컨대 산화에틸렌, 이산화염소, 포름알데히드 또는 오존을 항-아포토시스제로서 사용한다. 산화에틸렌의 살균 활성은, 예를 들어, 반응성 알킬화제로서 작용하는 능력에서 생기는 것이다. 따라서, 멸균 과정에서는 산화에틸렌 증기를 멸균할 생성물과 직접 접촉시켜야 한다.
방사선 멸균
방사선 멸균의 장점은 가열 분해 또는 다른 손상 없이 여러 종류의 생성물을 멸균할 수 있다는 것이다. 범용되는 방사선은 베타 방사선이거나, 또는 대안적으로 60Co 유래의 감마 방사선이다. 감마 방사선은 그 침투능으로 인해 용액, 조성물 및 불균질 혼합물을 포함하는 여러 생성물 종류의 멸균에서 사용가능하다. 방사선의 살균 효과는 생물학적 거대분자와 감마 방사선의 상호작용으로 생긴다. 이러한 상호작용으로 하전된 종과 유리 라디칼이 형성된다. 재배열 및 가교 과정과 같은 후속 화학 반응으로 이들 생물학적 거대분자의 정상 기능이 상실된다. 또한, 본원에 개시된 조제물을 경우에 따라 베타 방사선을 이용하여 멸균한다.
여과
여과 멸균은 용액으로부터 미생물을 제거하는데 사용되지만 박멸시키지는 않는 방법이다. 막 필터를 이용하여 감열성 용액을 여과시킨다. 이러한 필터는 혼합 셀룰로스 에스테르(MCE), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVF; PVDF로도 알려져 있음), 또는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)으로 이루어진 얇고, 강한 동종 중합체이고, 기공 크기가 0.1∼0.22 ㎛이다. 다양한 특성의 용액을, 경우에 따라 상이한 필터막을 이용하여 여과시킨다. 예를 들어, PVF 및 PTFE 막은 유기 용매를 여과하는데 매우 적합한 반면, 수용액은 PVF 또는 MCE 막을 통해 여과한다. 주사기에 부착되는 일회용의 필터에서부터 제조 시설에서 사용하기 위한 상업적 규모의 필터에 이르기까지 여러 규모에서의 사용을 위한 필터 디바이스가 입수가능하다. 막 필터는 오토클레이브 또는 화학적 멸균에 의해 멸균한다. 막 필터 시스템의 인증은 표준화 프로토콜(Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids, Vol 4, No. 3. Washington, D.C: Health Industry Manufacturers Association, 1981)에 따라 실시하며, 기지량(약 107/cm2)의 예외적으로 작은 미생물, 예컨대 브레분디모나스 디미누타(ATCC 19146)로 막 필터를 테스트하는 것을 포함한다.
경우에 따라서, 약학 조성물을 막 필터에 통과시켜 멸균한다. 나노입자(미국 특허 6,139,870) 또는 다층 소포(Richard et al., International Journal of Pharmaceutics (2006), 312(1-2):144-50)를 포함하는 조제물을, 그 유기 구조를 파괴하지 않고 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하여 멸균시킨다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 필터 멸균에 의해 조제물(또는 이의 성분)을 멸균하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 입자를 포함하며, 입자 조제물이 여과 멸균에 적합하다. 추가의 구체예에서, 상기 입자 조제물은 300 nm 미만의 크기, 200 nm 미만의 크기, 100 nm 미만의 크기의 입자를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 귀 허용되는 조제물은 입자 조제물을 포함하며, 이때 입자 조제물의 멸균성은 전구체 성분 용액의 멸균 여과에 의해 확보한다. 또 다른 구체예에서, 귀 허용되는 조제물은 입자 조제물을 포함하며, 이때 입자의 멸균성은 저온 멸균 여과에 의해 확보한다. 추가의 구체예에서, 저온 멸균 여과는 0∼30℃, 0∼20℃, 0∼10℃, 10∼20℃, 또는 20∼30℃의 온도에서 실시한다.
또 다른 구체예는, 입자 조제물을 함유하는 수용액을 저온에서 멸균 필터를 통해 여과시키는 단계; 멸균액을 동결건조하는 단계; 및 투여 전에 멸균수로 입자 조제물을 재구성하는 단계를 포함하는 귀 허용되는 입자 조제물의 제조 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 마이크론화된 활성 약학 성분을 함유하는 단일 바이알 조제물 중의 현탁액으로서 제조된다. 단일 바이알 조제물은, 멸균 폴록사머 용액과 멸균 마이크론화된 활성 성분(예, 시플로플록사신)을 무균 혼합하고 이 조제물을 멸균 약학 용기로 옮겨 제조한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물을 현탁액으로서 함유하는 단일 바이알을 분배 및/또는 투여 전에 재현탁시킨다.
특정 구체예에서, 여과 및/또는 충전 절차는 본원에 개시된 조제물의 겔 온도(T겔) 보다 약 5℃ 낮은 온도에서, 그리고 연동 펌프를 이용하여 합리적인 시간 내에 여과시키기 위해서 이론치 100 cP 이하의 점도를 이용하여 실시한다.
또 다른 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 나노입자 조제물을 포함하고, 여기서 나노입자 조제물은 여과 멸균에 적합하다. 추가의 구체예에서, 나노입자 조제물은 크기가 300 nm 미만인 나노입자, 크기가 200 nm 미만, 또는 크기가 100 nm 미만인 나노입자를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 귀 허용되는 조제물은 미소구 조제물을 포함하며, 이때 미소구의 멸균성은 전구체 유기 용액 및 수용액의 멸균 여과에 의해 확보한다. 또 다른 구체예에서, 귀 허용되는 조제물은 열가역성 겔 조제물을 포함하며, 이때 겔 조제물의 멸균성은 저온 멸균 여과에 의해 확보한다. 추가의 구체예에서, 저온 멸균 여과는 0∼30℃, 0∼20℃, 또는 0∼10℃, 또는 10∼20℃, 또는 20∼30℃의 온도에서 실시한다. 또 다른 구체예는, 열가역성 겔 성분을 함유하는 수용액을 저온에서 멸균 필터를 통해 여과시키는 단계; 멸균액을 동결건조하는 단계; 및 투여 전에 멸균수로 열가역성 겔 조제물을 재구성하는 단계를 포함하는 귀 허용되는 열가역성 겔 조제물의 제조 방법을 제공한다.
특정 구체예에서, 활성 성분을 적당한 비히클(예, 완충액)에 용해시키고, 별도로 (예컨대, 가열 처리, 여과, 감마 방사선에 의해) 멸균한다. 일부 예에서, 활성 성분을 건조 상태에서 별도로 멸균한다. 일부 예에서, 활성 성분을 현탁액 또는 콜로이드 현탁액으로서 멸균한다. 잔여 부형제(예, 귀 조제물 중에 존재하는 유체 겔 성분)를 적절한 방법(예, 부형제의 냉각 혼합물의 방사선조사 및/또는 여과)에 의해 별도 단계에서 멸균한 다음; 별도로 멸균한 2개 용액을 무균 혼합하여 최종 귀 조제물을 제공한다. 일부 예에서, 최종 무균 혼합은 본원에 개시된 조제물의 투여 직전에 실시한다.
일부 예에서, 통용되는 멸균법(예, 가열 처리(예, 오토클레이브 중에서), 감마선 조사, 여과)은 조제물 중 중합체 성분(예, 열경화, 겔화 또는 점막부착성 중합체 성분) 및/또는 활성제를 비가역적 분해를 초래한다. 일부 예에서, 막(예, 0.2 ㎛ 막)을 통한 여과로 귀 조제물을 여과하는 것은, 조제물이 여과 과정에서 겔화되는 틱소트로픽 중합체를 포함하는 경우에는 가능하지 않다.
따라서, 멸균 과정에서 중합체 성분(예, 열경화 및/또는 겔화 및/또는 점막부착성 중합체 성분) 및/또는 활성제의 분해를 방지하기 위한 귀 조제물의 멸균 방법이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 조제물 중 겔화제를 특정 비율로 사용하고 완충 성분에 대한 특정 pH 범위를 이용함으로써 활성제(예, 본원에 개시된 임의의 귀 치료제)의 분해를 줄이거나 없앨 수 있다. 일부 구체예에서, 적절한 겔화제 및/또는 열경화성 중합체를 선택하면 본원에 개시된 조제물을 여과로 멸균할 수 있다. 일부 구체예에서, 적절한 열경화성 중합체 및 적절한 공중합체(예, 겔화제)를 조제물에 대한 특정 pH 범위와 조합하여 이용하면 치료제 또는 중합체 부형제의 실질적인 분해 없이 개시된 조제물을 고온 멸균할 수 있다. 본원에 제공된 멸균 방법의 장점은, 특정 예에서, 멸균 단계 동안 활성제 및/또는 부형제 및/또는 중합체 성분의 임의의 손실 없이 오토클레이브 처리를 통해 최종 멸균을 실시하고 실질적으로 미생물 및/또는 발열원을 포함하지 않게 한다는 것이다.
미생물
본원에 개시된 귀 질환을 완화 또는 경감시키는 귀 허용되는 조성물 또는 디바이스가 본원에 제공된다. 본원에는 상기 귀 조성물의 투여를 포함하는 방법이 추가로 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물 또는 디바이스는 미생물을 실질적으로 포함하지 않는다. 허용되는 미생물오염량 또는 무균도는 치료학적으로 허용되는 귀 조성물을 규정하는 적용가능한 기준, 비제한적인 예로서 미국 약전 <1111> 장 (이하 참조)을 포함하는 기준에 기초한다.예를 들어, 허용되는 무균도(예를 들어, 미생물오염량)는 조제물 그램당 약 10 콜로니 형성 단위(cfu), 조제물 그램당 약 50 cfu, 조제물 그램당 약 100 cfu, 조제물 그램당 약 500 cfu 또는 조제물 그램당 약 1,000 cfu를 포함한다. 일부 구체예에서, 조제물에 대해 허용되는 미생물오염량 수준 또는 무균도는 10 cfu/mL 미만, 50 cfu/mL 미만, 500 cfu/mL 미만 또는 1000 cfu/mL 미만의 미생물제를 포함한다. 또한, 허용되는 미생물오염량 수준 또는 무균도는 허용되지 않는 특정 미생물제의 배제를 포함한다. 예를 들어, 허용되지 않는 특정 미생물제는 에스케리치아 콜라이(이. 콜라이), 살모넬라종, 슈도모나스 애루지노사(피. 애루지노사) 및/또는 다른 특정 미생물제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
귀 허용되는 귀 치료제 조제물의 무균성은 미국 약전 <61>, <62> 및 <71> 장에 따른 멸균 보증 프로그램으로 확인한다. 무균성 보증 품질 제어, 품질 보증 및 인증 과정의 주요 부분은 무균성 시험법이다. 단지 예로서, 무균성 시험은 2가지 방법으로 실시한다. 제1 방법은, 시험할 조성물 샘플을 성장 배지에 첨가하고 최대 21일 동안 항온배양하는 직접 접종법이다. 성장 배지의 탁도가 오염도를 나타낸다. 이 방법의 단점으로는 대량 재료의 샘플링 크기가 작아 감도가 떨어진다는 것과, 육안 관찰에 기초하여 미생물 성장을 검출해야 하는 것 등을 포함한다. 다른 방법은 막 여과 멸균성 시험이다. 이 방법에서, 소형 막 필터지를 통해 일정 부피의 생성물을 통과시킨다. 그 다음 필터지를 배지에 놓아 미생물 성장을 촉진시킨다. 이 방법의 장점은 전체 용적의 생성물이 샘플이 되기 때문에 감도가 더 높다는 것이다. 시판되는 Millipore Steritest 멸균성 시험 시스템을 경우에 따라, 막 여과 멸균성 시험에 의한 측정을 위히 사용한다. 크림 및 연고의 여과 시험을 위해서, Steritest filter 시스템 TLHVSL210번을 사용한다. 에멀션 또는 점성 제품의 여과 시험을 위해서, Steritest filter 시스템 TLAREM210번 또는 TDAREM210번을 사용한다. 사전 충전된 주사기의 여과 시험을 위해서, Steritest filter 시스템 TTHASY210번을 사용한다. 에어로졸 또는 발포체로서 분배되는 재료의 여과 시험을 위해서, Steritest filter 시스템 TTHVA210번을 사용한다. 앰플 또는 바이알 중의 가용성 분말의 여과 시험을 위해서, Steritest filter 시스템 TTHADA210번 또는 TTHADV210번을 사용한다.
E. 콜라이 및 살모넬라 시험은 30∼35℃에서 24-72 시간 동안 항온배양한 락토스 액체배지의 사용, 18-24시간 동안 맥컨키 및/또는 EMB 한천배지에서의 배양 및/또는 라파포트 배지의 사용을 포함한다. P. 애루지노사 검출 시험은 NAC 한천배지의 사용을 포함한다. 미국 약전 <62>장은 허용가능하지 않은 특정 미생물에 대한 시험 절차를 추가로 설명한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 제어 방출형 조제물은 조제물 그램당 미생물 제제를 약 60 콜로니 형성 단위(CFU) 미만, 약 50 콜로니 형성 단위 미만, 약 40 콜로니 형성 단위 미만, 또는 약 30 콜로니 형성 단위 미만을 가진다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 귀 조제물을 내림프액 및/또는 외림프액과 등장성이 되도록 제제화한다.
내독소
본원에 개시된 귀 질환을 경감 또는 완화시키는 귀 조성물이 본원에 제공된다. 본원에는 상기 귀 조성물의 투여를 포함하는 방법이 추가로 제공된다. 일부 구체예에서, 조성물 또는 디바이스는 내독소를 실질적으로 포함하지 않는다. 멸균 공정의 추가 측면은 미생물을 사멸시켜 부산물을 제거하는 것이다(이하, "생성물"). 발열원 제거 공정은 샘플로부터 발열원을 제거하는 것이다. 발열원은 면역 반응을 유도하는 내독소 또는 외독소이다. 내독소의 예는 그람 음성 박테리아의 세포벽에서 발견되는 리포다당류(LPS) 분자이다. 오토클레이브 처리 또는 산화에틸렌을 이용한 처리와 같은 멸균 절차로 박테리아를 사멸시키는 동안, LPS 잔류물이 패혈성 쇼크와 같은 염증촉진 면역 반응을 유도한다. 내독소의 분자 크기는 매우 다양하기 때문에, 내독소의 존재는 "내독소 단위"(EU)로 표시된다. 1 EU는 E. 콜라이 LPS 100 피코그램에 해당한다. 인간은 체중 1 kg당 5 EU 정도로 작은 반응을 발생시킬 수 있다. 미생물오염량(예를 들어, 미생물 한계치) 및/또는 무균도(예를 들어, 내독소 수준)은 당업계에 인식되는 임의의 단위로 표시된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 귀 조성물은 통상적으로 허용되는 내독소 수준(예, 피험체의 체중 1 kg당 5 EU)과 비교하여 내독소를 더 낮은 수준(예, 피험체의 체중 1 kg당 < 4 EU)으로 함유한다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 피험체 체중 1 kg당 약 5 EU 미만이다. 다른 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 피험체 체중 1 kg당 약 4 EU 미만이다. 추가의 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 피험체 체중 1 kg당 약 3 EU 미만이다. 추가의 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 피험체 체중 1 kg당 약 2 EU 미만이다.
일부 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 조제물 1 kg당 약 5 EU 미만이다. 다른 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 조제물 1 kg당 약 4 EU 미만이다. 추가의 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 조제물 1 kg당 약 3 EU 미만이다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 생성물 1 kg당 약 5 EU 미만이다. 다른 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 생성물 1 kg당 약 1 EU 미만이다. 추가의 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 생성물 1 kg당 약 0.2 EU 미만이다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 단위 또는 생성물 1 g당 약 5 EU 미만이다. 다른 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 단위 또는 생성물 1 g당 약 4 EU 미만이다. 추가의 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 단위 또는 생성물 1 g당 약 3 EU 미만이다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 단위 또는 생성물 1 mg당 약 5 EU 미만이다. 다른 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 단위 또는 생성물 1 mg당 약 4 EU 미만이다. 추가의 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 단위 또는 생성물 1 mg당 약 3 EU 미만이다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 귀 조성물은 조제물 1 mL당 약 1∼약 5 EU를 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 귀 조성물은 조제물 1 mL당 약 2∼약 5 EU, 조제물 1 mL당 약 3∼약 5 EU, 또는 조제물 1 mL당 약 4∼약 5 EU를 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 귀 조성물 또는 디바이스는 통상적으로 허용되는 내독소 수준(예, 조제물 1 mL당 0.5 EU)과 비교하여 내독소를 더 낮은 수준(예, 조제물 1 mL당 < 0.5 EU)으로 함유한다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물 또는 디바이스는 조제물 1 mL당 약 0.5 EU 미만이다. 다른 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 조제물 1 mL당 약 0.4 EU 미만이다. 다른 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물은 조제물 1 mL당 약 0.2 EU 미만이다.
단지 예로서, 발열원 검출은 몇가지 방법으로 실시한다. 무균도에 대한 적절한 시험은 미국 약전(USP) <71> 무균도 테스트(23회 개정판, 1995)에 개시된 시험을 포함한다. 토끼 발열원 시험 및 투구게 혈구 추출액(LAL; Limulus amebocyte lysate) 시험은 둘다 미국 약전 <85>장 및 <151>장에 명기되어 있다(USP23/NF 18, Biological Tests, The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 1995). 단핵구 활성화-사이토킨 분석을 기초로 대안적인 발열원 분석을 개발하였다. 품질 관리 용도에 적합한 균일한 세포주를 개발하였으며, 토끼 발열원 시험 및 투구게 혈구 추출액 시험을 통과한 샘플 내의 발열원성을 검사하는 능력이 입증되었다(Taktak et al, J. Pharm. Pharmacol. (1990), 43:578-82). 추가의 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물로부터 발열원을 제거한다. 추가의 구체예에서, 귀 허용되는 귀 치료제 조제물의 제조 방법은 발열원성에 대해 조제물을 시험하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 발열원을 실질적으로 포함하지 않는다.
pH 및 실제 오스몰농도
일부 구체예에서, 본원에 개시된 귀 조성물 및 디바이스는 내이 유체(예, 내림프액 및/또는 외림프액)에 적합한 이온 균형을 제공하도록 제제화된다.
특정 예에서, 내림프액 및 외림프액의 이온 조성은 유모 세포의 전기화학적 자극을 조절하고 그에 따라 청력을 조절한다. 특정 예에서, 귀 유모 세포를 따라 전기화학적 자극의 전도성 변화는 완전한 청력 상실을 일으킨다. 특정 예에서, 내림프액 또는 외림프액의 이온 균형 변화는 완전한 청력 상실을 일으킨다. 특정 예에서, 내림프액 또는 외림프액의 이온 균형 변화는 부분적인 청력 상실을 일으킨다. 특정 예에서, 내림프액 또는 외림프액의 이온 균형 변화는 영구적인 청력 상실을 일으킨다. 특정 예에서, 내림프액 또는 외림프액의 이온 균형 변화는 일시적인 청력 상실을 일으킨다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 내림프액의 이온 균형을 파괴하지 않도록 제제화된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 내림프액과 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 이온 균형을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 부분적이거나 또는 완전한 청력 상실을 일으키게 내림프액의 이온 균형을 파괴시키지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 일시적이거나 또는 영구적인 청력 상실을 일으키게 내림프액의 이온 균형을 파괴시키지 않는다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 외림프액의 이온 균형을 실질적으로 파괴하지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 외림프액과 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 이온 균형을 갖는다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 이 조성물 또는 디바이스가 외림프액의 이온 균형을 파괴하지 않기 때문에 부분적이거나 또는 완전한 청력 상실을 일으키지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 이 조성물 또는 디바이스가 외림프액의 이온 균형을 파괴하지 않기 때문에 일시적이거나 또는 영구적인 청력 상실을 일으키지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, "실제 오스몰농도/오스모랄농도 또는 도달가능한 오스몰농도/오스모랄 농도는 겔화제 및/또는 증점제(예를 들어, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 카르복시메틸셀룰로스 등)를 제외한 모든 부형제와 활성제의 오스몰농도/오스몰랄농도를 측정하여 결정되는 조제물의 오스몰농도/오스몰랄농도를 의미한다. 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스의 실제 오스몰농도는 임의의 적당한 방법, 예를 들어 문헌[Viegas et. al., Int. J. Pharm., 1998, 160, 157-162]에 개시된 바와 같은 빙점 강하 방법으로 측정한다. 일부 예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스의 실제 오스몰농도는 더 높은 온도에서 조성물 또는 디바이스의 오스몰농도를 측정할 수 있는 증기압 삼투압법(예, 증기압 강하법)으로 측정한다. 일부 예에서, 증기압 강하법으로, 더 높은 온도에서, 겔 형태로 존재하는 겔화제(예를 들어, 열가역성 중합체)를 포함하는 조성물 또는 디바이스의 오스몰농도를 측정할 수 있다.
일부 구체예에서, 표적 작용 부위(예, 외림프액)에서의 오스몰농도는 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스의 도달되는 오스몰농도(즉, 정원창막을 통과 또는 침투하는 물질의 오스몰농도)와 대략 동일하다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 도달가능한 오스몰농도가 약 150 mOsm/L∼약 500 mOsm/L, 약 250 mOsm/L∼약 500 mOsm/L, 약 250 mOsm/L∼약 350 mOsm/L, 또는 약 280 mOsm/L∼약 370 mOsm/L, 또는 약 250 mOsm/L∼약 320 mOsm/L이다.
본원에 개시된 귀 조성물 또는 디바이스의 실제 오스몰랄 농도는 약 100 mOsm/kg∼약 1000 mOsm/kg, 약 200 mOsm/kg∼약 800 mOsm/kg, 약 250 mOsm/kg∼약 500 mOsm/kg, 또는 약 250 mOsm/kg∼약 320 mOsm/kg, 또는 약 250 mOsm/kg∼약 350 mOsm/kg, 또는 약 280 mOsm/kg∼약 320 mOsm/kg이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스는 실제 오스몰농도가 약 100 mOsm/L∼약 1000 mOsm/L, 약 200 mOsm/L∼약 800 mOsm/L, 약 250 mOsm/L∼약 500 mOsm/L, 약 250 mOsm/L∼약 350 mOsm/L, 또는 약 250 mOsm/L∼약 320 mOsm/L, 또는 약 280 mOsm/L∼약 320 mOsm/L이다.
내림프액에 존재하는 주요 양이온은 칼륨이다. 또한, 내림프액은 양으로 하전된 아미노산을 고 농도로 포함한다. 외림프액에 존재하는 주요 양이온은 나트륨이다. 특정 예에서, 내림프액 및 외림프액의 이온 조성은 유모 세포의 전기화학적 자극을 조절한다. 특정 예에서, 내림프액 또는 외림프액의 이온 균형의 임의의 변화는, 귀 유모 세포를 따른 전기화학적 자극의 유도 변화에 기인한 난청을 초래한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 외림프액의 이온성 균형을 파괴하지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 외림프액과 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 이온 균형을 나타낸다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 내림프액의 이온성 균형을 파괴하지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 내림프액과 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 이온 균형을 나타낸다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 귀 조제물은 내이 유체(예, 내림프액 및/또는 외림프액)에 적합한 이온 균형을 제공하도록 제제화된다.
내림프액 및 외림프액은 pH가 혈액의 생리학적 pH에 근접하다. 내림프액은 pH 범위가 약 7.2-7.9이고; 외림프액은 pH 범위가 약 7.2-7.4이다. 근위 내림프액의 동일계 pH는 약 7.4이고, 원위 외림프액의 pH는 약 7.9이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 pH를 내림프액 적합한 약 5.5∼9.0의 pH 범위로 조정한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 pH를 외림프액 적합한 약 5.5∼약 9.0의 pH 범위로 조정한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 pH를 외림프액 적합한 약 5.5∼약 8.0, 약 6∼약 8.0, 또는 약 6.6∼약 8.0의 pH 범위로 조정한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 pH를 외림프액 적합한 약 7.0∼약 7.6의 pH 범위로 조정한다.
일부 구체예에서, 유용한 조제물은 또한 1종 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함한다. 적절한 pH 조절제 또는 완충제는 아세테이트, 바이카르보네이트, 염화암모늄, 시트레이트, 포스페이트, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 조합물 또는 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 본 개시내용의 조제물에서 1종 이상의 완충제가 이용되는 경우, 이들 완충제는, 예컨대 약학적으로 허용되는 비히클과 배합되며, 최종 조제물 중에, 예컨대 약 0.1%∼약 20%, 약 0.5%∼약 10% 범위의 양으로 존재한다. 본 개시내용의 특정 구체예에서, 겔 조제물 중에 포함되는 완충제의 양은 겔 조제물의 pH가 신체의 천연 완충 시스템을 저해하지 않도록 하는 양이다.
일 구체예에서, 더욱 안정한 환경을 제공할 수 있도록 희석제를 또한 사용하여 화합물을 안정화시킨다. 이에 제한되지는 않으며, 포스페이트 완충 염수 용액을 포함하여, (pH 조절 또는 유지도 제공하는) 완충 용액 중에 용해된 염이 당업계에서 희석제로서 이용된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 겔 조제물은 겔을 포함하는 중합체 또는 약학 제제(예, 항미생물제)의 분해 없이 겔 조제물을 (예컨대, 여과 또는 무균 혼합 또는 가열 처리 및/또는 오토클레이브 처리(예, 최종 멸균)에 의해) 멸균하기 위한 pH를 가진다. 멸균 동안 귀 제제 및/또는 겔 중합체의 가수분해 및/또는 분해를 줄이기 위해서, 멸균 과정(예, 고온 오토클레이브) 동안 조제물의 pH를 7-8 범위로 유지하도록 완충제 pH를 고안한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 겔 조제물은 겔을 포함하는 중합체 또는 약학 제제(예, 항미생물제)의 분해 없이 겔 조제물을 (예컨대, 가열 처리 및/또는 오토클레이브 처리에 의해) 최종 멸균가능한 pH를 갖는다. 예를 들어, 오토클레이브 처리 동안 귀 제제 및/또는 겔 중합체의 가수분해 및/또는 분해를 줄이기 위해서, 고온에서 조제물의 pH를 7-8 범위로 유지하도록 완충제 pH를 고안한다. 조제물 중에 사용되는 귀 제제에 따라서 임의의 적당한 완충제를 사용한다. 일부 예에서, TRIS의 pKa는 온도가 약 -0.03/℃로 증가함에 따라 감소하고, PBS의 pKa는 온도가 약 0.003/℃로 증가함에 따라 증가하기 때문에, 250°F(121℃)에서의 오토클레이브 처리는 TRIS 완충액에서 pH를 유의적으로 하방으로(즉, 더욱 산성으로) 이동시키는 반면 PBS 완충액에서는 비교적 휠씬 적게 상방으로 이동시키므로, PBS에서보다 TRIS에서 귀 제제의 가수분해 및/또는 분해가 크게 증가한다. 본원에 개시된 바와 같은 완충액 및 중합체 첨가제(예를 들어, CMC)의 적절한 조합을 이용하여 귀 제제의 분해를 줄인다.
일부 구체예에서, 약 5.0∼약 9.0, 약 5.5∼약 8.5, 약 6.0∼약 7.6, 약 7∼약 7.8, 약 7.0∼약 7.6, 약 7.2∼약 7.6, 또는 약 7.2∼약 7.4의 조제물 pH는 본원에 개시된 귀 조제물의 (예컨대, 여과 또는 무균 혼합 또는 가열 처리 및/또는 오토클레이브 처리(예, 최종 멸균)에 의한) 멸균에 적합하다. 특정 구체예에서, 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5 또는 약 7.6의 조제물 pH는 본원에 개시된 임의의 조성물의 (예컨대, 여과 또는 무균 혼합 또는 가열 처리 및/또는 오토클레이브 처리(예, 최종 멸균)에 의한) 멸균에 적합하다.
일부 구체예에서, 조제물은 본원에 개시된 바와 같은 pH를 가지며, 증점제(예, 점도 증가제), 예컨대 비제한적인 예로서 본원에 개시된 셀룰로스계 증점제를 포함한다. 일부 예에서, 본원에 개시된 바와 같은 조제물의 pH 및 부수적인 중합체(예, 증점제)의 첨가로, 귀 조제물 중 귀 제제 및/또는 중합체 성분의 임의의 실질적인 분해 없이 본원에 개시된 조제물을 멸균할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 pH를 가지는 조제물 중 열가역성 폴록사머 대 증점제의 비율은 약 40:1, 약 35:1, 약 30:1, 약 25:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 또는 약 5:1이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 지속 방출형 및/또는 장기간 방출형 조제물은 40:1, 약 35:1, 약 30:1, 약 25:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1 또는 약 5:1의 비율로 폴록사머 407(pluronic F127)과 카르복시메틸셀룰로스(CMC)의 조합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 조제물 중의 열가역성 중합체의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 또는 약 40%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 임의의 조제물 중의 열가역성 중합체의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24% 또는 약 25%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 7.5%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 10%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 11%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 12%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 13%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 14%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 15%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 16%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 17%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 18%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 19%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 20%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 21%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 23%이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 임의의 조제물 중 열가역성 중합체(예를 들어, pluronic F127)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 25%이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 조제물 중의 증점제(예, 겔화제)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 1%, 약 5%, 약 10% 또는 약 15%이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 조제물 중의 증점제(예, 겔화제)의 양은 조제물의 총 중량을 기준으로 약 0.5%, 약 1%, 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5% 또는 약 5%이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조제물은 약 1일 이상, 약 2일 이상, 약 3일 이상, 약 4일 이상, 약 5일 이상, 약 6일 이상, 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 4주 이상, 약 5주 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 약 8주 이상, 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상 또는 약 6개월 이상 중 임의의 기간 동안 pH에 대해 안정하다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 약 1주 이상 동안 pH에 대해 안정하다. 약 1개월 이상 동안 pH에 대해 안정한 조제물이 또한 본원에 개시되어 있다.
등장화제
일반적으로, 내림프액은 외림프액보다 오스몰랄농도가 높다. 예를 들어, 내림프액은 오스몰랄농도가 약 304 mOsm/kg H2O인 반면에 외림프액은 오스몰랄 농도가 약 294 mOsm/kg H2O이다. 일부 구체예에서, 귀 조제물의 실제 오스몰랄 농도가 약 100 mOsm/kg∼약 1000 mOsm/kg, 약 200 mOsm/kg∼약 800 mOsm/kg, 또는 약 250 mOsm/kg∼약 500 mOsm/kg, 또는 약 250 mOsm/kg∼약 350 mOsm/kg, 또는 약 280 mOsm/kg∼약 320 mOsm/kg이 되는 양으로 본원에 개시된 조제물에 등장화제를 첨가한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물의 실제 오스몰농도는 약 100 mOsm/L∼약 1000 mOsm/L, 약 200 mOsm/L∼약 800 mOsm/L, 약 250 mOsm/L∼약 500 mOsm/L, 약 250 mOsm/L∼약 350 mOsm/L, 또는 약 280 mOsm/L∼약 320 mOsm/L, 또는 약 250 mOsm/L∼약 320 mOsm/L이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 조제물의 도달가능한 오스몰농도는 표적화된 귀 구조물(예, 내림프액, 외림프액 등)과 등장성이 되도록 고안한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 귀 조성물은 표적 작용 부위에 도달된 외림프액-적합한 오스몰농도가 약 250∼약 320 mOsm/L; 바람직하게는 약 270∼약 320 mOsm/L로 제공되도록 제제화된다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 귀 조성물은 표적 작용 부위에서 도달된 외림프액-적합한 오스몰랄농도가 약 250∼약 320 mOsm/kg H2O; 또는 오스몰농도가 약 270∼약 320 mOsm/kg H2O로 제공되도록 제제화된다. 특정 구체예에서, 조제물의 도달가능한 오스몰농도/오스몰랄 농도(즉, 겔화제 또는 증점제(예, 열가역성 겔 중합체)의 부재 하에 조제물의 오스몰농도/오스몰랄 농도)를, 예를 들어 적절한 염 농도(예, 칼륨 또는 나트륨 염의 농도)를 이용하거나, 또는 표적 부위에 전달시 조제물을 내림프액 적합성 및/또는 외림프액 적합성(즉, 내림프액 및/또는 외림프액과 등장성)이 되게 하는 등장화제를 사용하여 조정한다. 열가역성 겔 중합체를 포함하는 조제물의 오스몰농도는 중합체의 단량체 단위와 다양한 양의 물의 회합에 의한 신뢰할 수 없는 척도이다. 조제물의 실제 오스몰농도(즉, 겔화제 또는 증점제(예, 열가역성 겔 중합체)의 부재 하의 오스몰농도)는 신뢰할 만한 척도이며, 임의의 적당한 방법(예, 빙점 강하법, 증기압 강하법)으로 측정한다. 일부 예에서, 본원에 개시된 조제물은 투여시 포유류에게 내이 환경에 대한 교란을 최소화하고 불편함(예, 현기증 및/또는 오심)을 최소로 하는 (예컨대, 표적 부위(예, 외림프액)에) 도달가능한 오스몰농도를 제공한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 조제물은 외림프액 및/또는 내림프액과 등장성이다. 등장성 조제물은 등장화제를 첨가하여 제공한다. 적절한 등장화제는 임의의 약학적으로 허용되는 당, 염 또는 이의 임의의 조합 또는 혼합물, 예컨대 비제한적인 예로서 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨 및 다른 전해질을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 등장화제는 이독성이 아니다.
유용한 귀 조성물은 조성물의 오스몰랄 농도를 허용되는 범위로 하는데 필요한 양으로 1종 이상의 염을 포함한다. 그러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온과 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 가지는 것들을 포함하며; 적당한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 본원에 개시된 바와 같은 pH 및/또는 실제 오스몰농도를 가지며, 활성 약학 성분의 농도가 1 μM∼약 10 μM, 약 1 mM∼약100 mM, 약 0.1 mM∼약 100 mM, 약 0.1 mM∼약 100 nM이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 본원에 개시된 바와 같은 pH 및/또는 실제 오스몰농도를 가지며, 약학 활성 성분의 농도가 조제물의 중량을 기준으로 약 0.01%∼약 20%, 약 0.01%∼약 10%, 약 0.01%∼약 7.5%, 약 0.01%∼6%, 약 0.01%∼5%, 약 0.1%∼약 10%, 약 0.1%∼약 6%이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 본원에 개시된 바와 같은 pH 및/또는 실제 오스몰농도를 가지며, 약학 활성 성분의 농도가 조제물의 부피를 기준으로 약 0.1 mg/mL∼약 70 mg/mL, 약 1 mg/mL∼약 70 mg/mL, 약 1 mg/mL∼약 50 mg/mL, 약 1 mg/mL∼약 20 mg/mL, 약 1 mg/mL∼약 10 mg/mL, 약 1 mg/mL∼약 5 mg/mL, 또는 약 0.5 mg/mL∼약 5 mg/mL이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 본원에 기술된 바와 같은 pH 및/또는 실제 오스몰농도를 가지며, 활성 성분의 농도가 조제물의 부피를 기준으로, 약 1 ㎍/mL∼약 500 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL∼약 250 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL∼약 100 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL∼약 50 ㎍/mL, 또는 약 1 ㎍/mL∼약 20 ㎍/mL이다.
입도
표면적을 증가시키고/거나 조제물 용해 성질을 조정하기 위해서 크기 감소를 이용한다. 본원에 개시된 임의의 조제물에 대해 일정한 평균 입도 분포(PSD)(예, ㎛ 크기 입자, 나노미터 크기 입자 등)를 유지하기 위해서도 이용된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 조제물은 다중입자, 즉 다수의 입도(예컨대, 마이크론화 입자, 나노 크기 입자, 비크기화 입자, 콜로이드 입자)를 포함하는데; 다시 말해 조제물은 다중입자 조제물이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 조제물은 1종 이상의 다중입자(예, 마이크론화) 치료제를 포함한다. 마이크론화는 고체 물질 입자의 평균 직경을 줄이는 과정이다. 마이크론화 입자는 대략 ㎛ 크기 직경에서부터 대략 나노미터 크기 직경 범위이다. 일부 구체예에서, 마이크론화 고체에서 평균 입경은 약 0.5 ㎛∼약 500 ㎛이다. 일부 구체예에서, 마이크론화 고체에서 평균 입경은 약 1 ㎛∼약 200 ㎛이다. 일부 구체예에서, 마이크론화 고체에서 평균 입경은 약 2 ㎛∼약 100 ㎛이다. 일부 구체예에서, 마이크론화 고체에서 평균 입경은 약 3 ㎛∼약 50 ㎛이다. 일부 구체예에서, 마이크론화 입자 고체는 약 5 마이크론 미만, 약 20 마이크론 미만 및/또는 약 100 마이크론 미만의 입도를 포함한다. 일부 구체예에서, 항미생물제의 미립자(예, 마이크론화 입자)를 사용하면, 비-다중입자(예, 비-마이크론화) 항미생물제를 포함하는 조제물과 비교하여 본원에 개시된 임의의 조제물로부터 항미생물제의 장기간 및/또는 지속 방출이 가능하다. 일부 구체예에서, 다중입자(예, 마이크론화) 항미생물제를 포함하는 조제물은 임의의 막힘이나 폐색 없이 27G 바늘이 맞춰져 있는 1 mL 주사기로부터 분출시킨다.
일부 예에서, 본원에 개시된 임의의 조제물 중의 임의의 입자는 코팅 입자(예, 코팅된 마이크론화 입자, 나노 입자) 및/또는 미소구 및/또는 리포솜 입자이다. 입도 감소법은, 예를 들어 분쇄, 밀링(예, 공기 마찰식 밀링(제트 밀링), 볼 밀링), 코아세르베이션, 복합 코아세르베이션, 고압 균질화, 분무 건조 및/또는 초임계 유체 결정화를 포함한다. 일부 예에서, 입자는 (예, 해머 밀, 볼 밀 및/또는 핀 밀에 의한) 기계적 충격으로 크기가 작아진다. 일부 예에서, 입자는 유체 에너지를 통해(예컨대, 스파이럴 제트 밀, 루프 제트 밀 및/또는 유동상 제트 밀에 의해) 크기가 작아진다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 결정질 입자 및/또는 등방성 입자를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 비결정질 입자 및/또는 이방성 입자를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 치료제 입자를 포함하는데, 여기서 치료제는 치료제의 유리 염기, 또는염 또는 프로드러그, 또는 이의 임의의 조합이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 1종 이상의 항미생물제를 포함하고, 이때 항미생물제는 나노입자를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 제어 방출형 부형제로 경우에 따라 코팅되는 항미생물제 비드(예를 들어, 반코마이신 비드)를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 제어 방출형 부형제로 코팅되고 과립화 및/또는 크기 감소된 항미생물제를 포함하며; 다음으로, 과립화된 코팅 항미생물제 미립자는 경우에 따라 마이크론화 및/또는 본원에 개시된 임의의 조성물로 제제화된다.
일부 예에서, 항미생물제의 중성 분자, 유리산 또는 유리 염기 및/또는 염으로서의 항미생물제의 조합을 이용하여 본원에 개시된 절차를 사용해 펄스 방출형 귀 제제 조제물을 제조한다. 일부 조제물에서, 마이크론화 항미생물제(및/또는 이의 염 또는 프로드러그)와 코팅 입자(예, 나노입자, 리포솜 및 미소구)의 조합을 이용하여 본원에 개시된 절차를 사용해서 펄스 방출형 귀 제제 조제물을 제조한다. 대안적으로, 펄스 방출형 프로파일은, 항미생물제(예를 들어, 마이크론화 항미생물제, 이의 유리 염기, 유리산 또는 염 또는 프로드러그; 다중입자 항미생물제, 이의 유리 염기, 유리산 또는 염 또는 프로드러그)의 전달 용량의 최대 20%를 시클로덱스트린, 계면활성제(예를 들어, 폴록사머(407, 338, 188), tween(80, 60, 20, 81), PEG-수소화 피마자유, 공용매 예컨대 N-메틸-2-피롤리돈 등의 보조 하에 용해시키고, 본원에 개시된 임의의 절차를 사용하여 펄스 방출형 조제물을 제조함으로써 얻어진다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 귀에 적합한 조제물은 1종 이상의 마이크론화 약학 제제(예를 들어, 항미생물제)를 포함한다. 그러한 구체예들 중 일부에서, 마이크론화 약학 제제는 마이크론화 입자, 코팅된(예, 장기간 방출형 코팅을 포함) 마이크론화 입자 또는 이의 조합을 포함한다. 그러한 구체예들 중 일부에서, 마이크론화 입자, 코팅된 마이크론화 입자 또는 이의 조합을 포함하는 마이크론화 약학 제제는 항미생물제를 중성 분자, 유리산, 유리 염기, 염, 프로드러그 또는 이의 조합으로서 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 항미생물제를 마이크론화된 분말로서 포함한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 항미생물제를 마이크론화된 항미생물제 분말 형태로 포함한다.
본원에 개시된 다중입자 및/또는 마이크론화 항미생물제는 고체, 액체 또는 겔 매트릭스를 포함하는 임의 유형의 매트릭스에 의해 귀 구조물(예, 내이)로 전달된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 다중입자 및/또는 마이크론화 항미생물제는 고실내 주사를 통해 고체, 액체 또는 겔 매트릭스를 포함하는 임의 유형의 매트릭스에 의해 귀 구조물(예, 내이)로 전달된다.
조율형( tunable ) 방출 특징
본원에 기술된 임의의 조제물, 조성물 또는 디바이스로부터의 활성제 방출은 경우에 따라 원하는 방출 특징에 대해 조율할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 겔화 성분이 실질적으로 없는 용액이다. 이러한 예에서, 조성물은 본질적으로 활성제의 즉시 방출을 제공한다. 이러한 구체예의 일부에서, 조성물은 예를 들어, 수술 중에 귀 구조물의 관류에 유용하다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 겔화 성분이 실질적으로 없고, 마이크론화된 귀 제제(예를 들어, 코르티코스테로이드, 항미생물제 등)를 포함하는 용액이다. 이러한 구체예의 일부에서, 조성물은 약 2일∼약 4일의 활성제 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 겔화제(예를 들어, 폴록사머 407)를 포함하고, 약 1일∼약 3일의 기간 동안 활성제의 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 겔화제(예를 들어, 폴록사머 407)를 포함하고, 약 1일∼약 5일의 기간 동안 활성제의 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 겔화제(예를 들어, 폴록사머 407)를 포함하고, 약 2일∼약 7일의 기간 동안 활성제의 방출을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 마이크론화된 귀 제제와 조합하여 겔화제(예를 들어, 폴록사머 407)를 포함하고, 보다 긴 기간 동안 장기간의 지속 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 약 14∼17%의 겔화제(예를 들어, 폴록사머 407) 및 마이크론화된 귀 제제를 포함하고, 약 1주∼약 3주의 기간 동안 장기간 지속 방출을 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물은 약 18∼21%의 겔화제(예를 들어, 폴록사머 407) 및 마이크론화된 귀 제제를 포함하고, 약 3주∼약 6주의 기간 동안 장기간 지속 방출을 제공한다.
따라서, 조성물 중 겔화제의 양, 및 귀 제제의 입도는 조성물로부터 귀 제제의 원하는 방출 프로파일에 대해 조율가능하다.
본원에 기술된 바와 같이, 마이크론화된 귀 제제를 포함하는 조성물은 비마이크론화된 귀 제제를 포함하는 조성물과 비교하여 보다 긴 기간 동안 장기간 방출을 제공한다. 일부 예에서, 마이크론화된 귀 제제는 느린 분해를 통해 활성제를 정상(steady) 공급(예를 들어, +/- 20%)하고, 활성제에 대한 데포로서 제공되며; 이러한 데포 효과는 귀에서 귀 제제의 체류 시간을 증가시킨다. 특정 구체예에서, 조성물 내 겔화제의 양과 조합되는 활성제의 적절한 입도(예를 들어, 마이크론화된 활성제)의 선택은 수 시간, 수일, 수주 또는 수 개월의 기간 동안 활성제의 방출을 가능하게 하는 조율가능한 장기간 방출 특징을 제공한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 조제물의 점도는 귀에 적합한 겔로부터 적절한 방출 속도를 제공하도록 고안된다. 일부 구체예에서, 증점제(예를 들어, 겔화제 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)의 농도는 조율가능한 평균 용해 시간(MDT)을 가능하게 한다. MDT는 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스로부터의 활성제 방출 속도에 반비례한다. 실험적으로, 방출된 귀 제제는 경우에 따라 하기 Korsmeyer-Peppas 방정식에 적합화시킨다.
Figure pct00001
상기 식에서, Q는 시간 t에 방출된 귀 제제의 양이고, Qα는 귀 제제의 전체 방출량이며, k는 n차수의 방출 상수이고, n은 용해 기전과 관련된 무차원수이며, b는 축 절편으로, 초기 돌발(burst) 방출 기전을 특징으로 하며, 여기서 n=1은 부식 제어 기전을 특징으로 한다. 평균 용해 시간(MDT)은 방출전에 매트릭스에 약물 분자들이 머무르는 상이한 시간 기간의 합을 전체 분자 수로 나눈것이고, 하기 식으로 산출한다:
Figure pct00002
예를 들어, 조성물 또는 디바이스의 평균 용해 시간(MDT)과 겔화제(예를 들어, 폴록사머)의 농도 사이의 선형 상관관계는, 귀 제제가 확산이 아닌, 중합체 겔(예를 들어, 폴록사머)의 침식에 의해 방출됨을 나타낸다. 다른 예에서, 비선형 관계는 확산 및/또는 중합체 겔 분해의 조합을 통한 귀 제제의 방출을 나타낸다. 다른 예에서, 조성물 또는 디바이스의 보다 빠른 겔 배출(elimination) 시간(활성제의 보다 빠른 방출)은 보다 낮은 평균 용해 시간(MDT)을 의미한다. 조성물 내 겔화 성분 및/또는 활성제의 농도는 MDT에 적절한 매개 변수를 결정하기 위해 테스트된다. 일부 구체예에서, 주사 부피를 또한 테스트하여 전임상 및 임상 연구에 적절한 매개변수를 결정한다. 활성제의 농도 및 겔 강도는 조성물로부터의 귀 제제의 방출 동역학에 영향을 준다. 낮은 폴록사머 농도에서, 배출 시간은 가속화된다(MDT는 보다 낮음). 조성물 또는 디바이스 내 귀 제제 농도 증가는 귀에서 귀 제제의 MDT 및/또는 체류 시간을 연장시킨다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스로부터의 폴록사머에 대한 MDT는 6시간 이상이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스로부터의 폴록사머에 대한 MDT는 10시간 이상이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스로부터의 활성제에 대한 MDT는 약 30시간∼약 48시간이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스로부터의 활성제에 대한 MDT는 약 30시간∼약 96시간이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스로부터의 활성제에 대한 MDT는 약 30시간∼약 1주이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스에 대한 MDT는 약 1주∼약 6주이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스 내 활성제에 대한 평균 체류 시간(MRT)은 약 20시간∼약 48시간이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스로부터의 활성제에 대한 MRT는 약 20시간∼약 96시간이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스로부터의 활성제에 대한 MRT는 약 20시간∼약 1주이다.
일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 20시간이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 30시간이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 40시간이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 50시간이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 60시간이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 70시간이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 80시간이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 90시간이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 1주이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 90시간이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 또는 디바이스에 대한 MRT는 약 1주∼약 6주이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 1주이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 2주이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 3주이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 4주이다. 일부 구체예에서, 활성제에 대한 MRT는 약 5주이다. 귀 제제의 반감기 및 귀 제제의 평균 체류 시간은 본원에 기술된 절차를 사용하여 외림프액 중 귀 제제의 농도를 측정하여 각 조제물에 대해 결정한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 임의의 제어 방출형 귀 조제물은 귀 제제의 노출을 증가시키고, 이액(예를 들어, 내림프액 및/또는 외림프액)에서 곡선하 면적(AUC)를 제어 방출형 귀 조제물이 아닌 조제물과 비교하여 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 만큼 증가시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 임의의 제어 방출형 귀 조제물은 귀 제제의 노출 시간을 증가시키고, 이액(예를 들어, 내림프액 및/또는 외림프액)에서의 Cmax를 제어 방출형 귀 조제물이 아닌 조제물과 비교하여 약 40%, 약 30%, 약 20%, 또는 약 10% 만큼 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 임의의 제어 방출형 귀 조제물은 제어 방출형 귀 조제물이 아닌 조제물과 비교하여 Cmax 대 Cmin의 비율을 변화(예를 들어, 감소)시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 임의의 제어 방출형 귀 조제물은 귀 제제의 노출을 증가시키고, 귀 제제의 농도가 제어 방출형 귀 조제물이 아닌 조제물과 바교하여 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 만큼 Cmin 보다 높게 시간 길이를 증가시킨다. 일부 예에서, 본원에 기술된 제어 방출형 조제물은 시간을 Cmax까지 연기시킨다. 일부 예에서, 약물의 제어된 정상(steady) 방출은 약물 농도가 Cmin 보다 높게 지속되는 시간을 연장시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 귀 조성물은 내이에서 약물의 체류 시간을 연장시키고, 안정한 약물 노출 프로파일을 제공한다. 일부 예에서, 조성물 중 활성제의 농도 증가는 제거 프로세스를 포화시키고 보다 신속하게 안정된 정상 상태에 도달할 수 있게 한다.
일부 예에서, 약물의 노출(예를 들어, 내림프액 또는 외림프액 중 농도)이 정상 상태에 도달하면, 내림프 또는 외림프 내 약물의 농도가 장기간(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 1주, 3주, 6주, 2개월) 동안 치료 용량 또는 대략 치료 용량으로 유지된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 제어 방출형 조제물로부터 방출되는 활성제의 정상 상태 농도는, 제어 방출형 조제물이 아닌 조제물로부터 방출되는 활성제의 정상 상태 농도보다 약 5∼약 20배이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 제어 방출형 조제물로부터 방출되는 활성제의 정상 상태 농도는, 제어 방출형 조제물이 아닌 조제물로부터 방출되는 활성제의 정상 상태 농도보다 약 20∼약 50배이다. 도 5는 4종의 조성물로부터 활성제의 예측되는 조율가능한 방출성을 도시한 도면이다.
약학 조제물
본원은 1종 이상의 항미생물제 및 약학적으로 허용되는 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 포함하는 약학 조성물 또는 디바이스를 제공한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 다른 의약 또는 약학 제제, 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절염, 및/또는 완충제를 포함한다. 다른 구체예에서, 약학 조성물은 또한 다른 치료 물질을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 적용시 겔의 가시화를 향상시키는데 도움이 되는 염료를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 귀 허용되는 조성물 또는 디바이스에 적합한 염료는 에반스 블루(예를 들어, 귀 조제물 총 중량의 0.5%), 메틸렌 블루(예를 들어, 귀 조제물 총 중량의 1%), 이소설판 블루(예를 들어, 귀 조제물 총 중량의 1%), 트립판 블루(예, 귀 조제물 총 중량의 0.15%), 및/또는 인도시아닌 그린(예, 25 mg/바이알)을 포함한다. 다른 통상의 염료, 예를 들어, FD&C 레드 40, FD&C 레드 3, FD&C 옐로우 5, FD&C 옐로우 6, FD&C 블루 1, FD&C 블루 2, FD&C 그린 3, 형광 염료(예를 들어, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, Alexa Fluors, DyLight Fluors 등) 및/또는 비침습성 영상 기법, 예컨대 MRI, CAT 스캔, PET 스캔 등과 함께 사용하여 가시화할 수 있는 염료도 포함된다. 가돌리늄계 MRI 염료, 요오드계 염료, 바륨계 염료 등도 본원에 개시된 임의의 귀 조제물과 함께 사용이 고려되어 진다. 본원에 개시된 임의의 조제물 또는 조성물에 적합한 다른 염료는 Sigma-Aldrich 카탈로그의 염료 항목에 열거되어 있다(이 개시내용을 본원에 참고로 포함시킴).
일부 구체예에서, 기계적 또는 영상 디바이스를 사용하여 청력, 균형 또는 기타 귀 장애를 모니터링 또는 조사한다. 예를 들어, 자기 공명 영상(MRI) 디바이스가 구체예들의 범위 내에 특별히 포함되며, 여기서 MRI 디바이스(예를 들어, 3 Tesla MRI 디바이스)는 메니에르병 진행, 및 본원에 개시된 약학 제제를 사용한 후속 치료를 평가한다. 가돌리늄계 염료, 요오드계 염료, 바륨계 염료 등도, 본원에 개시된 귀 적합한 조성물 또는 디바이스 및/또는 본원에 개시된 임의의 기계적 또는 영상 디바이스와 함께 사용이 고려되어 진다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 MRI 및/또는 임의의 약학 조성물 또는 디바이스와 함께 가돌리늄 수화물을 사용하여 질병 중증도(예, 내림프액 수종 크기), 내이로의 조제물 침투, 및/또는 본원에 개시된 귀 질병(예, 메니에르병)에서의 약학 조제물/디바이스의 치료 효능을 평가한다.
본원에 개시된 임의의 약학적 조성물 또는 디바이스는, 이 조성물 또는 디바이스를 와우창릉, 정원창, 고실강, 고막, 중이 또는 외이와 접촉하도록 배치시켜 투여한다.
본원에 개시된 귀 허용되는 제어 방출형 항미생물제 약학 조제물의 특정 일구체예에서, 항미생물제는 "귀 허용되는 겔 조제물", "내이 허용되는 겔 조제물", "중이 허용되는 겔 조성물", "외이 허용되는 겔 조제물", "귀 겔 조제물" 또는 이의 변형어로도 본원에 언급되는, 겔 매트릭스 중에 제공된다. 겔 조제물의 모든 성분은 표적화된 귀 구조물에 적합해야 한다. 또한, 겔 조제물은 표적화된 귀 구조물 내 목적 부위로의 항미생물제의 제어 방출을 제공하며; 일부 구체예에서, 겔 조제물은 또한 목적하는 표적 부위에의 항미생물제의 전달을 위한 즉시 방출형 또는 신속 방출형 성분을 포함한다. 다른 구체예에서, 겔 조제물은 항미생물제의 전달을 위한 지속 방출형 성분을 포함한다. 일부 구체예에서, 겔 조제물은 다중입자(예를 들어, 마이크론화) 항미생물제를 포함한다. 일부 구체예에서, 귀 겔 조제물은 생분해성이다. 다른 구체예에서, 귀 겔 조제물은 정원창막의 외점막층에의 부착을 가능하게 하는 점막부착성 부형제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 귀 겔 조제물은 침투성 증진 부형제를 포함한다.
추가의 구체예에서, 귀 겔 조제물은 약 500∼1,000,000 센티푸아즈, 약 750∼1,000,000 센티푸아즈; 약 1000∼1,000,000 센티푸아즈; 약 1000∼400,000 센티푸아즈; 약 2000∼100,000 센티푸아즈; 약 3000∼50,000 센티푸아즈; 약 4000∼25,000 센티푸아즈; 약 5000∼20,000 센티푸아즈; 또는 약 6000∼15,000 센티푸아즈의 점도를 제공하기에 충분한 점도 증진제를 포함한다. 일부 구체예에서, 귀 겔 조제물은 약 50,000∼1,000,000 센티푸아즈의 점도를 제공하기에 충분한 점도 증진제를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 체온에서 저점도 조성물 또는 디바이스이다. 일부 구체예에서, 저점도 조성물 또는 디바이스는 약 1%∼약 10%의 점도증진제(예를 들어, 겔화 성분 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 구체예에서, 저점도 조성물 또는 디바이스는 약 2%∼약 10%의 점도증진제(예를 들어, 겔화 성분 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 구체예에서, 저점도 조성물 또는 디바이스는 약 5%∼약 10%의 점도증진제(예를 들어, 겔화 성분 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 구체예에서, 저점도 조성물 또는 디바이스는 점도증진제(예를 들어, 겔화 성분 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)가 실질적으로 없다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 저점도 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 약 100 cP∼약 10,000 cP의 겉보기 점도를 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 저점도 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 약 500 cP∼약 10,000 cP의 겉보기 점도를 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 저점도 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 약 1000 cP∼약 10,000 cP의 겉보기 점도를 제공한다. 이러한 구체예의 일부에서, 저점도 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 외이 중재술, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니고, 중이 수술법, 내이 수술법, 고막천공술, 와우개창술, 미로절개술, 유양돌기개방술, 등골 절제술, 등골절개술, 내림프낭절개술 등을 포함한 외과 시술법과 조합하여 투여된다. 이러한 구체예의 일부에서, 저점도 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 귀 중재술 동안 투여된다. 다른 이러한 구체예에서, 저점도 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 귀 중재술 이전에 투여된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스는 체온에서 고점도 조성물 또는 디바이스이다. 일부 구체예에서, 고점도 조성물 또는 디바이스는 약 10%∼약 25%의 점도증진제(예를 들어, 겔화 성분 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 구체예에서, 고점도 조성물 또는 디바이스는 약 14%∼약 22%의 점도증진제(예를 들어, 겔화 성분 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 구체예에서, 고점도 조성물 또는 디바이스는 약 15%∼약 21%의 점도증진제(예를 들어, 겔화 성분 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 고점도 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 약 100,000 cP∼약 1,000,000 cP의 겉보기 점도를 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 고점도 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 약 150,000 cP∼약 500,000 cP의 겉보기 점도를 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 고점도 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 약 250,000 cP∼약 500,000 cP의 겉보기 점도를 제공한다. 이러한 구체예의 일부에서, 고점도 조성물 또는 디바이스는 실온에서 액체이고, 대략 실온∼체온(심한 발열, 예컨대 최대 약 42℃의 개체 포함)에서는 겔이다. 일부 구체예에서, 항미생물성 고점도 조성물 또는 디바이스는 본원에 기술된 귀 질환 또는 병태의 치료를 위한 단일요법으로서 투여된다. 일부 구체예에서, 항미생물성 고점도 조성물 또는 디바이스는 외이 중재술, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니고, 중이 수술법, 내이 수술법, 고막천공술, 와우개창술, 미로절개술, 유양돌기개방술, 등골 절제술, 등골절개술, 내림프낭절개술 등을 포함한 외과 시술법과 조합하여 투여된다. 이러한 구체예의 일부에서, 고점도 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 귀 중재술 이후에 투여된다. 다른 이러한 구체예에서, 고점도 항미생물성 조성물 또는 디바이스는 귀 중재술 이전에 투여된다.
다른 구체예에서, 본원에 기술된 내이 약학 조제물은 또한 귀 허용되는 히드로겔을 제공하고; 또 다른 구체예에서, 귀 약학 조제물은 귀 허용되는 미세구 또는 미립자를 제공하며; 또 다른 구체예에서, 귀 약학 조제물은 귀 허용되는 리포솜을 제공한다. 일부 구체예에서, 귀 약학 조제물은 귀 허용되는 발포체를 제공하고; 또 다른 구체예에서, 귀 약학 조제물은 귀 허용되는 페인트를 제공하며; 또 다른 구체예에서, 귀 약학 조제물은 귀 허용되는 동일계 형성 스폰지재를 제공한다. 일부 구체예에서, 귀 약학 조제물은 귀 허용되는 용매 방출 겔을 제공한다. 일부 구체예에서, 귀 약학 조제물은 화학방사선 경화성 겔을 제공한다. 추가 구체예는 귀 약학 조제물에 열가역성 겔을 포함하여, 실온 또는 그 이하에서 겔을 제조시, 조제물은 유체이지만, 고실강, 정원창막 또는 와우창릉을 포함한, 내이 및/또는 중이 표적 부위에 또는 그 근처에 겔을 적용시, 귀 약학 조제물은 겔 유사물로 경직되거나 또는 경화된다.
추가의 또는 대안의 구체예에서, 귀 겔 조제물은 고실내 주사를 통해 정원창막 또는 그 부근에 투여할 수 있다. 다른 구체예에서, 귀 겔 조제물은 정원창 또는 와우창릉 영역으로 또는 그 부근으로의 수술 조작과 후이개 절개를 통한 진입을 통해 정원창 와우창릉 또는 그 부근에 투여한다. 대안적으로, 귀 겔 조제물은 주사기와 바늘로 적용하며, 이때 바늘을 고막으로 삽입하여 정원창 또는 와우창릉 영역으로 안내한다. 이어서, 자가면역 귀 질환의 국소 치료를 위해 귀 겔 조제물을 정원창 또는 와우창릉 또는 그 부근에 놓는다. 다른 구체예에서, 환자에게 이식된 마이크로카테터를 통해 귀 겔 조제물을 적용하고, 또 추가의 구체예에서 정원창막 또는 그 부근에 펌프 디바이스를 통해 조제물을 투여한다. 추가의 또다른 구체예에서, 귀 겔 조제물을 미세주사 디바이스를 통해 정원창막 또는 그 부근에 투여한다. 또 다른 구체예에서, 귀 겔 조제물을 고실강에 적용한다. 일부 구체예에서, 귀 겔 조제물을 고막에 적용한다. 또 다른 구체예에서, 귀 겔 조제물을 이도에 적용한다.
추가의 특정 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 약학 조성물 또는 디바이스는 액체 매트릭스(예, 고실내 주사 또는 귀 점적액용 액체 조성물) 중에 다중 입자 항미생물제를 포함한다. 일정 구체예에서, 본원에 개시된 임의의 약학 조성물은 고체 매트릭스 중에 항미생물제를 포함한다.
제어 방출형 조제물
일반적으로, 제어 방출형 약물 조제물은 체내 방출 부위 및 방출 시간과 관련하여 약물의 방출을 제어한다. 본원에 논의된 바와 같이, 제어 방출은 즉시 방출, 지연 방출, 지속 방출, 장기간 방출, 가변 방출, 펄스 방출 및 이중모드 방출을 의미한다. 제어 방출에 의해 여러 장점이 생긴다. 첫째, 제어 방출형 약학 제제로 투약 빈도를 줄일 수 있고, 따라서 반복 치료가 최소화된다. 둘째, 제어 방출형 치료 결과 약물 이용이 더욱 효과적이 되며 잔류물로 남는 화합물이 더 적다. 셋째, 제어 방출은 질병 부위에 전달 디바이스 또는 조제물을 배치하여 국소 약물 전달을 가능하게 한다. 또한, 제어 방출은 단일 투약 단위에 의해, 각각 고유의 방출 프로파일을 나타내는 2종 이상의 상이한 약물을 투여 및 방출시키거나, 또는 상이한 속도로 또는 상이한 지속 기간 동안 동일한 약물을 방출시킬 기회를 제공한다.
따라서, 본원에 개시된 구체예들의 일 측면은 자가면역 질환, 감염 및/또는 염증 질환의 치료를 위한 제어 방출형 항미생물제 귀 허용되는 조성물 또는 디바이스를 제공한다. 본원에 개시된 조성물 및/또는 조제물 및/또는 디바이스의 제어 방출 측면은, 비제한적인 예로서 내이 또는 다른 귀 구조물에의 사용이 허용되는 부형제, 제제 또는 물질을 비롯하여 각종 제제를 통해 부여된다. 단지 예로서, 그러한 부형제, 제제 또는 물질은 귀 허용되는 중합체, 귀 허용되는 점도 증진제, 귀 허용되는 겔, 귀 허용되는 페인트, 귀 허용되는 발포체, 귀 허용되는 제로겔, 귀 허용되는 미세구 또는 미립자, 귀 허용되는 히드로겔, 귀 허용되는 동일계 형성 스폰지재, 귀 허용되는 화학방사선 경화성 겔, 귀 허용되는 용매 방출 겔, 귀 허용되는 리포솜, 귀 허용되는 나노캡슐 또는 나노구, 귀 허용되는 열가역성 겔 또는 이의 조합을 포함한다.
귀 허용되는 겔
때로는 젤리라고 부르는 겔은 여러가지 방법으로 정의되고 있다. 예를 들어, 미국 약전에서는 겔을, 액체가 스며든 대형 유기 분자 또는 소형 무기 입자로 이루어진 현탁액으로 구성되는 반고체 시스템으로 정의한다. 겔은 단상 또는 이상 시스템을 포함한다. 단상 겔은, 분산된 거대분자와 액체 사이에 분명한 경계가 존재하지 않는 방식으로 액체를 통해 균일하게 분포된 유기 거대분자로 이루어진다. 일부 단상 겔은 합성 거대분자(예, 카보머) 또는 천연 검(예, 트라가칸스)으로 제조된다. 일부 구체예에서, 단상 겔은 일반적으로 수성이지만, 알콜 및 오일을 사용하여 제조될 수도 있다. 이상 겔은 소형 불연속 입자의 망으로 이루어진다.
겔은 또한 소수성 또는 친수성으로 분류될 수 있다. 일정 구체예에서, 소수성 겔의 베이스는 콜로이드 실리카로 겔화된 지방유 또는 폴리에틸렌을 포함하는 액체 파라핀, 또는 알루미늄 또는 아연 비누로 이루어진다. 대조적으로, 소수성 겔의 베이스는 일반적으로 물, 글리세롤, 또는 적절한 겔화제(예, 트라가칸스, 전분, 셀룰로스 유도체, 카르복시비닐중합체 및 마그네슘-알루미늄 실리케이트)로 겔화된 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스의 레올로지는 가성 가소성, 가소성, 요변성 또는 팽창성이다.
일 구체예에서, 본원에 개시된 점도 증가된 귀 허용되는 조제물은 실온에서 액체가 아니다. 특정 구체예에서, 점도 증가된 조제물은 실온과 체온(심한 발열, 예컨대 최대 약 42℃의 개체 포함) 사이에서 상 전이를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상 전이는 체온의 1℃ 아래, 체온의 2℃ 아래, 체온의 3℃ 아래, 체온의 4℃ 아래, 체온의 6℃ 아래, 체온의 8℃ 아래, 또는 체온의 10℃ 아래에서 일어난다. 일부 구체예에서, 상 전이는 체온의 약 15℃ 아래, 체온의 약 20℃ 아래, 또는 체온의 약 25℃ 아래에서 일어난다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조제물의 겔화 온도(T겔)는 약 20℃, 약 25℃, 또는 약 30℃이다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 조제물의 겔화 온도(T겔)는 약 35℃, 약 25℃, 또는 약 40℃이다. 일 구체예에서, 대략 체온에서 본원에 개시된 임의의 조제물의 투여는 귀 조제물의 고실내 투여와 관련된 현기증을 감소 또는 억제시킨다. 건강한 개체, 또는 발열 개체(최대 ~42℃)를 포함하는 건강하지 않은 개체의 체온도 체온 정의에 포함된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물 또는 디바이스는 대략 실온에서 액체이고, 실온 또는 대략 실온에서 투여되어, 예를 들어 현기증과 같은 부작용을 경감 또는 완화시킨다.
폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시에틸렌으로 이루어진 중합체는 수용액에 도입시 열가역성 겔을 형성한다. 이들 중합체는 액체 상태로부터, 체온에 가까운 온도에서 겔 상태로 변하는 능력을 가지며, 따라서 표적화된 귀 구조물(들)에 적용되는 유용한 조제물이 되게 한다. 액체 상태에서 겔 상태로의 상 전이는 용액 중의 중합체 농도 및 성분에 따라 좌우된다.
폴록사머 407(PF-127)는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로 이루어진 비이온성 계면활성제이다. 다른 폴록사머는 188(F-68 등급), 237(F-87 등급), 338(F-108 등급)을 포함한다. 폴록사머의 수용액은 산, 알칼리 및 금속 이온의 존재 하에 안정하다. PF-127은 평균 몰 질량이 13,000인 시판되는 화학식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체이다. 이 중합체는 중합체의 겔화 특성을 증진시키는 적당한 방법으로 추가 정제할 수 있다. 이는 약 70% 산화에틸렌을 포함하며, 이는 친수성을 담당한다. 이것은 폴록사머 ABA 블록 공중합체 시리즈 중 하나이며, 그 구성원은 하기 제시된 화학식을 공유한다.
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PF-127은, 공중합체의 농축액(>20% w/w)이 체온으로 가열시 저 점도 투명액으로부터 고체 겔로 변환되기 때문에 특히 관심의 대상이 된다. 따라서, 이러한 현상은, 신체와 접촉시 겔 제조물이 반고체 구조 및 지속 방출형 데포를 형성할 것임을 시사한다. 또한, PF-127은 가용능이 양호하고, 독성이 적으며, 따라서 약물 전달계를 위한 양호한 매질인 것으로 생각된다.
대안적인 구체예에서, 써모겔은 PEG-PLGA-PEG 삼중블록 공중합체이다(Jeong etal, Nature (1997), 388:860-2; Jeong etal, J. Control. Release (2000), 63:155-63; Jeong etal, Adv. Drug Delivery Rev. (2002), 54:37-51). 이 중합체는 약 5% w/w∼약 40% w/w 농도에 걸쳐 졸-겔 양상을 나타낸다. 목적하는 성질에 따라서, PLGA 공중합체 중의 락티드/글리콜리드 몰비는 약 1:1∼약 20:1이다. 생성되는 공중합체는 물에 가용성이며, 실온에서 자유 유동성 액체를 형성하지만, 체온에서 히드로겔을 형성한다. 시판되는 PEG-PLGA-PEG 삼중블록 공중합체는 Boehringer Ingelheim이 제조하는 RESOMER RGP t50106이다. 이 물질은 50:50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 PGLA 공중합체를 포함하며, PEG 10% w/w이고 분자량이 약 6000이다.
ReGel®은 미국 특허 제6,004,573호, 제6,117,949호, 제6,201,072호 및 제6,287,588호에 개시된 바와 같이 가역적 열 겔화 특성을 가지는 저분자량 부류의 생분해성 블록 공중합체를 포함하는 MacroMed의 상표명이다. 이는 또한 공계류중인 미국 특허 출원 09/906,041호, 09/559,799호 및 10/919,603호에 개시된 생분해성 중합체 약물 담체를 또한 포함한다. 생분해성 약물 담체는 ABA형 또는 BAB형 삼중블록 공중합체 또는 이의 혼합물을 포함하며, 여기서 A-블록은 비교적 소수성이며, 생분해성 폴리에스테르 또는 폴리(오르소에스테르)를 포함하고, B-블록은 비교적 친수성이며 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하며, 상기 공중합체는 소수성 함량이 50.1-83 중량%이고 친수성 함량이 17-49.9 중량%이며, 전체 블록 공중합체 분자량은 2000∼8000 달톤이다. 약물 담체는 정상 포유동물 체온 이하의 온도에서 수용성을 나타내고, 가역적 열 겔화를 겪은 후에 생리학적 포유동물 체온과 같은 온도에서 겔로서 존재한다. 생분해성 소수성 A 중합체 블록은 폴리에스테르 또는 폴리(오르소에스테르)를 포함하며, 이때 폴리에스테르는, 평균 분자량이 약 600∼3000 달톤이고, D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-히드록시헥산산, γ-부티로락톤, γ-히드록시부티르산, δ-발레로락톤, δ-히드록시발레르산, 히드록시부티르산, 말산 및 이의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 단량체로부터 합성된다. 친수성 B-블록 세그먼트는 바람직하게는 평균 분자량이 약 500∼2200 달톤인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다.
추가의 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 AtriGel®(Atrix Laboratories, Inc.가 제공) 및/또는 미국 특허 5,324,519호; 4,938,763호; 5,702,716호; 5,744,153호; 및 5,990,194호에 개시된 것들을 포함하며; 여기에는 열가소성 중합체로서 적절한 생분해성 열가소성 폴리에스테르가 개시되어 있다. 적절한 생분해성 열가소성 폴리에스테르의 예는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 이의 공중합체, 이의 삼원중합체 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 적절한 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 이의 공중합체, 이의 삼원중합체 또는 이의 조합이다. 일 구체예에서, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 카르복시 말단기를 가지는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이고; 조성물의 약 30 중량%∼약 40 중량%로 존재하며; 평균 분자량이 약 23,000∼약 45,000이다. 대안적으로, 다른 구체예에서, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 카르복시 말단기가 없는 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이고; 조성물의 약 40 중량%∼약 50 중량%로 존재하며; 평균 분자량이 약 15,000∼약 45,000이다. 추가의 또는 대안의 구체예에서, 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 말단기는 중합 방법에 따라 히드록실, 카르복실 또는 에스테르이다. 락트산 또는 글리콜산의 중축합은 말단 히드록실 및 카르복실 기를 가지는 중합체를 제공한다. 물, 락트산 또는 글리콜산을 이용한 환상 락티드 또는 글리콜리드 단량체의 개환 중합은 동일한 말단기를 가지는 중합체를 제공한다. 그러나, 메탄올, 에탄올 또는 1-도데칸올과 같은 단일작용성 알콜을 이용한 환상 단량체의 개환 반응은 하나의 히드록실기와 하나의 에스테르 말단기를 가지는 중합체를 제공한다. 1,6-헥산디올 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 디올을 이용한 환상 단량체의 개환 반응은 히드록실 말단기만을 가지는 중합체를 제공한다.
열가역성 겔의 중합체 시스템은 낮은 온도에서 더욱 완전히 용해되기 때문에, 가용화 방법은 필요량의 중합체를 저온에서 사용하고자 하는 물의 양에 첨가하는 것을 포함한다. 일반적으로, 진탕에 의한 중합체의 습윤 후에, 혼합물을 캡핑하고 0-10℃의 저온 챔버 또는 자동온도조절 용기에 두어 중합체를 용해시킨다. 혼합물을 교반 또는 진탕하여 열가역성 겔 중합체를 더욱 신속하게 용해시킨다. 항미생물제 및 각종 첨가제, 예컨대 완충제, 염 및 보존제를 후속 첨가하고 용해시킨다. 일부 예에서, 항미생물제 및/또는 다른 약학적 활성제는, 물에 용해되지 않는 경우 현탁시킨다. pH는 적절한 완충제를 첨가하여 조절한다. 경우에 따라 조성물에 정원창막 점막부착성 카보머, 예컨대 Carbopol® 934P를 도입하여 열가역성 겔에 정원창막 점막부착 특성을 부여할 수 있다(Majithiya et al, AAPS PharmSciTech (2006), 7(3), p. E1; EP0551626, 이둘 모두는 그 개시내용이 참고로 포함된다).
일부 구체예는 부가적인 점도 증진제의 사용을 필요로 하지 않는 귀 허용되는 약학 겔 조제물이다. 그러한 겔 조제물은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 완충제를 도입한다. 일 측면은 항미생물제 및 약학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 겔 조제물이다. 추가의 구체예에서, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체는 겔화제이다.
다른 구체예에서, 유용한 항미생물제 귀 허용되는 약학 조제물은 또한 1종 이상의 pH 조절제 또는 완충제를 포함하여 내림프액 또는 외림프액에 적절한 pH를 제공한다. 적절한 pH 조절제 또는 완충제는 아세테이트, 바이카르보네이트, 염화암모늄, 시트레이트, 포스페이트, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이의 조합물 또는 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 그러한 pH 조절제 및 완충제는 조성물의 pH를 약 5∼약 9로, 일 구체예에서는 pH를 약 6.5∼약 7.5로, 또 다른 구체예에서는 pH를 약 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5로 유지하는데 필요한 양으로 포함된다. 일 구체예에서, 본 개시내용의 조제물에서 1종 이상의 완충제가 이용되는 경우, 이들 완충제는, 예컨대 약학적으로 허용되는 비히클과 배합되며, 최종 조제물 중에, 예컨대 약 0.1%∼약 20%, 약 0.5%∼약 10% 범위의 양으로 존재한다. 본 개시내용의 특정 구체예에서, 겔 조제물 중에 포함되는 완충제의 양은 와우각 내에 항미생물제 조제물이 표적화하는 부위에 따라서, 겔 조제물의 pH가 중이 또는 내이의 자연 완충계를 방해하지 않거나, 또는 내림프액 또는 외림프액의 자연 pH를 방해하지 않도록 하는 양이다. 일부 구체예에서, 완충제는 약 10 μM∼약 200 mM 농도로 겔 조제물 내에 존재한다. 특정 구체예에서, 완충제는 약 5 mM∼약 200 mM 농도로 겔 조제물 내에 존재한다. 특정 구체예에서, 완충제는 약 20 mM∼약 100 mM 농도로 겔 조제물 내에 존재한다. 일 구체예에서는 완충제는 약간 산성 pH의 아세테이트 또는 시트레이트와 같은 완충제이다. 일 구체예에서, 완충제는 pH가 약 4.5∼약 6.5인 아세트산나트륨 완충제이다. 일 구체예에서, 완충제는 pH가 약 5.0∼약 8.0 또는 약 5.5∼약 7.0인 시트르산나트륨 완충제이다.
대안적 구체예에서, 사용된 완충제는 약간 염기성 pH의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 바이카르보네이트, 카르보네이트 또는 포스페이트이다. 일 구체예에서, 완충제는 pH가 약 6.5∼약 8.5 또는 약 7.0∼약 8.0인 중탄산나트륨 완충제이다. 또 다른 구체예에서, 완충제는 pH가 약 6.0∼약 9.0인 인산나트륨 2염기성 완충제이다.
항미생물제 및 증점제를 포함하는 제어 방출형 조제물 또는 디바이스도 본원에 개시된다. 적절한 점도 증진제는 예를 들어 겔화제 및 현탁제를 포함한다. 일 구체예에서, 점도 증가된 조제물은 완충제를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 점도 증가된 조제물은 약학적으로 허용되는 완충제를 포함한다. 필요에 따라서, 염화나트륨 또는 다른 등장화제를 경우에 따라 사용하여 장성을 조정한다.
단지 예로서, 귀 허용되는 점도제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 황산나트륨 콘드로이틴, 히알루론산나트륨을 포함한다. 표적화된 귀 구조물에 적합한 다른 증점제는 아카시아(아라비아검), 아가, 규산마그네슘알루미늄, 알긴산나트륨, 스테아르산나트륨, 블래더랙, 벤토나이트, 카보머, 카라기난, 카보폴, 크산탄, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스(MCC), 세라토니아, 키틴, 카르복시메틸화 키토산, 콘드러스, 덱스트로스, 푸르셀라란, 젤라틴, 가티검, 구아검, 헥토라이트, 락토스, 수크로스, 말토덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 꿀, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 스테르쿨리아검, 크산텀검, 트라가칸스검, 에틸 셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 에틸메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 옥시폴리젤라틴, 펙틴, 폴리겔린, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체(PVM/MA) 폴리(메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트), 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스(HPMC), 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스(CMC), 이산화규소, 폴리비닐피롤리돈(PVP; 포비돈), Splenda®(덱스트로스, 말토덱스트린 및 수크랄로스) 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구체예에서, 점도 증진 부형제는 MCC 및 CMC의 조합이다. 또 다른 구체예에서, 증점제는 카르복시메틸화 키토산 또는 키틴 및 알기네이트의 조합이다. 본원에 개시된 키틴 및 알기네이트와 항미생물제의 조합은 제어 방출형 조제물로서 작용하여, 조제물로부터 항미생물제의 확산을 제한한다. 또한, 카르복시메틸화 키토산과 알기네이트의 조합을 경우에 따라 이용하여 정원창막을 통한 항미생물제의 침투성 증가를 보조한다.
일부 구체예에서, 약 0.1 mM∼약 100 mM의 항미생물제, 약학적으로 허용되는 점도제 및 주사용수를 포함하는 점도 증가된 조제물이 제공되며, 여기서 수중 점도제의 농도는 최종 점도가 약 100∼약 100,000 cP인 점도 증가된 조제물을 제공하는데 충분하다. 특정 구체예에서, 겔 점도는 약 100∼약 50,000 cP, 약 100 cP∼약 1,000 cP, 약 500 cP∼약 1500 cP, 약 1000 cP∼약 3000 cP, 약 2000 cP∼약 8,000 cP, 약 4,000 cP∼약 50,000 cP, 약 10,000 cP∼약 500,000 cP, 약 15,000 cP∼약 1,000,000 cP 범위이다. 다른 구체예에서, 점성이 더욱 큰 매질이 바람직한 경우, 생적합성 겔은 항미생물제를 중량 기준으로 약 35% 이상, 약 45% 이상, 약 55% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 또는 심지어 약 80% 이상 등으로 포함한다. 매우 농축된 샘플에서, 점도 증가된 생적합성 조제물은 항미생물제를 중량 기준으로 약 25% 이상, 약 35% 이상, 약 45% 이상, 약 55% 이상, 약 65% 이상, 약 75% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상 또는 그 이상 등으로 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 제시된 겔 조제물의 점도는 개시된 임의의 수단으로 측정한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, LVDV-II+CP 콘 플레이트 점도계 및 콘 스핀들 CPE-40를 사용하여 본원에 개시된 겔 조제물의 점도를 산정한다. 다른 구체예에서, 브룩필드(스핀들 및 컵) 점도계를 사용하여 본원에 개시된 겔 조제물의 점도를 산정한다. 일부 구체예에서, 본원에 언급된 점도 범위는 실온에서 측정한다. 다른 구체예에서, 본원에 언급된 점도 범위는 체온(예컨대, 건강한 인간의 평균 체온)에서 측정한다.
일 구체예에서, 약학적으로 허용되는 점도 증가된 귀 허용가능한 조제물은 1종 이상의 항미생물제 및 1종 이상의 겔화제를 포함한다. 겔 조제물의 제조시 사용하기 위한 적절한 겔화제는 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 셀룰로스 에테르(에, 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스), 구아검, 크산탄검, 로커스트빈검, 알기네이트(예, 알긴산), 실리케이트, 전분, 트라가칸스, 카르복시비닐 중합체, 카라기난, 파라핀, 석유 및 이의 임의의 조합 또는 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 다른 구체예에서, 히드록시프로필메틸셀룰로스(Methocel®)를 겔화제로서 이용한다. 특정 구체예에서, 본원에 개시된 점도 증진제는 또한 본원에 제시된 겔 조제물에 대한 겔화제로서 이용된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시한 귀 치료제는 귀 허용되는 페인트로서 조제된다. 본원에서 사용하는 바와 같이, 페인트(막형성제라고도 알려짐)는 용매, 단량체 또는 중합체, 활성제, 및 경우에 따라 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 용액이다. 조직에 적용한 이후, 용매가 증발되어 단량체 또는 중합체, 및 활성제로 구성된 얇은 코팅이 남게 된다. 이러한 코팅은 활성제를 보호하고, 이들이 적용 부위에 고정된 상태로 유지되게 한다. 이는 손실될 수 있는 활성제의 양을 줄이고 그에 따라 피험체에 도달되는 양을 증가시킨다. 비제한적인 예로서, 페인트는 콜로디온(예를 들어, Flexible Collodion, USP), 및 사카라이드 실록산 공중합체 및 가교제를 포함하는 용액을 포함한다. 콜로디온은 피록실린(니트로셀룰로스)를 함유하는 에틸 에테르/에탄올 용액이다. 적용후, 에틸 에테르/에탄올 용액이 증발되어 필록실린의 박막이 남게된다. 사카라이드 실록산 공중합체를 포함하는 용액 중에서, 사카라이드 실록산 공중합체는, 용매의 증발이 사카라이드 실록산 공중합체의 가교를 개시한 이후에, 형성된다. 페인트와 관련한 추가 내용은, 하기 문헌을 참조하며, 그 대상내용을 본원에 포함시킨다: [Remington : The Science and Practice of Pharmacy]. 본원에서 사용이 고려되는 페인트는, 귀를 통하는 기압파의 전파를 방해하지 않도록 탄성이다. 또한, 페인트는 액체로서(즉, 용액, 현탁액 또는 에멀션), 반고체(즉, 겔, 발포체, 페이스트, 또는 젤리) 또는 에어로졸로서 적용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시한 귀 치료제는 제어 방출형 발포체로서 조제된다. 본원에 개시된 조성물에 사용하기 적절한 발포성 담체의 예는, 이에 제한되는 것은 아니고, 알기네이트 및 이의 유도체, 카르복시메틸셀룰로스 및 이의 유도체, 콜라겐, 예를 들어 덱스트란, 덱스트란 유도체, 펙틴, 전분, 변성 전분 에컨대 추가의 카르복실 및/또는 카르복스아미드 기 및/또는 친수성 측쇄를 갖는 전분을 포함하는 다당류, 셀룰로스 및 이의 유도체, 한천 및 이의 유도체, 예컨대 폴리아크릴아미드로 안정화된 한천, 폴리에틸렌 옥시드, 글리콜 메타크릴레이트, 젤라틴, 검 예컨대 잔텀, 구아르, 카라야, 젤란, 아라빅, 트라가칸트 및 로커스트 빈 검, 또는 이의 조합을 포함한다. 또한 상기 언급한 담체의 염, 예를 들면 알긴산나트륨도 적절하다. 경우에 따라 조제물은 계면활성제 또는 외부 촉진제를 포함한, 발포체 형성을 촉진하는 발포제를 더 포함한다. 적절한 발포제의 예는 세트리미드, 레시틴, 비누류, 실리콘 등을 포함한다. 시판되는 계면활성제 예컨대 Tween® 또한 적절하다.
일부 구체예에서, 사용된 특정 항미생물제, 다른 약학 제제 또는 부형제/첨가제에 따라서 다른 겔 조제물이 유용하며, 따라서 본 개시내용의 범위에 속하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 다른 시판 글리세린계 겔, 글리세린 유래 화합물, 접합 또는 가교된 겔, 매트릭스, 히드로겔, 및 중합체뿐 아니라, 젤라틴 및 이의 유도체, 알기네이트, 및 알기네이트계 겔, 심지어 각종 천연 및 합성 히드로겔 및 히드로겔 유래 화합물은 모두 본원에 개시된 항미생물제 조제물에 유용할 것으로 기대된다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 겔은 알기네이트 히드로겔 SAF®Gel(ConvaTec, Princeton, N.J.), Duoderm®Hydroactive Gel(ConvaTec), Nu-gel®(Johnson & Johnson Medical, Arlington, Tex.); Carrasyn®(V) Acemannan Hydrogel(Carrington Laboratories, Inc., Irving, Tex.); glycerin gels Elta® Hydrogel(Swiss-American Products, Inc., Dallas, Tex.) 및 K-Y®Sterile (Johnson & Johnson)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가의 구체예에서, 생분해성 생적합성 겔은 본원에 기술되고 개시된 귀 허용되는 조제물 중에 존재하는 화합물을 나타낸다.
포유동물에의 투여를 위해 개발된 일부 조제물, 그리고 인간 투여용으로 제제화되는 조성물에 있어서, 귀 허용되는 겔은 실질적으로 조성물의 중량 전부를 포함한다. 다른 구체예에서, 귀 허용되는 겔 조성물은 조성물의 약 98 중량% 또는 약 99 중량% 정도를 차지한다. 이는 실질적으로 비유동성 또는 실질적으로 점성 조제물이 필요한 경우에 바람직하다. 추가의 구체예에서, 약간 점성이 덜하거나, 또는 약간 더 유동성인 귀 허용되는 겔 조성물이 필요한 경우, 조제물의 생적합성 겔 부분은 화합물 약 50 중량% 이상, 약 60 중량% 이상, 약 70 중량% 이상, 또는 심지어 약 80 중량% 이상 또는 90 중량%를 포함한다. 이들 범위 내의 모든 중간 정수는 이 개시내용의 범위에 포함되는 것으로 고려되며, 일부 대안적인 구체예에서 더욱 유동성인(결과적으로 점성이 더욱 적은) 귀 허용되는 겔 조성물, 예컨대 혼합물의 매트릭스 성분 또는 겔이 조성물의 약 50 중량% 이하, 약 40 중량% 이하, 약 30 중량% 이하로 포함되는 것들, 또는 심지어 약 15 중량% 또는 약 20 중량% 이하로 포함되는 것들과 같은 조성물을 제제화한다.
귀 허용되는 현탁제
일부 구체예에서, 1 이상의 항미생물제가 약학적으로 허용되는 점도 증강 조제물에 포함되고, 여기서 조제물은 1 이상의 현탁제를 더 포함하며, 이때 현탁제는 조제물에 제어 방출 특성을 부여하는데 도움이 된다. 일부 구체예에서, 현탁제는 또한 귀 허용되는 항미생물제 조제물 및 조성물의 점도를 증가시키는 역할을 한다.
현탁제는, 단지 예로서, 화합물, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 비닐 피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체(S630), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스(히프로멜로스), 히드록시메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 폴리솔베이트-80, 히드록시에틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 검, 예컨대 검 트라가탄트 및 검 아카시아, 구아르 검, 잔탄검을 포함하는 잔탄류, 당, 셀룰로스 화합물 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리솔베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡시화 솔비탄 모노라우레이트, 폴리에톡시화 솔비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 유용한 수현탁액은 또한 1 이상의 중합체를 현탁제로서 함유한다. 유용한 중합체는 수용성 중합체 예컨대 셀룰로스 중합체, 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 비수용성 중합체 예컨대 가교된 카르복실 함유 중합체를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 히드록시에틸 셀룰로스 겔에 항미생물제의 치료 유효량을 포함하는 귀 허용되는 겔 조성물을 제공한다. 히드록시에틸 셀룰로스(HEC)는 원하는 점도(대체로 약 0.2∼약 10% HEC에 상응하는, 약 200 cps∼약 30,000 cps)가 제공되도록 물 또는 수성 완충액에 재구성되는 건조 분말로서 제공된다. 일 구체예에서, HEC의 농도는 약 1%∼약 15%, 약 1%∼약 2%, 또는 약 1.5%∼약 2%이다.
다른 구체예에서, 겔 조제물 및 점증 증가 조제물을 포함하여, 귀 허용되는 조제물은 부형제, 기타 의약 또는 약학 제제, 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 염, 안정화제, 소포제, 항산화제, 분산제, 습윤제, 계면활성제 및 이의 조합을 추가로 포함한다.
귀 허용되는 화학 방사선 경화성 겔
다른 구체예에서, 겔은, 표적 귀 구조물에 또는 그 근처에 투여후, 화학 방사선(또는 UV광, 가시광 또는 자외선을 포함하는 광)을 사용하여, 원하는 겔 특성이 형성되게 한, 화학 방사선 경화성 겔이다. 단지 예로서, 섬유 광학을 사용하여 화학 방사선을 제공하고 원하는 겔 특성을 형성시킨다. 일부 구체예에서, 섬유 광학 및 겔 투여 디바이스는 단일 유닛을 형성한다. 다른 구체예에서, 섬유 광학 및 겔 투여 디바이스는 개별적으로 제공된다.
귀 허용되는 용매 방출성 겔
일부 구체예에서, 이러한 겔은 표적 귀 구조물에 또는 그 근처에 투여된 후 원하는 겔 특성이 형성되는 용매 방출성 겔로서, 즉, 주사된 겔 조제물 내 용매가 겔 밖으로 확산되면, 원하는 겔 특성을 갖는 겔이 형성된다. 예를 들어, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트, 약학적으로 허용되는 용매, 1 이상의 부가제, 및 항미생물제를 포함하는 조제물이 정원창막에 또는 그 근처에 투여되어, 주사된 조제물 밖으로 용매가 방출되면 원하는 겔 특성을 갖는 데포가 제공된다. 예를 들어, 수용성 용매의 사용은 용매가 주사된 조제물 밖으로 신속하게 확산시 고점도 데포를 제공한다. 반면, 소수성 용매(예를 들어, 벤질 벤조에이트)의 사용은 덜 점성인 데포를 제공한다. 귀 허용되는 용매 방출성 겔 조제물의 일례는 CURECT Coporation에서 판매하는 SABER® 전달 시스템이다.
귀 허용되는 동일계 형성 스폰지재
또한 본 발명의 범주내에 내이 또는 중이내에서 동일계 형성되는, 스폰지재의 사용을 포함시킨다. 일부 구체예에서, 스폰지재는 히아루론산 또는 이의 유도체로부터 형성된다. 스폰지재는 원하는 항미생물제로 함침되어 중이 내에 위치시켜서 중이에 항미생물제의 제어 방출을 제공하게 하거나, 또는 원형창막과 접촉시켜서 내이에 항미생물제의 제어 방출을 제공하게 된다. 일부 구체예에서, 스폰지재는 생분해성이다.
정원창막 점막부착제
또한, 구체예들의 범위 내에는 본원에 개시된 항미생물제 조제물 및 조성물 및 디바이스에 정원창막 점막부착제의 첨가도 포함된다. 용어 점막부착은 3층 정원창막의 외막과 같이 생물학적 막의 뮤신층에 결합되는 물질에 대해서 사용된다. 정원창막 점막부착성 중합체로서 작용하기 위해서, 중합체는 일부 일반적인 생리화학적 특징, 예컨대 다수의 수소 결합 형성기에 의한 주로 음이온성 친수성, 점액/점막 조직 표면을 습윤시키는 적절한 표면 특성 또는 점액망을 침투하는 충분한 유연성을 가진다.
귀 허용되는 조제물과 함께 사용되는 정원창 점막부착제는 1종 이상의 가용성 폴리비닐피롤리돈 중합체(PVP); 수팽윤성이지만 수불용성인 섬유상 가교된 카르복시 작용성 중합체; 가교된 폴리(아크릴산(예, Carbopol® 947P); 카보머 단독중합체; 카보머 공중합체, 친수성 다당류 검, 말토덱스트린, 가교된 알기네이트 검 겔, 수분산성 폴리카르복실화 비닐 중합체, 이산화티탄, 이산화규소 및 점토로 이루어진 군에서 선택된 2종 이상의 미립자 성분, 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 정원창막 점막부착제는 경우에 따라 귀 허용되는 점도 증가 부형제와 함께 사용되거나, 또는 단독으로 사용되어 점막층 표적 귀 성분과 조성물의 상호작용을 증가시킨다. 하나의 비제한적인 예로서, 점막부착제는 말토덱스트린이다. 일부 구체예에서, 점막부착제는 알기네이트 검이다. 사용된 경우, 조성물에 부여되는 정원창막 점막부착제 특성은, 예를 들어 점막을 피복하는 양으로 와우창릉 또는 정원창막의 점막층에 항미생물제 조성물의 유효량을 전달하고, 이어서, 단지 예로서 내이의 전정 및/또는 와우각 구조물을 포함하는 영향을 받은 영역에 조성물을 전달하기에 충분한 수준이 된다. 사용되는 경우, 본원에 제공되는 조성물의 점막부착제 특징을 결정하고, 이러한 정보(본원에 제공된 다른 교시내용과 함께)를 사용하여, 적절한 양을 결정한다. 충분한 점막부착성을 결정하는 한 방법은, 비제한적인 예로서 점막부착 부형제의 부재 및 존재 하에 조성물의 잔류 또는 체류 시간 변화를 측정하는 것을 포함하여, 점막층과 조성물의 상호작용 변화를 모니터링하는 것을 포함한다.
점막부착제는, 예를 들어, 미국 특허 제6,638,521호, 제6,562,363호, 제6,509,028호, 제6,348,502호, 제6,319,513호, 제6,306,789호, 제5,814,330호 및 제4,900,552호에 기술되어 있으며, 각 문헌의 이러한 내용을 참조하여 포함시킨다.
다른 비제한예에서, 예를 들어, 점막부착제는 이산화티타늄, 이산화규소 및 클레이에서 선택되는 2 이상의 미립자 성분이고, 여기서 조성물은 투여되기 전에 임의의 액체로 더욱 희석되지 않으며, 존재하는 경우, 이산화규소의 수준은 조성물에 대해 약 3 중량%∼약 15 중량%이다. 이산화규소는 존재하는 경우, 흄드 이산화규소, 침전 이산화규소, 코아세르베이션된 이산화규소, 겔 이산화규소 및 이의 혼합물을 포함한다. 클레이는 존재하는 경우, 카올린 미네랄, 세르펜틴 미네랄, 스멕타이트, 일라이트 또는 이의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 클레이는 라포나이트, 벤토나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 몬트모릴로나이트 또는 이의 혼합물을 포함한다.
하나의 비제한적인 예로서, 정원창막 점막부착제는 말토덱스트린이다. 말토덱스트린은 경우에 따라 옥수수, 감자, 밀 또는 다른 식물 생성물로부터 유래되는 전분의 가수분해에 의해 생성되는 탄수화물이다. 말토덱스트린은 경우에 따라 단독으로 또는 다른 정원창막 점막부착제와 함께 사용되어 본원에 개시된 조성물에 점막부착 특성을 부여한다. 일 구체예에서, 말토덱스트린과 카보폴 중합체의 조합을 이용하여 본원에 개시된 조성물 또는 디바이스의 정원창막 점막부착 특성을 증가시킨다.
또 다른 구체예에서, 정원창막 점막부착제는 알킬-글리코시드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르이다. 본원에 사용되는 "알킬-글리코시드"는 소수성 알킬에 연결된 임의의 친수성 당류(예, 수크로스, 말토스 또는 글루코스)를 포함하는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 정원창막 점막부착제는 아미드 결합, 아민 결합, 카바메이트 결합, 에테르 결합, 티오에테르 결합, 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 글리코시드 결합, 티오글리코시드 결합 및/또는 우레이드 결합에 의해 소수성 알킬(예, 탄소 원자 약 6개∼약 25개를 함유하는 알킬)에 연결된 당을 포함하는 알킬-글리코시드이다. 일부 구체예에서, 정원창막 점막부착제는 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 테트라데실, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실-, 및 옥타데실 α- 또는 β-D-말토시드; 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 테트라데실, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실-, 및 옥타데실 α- 또는 β-글리코시드; 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 테트라데실, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실-, 및 옥타데실 α- 또는 β-D-수크로시드; 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 도데실-, 트리데실-, 및 테트라데실-β-D-티오말토시드; 도데실 말토시드; 헵틸- 또는 옥틸-1-티오-α- 또는 β-D- 글루코피라노시드; 알킬 티오수크로스; 알킬 말토트리오시드; 수크로스 β-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 아미드; 알킬쇄에 아미드 결합에 의해 연결된 팔라티노스 또는 이소말타민의 유도체 및 알킬쇄에 우레아에 의해 연결된 이소말타민의 유도체; 수크로스 β-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 우레이드 및 수크로스 β-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 아미드이다. 일부 구체예에서, 정원창막 점막부착제는 알킬-글리코시드이며, 여기서, 알킬 글리코시드는 탄소 원자가 9-16개인 알킬쇄에 글리코시드 결합에 의해 연결된 말토스, 수크로스, 글루코스 또는 이의 조합(예, 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 수크로시드; 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 글루코시드; 및 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 말토시드)이다. 일부 구체예에서, 정원창막 점막부착제는 알킬-글리코시드이고, 이때 알킬 글리코시드는 도데실말토시드, 트리데실말토시드 및 테트라데실말토시드이다.
일부 구체예에서, 정원창막 점막부착제는 알킬-글리코시드이고, 이때 알킬 글리코시드는 하나 이상의 글루코스를 가지는 이당류이다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 침투 증진제는 α-D-글루코피라노실-β-글리코피라노시드, n-도데실-4-O-α-D-글루코피라노실-β-글리코피라노시드, 및/또는 n-테트라데실-4-O-α-D-글루코피라노실-β-글리코피라노시드를 포함하는 계면활성제이다. 일부 구체예에서, 정원창막 점막부착제는 알킬-글리코시드이며, 이때 알킬-글리코스드는 임계 미셸 농도(CMC)가 순수 또는 수용액 중에서 약 1 mM 미만이다. 일부 구체예에서, 정원창막 점막부착제는 알킬-글리코시드이고, 이때 알킬 글리코시드 내의 산소 원자가 황 원자로 치환되어 있다. 일부 구체예에서, 정원창막 점막부착제는 알킬-글리코시드이고, 이때 알킬 글리코시드는 β 아노머이다. 일부 구체예에서, 정원창막 점막부착제는 알킬-글리코시드이며, 이때 알킬-글리코스드는 β 아노머를 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.5%, 또는 99.9% 포함한다.
귀 허용되는 제어 방출성 입자
본원에 개시된 항미생물제 및/또는 다른 약학 제제는 경우에 따라, 제어 방출성 입자, 지질 복합체, 리포솜, 나노입자, 미세입자, 미세구, 코아세르베이트, 나노캡슐 또는 항미생물제의 국소 전달을 촉진하거나 증가시키는 다른 제제에 도입된다. 일부 구체예에서, 1 이상의 항미생물제가 존재하는, 단일한 점도 증가 조제물이 사용되는 한편, 다른 구체예에서는, 1 이상의 항미생물제가 존재하는, 2 이상의 다른 점도 증가 조제물의 혼합물을 포함하는 약학 조제물이 사용된다. 일부 구체예에서, 졸, 겔 및/또는 생체적합성 메트릭스의 조합이 또한 사용되어 원하는 특징의 제어 방출성 항미생물제 조성물 또는 조제물을 제공한다. 일정 구체예에서, 제어 방출성 항미생물제 조제물 또는 조성물은 조성물의 특성이 변경 또는 개선되도록 1 이상의 제제에 의해 가교된다.
본원에 개시된 약학 조제물과 관련된 미세구의 예는 다음의 문헌을 포함한다: Luzzi, L. A., J. Pharm. Psy. 59:1367 (1970); 미국 특허 제4,530,840호; Lewis, D. H., "Controlled Release of Bioactive Agents from Lactides/Glycolide Polymers" in Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Chasin, M. and Langer, R., eds., Marcel Decker (1990); 미국 특허 제4,675,189호; Beck et al., "Poly(lactic acid) and Poly(lactic acid-co-glycolic acid) Contraceptive Delivery Systems," in Long Acting Steroid Contraception, Mishell, D. R., ed., Raven Press (1983); 미국 특허 제4,758,435호; 미국 특허 제3,773,919호; 미국 특허 제4,474,572호. 미세구로서 제제화되는 단백질 치료제의 예는 다음의 문헌을 포함하며, 이러한 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다: 미국 특허 제6,458,387호; 미국 특허 제6,268,053호; 미국 특허 제6,090,925호; 미국 특허 제5,981,719호; 및 미국 특허 제5,578,709호.
불규칙적인 형태의 미세구가 가능하지만, 일반적으로 미세구는 구형이다. 미세구는 미크론이하의 직경 내지 1000 미크론 직경 범위로, 그 크기가 다양할 수 있다. 본원에 개시된 귀 허용되는 조제물에 사용하기 적절한 미세구는 표준 게이지 바늘을 사용하는 주사에 의한 투여가 가능하도록, 미크론이하 내지 250 미크론 직경의 미세구이다. 귀 허용되는 미세구는 주사용 조성물에 사용이 허용되는 크기 범위로 미세구를 제조하는 임의의 방법으로 제조된다. 경우에 따라 주사는 액체 조성물을 투여하는데 사용되는 표준 게이지 바늘로 수행된다.
본원의 귀 허용되는 제어 방출성 입자에 사용하기 적절한 중합성 매트릭스 물질의 예는 폴리(글리콜산), 폴리-d,l-락트산, 폴리-l-락트산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소넨, 폴리(오르쏘카르보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르쏘에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리디옥소넨, 폴리언하이드라이드, 폴리포스파진, 및 알부민, 카세인, 및 일부 왁스, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 및 디스테아레이트를 포함하는 천연 중합체 등을 포함한다. 다양한 시판되는 폴리(락티드-코-글리콜리드)물질(PLGA)이 경우에 따라 본원에 개시된 방법에 사용된다. 예를 들어, 폴리(d,l-락트산-코-글리콜산)은 Boehringer-Ingelheim에서 RESOMER RG 503 H로서 구매가능하다. 이 제품은 50% 락티드 및 50% 글리콜리드의 몰 비율 조성을 갖는다. 이들 공중합체는 광범위한 분자량 및 락트산 대 글리콜산 비율로 이용가능하다. 일 구체예는 중합체 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)의 사용을 포함한다. 이러한 공중합체에서 락티드 대 글리콜리드의 몰 비율은 약 95:5∼약 50:50의 범위를 포함한다.
중합성 매트릭스 물질의 분자량은 어느 정도 중요하다. 분자량은 만족할만한 중합체 코팅이 형성되도록 충분히 높아야 하는데, 즉, 중합체가 우수한 필름 형성제여야 한다. 일반적으로, 만족할만한 분자량은 5,000∼500,000 달톤 범위이다. 중합체의 분자량은 또한 분자량이 중합체의 생분해율에 영향을 준다는 관점에서 중요하다. 약물 방출의 확산 기전을 위해, 중합체는 모든 약물이 미세구로부터 방출된 후 분해될 때까지 온전하게 남아있어야 한다. 약물은 또한 중합성 부형제가 생체침식되면서 미세구로부터 방출된다. 중합성 물질의 적절한 선택을 통해, 최종 미세구가 확산 방출성 및 생분해성 방출 특성 둘 모두를 나타내도록 미세구 조제물을 제조한다. 이는 다중상 방출 패턴을 제공하는데 유용하다.
화합물을 미세구에 캡슐화하는 다양한 방법이 공지되어 있다. 이러한 방법들에서, 항미생물제는 일반적으로, 벽 형성 물질을 함유하는 용매 중에서, 교반기, 애지테이터, 또는 다른 동적 혼합법을 이용하여, 분산되거나 또는 유화된다. 다음으로, 미세구로부터 용매를 제거한 후, 미세구 생성물이 획득된다.
일 구체예에서, 제어 방출성 항미생물제 조제물은 항미생물제 및/또는 다른 약학 제제를 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 매트릭스에 도입시켜 제조된다. (미국 특허 제6,083,534호를 참조하며, 이러한 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다). 다른 구체예에서, 항미생물제는 폴리(락트산-글리콜산) 또는 폴리-L-락트산 미세구에 도입된다. Id . 또다른 구체예에서, 항미생물제는 알기네이트 미세구에 캡슐화된다. (미국 특허 제6,036,978호를 참조하며, 이러한 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다). 항미생물제 화합물 또는 조성물을 캡슐화하기 위한 생체적합성 메타크릴레이트계 중합체가 경우에 따라 본원에 개시된 조제물 및 방법에 사용된다. 광범위한 메타크릴레이트계 중합체 시스템이 시판되는데, 예컨대 Evonik에서 판매하는 EUDRAGIT 중합체 등이 있다. 메타크릴레이트 중합체의 유용한 일 측면은 다양한 공중합체를 도입함으로써 조제물의 특성이 다양화된다는 것이다. 예를 들어, 폴리(아크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 미세입자는 폴리(아크릴산) 내 카르복실산 기가 뮤신과 수소 결합을 형성하기 때문에 향상된 점막부착성을 나타낸다(Park et al, Pharm. Res. (1987) 4(6):457-464). 아크릴산과 메틸메타크릴레이트 단량체 간 비율의 가변성은 공중합체의 특성을 조정하는 역할을 한다. 메타크릴레이트계 미세입자는 또한 단백질 치료 조제물에 사용된다(Naha et al, Journal of Microencapsulation 04 February, 2008 (온라인 공개)). 일 구체예에서, 본원에 기술된 증가된 점도 귀 허용되는 조제물은 항미생물제 미세구를 포함하고, 여기서 미세구는 메타크릴레이트 중합체 또는 공중합체로부터 형성된다. 추가 구체예에서, 본원에 기술된 증가된 점도 조제물은 항미생물제 미세구를 포함하고, 여기서 미세구는 점막부착성이다. 항미생물제를 함유하는 고체 또는 중공구 상의 중합성 물질 또는 매트릭스의 침착 또는 도입을 포함하는, 다른 제어 방출 시스템이 또한 분명하게 본원에 개시된 구체예에 포함된다. 항미생물제의 활성을 유의하게 손실시키지 않으면서 이용가능한 유형의 제어 방출 시스템은 본원에 개시된 교시내용, 예, 및 원리를 이용해 결정된다.
약학 조제물에 대한 통상의 미세캡슐화 방법의 예는 미국 특허 제3,737,337호에 기재되어 있으며, 이러한 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다. 삽입되거나 또는 캡슐화되는 항미생물제 물질은 (분산물 제조에서의) 진동기 및 고속 교반기 등을 포함하는, 통상의 혼합기를 사용하여, 중합체의 유기 용액(A상)에 용해 또는 분산된다. 용액 또는 현탁액에 코어 물질을 함유하는, 상(A)의 분산은, 다시 통상의 혼합기 예컨대 고속 혼합기, 진동 혼합기 또는 분무 노즐을 사용하여, 수성상(B)에서 수행되며, 이러한 경우 미세구의 입자 크기는 상(A)의 농도뿐 아니라, 유화물(emulsate) 또는 미세구 크기에 의해 결정되어 진다. 항미생물제의 미세캡슐화에 대한 통상적인 기술을 사용하여, 미세구는, 활성제 및 중합체를 함유하는 용매를 교반, 섭동, 진동, 또는 일부 다른 동적 혼합법을 통해, 흔히 비교적 장기간 동안, 비혼화성 용액 중에서 유화 또는 분산시에 형성된다.
미세구의 제작 방법은 또한 미국 특허 제4,389,330호 및 미국 특허 제4,530,840호에 기술되어 있으며, 이러한 개시 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다. 원하는 항미생물제는 적절한 용매에 용해 또는 분산된다. 원하는 충전량의 활성제의 생성물을 제공하는 활성 성분에 대한 상대량으로 중합성 매트릭스 물질을 제제 함유 매질에 부가한다. 경우에 따라, 항미생물제 미세구 생성물의 모든 성분은 함께 용매 매질에서 혼합될 수 있다. 제제 및 중합성 매트릭스 물질에 적절한 용매는 유기 용매 예컨대 아세톤, 할로겐화 탄화수소 예컨대 클로로포름, 염화메틸렌 등, 방향족 탄화수소 화합물, 할로겐화 방향족 탄화수소 화합물, 환형 에테르, 알콜, 에틸아세테이트 등을 포함한다.
용매 중 성분들의 혼합물은 연속상 프로세싱 매질에 유화되고; 연속상 매질은, 표시된 성분들을 함유하는 미세액적의 분산물이 이러한 연속 상 매질에서 형성되도록 존재한다. 자연적으로, 연속상 프로세싱 매질 및 유기 용매는 비혼화성이어야 하고, 비수성 매질 예컨대 크실렌 및 톨루엔 및 합성유 및 천연유가 경우에 따라 사용되지만 물을 포함한다. 경우에 따라, 계면활성제가 연속상 프로세싱 매질에 부가되어 미세입자의 응집을 방지하고 에멀션 내 용매 미세액적의 크기를 제어한다. 바람직한 계면활성제-분산 매질 조합은 수 중 1∼10 중량% 폴리(비닐알콜) 혼합물이다. 분산물은 혼합되는 물질의 기계적 교반에 의해 형성된다. 에멀션은 경우에 따라 연속상 프로세싱 매질에 활성제-벽 형성 물질 용액의 소형 액적을 부가하여 형성된다. 에멀션 형성 동안의 온도는 특별히 중요하지는 않지만 미세구의 크기 및 품질 및 연속상에서 약물의 가용성에 영향을 준다. 가능한 연속상에 제제가 적은 것이 바람직하다. 또한, 사용되는 용매 및 연속상 프로세싱 매질에 따라서, 용매 및 프로세싱 매질이 고화되거나 또는 프로세싱 매질이 실제 목적을 위해 너무 점성이 되게 온도가 너무 낮거나, 또는 프로세싱 매질이 증발되거나, 또는 액체 프로세싱 매질이 유지되지 않게 너무 높아서는 안된다. 또한, 매질의 온도가 너무 높아서 미세구에 도입되는 특정 제제의 안정성이 불리한 영향을 받아서는 안된다. 따라서, 분산 공정은 안정한 작업 조건이 유지되는 임의의 온도에서 수행되며, 바람직한 온도는 선택되는 약물 및 부형제에 따라서, 약 15℃∼약 60℃이다.
형성되는 분산물은 안정한 에멀션이고 이러한 분산물로부터 유기 용매 비혼화성 유체는 경우에 따라 용매 제거 공정의 제1 단계에서 부분적으로 제거된다. 용매는 예컨대 가열, 감압 적용 또는 이 둘의 조합 등의 방법으로 제거된다. 미세액적으로부터 용매를 증발시키기 위해 적용되는 온도는 중요하지는 않지만, 소정의 미세입자 제조시에 적용되는 항미생물제를 분해할 정도로 높거나, 또는 벽 형성 물질에 결함을 야기하는 빠른 비율로 용매를 증발시킬 정도로 높아서는 안된다. 일반적으로, 용매의 5∼75%가 제1 용매 제거 단계에서 제거된다.
제1 단계 이후, 용매 비혼화성 유체 매질 중에 분산된 미세입자는 임의의 통상적인 분리 수단에 의해 유체 매질로부터 단리된다. 따라서, 예를 들어, 유체는 미세구로부터 디켄팅되거나 또는 미세구 현탁물을 여과시킨다. 원한다면 또다른 다양한 분리법의 조합을 사용한다.
연속상 프로세싱 매질로부터 미세구를 단리한 후, 미세구 내 용매 잔류물은 추출에 의해 제거한다. 이 단계에서, 미세구는 계면활성제 존재 또는 부재하에, 1 단계에서 사용된 동일한 연속상 프로세싱 매질에, 또는 다른 액체에 현탁시킨다. 추출 매질은 미세구로부터 용매를 제거하지만, 미세구를 용해시키지 않는다. 추출 동안, 용해된 용매와 추출 매질은 경우에 따라 제거되어 신선한 추출 매질로 교체된다. 이는 연속적인 기준으로 최고로 수행된다. 주어진 공정의 추출 매질 주입 속도는 공정이 수행되는 시점에 결정되므로 가변적이어서, 이러한 속도에 대한 정확한 한계치를 사전에 결정하지 않아도 된다. 대부분의 용매를 미세구로부터 제거한 후, 미세구를 공기에 노출시키거나 다른 통상의 건조법 예컨대 진공 건조법, 건조제 상에서의 건조법 등으로 건조시킨다. 이 방법은 최대 80 중량%, 바람직하게는 최대 60 중량%의 코어 충전이 얻어지기 때문에 항미생물제를 캡슐화하는데 매우 효과적이다.
다르게, 항미생물제를 함유하는 제어 방출성 미세구는 정적 혼합기를 이용하여 제조된다. 정적 또는 고정 혼합기는 다량의 정적 혼합 제제를 수용하는 도관 또는 관으로 구성된다. 정적 혼합기는 비교적 짧은 길이의 도관에서, 비교적 단기간에 균질한 혼합을 제공한다. 정적 혼합기를 사용시, 유체는 유체를 통해 이동하는, 블레이드 등과 같은, 혼합기의 일부분 보다는, 혼합기를 통하여 이동한다.
경우에 따라 정적 혼합기를 사용하여 에멀션을 생성시킨다. 정적 혼합기를 사용하여 에멀션을 형성시키는 경우, 혼합되는 다양한 용액 또는 상의 밀도 및 점도, 상의 부피비, 상간 계면 장력, 정적 혼합기 파라미터(도관 직경, 혼합 요소의 길이; 혼합 요소의 수), 및 정적 혼합기 전반의 선형 속도를 포함하는 몇몇 인자가 에멀션 입자 크기를 결정한다. 온도는 밀도, 점도 및 계면 장력에 영향을 주기 때문에 가변적일 수 있다. 제어성 변수들은 정적 혼합기의 단위 길이 당 압력 강하, 전단률 및 선형 속도이다.
정적 혼합 공정을 사용하여 항미생물제를 함유하는 미세구를 생성시키기 위해, 유기상 및 수성상을 배합한다. 유기상 및 수성상은, 에멀션의 연속상을 구성하는 수성상과, 대체적으로 또는 실질적으로 비혼화성이다. 유기상은 항미생물제를 비롯하여 벽 형성 중합체 또는 중합성 매트릭스 물질을 포함한다. 유기상은 유기 용매 또는 다른 적절한 용매에 항미생물제를 용해시키거나, 또는 항미생물제를 함유하는 분산물 또는 에멀션을 형성하여 제조된다. 유기상 및 수성상은 2 상이 정적 혼합기를 통해 동시에 흐르도록 펌핑되어서, 중합체 매트릭스 물질에 캡슐화된 항미생물제를 함유하는 미세구를 포함하는 에멀션이 형성된다. 유기상 및 수성상은 정적 혼합기를 통해 대량의 급랭 액체로 펌핑되어 유기 용매가 제거되거나 또는 추출된다. 경우에 따라 유기 용매는 급랭 액체 중에서 교반되거나 또는 세척되면서 미세구로부터 제거된다. 미세구를 급랭 액체에서 세척한 후, 이들은 체를 통해서, 단리하고, 건조시킨다.
일 구체예에서, 미세구는 정적 혼합기를 사용하여 제조된다. 이 방법은 상기 기술된 용매 추출법에 한정되지 않으며, 다른 캡슐화 방법을 사용한다. 예를 들어, 이 방법은 경우에 따라 상 분리 캡슐화 방법을 사용한다. 그러기 위해서, 중합체 용액에 현탁되거나 또는 분산된 항미생물제를 포함하는 유기상이 제조된다. 비용매 제2 상은 중합체 및 활성제에 대한 용매가 없다. 바람직한 비용매 제2 상은 실리콘 오일이다. 유기상 및 비용매 상은 정적 혼합기를 통해 비용매 급랭 액체, 예컨대 헵탄으로 펌핑된다. 반고체 입자는 완전한 경화 및 세척을 위해 급랭된다. 미세캡슐화 방법은 분무 건조, 용매 증발, 증발과 추출의 조합 및 용융 압출을 포함한다.
다른 구체예에서, 미세캡슐화 방법은 단일 용매를 이용하는 정적 혼합기의 사용을 포함한다. 이 방법은 미국 특허 출원 제08/338,805호에 상세하게 설명되어 있으며, 이러한 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다. 대안법은 공용매를 이용하는 정적 혼합기의 사용을 포함한다. 이 방법에서는, 생분해성 중합체 결합제 및 항미생물제를 포함하는 생분해성 미세구가 제조되는데, 이는 제제 및 중합체 둘 모두를 용해하기 위한 할로겐화 탄화수소가 없는, 2 이상의 실질적으로 무독성인 용매의 혼합물을 포함한다. 용해된 제제 및 중합체를 함유하는 용매 혼합물은 수용액에 분산되어 액적이 형성된다. 형성된 에멀션은 이후 바람직하게는 1 이상의 용매 혼합물을 함유하는 수성 추출 매질에 부가되고, 이를 통해 각 용매의 추출 속도가 제어되고, 여기서 약학적 활성제를 함유하는 생분해성 미세구가 형성된다. 이 방법은 수중 한 용매의 가용성이 실질적으로 다른 용매에 비의존적이기 때문에 추출 매질이 덜 요구되고, 특히 추출이 어려운 용매에 대해 특히, 용매 선택성이 증가된다는 장점이 있다.
나노입자가 또한 본원에 개시된 항미생물제와 사용되는 것이 고려된다. 나노입자는 크기가 약 100 nm 이하인 물질 구조체이다. 약학 조제물 중에 나노입자의 용도 중 하나는 입자 표면과 용매의 상호작용이 밀도 차이를 극복할 정도로 충분히 강하기 때문에 현탁물의 형성이다. 나노입자 현탁물은 나노입자가 멸균 여과를 수행하기에는 충분히 작기 때문에 멸균되어야 한다(예를 들어, 미국 특허 제6,139,870호를 참조할 수 있으며, 이러한 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다). 나노입자는 계면활성제, 인지질 또는 지방산의 용액 또는 수분산물에 유화된 1 이상의 소수성, 수불용성 및 수-비분산성 중합체 또는 공중합체를 포함한다. 항미생물제는 경우에 따라 나노입자에 중합체 또는 공중합체와 함께 도입된다.
정원창막을 침투하고 중이 및/또는 내이 표적에 도달시키기 위한 제어 방출 구조물로서 지질 나노입자를 또한 본원에서 고려한다. 지질 나노입자는 경우에 따라 카프르산 및 카프릴산 트리글리세리드(Labrafac WL 1349; avg. mw 512), 대두 레시틴(LIPOID® S75-3; 69% 포스파티딜콜린 및 다른 인지질), 계면활성제(예를 들어, Solutol HS15), 폴리에틸렌글리콜 660 히드록시스테아레이트 및 유리 폴리에틸렌 글리콜660의 혼합물; NaCl 및 물을 유화시켜 형성된다. 이 혼합물은 실온에서 교반되어 수중유 에멀션이 얻어진다. 자성 교반 하에 4℃/분의 속도로 점진적으로 가열시킨 후, 70℃ 근처에서 짧은 간격의 투명성이 나타났고, 역상(유중 수액적)이 85℃에서 얻어졌다. 냉각 및 가열의 3회 사이클을 4℃/분의 속도로 85℃∼60℃에서 적용하고, 0℃ 근방 온도에서 냉수에 신속하게 희석시켜 나노캡슐 현탁물을 생성시켰다. 항미생물제를 캡슐화하기 위해, 제제는 경우에 따라 냉수로 희석하기 직전에 부가된다.
또한 항미생물제는 귀 활성제의 수성 미셀 용액과 90분간 항온반응시켜 지질 나노캡슐에 삽입된다. 다음으로 현탁액을 매 15분간 와류시킨 후, 1분간 얼음 배쓰에서 급랭시킨다.
예로서, 적절한 귀 허용되는 계면활성제는 콜산 또는 타우로콜산 염이다. 타우로콜산은 콜산과 타우린으로 형성된 접합체이고, 완전하게 대사되는 설폰산 계면활성제이다. 타우로콜산의 유사체인, 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA)은 천연 발생 담즙산이고 타우린과 우르소데옥시콜산(UDCA)의 접합체이다. 다른 천연 발생 음이온성(예를 들어, 갈락토세레브로시드 설페이트), 중성(예를 들어, 락토실세라미드), 또는 쯔위터이온(예를 들어, 스핑고미엘린, 포스파티딜 콜린, 팔미토일 카르니틴) 계면활성제가 경우에 따라 나노입자 제조에 사용된다.
귀 허용되는 인지질은, 예로서, 천연, 합성, 반합성 인지질에서 선택되며; 레시틴(포스파티딜콜린), 예컨대 정제 계란 또는 콩 레시틴(레시틴 E100, 레시틴 E80 및 포스폴리폰, 예를 들어 포스폴리폰 90), 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일글리세로포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린 및 포스파티드산 또는 이의 혼합물이 더욱 특히 사용된다.
귀 허용되는 조제물에 사용되는 지방산은 예로서, 라우르산, 미스리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 올레산, 미리스톨산, 팔미톨산, 리놀산, 알파-리놀산, 아라키돈산, 에이코사펜탄산, 에루스산, 도코사헥산산 등에서 선택된다.
적절한 귀 허용되는 계면활성제는 공지된 유기 및 무기 약학 부형제에서 선택된다. 이러한 부형제는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 산물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변성제는 비이온성 및 이온성 계면활성제를 포함한다. 2 이상의 표면 변성제가 조합되어 사용된다.
귀 허용되는 계면활성제의 대표예는 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 레시틴(포스파티드), 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트라가칸트, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 그릴세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르; 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페인트, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드와 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴, 수페리온 및 트리톤으로도 알려짐), 폴록사머, 폴록사민, 하전된 인지질 예컨대 디미리스토일 포스파티딜 글리세롤, 디옥틸설포숙시네이트(DOSS); Tetronic®1508, 나트륨 설포숙신산의 디알킬에스테르, Duponol P, Tritons X-200, Crodestas F-110, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), Crodestas SL-40 (Croda, Inc.); 및 SA9OHCO(C18H37CH2(CON(CH3)-CH2 (CHOH)4(CH2 OH)2(Eastman Kodak Co.)); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실β-D-글루코피라노시드; n-데실β-D-말토피라노시드; n-도데실β-D-글루코피라노시드; n-도데실β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸β-D-티오글루코시드; n-헥실β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸β-D-티오글루코피라노시드 등을 포함한다. 대부분의 이들 계면활성제는 공지의 약학 부형제이고 [American Pharmaceutical Association 및 The Pharmaceutical Society of Great Britain에서 함께 출판한 Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 1986)]에 구체적으로 기술되어 있으며, 이러한 내용을 참조하여 구체적으로 본원에 포함시킨다.
소수성, 수불용성 및 수-비분산성 중합체 또는 공중합체는, 생적합성 및 생분해성 중합체, 예를 들어 락트산 또는 글리콜산 중합체 및 이의 공중합체, 또는 폴리락트/폴리에틸렌(또는 폴리프로필렌) 옥시드 공중합체, 바람직하게는 분자량이 1000∼200,000인 것, 폴리히드록시부티르산 중합체, 12개 이상의 탄소 원자를 함유하는 지방산의 폴리락톤, 또는 폴리언하이드라이드에서 선택될 수 있다.
나노입자는 코아세르베이션에 의해, 또는 활성 성분 및 소수성, 수불용성 및 수-비분산성 중합체 또는 공중합체를 포함하는 비혼화성 유기상이 부가되는 올레산 염 및 인지질의 수분산물 또는 수용액으로부터, 용매를 증발시켜서 얻을 수 있다. 혼합물은 사전유화된 후 균질화되고 유기 용매를 증발시켜서 매우 소형 크기 나노입자의 수현탁물이 얻어진다.
구체예의 범주에 속하는 항미생물제 나노입자를 제조하는데 경우에 따라 다양한 방법이 적용된다. 이들 방법에는 증발법, 예컨대 자유 분출 팽창법, 레이저 증발법, 방전가공법, 전기폭발법 및 화학증착법; 기계적 마모법(예를 들어, "펄밀링"법, Elan Nanosystems)을 포함한 물리적 방법, 용매 여과 후 초임계 CO2 및 계면 증착법을 포함한다. 일 구체예에서, 용매 여과법이 사용된다. 이 방법으로 생성되는 나노입자의 크기는 유기 용매 중 중합체의 농도; 혼합 속도; 및 공정에 적용되는 계면활성제에 민감하다. 연속 흐름 혼합기는 소형 입자 크기를 보장하도록 필요한 난류를 제공한다. 경우에 따라 나노입자를 제조하는데 사용되는 연속 흐름 혼합 디바이스의 일 유형이 기술되어 있다(Hansen et al J Phys Chem 92, 2189-96, 1988). 다른 구체예에서, 초음파 디바이스, 균질화기를 통한 흐름 또는 초임계 CO2 디바이스를 사용하여 나노입자를 제조할 수 있다.
적절한 나노입자 균질성을 직접 합성시 얻을 수 없다면, 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여, 그 제조시 포함되는 다른 성분들이 없는 고도로 균일한 약물 함유 입자를 생성시킨다. 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 방법, 예컨대 겔 여과 크로마토그래피를 사용하여 자유 항미생물제 또는 다른 약학 화합물로부터 입자-결합된 항미생물제 또는 다른 약학적 화합물을 분리하거나, 또는 항미생물제-함유 나노입자의 적절한 크기 범위를 선택한다. 다양한 SEC 매질, 예컨대 수퍼덱스 200, 수퍼로스 6, 세파크릴 1000이 시판되며 이러한 혼합물의 크기 기반 분획화를 위해 사용된다. 부가적으로, 나노입자는 경우에 따라 원심분리, 막여과를 통해 그리고 다른 분자체 디바이스, 가교겔/물질 및 막의 사용을 통해 정제된다.
귀 허용되는 시클로덱스트린 및 기타 안정화 조제물
특정 구체예에서, 귀 허용되는 조제물은 대안적으로 시클로덱스트린을 포함한다. 시클로덱스트린은 각각 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 또는 γ-시클로덱스트린라고 지칭되는, 6, 7, 또는 8 글루코피라노스 단위를 포함하는 환형 올리고당류이다. 시클로덱스트린은 수용성을 증가시키는 친수성 외부와 공동을 형성하는 소수성 내부를 가진다. 수성 환경에서, 다른 분자의 소수성 부분이 종종 시클로덱스트린의 공동으로 진입하여 포접 화합물을 형성한다. 또한, 시클로덱스트린은 소수성 공동 안에 있지 않은 분자와도 다른 종류의 비결합성 상호작용을 할 수 있다. 시클로덱스트린은 각 글루코피라노스 단위에 대해 3개의 자유 히드록실기, 또는 α-시클로덱스트린 상의 18 히드록실기, β-시클로덱스트린 상의 21 히드록실기, 및 γ-시클로덱스트린 상의 24 히드록실기를 가진다. 이들 히드록실기 중 하나 이상은 임의 갯수의 시약과 반응하여, 히드록시프로필 에테르, 설포네이트 및 설포알킬에테르를 포함하여 여러 가지 시클로덱스트린 유도체를 형성할 수 있다. β-시클로덱스트린 및 히드록시프로필 β-시클로덱스트린(HPβCD)의 구조가 하기에 제시되어 있다.
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일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물에 시클로덱스트린을 사용하면 약물 용해도가 증가한다. 용해도가 증가된 많은 경우에 포접 화합물이 관련되지만; 시클로덱스트린과 불용성 화합물 사이의 다른 상호작용도 용해도를 개선시킨다. 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPβCD)은 발열원 무함유 화합물로서 시판된다. 이것은 물에 잘 용해되는 비흡습성 백색 분말이다. HPβCD는 열적으로 안정하며, 중성 pH에서 분해되지 않는다. 따라서, 시클로덱스트린은 조성물 또는 조제물 중에서 치료제의 용해도를 증가시킨다. 따라서, 일부 구체예에서, 시클로덱스트린을 포함시켜 본원에 개시된 조제물 중의 귀 허용되는 항미생물제의 용해도를 증가시킨다. 다른 구체예에서, 시클로덱스트린은 또한 본원에 개시된 조제물 내의 제어 방출형 부형제로 작용한다.
단지 예로서, 사용을 위한 시클로덱스트린 유도체는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 히드록시에틸 β-시클로덱스트린, 히드록시프로필 γ-시클로덱스트린, 설페이티드 β-시클로덱스트린, 설페이티드 α-시클로덱스트린, 설포부틸 에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다.
본원에 개시된 조성물 및 방법에 사용되는 시클로덱스트린의 농도는 생리화학적 성질, 약물동태학적 특성, 부작용 또는 불리한 사건, 조제 고려사항 또는 치료 활성제, 또는 이의 염 또는 프로드럭, 또는 조성물의 다른 부형제의 특성과 관련된 다른 인자들에 따라 달라진다. 따라서, 어떤 환경에서는, 본원에 개시된 조성물 및 방법에 따라 사용되는 시클로덱스트린의 농도 또는 양은 필요에 따라서 달라질 것이다. 사용되는 경우, 본원에 개시된 임의의 조제물 중의 제어 방출형 부형제로서 작용하고/하거나 항미생물제의 용해도를 증가시키는데 필요한 시클로덱스트린의 양은, 본원에 개시된 원리, 실시예 및 교시내용을 이용하여 선택한다.
본원에 개시된 귀 허용되는 조제물에 유용한 다른 안정화제는, 예를 들어 지방산, 지방 알콜, 알콜, 장쇄 지방산 에스테르, 장쇄 에테르, 지방산의 친수성 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 알콜, 탄화수소, 소수성 중합체, 수분 흡수 중합체, 및 이의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 안정화제의 아미드 유사체도 사용된다. 추가의 구체예에서, 선택된 안정화제는 조제물의 소수성을 변화시키거나(예, 올레산, 왁스), 또는 조제물 내 각종 성분의 혼합을 향상시키고(예, 에탄올), 조제물 내의 수분 농도 조절(예, PVP 또는 폴리비닐피롤리돈), 상 이동성 조절(장쇄 지방산, 알콜, 에스테르, 에테르, 아미드 등, 또는 이의 혼합물과 같이 융점이 실온보다 높은 물질; 왁스) 및/또는 조제물과 캡슐화 물질의 상용성을 증가(예, 올레산 또는 왁스)시킨다. 또 다른 구체예에서, 이들 안정화제의 일부를 용매/공용매(예, 에탄올)로 사용한다. 다른 구체예에서, 안정화제는 항미생물제의 분해를 억제하기에 충분한 양으로 존재한다. 그러한 안정화제의 예는, 하기를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다: (a) 약 0.5%∼약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1%∼약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1%∼약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM∼약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01%∼약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003%∼약 0.02% w/v 폴리솔베이트 80, (g) 0.001%∼약 0.05% w/v. 폴리리솔베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 기타 헤파리노이드, (m) 마그네슘 및 아연과 같은 2가 양이온; 또는 (n) 이의 조합.
추가의 유용한 항미생물제 귀 허용되는 조제물은 단백질 응집 속도를 감소시켜 항미생물제 조제물의 안정성을 향상시키는 1종 이상의 항응집 첨가제를 포함한다. 선택된 항응집 첨가제는 항미생물제, 예를 들어 항미생물제 항체가 노출되는 조건의 성질에 따라서 달라진다. 예를 들어, 교반 및 가열 응력을 실시하는 어떤 조제물은 동결건조 및 재구성을 실시하는 조제물과는 다른 항응집 첨가제를 필요로 한다. 유용한 항응고 첨가제는, 단지 예로서, 우레아, 염화구아니디늄, 단순 아미노산, 예컨대 글리신 또는 아르기닌, 당, 폴리알콜, 폴리솔베이트, 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 덱스트란, 알킬 당류, 예컨대 알킬 글리코시드, 및 계면활성제를 포함한다.
다른 유용한 조제물은 필요에 따라 화학적 안정성을 증가시키는 1종 이상의 귀 허용되는 항산화제를 임의로 포함한다. 적절한 항산화제는, 단지 예로서, 아스코르브산, 메티오닌, 티오황산나트륨, 및 메타아황산나트륨을 포함한다. 일 구체예에서, 항산화제는 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적인 안정화제로부터 선택된다.
또 다른 유용한 조성물은 물리적 안정성을 증가시키거나, 또는 다른 목적으로 1종 이상의 귀 허용되는 계면활성제를 포함한다. 적절한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들어 옥토시놀 10, 옥토시놀 40을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 귀 허용되는 약학 조제물은 약 1일 이상, 약 2일 이상, 약 3일 이상, 약 4일 이상, 약 5일 이상, 약 6일 이상, 약 1주 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 4주 이상, 약 5주 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 약 8주 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상 또는 약 6개월 이상 중 임의의 기간 동안 화합물 분해에 대해 안정하다. 다른 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 약 1주 이상 동안 화합물 분해에 대해 안정하다. 약 1개월 이상 동안 화합물 분해에 대해 안정한 조제물이 또한 본원에 개시되어 있다.
다른 구체예에서, 추가의 계면활성제(공동 계면활성제) 및/또는 완충제를, 앞서 본원에 개시된 약학적으로 허용되는 비히클 1종 이상과 배합하여 계면활성제 및/또는 완충제가 안정성을 위해 최적 pH에서 생성물을 유지하도록 한다. 적절한 공동 계면활성제는, a) 천연 및 합성 친지성 제제, 예컨대, 인지질, 콜레스테롤, 및 콜레스테롤 지방산 에스테르 및 이의 유도체; b) 비이온성 계면활성제(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르(Spans), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트(Tween 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20) 및 기타 Tween류, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 에스테르, 예컨대, Myrj 및 글리세롤 트리아세테이트(트리아세틴), 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알콜, 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜, 폴리솔베이트 80, 폴록사머, 폴록사민, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체(예, Cremophor®RH40, Cremphor A25, Cremphor A20, Cremophor®EL) 및 기타 Cremophor류, 설포숙시네이트, 알킬 설페이트(SLS); PEG 글리세릴 지방산 에스테르, 예컨대 PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Labrasol), PEG-4 글리세릴 카프레이트/카프레이트(Labrafac Hydro WL 1219), PEG-32 글리세릴 라우레이트(Gelucire 444/14), PEG-6 글리세릴 모노 올레이트(Labrafil M 1944 CS), PEG-6 글리세릴 리놀레이트(Labrafil M 2125 CS); 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트; Brij®700, 아스코르빌-6-팔미테이트, 스테아릴아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리이리시놀레이트, 및 이의 조합 또는 혼합물을 포함함); c) 음이온성 계면 활성제(예를 들어, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 설포숙시네이트, 디옥틸, 알긴산나트륨, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 라우릴황산나트륨, 스테아릴산트리에탄올아민, 라우르산칼륨, 담즙산염, 및 이의 조합 또는 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아님); 및 d) 양이온성 계면활성제 예컨대 브롬화세틸트리메틸암모늄 및 염화라우릴디메틸벤질암모늄을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
추가의 구체예에서, 본 개시내용의 귀 허용되는 조제물에서 1종 이상의 공동 계면활성제가 이용되는 경우, 이들 완충제는, 예컨대 약학적으로 허용되는 비히클과 배합되며, 최종 조제물 중에, 예컨대 약 0.1%∼약 20%, 약 0.5%∼약 10% 범위의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 계면활성제는 HLB 값이 약 0∼약 20이다. 추가 구체예에서, 계면활성제는 HLB 값이 0∼3, 4∼6, 7∼9, 8∼18, 13∼15, 10∼18이다.
일 구체예에서, 희석제는 보다 안정한된 환경을 제공할 수 있기 때문에 항미생물제 또는 다른 약학 화합물을 안정화시키기 위해 사용된다. 이에 제한되지 않으며, 포스페이트 완충 염수 용액을 포함하는, (pH 조절 또는 유지도 제공하는) 완충 용액 중에 용해된 염을 희석제로서 이용한다. 다른 구체예에서, 겔 조제물은 항미생물제 조제물이 표적으로하는 와우각 부분에 따라서, 내림프액 또는 외림프액과 등장성이다. 등장성 조제물은 등장화제를 첨가하여 제공한다. 적절한 등장화제는 임의의 약학적으로 허용되는 당, 염 또는 이의 임의의 조합 또는 혼합물, 예컨대 비제한적인 예로서 덱스트로스 또는 염화나트륨을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가 구체예에서, 등장화제는 약 100 mOsm/kg∼약 500 mOsm/kg의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 등장화제는 약 200 mOsm/kg∼약 400 mOsm/kg, 약 280 mOsm/kg∼약 320 mOsm/kg의 양으로 존재한다. 등장화제의 양은 본원에 개시된 바와 같이 약학 조제물의 표적 구조물에 따라서 달라진다.
유용한 등장성 조성물은, 조성물의 오스몰랄 농도를 외림프액 또는 내림프액에 대한 허용되는 범위로 하는데 필요한 양으로 1종 이상의 염을 포함한다. 그러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온과 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 가지는 것들을 포함하며; 적당한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 귀 허용되는 겔 조제물은 대안적으로 또는 추가로 미생물 성장을 방지하는 보존제를 포함한다. 본원에 기재된 점도 증가된 조제물에 사용하기 위한 적절한 귀 허용되는 보존제는 벤조산, 붕산, p-히드록시벤조에이트, 알콜, 4급 화합물, 안정화된 이산화염소, 수은제, 예컨대 메르펜 및 티오메살, 전술한 것들의 혼합물 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
추가의 구체예에서, 본원에 개시된 귀 허용되는 조제물에서, 단지 예로서, 보존제는 항미생물제이다. 일 구체예에서, 조제물은 보존제, 예를 들어, 메틸 파라벤, 중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아스코르베이트, 코로부탄올, 티메로살, 파라벤, 벤질 알콜, 페닐에탄올 등을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 메틸 파라벤은 농도가 약 0.05%∼약 1.0%, 약 0.1%∼약 0.2%이다. 추가의 구체예에서, 물, 메틸파라벤, 히드록시에틸셀룰로스 및 시트르산나트륨을 혼합하여 겔을 제조한다. 추가의 구체예에서, 겔은 물, 메틸파라벤, 히드록시에틸셀룰로스 및 아세트산나트륨을 혼합하여 제조된다. 추가의 구체예에서, 120℃에서 약 20분 동안 오토클레이브 처리하여 혼합물을 멸균하고, 본원에 개시된 항미생물제 적량과 혼합하기 전에 pH, 메틸파라벤 농도 및 점도에 대해 시험한다.
약물 전달 비히클에 사용되는 적절한 귀 허용되는 수용성 보존제는 중아황산나트륨, 아스코르베이트, 코로부탄올, 티메로살, 파라벤, 벤질알콜, 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 페닐에탄올 등을 포함한다. 이들 제제는, 일반적으로 중량 기준으로 약 0.001 중량%∼약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.01∼약 2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 귀 적합한 조제물은 보존제를 실질적으로 포함하지 않는다.
정원창막 침투 증진제
또 다른 구체예에서, 조제물은 1종 이상의 정원창막 침투 증진제를 추가로 포함한다. 정원창막을 통한 침투는 정원창막 침투 증진제의 존재하에 향상된다. 정원창막 침투 증진제는, 정원창막을 통해 동시 투여된 물질의 수송을 촉진하는 화학적 실체이다. 정원창막 침투 증진제는 그 화학 구조에 따라서 분류된다. 이온성 및 비이온성 둘다의 계면활성제, 예컨대 라우릴황산나트륨, 라우르산나트륨, 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르, 라우레스-9, 도데실황산나트륨, 디옥틸설포숙신산나트륨, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르(PLE), Tween®80, 노닐페녹시폴리에틸렌(NP-POE), 폴리솔베이트 등은 정원창막 침투 증진제로서 작용한다. 담즙산염(예컨대 글리콜콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 타우로콜산나트륨, 타우로디히드로푸시드산나트륨, 글리코디히드로푸시드산나트륨 등), 지방산 및 유도체(예컨대 올레산, 카프릴산, 모노- 및 디-글리세라이드, 라우르산, 아실콜린, 카프릴산, 아실카르니틴, 카프르산나트륨 등), 킬레이트제(예컨대 EDTA, 시트르산, 살리실레이트 등), 설폭시드(예컨대, 디메틸 설폭시드(DMSO), 데실메틸 설폭시드 등), 및 알콜(예컨대 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로판디올 등)도 정원창막 침투 증진제로서 작용한다.
일부 구체예에서, 귀 허용되는 침투 증진제는 알킬-글리코시드를 포함하는 계면활성제이며, 여기서 알킬 글리코시드는 테트라데실-β-D-말토시드이다. 일부 구체예에서, 귀 허용되는 침투 증진제는 알킬-글리코시드를 포함하는 계면활성제이며, 여기서 알킬 글리코시드는 도데실-말토시드이다. 특정 예에서, 침투 증진제는 히아루로니다제이다. 특정 예에서, 히아루로니다제는 인간 또는 소 히아루로니다제이다. 일부예에서, 히아루로니다제는 인간 히아루로니다제(예를 들어, 인간 정자에서 발견되는 히아루로니아제, PH20(Halozyme), Hyelenex®(Baxter International, Inc.))이다. 일부예에서, 히아루로니다제는 소 히아루로니다제(예를 들어, 소 고환 히아루로니다제, Amphadase®(Amphastar Pharmaceuticals), Hydrase®(PrimaPharm, Inc)이다. 일부예에서, 히아루로니아제는 양의 히아루로니다제, Vitrase®(ISTA Pharmaceuticals)이다. 특정 예에서, 본원에 기술된 히아루로니다제는 재조합 히아루로니다제이다. 일부 예에서, 본원에 기술된 히아루로니다제는 인간화된 재조합 히아루로니다제이다. 일부 예에서, 본원에 기술된 히아루로니다제는 PEG화된 히아루로니다제이다(예를 들어, PEGPH20(Halozyme)). 또한, 그 개시내용을 참조하여 본원에 포함시키는, 미국 특허 제7,151,191호, 제6,221,367호 및 제5,714,167호에 기술된 펩티드 유사 침투 증진제가 추가 구체예로서 고려된다. 이들 침투 증진제는 아미노산 및 펩티드 유도체이고 막의 무결성 또는 세포내 치밀 연결부에 영향을 주지 않고 수동 경세포 확산을 통해 약물을 흡수할 수 있다.
정원창막 침투성 리포솜
항미생물제 조제물 또는 조성물을 캡슐화하기 위해 리포솜 또는 지질 인자를 또한 사용할 수 있다. 수성 매질에 부드럽게 분산된 인지질은 지질층을 분리하는 포집 수정 매질 부분을 가지는 다층 소포체를 형성한다. 다층 소포체의 초음파 처리 또는 격렬 교반 결과, 흔히 리포솜이라고 하는 크기가 약 10∼1000 nm인 단층 소포체가 형성된다. 이들 리포솜은 항미생물제 또는 다른 약학 제제 담체로서 여러 가지 유리한 점을 갖는다. 이들은 생물학적으로 불활성, 생분해성, 비독성 및 비항원성이다. 리포솜은 각종 크기로 형성되며, 다양한 조성과 표면 특성을 가진다. 또한, 각종 제제를 포집하고 리포솜 붕괴 부위에서 제제를 방출할 수 있다.
귀 허용되는 리포솜에 사용하기 위한 적절한 인지질은, 예를 들어 포스파티딜 콜린, 에탄올아민 및 세린, 스핑고마이엘린, 카르디오리핀, 플라스말로겐, 포스파티드산 및 세레브로시드, 특히 비독성의 약학적으로 허용되는 유기 용매 중에서 항미생물제와 함께 용해되는 것들이다. 바람직한 인지질은, 예를 들어 포스파티딜 콜린, 포스파디틸 에탄올아민, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 이노시톨, 리소포스파티딜 콜린, 포스파티딜 글리세롤 등, 및 이의 혼합물, 특히 레시틴, 예컨대 콩 레시틴이다. 본 조제물 중에 사용되는 인지질의 양은 약 10∼약 30%, 바람직하게는 약 15∼약 25% 범위이고, 특히 약 20%이다.
친지성 첨가제는 리포솜의 특성을 선택적으로 변형시키는데 유리하게 사용된다. 그러한 첨가제의 예는, 단지 예로서, 스테아릴아민, 포스파티드산, 토코페롤, 콜레스테롤, 콜레스테롤 헤미숙시네이트 및 라놀린 추출물을 포함한다. 사용된 친지성 첨가제의 양은 약 0.5∼약 8%, 바람직하게는 약 1.5∼약 4%, 특히 약 2%이다. 일반적으로, 친지성 첨가제의 양과 인지질의 양의 비는 약 1:8∼약 1:12, 특히 약 1:10이다. 상기 인지질, 친지성 첨가제 및 항미생물제 및 기타 약학 화합물을, 상기 성분을 용해시키는 약학적으로 허용되는 비독성 유기 용매계와 함께 사용한다. 상기 용매계는 항미생물제를 완전히 용해시켜야 할 뿐 아니라, 안정한 단일 2층 리포솜의 조제물도 가능해야 한다. 상기 용매계는 디메틸이소소르비드 및 테트라글리콜(글리코푸롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르)를 약 8%∼약 30%의 양으로 포함한다. 상기 용매계에서, 디메틸이소소르비드의 양과 테트라글리콜의 양의 비는 약 2:1∼약 1:3, 특히 약 1:1∼약 1:2.5, 바람직하게는 약 1:2이다. 최종 조성물 중 테트라글리콜의 양은 약 5∼약 20%, 바람직하게는 약 5∼약 15%로 다양하며, 바람직하게는 약 10%이다. 따라서 최종 조성물 중의 디메틸이소소르비드의 양은 약 3∼약 10%, 바람직하게는 약 3∼약 7%, 특히 약 5%이다.
이하, 사용된 용어 "유기 성분"은 상기 인지질, 친지성 첨가제 및 유기 용매를 포함하는 혼합물을 의미한다. 항미생물제를 유기 성분 또는 다른 수단에 용해시켜 제제의 완전한 활성을 유지할 수 있다. 최종 조제물 중의 항미생물제의 양은 0.1∼5.0%일 수 있다. 또한, 항산화제와 같은 다른 성분들을 유기 성분에 첨가할 수 있다. 그 예는 토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르빌 올레이트 등을 포함한다.
리포솜 조제물은, 적당하게 내열성인 항미생물제 또는 다른 약학 제제에 대해, 대안적으로, 하기 (a)∼(d) 단계에 의해 제조된다: (a) 용기 중에서 약 60-80℃로 인지질 및 유기 용매계를 가열시키고, 활성 성분을 용해시킨 후, 임의의 부가 제형화제를 부가하고, 완전하게 용해될 때까지 혼합물을 교반하는 단계; (b) 제2 용기에서 90-95℃로 수용액을 가열하고 여기에서 보존제를 용해시킨 후, 이 혼합물을 냉각시키고 보조적인 제형화제의 나머지분 및 나머지 물을 부가하고, 완전하게 용해될 때까지 혼합물을 교반하여 수성 성분을 제조하는 단계; (c) 고성능 혼합 디바이스, 예를 들어 고전단 혼합기를 사용하여 조합물을 균질화하면서, 수성 성분으로 유기상을 직접 옮기는 단계; 및 (d) 더욱 균질화하면서 최종 혼합물에 점도 증진제를 부가하는 단계. 수성 성분은 경우에 따라 균질화기가 구비된 적절한 용기에 위치시키고, 균질화는 유기 성분의 주사 동안 난류를 생성시켜 실시한다. 혼합물에 고전단력을 가하는 임의의 혼합 수단 또는 균질화기를 적용할 수 있다. 일반적으로, 약 1,500∼20,000 rpm, 구체적으로 약 3,000∼약 6,000 rpm의 속도를 낼 수있는 혼합기가 사용될 수 있다. (d) 단계에 적절한 점도 증진제는 예를 들어, 잔탄검, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이의 혼합물이다. 점도 증진제의 양은 다른 성분들의 농도 및 성질에 따라 좌우되고, 일반적으로는 약 0.5∼2.0%, 또는 대략 1.5% 범위이다. 리포솜 조제물의 제조 동안 사용되는 물질의 분해를 방지하기 위해, 모든 용액을 불활성 가스 예컨대 질소 또는 아르곤으로 퍼지하고, 모든 단계를 불활성 분위기 하에서 수행하는 것이 이롭다. 상기 기술된 방법으로 제조된 리포솜은 일반적으로 대부분의 활성 성분을 지질 이중층에 결합되어 함유하며, 비캡슐화된 물질로부터 리포솜 분리가 필요하지 않다.
다른 구체예에서, 겔 조제물 및 점증 증가 조제물을 포함하여, 귀 허용되는 조제물은 부형제, 기타 의약 또는 약학 제제, 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 염, 안정화제, 소포제, 항산화제, 분산제, 습윤제, 계면활성제 및 이의 조합을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 귀 허용되는 조제물에 사용하기 적당한 담체는 표적으로 하는 귀 구조물의 생리학적 환경에 적합한 임의의 약학적으로 허용되는 용매를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또 다른 구체예에서, 염기는 약학적으로 허용되는 계면활성제 및 용매의 조합이다.
일부 구체예에서, 다른 부형제는 스테아릴푸마르산나트륨, 디에탄올아민 세틸 설페이트, 이소스테아레이트, 폴리에톡실화 피마자유, 논옥실 10, 옥토시놀 9, 라우릴황산나트륨, 소르비탄 에스테르(소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 올레이트, 소르비탄 팔미테이트, 소르비탄 스테아레이트, 소르비탄 디올레이트, 소르비탄 세스퀴-이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴스테아레이트, 소르비탄 트리-이소스테아레이트), 레시틴 약학적으로 허용되는 염 및 이의 조합 또는 혼합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 담체는 폴리솔베이트이다. 폴리솔베이트는 소르비탄 에스테르의 비이온성 계면활성제이다. 본 개시내용에 유용한 폴리솔베이트는 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80 (Tween 80) 및 이의 임의의 조합 또는 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가의 구체예에서, 폴리솔베이트 80이 약학적으로 허용되는 담체로서 사용된다.
일 구체예에서, 약학 전달 비히클의 제조시 이용되는 수용성 글리세린계 귀 허용되는 점도 증가 조제물은 수용성 글리세린 화합물을 적어도 약 0.1% 또는 그 이상 함유하는 1종 이상의 항미생물제를 포함한다. 일부 구체예에서, 항미생물제 비율은 총 약학 조제물의 중량 또는 부피를 기준으로 약 1%∼약 95%, 약 5%∼약 80%, 약 10%∼약 60%로 다양하다. 일부 구체예에서, 각 치료적으로 유용한 항미생물제 조제물 중 화합물(들)의 양은, 임의의 제공된 화합물의 단위 용량으로 적당한 용량이 얻어지도록 준비한다. 용해도, 생체이용성, 생물학적 반감기, 투여 경로, 생성물 저장 수명뿐 아니라, 다른 약리학적 고려사항과 같은 인자들도 본원에서 고려되어 진다.
바람직하다면, 귀 허용되는 약학 겔은 또한 공용매, 보존제, 공용매, 이온 강도 및 오스몰랄농도 조절제, 및 완충제 이외에도 다른 부형제를 함유한다. 적절한 귀 허용되는 수용성 완충제는 알칼리 또는 알칼리토 금속 카르보네이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 숙시네이트 등, 예컨대 나트륨 포스페이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 바이카르보네이트, 카르보네이트 및 트로메타민(TRIS)이다. 이들 제제는 pH 7.4±0.2, 바람직하게는 7.4로 시스템을 유지하기에 충분한 양으로 존재한다. 따라서, 완충제는 총 조성물의 중량 기준으로 5%이다.
공용매는 항미생물제 용해도를 증가시키기 위해 사용되지만, 일부 항미생물제 또는 기타 약학 화합물은 불용성이다. 종종 이들을 적절한 현탁제 또는 점도 증가제의 보조 하에 중합체 비히클 중에 현탁시킨다.
치료적으로 허용되는 귀 조제물의 예:
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본원에 개시된 조제물은 대안적으로, 이에 제한되는 것은 아니나 항산화제, 알파 리포산, 칼슘, 포스포마이신 또는 철 킬레이터 등의 제제를 포함하여, 1 이상의 활성제 및/또는 부형제 이외에도 이보호제를 포함하여, 특정 치료제 또는 부형제, 희석제 또는 담체의 사용으로 발생할 수 있는 잠재적 이독성 효과를 상쇄한다.
치료 방법
투약 방법 및 계획
내이에 전달되는 약물은 경구, 정맥내 또는 점막내 경로를 통해 전신 투여되어 왔다. 그러나, 내이에 대한 국부적인 병리를 위해 전신 투여하면, 전신 독성 및 불리한 부작용 가능성이 증가하고, 혈청에서 높은 수준의 약물이 발견되고 내이에서는 상응하게 낮은 수준이 관찰되는 비-생산적인 약물 분포를 나타낸다.
치료제의 고실내 주사란 치료제를 고막 뒤에서 중이 및/또는 내이로 주사하는 방법이다. 일 구체예에서, 본원에 개시된 조제물을, 경고막 주사를 통해 정원창막에 직접 투여한다. 또 다른 구체예에서, 본원에 개시된 항미생물제 귀 허용되는 조제물은, 내이로의 비-경고막 접근을 통해 정원창막에 직접 투여된다. 추가의 구체예에서, 본원에 개시된 조제물을 와우창릉의 변형을 포함하는 정원창막에의 외과적 접근법을 통해 정원창막에 투여한다.
일 구체예에서, 전달 시스템은 고막을 관통하고, 내이의 정원창막 또는 와우창릉에 직접 접근할 수 있는 주사기와 바늘이다. 일부 구체예에서, 주사기의 바늘은 18 게이지보다 큰 바늘이다. 또 다른 구체예에서, 바늘 게이지는 18 게이지∼31 게이지이다. 추가의 다른 구체예에서, 바늘 게이지는 25 게이지∼30 게이지이다. 항미생물제 조성물 또는 조제물의 두께 또는 점도에 따라서, 주사기 또는 피하 주사 바늘 게이지 레벨을 이에 따라 변화시킬 수 있다. 다른 구체예에서, 바늘의 내경은, 적절한 바늘 게이지를 유지시키면서 바늘 막힘 가능성을 줄이기 위해 바늘의 벽두께(통상 박막 또는 초박막 바늘이라고 함)를 줄여서 증가시킬 수 있다.
또 다른 구체예에서, 바늘은 겔 조제물의 즉석 전달에 사용되는 피하 주사이다. 피하 주사 바늘은 1회 사용 바늘 또는 일회용 바늘이다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 겔 기반의 항미생물제 함유 조성물의 전달에 주사기를 사용할 수 있으며, 이때 상기 주사기는 프레스-핏(Luer) 또는 트위스트-온(Luer-lock) 핏팅을 구비한다. 일 구체예에서, 주사기는 피하 주사기이다. 또 다른 구체예에서, 주사기는 플라스틱 또는 유리로 제조된다. 또 다른 구체예에서, 피하 주사기는 1회 사용 주사기이다. 추가의 구체예에서, 유리 주사기는 멸균할 수 있다. 또 추가의 구체예에서, 멸균은 오토클레이브를 통해 실시한다. 또 다른 구체예에서, 주사기는 원통형 주사기 본체를 포함하며, 여기에 겔 조제물을 사용전에 보관한다. 또 다른 구체예에서, 주사기는 원통형 주사기 본체를 포함하며, 본원에 개시된 바와 같은 항미생물제 약학적으로 허용되는 겔 기반의 조성물을 사용 전에 저장하여, 편리하게 적절한 약학적으로 허용되는 완충제와 혼합할 수 있게 한다. 다른 구체예에서, 주사기는 그 내부에 함유된 항미생물제 또는 다른 약학적 성분을 안정화시키거나, 또는 그렇지 않으면 안정하게 저장하기 위한 다른 부형제, 안정화제, 현탁제, 희석제 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 주사기는 원통형 주사기 본체를 포함하며, 이때 본체는 각 구획이 귀 허용되는 항미생물제 겔 조제물의 1종 이상의 성분을 저장할 수 있도록 구획화되어 있다. 추가의 구체예에서, 구획화 본체를 구비한 주사기는 중이 또는 내이로의 주사 이전에 성분들이 혼합될 수 있게 한다. 다른 구체예에서, 전달 시스템은 복수의 주사기를 포함하며, 복수의 주사기 각각은 각 성분이 주사 이전에 사전 혼합되거나 또는 주사 후에 혼합되도록 겔 조제물의 1종 이상의 성분을 함유한다. 추가의 구체예에서, 본원에 개시된 주사기는 하나 이상의 저장소를 포함하며, 상기 하나 이상의 저장소는 항미생물제 또는 약학적으로 허용되는 완충제, 또는 점도 증진제, 예컨대 겔화제 또는 이의 조합을 포함한다. 시판되는 주사 디바이스는 고실내 주사를 수행하기 위해, 경우에 따라서 주사기 배럴, 바늘이 들어있는 바늘 어셈블리, 플러저 로드가 달린 플런저 및 고정 플랜지를 구비한 즉시 사용가능한 플라스틱 주사기로서 가장 단순한 형태로 사용된다.
일부 구체예에서, 전달 디바이스는 중이 및/또는 내이에 치료제를 투여하도록 고안된 기기이다. 예를 들면 다음과 같다: GYRUS Medical Gmbh는 정원창와의 시각화 및 이로의 약물 전달을 위한 마이크로-검이경을 제공하며; Arenberg은 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제5,421,818호; 제5,474,529호; 및 제5,476,446호에 개시된 내이 구조물로의 유체 전달을 위한 의약 치료 디바이스를 개시한다. 그 개시 내용이 본원에 참고로 포함된 미국 특허 출원 08/874,208호는 내이에 치료제를 전달하기 위한 유체 전달관을 이식하는 외과적 방법을 개시한다. 본원에 그 개시 내용이 참고로 포함되는 미국 특허 출원 공개공보 2007/0167918호는 고실내 유체 샘플링 및 의약 적용을 위한 조합형 귀 흡인기 및 의약 분배기를 추가로 개시한다.
본원에 개시된 항미생물제 화합물(들)을 함유하는 귀 허용되는 조성물 또는 조제물은 예방 및/또는 치료 처치를 위해 투여된다. 치료 용도에 있어서, 항미생물제 조성물을 자가면역 질환, 병태 또는 장애를 이미 앓고 있는 환자에게, 상기 질환, 장애 또는 병태의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 억제하는 데 충분한 양으로 투여한다. 이러한 용도에 사용하기에 유효한 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물 반응도, 및 치료 의사의 판단에 따라 좌우된다.
투여 빈도
일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 1회 보다 많이 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 제1 투여 이후에 본원에 개시된 조성물의 제2 투여가 후속된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 제1 투여 이후에 본원에 개시된 조성물의 제2 및 제3 투여가 후속된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 제1 투여 이후에 본원에 개시된 조성물의 제2, 제3 및 제4 투여가 후속된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 제1 투여 이후에 본원에 개시된 조성물의 제2, 제3, 제4 및 제5 투여가 후속된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물의 제1 투여 이후에 휴약기가 후속된다.
이를 필요로 하는 개체에게 조성물을 투여하는 횟수는 의사의 판단, 질병, 질병의 중증도, 및 조제물에 대한 개체의 반응도에 따라 좌우된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 가벼운 급성 병태가 있는 이를 필요로 하는 개체에게 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물은 중간 또는 중증 급성 병태가 있는 이를 필요로 하는 개체에게 1회 보다 많이 투여된다. 환자의 병태가 개선되지 않는 경우, 의사의 판단 하에 항미생물제의 투여를 만성적으로, 즉, 환자의 일생을 포함하는 장기간 동안 실시하여, 환자의 질병 또는 병태의 증상을 완화하거나 또는 그 밖에 조절 또는 제한할 수 있다.
환자의 병태가 개선되지 않는 경우, 의사의 판단 하에 항미생물제의 투여를 만성적으로, 즉, 환자의 일생을 포함하는 장기간 동안 실시하여, 환자의 질병 또는 병태의 증상을 완화하거나 또는 그 밖에 조절 또는 제한할 수 있다.
환자의 상태가 개선된 경우에는, 의사의 판단 하에 항미생물제 화합물을 연속 투여할 수 있으며; 대안적으로, 투여되는 약물의 용량을 일정한 기간 동안 일시적으로 감소시키거나 또는 일시적으로 일정 기간 동안 보류할 수 있다(즉, "휴약기"). 휴약기 기간은, 예를 들어 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 및 365일을 포함하여 2일∼1년으로 다양하다. 휴약기 동안의 용량 감소는, 예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함하여 10%-100%일 수 있다.
환자의 귀 병태가 개선되면, 필요에 따라 항미생물제 유지 용량을 투여한다. 이어서, 투여 용량 또는 빈도 또는 둘다를 증상에 따라서, 개선된 질병, 장애 또는 병태가 유지되는 수준으로 경우에 따라 감소시킨다. 특정 구체예에서, 환자는 임의의 증상 재발시 장기간 동안 간헐적 치료를 받아야 한다.
그러한 양에 해당하는 항미생물제의 양은, 예컨대 투여되는 특정 항미생물제, 투여 경로, 치료할 자가면역 병태, 치료할 표적 부위 및 치료할 피험체 또는 숙주를 포함하는 그 사례에 처한 특정 환경에 따라서, 특정 화합물, 질병 상태 및 중증도와 같은 인자들에 따라 달라지게 된다. 그러나, 일반적으로, 성인을 위해 사용되는 용량은 통상적으로 투여 1회당 0.02∼50 mg, 바람직하게는 투여 1회당 1∼15 mg이다. 목적하는 용량은 동시에(또는 단기간 동안) 또는 적절한 간격을 두고 투여되는 1회 용량 또는 분할 용량으로 제공된다.
일부 구체예에서, 최초 투여는 특정 항미생물제이며, 후속 투여는 상이한 조제물 또는 항미생물제이다.
제어 방출형 조제물의 약물동태학
일 구체예에서, 본원에 개시된 조제물은 조제물로부터 항미생물제의 즉시 방출, 또는 1분내, 또는 5분내, 또는 10분내, 또는 15분내, 또는 30분내, 또는 60분내 또는 90분내의 방출을 추가로 제공한다. 다른 구체예에서, 1종 이상의 항미생물제의 치료 유효량은 조성물로부터 즉시, 또는 1분내, 또는 5분내, 또는 10분내, 또는 15분내, 또는 30분내, 또는 60분내 또는 90분내에 방출된다. 특정 구체예에서, 조성물은 1종 이상의 항미생물제의 즉시 방출을 제공하는 귀의 약학적으로 허용되는 겔 조제물을 포함한다. 조제물의 추가의 구체예는 또한 본원에 포함된 조제물의 점도를 증가시키는 제제를 포함할 수 있다.
다른 또는 추가의 구체예에서, 조제물은 1종 이상의 항미생물제의 장기간 방출 조제물을 제공한다. 특정 구체예에서, 조제물로부터 1종 이상의 항미생물제의 확산은 5분, 또는 15분, 또는 30분, 또는 1시간, 또는 4 시간, 또는 6 시간, 또는 12시간, 또는 18시간, 또는 1일, 또는 2일, 또는 3일, 또는 4일, 또는 5일, 또는 6일, 또는 7일, 또는 10일, 또는 12일, 또는 14일, 또는 18일, 또는 21일, 또는 25일, 또는 30일, 또는 45일, 또는 2개월, 또는 3개월, 또는 4개월, 또는 5개월, 또는 6개월, 또는 9개월, 또는 1년을 초과하는 기간 동안 일어난다. 다른 구체예에서, 1종 이상의 항미생물제의 치료 유효량은 조제물로부터 5분, 또는 15분, 또는 30분, 또는 1시간, 또는 4 시간, 또는 6 시간, 또는 12시간, 또는 18시간, 또는 1일, 또는 2일, 또는 3일, 또는 4일, 또는 5일, 또는 6일, 또는 7일, 또는 10일, 또는 12일, 또는 14일, 또는 18일, 또는 21일, 또는 25일, 또는 30일, 또는 45일, 또는 2개월, 또는 3개월, 또는 4개월, 또는 5개월, 또는 6개월, 또는 9개월, 또는 1년을 초과하는 기간 동안 방출된다.
다른 구체예에서, 조제물은 항미생물제의 즉시 방출형 및 장기간 방출형 조제물 둘 모두를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 조제물은 즉시 방출형 및 장기간 방출형 조제물을 0.25:1 비율, 또는 0.5:1 비율, 또는 1:1 비율, 또는 1:2 비율, 또는 1:3, 또는 1:4 비율, 또는 1:5 비율, 또는 1:7 비율, 또는 1:10 비율, 또는 1: 15 비율, 또는 1:20 비율로 포함한다. 추가의 구체예에서, 조제물은 즉시 방출형의 제1 항미생물제 및 장기간 방출형의 제2 항미생물제 또는 다른 치료제를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 조제물은 1 이상의 치료제, 및 1 이상의 항미생물제의 즉시 방출형 및 장기간 방출형 조제물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 조제물은 각각 제1 항미생물제 및 제2 치료제의 즉시 방출형과 장기간 방출형 조제물을 0.25:1 비율, 또는 0.5:1 비율, 또는 1:1 비율, 또는 1:2 비율, 또는 1:3, 또는 1:4 비율, 또는 1:5 비율, 또는 1:7 비율, 또는 1:10 비율, 또는 1: 15 비율, 또는 1:20 비율로 포함한다.
특정 구체예에서, 조제물은 실질적으로 전신 노출 없이 질병 부위에 1종 이상의 항미생물제의 치료 유효량을 제공한다. 추가 구체예에서, 조제물은 실질적으로 검출가능한 전신 노출 없이 질병 부위에 1종 이상의 항미생물제의 치료 유효량을 제공한다. 다른 구체예에서, 조제물은 거의 또는 전혀 검출가능한 전신 노출 없이 질병 부위에 1종 이상의 항미생물제의 치료 유효량을 제공한다.
즉시 방출형, 지연 방출형 및/또는 장기간 방출형 항미생물제 조성물 또는 조제물의 조합은 다른 약학 제제뿐 아니라, 부형제, 희석제, 안정화제, 등장화제 및 본원에 개시된 다른 성분들과 배합될 수 있다. 따라서, 사용되는 항미생물제, 원하는 두께 또는 점도, 또는 선택된 전달 방식에 따라서, 본원에 개시된 구체예의 대안 측면은 그에 따라 즉시 방출형, 지연 방출형 및/또는 장기간 방출형 구체예와 조합된다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 항미생물제 조제물의 약물동태학은 시험 동물(예를 들어, 기니아피크 또는 친칠라 포함)의 정원창막에 또는 그 부근에 조제물을 주사하여 결정한다. 정해진 시간(예, 1주일 동안 조제물의 약물동태학을 시험하기 위한 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 및 7일)에, 시험 동물을 마취시키고, 외림프액 5 mL 샘플을 시험한다. 내이를 분리하고 항미생물제의 존재를 시험하였다. 필요에 따라서, 항미생물제의 수준은 다른 기관에서 측정된다. 또한, 항미생물제의 전신 수준은 시험 동물로부터 혈액 샘플을 채취하여 측정한다. 조제물이 청력에 방해가 되는지를 측정하기 위해서, 시험 동물의 청력을 경우에 따라 시험한다.
대안적으로, 내이를 (시험 동물로부터 분리한 대로) 제공하고 항미생물제의 이행을 측정한다. 또 다른 대안예로서, 정원창막의 시험관내 모델을 제공하고, 항미생물제의 이행을 측정한다.
키트 /제조 물품
본 개시내용은 포유동물의 질병 또는 장애의 증상을 예방, 치료 또는 완화시키는 키트를 또한 제공한다. 그러한 키트는 일반적으로 본원에 개시된 항미생물제 제어 방출형 조성물 또는 디바이스 중 하나 이상과, 키트를 사용하기 위한 설명서를 포함한다. 본 개시내용은 또한, 내이 장애가 있거나 또는 발병 위험이 있는 것으로 의심되는 인간과 같은 포유동물에서 질병, 기능부전 또는 장애의 증상을 치료, 경감, 감소, 또는 완화하는 의약의 제조에 있어서의, 항미생물제 제어 방출형 조성물 중 하나 이상의 조성물의 용도를 포함한다.
일부 구체예에서, 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함하며, 각 용기(들)는 본원에 개시된 방법에 사용할 별도의 요소들 중 하나를 포함한다. 적절한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 다른 구체예에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 각종 소재로 제조한다.
본원에 개시된 제조 물품은 패키징재를 포함한다. 약학 제품의 패키징에 사용되는 패키징재도 또한 본원에 제시된다. 예컨대, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호 참조. 약학 패키징재의 예는 블리스터팩, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병과, 선택된 조제물과 목적하는 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징재를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 내이에 항미생물제의 제어 방출 투여에 의해 유리할 수 있는 임의의 질병, 장애 또는 병태를 위한 각종 치료법으로서, 본원에 제공된 항미생물제 조제물 조성물의 광범위한 어레이가 고려된다.
일부 구체예에서, 키트는 1종 이상의 추가의 용기를 포함하며, 각 용기는 본원에 개시된 조제물의 사용을 위한 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 각종 재료(예, 반응물, 경우에 따라 농축된 형태, 및/또는 디바이스) 중 하나 이상을 포함한다. 그러한 재료의 비제한적인 예는 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 내용물을 기재한 튜브 라벨 및/또는 사용 설명서 및 사용 설명서의 포장 삽입부를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 설명서 세트가 경우에 따라 포함된다. 추가 구체예에서, 라벨은 용개 상에 있거나 또는 용기와 함께 결합되어 있다. 다른 추가 구체예에서, 라벨을 형성하는 글자, 번호 또는 다른 캐릭터가 용기 자체에 부착, 몰딩 또는 에칭된 경우 라벨은 용기 상에 존재하고; 용기를 또한 수용하는 캐리어 또는 리셉터클 내에 존재하는 경우 라벨은, 예를 들어 포장 삽입부로서, 용기와 결합되어 있다. 다른 구체예에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 용도를 위해 사용된다는 것을 표시하기 위해 사용된다. 또다른 구체예에서, 또한 라벨은 예컨대 본원에 기술된 방법에서, 내용물을 사용하기 위한 지침 방향을 표시한다.
일부 구체예에서, 약학 조성물은 본원에서 제공되는 화합물을 함유하는 1 이상의 단위 제형을 포함하는 팩 또는 분배 디바이스로 존재한다. 다른 구체예에서, 예를 들어 팩은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함하는, 예컨대 블리스터 팩이다. 추가 구체예에서, 팩 또는 분배 디바이스는 투여 설명서가 함께 첨부된다. 또다른 구체예에서, 팩 또는 분배기는 또한 의약의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형태로 용기에 결합된 경고문이 첨부되며, 이러한 경고문은 인간 또는 가축 투여용 약물 형태의 기관 승인을 반영한다. 다른 구체예에서, 예를 들어 이러한 경고문은 조제 약물에 대한 미국 식품의약청에서 승인한 라벨링이거나, 또는 승인된 제품 삽입물이다. 다른 구체예에서, 적합한 약학 담체에 제형화된 본원에 제공된 화합물을 함유하는 조성물은 또한, 적절한 용기에 제조, 보관되어, 표시된 증상의 치료에 대한 라벨이 붙는다.
실시예
실시예 1 - 아목시실린 열가역성 겔 조제물의 제조
Figure pct00006
5.00 g의 TRIS HCl 완충액(0.1 M) 중 폴록사머 407(BASF Corp.) 1.75 g을 현탁시켜 0.5% 항미생물제 아목시실린을 함유하는 겔 조제물 10 g 뱃치를 준비하고, 4℃에서 밤새 교반하에 성분들을 혼합하여 완전히 용해시킨다. 히드록시프로필메틸셀룰로스(150.0 mg), 메틸파라벤(10 mg) 및 추가의 TRIS HCl 완충액(0.1 M) (3.04 g)을 첨가하고, 완전한 용해가 관찰될 때까지 추가로 교반하였다. 아목시실린(50 mg)을 부가하고, 용해시키기 위해 혼합하였다. 사용시까지 이 혼합물을 실온 이하의 온도로 유지시켰다.
실시예 2 - 이보호제를 함유하는 네오마이신 점막부착성 , 열가역성 겔 조 제물의 제조
Figure pct00007
5.00 g의 TRIS HCl 완충액(0.1 M) 중 폴록사머 407(BASF Corp.) 1.80 g 및 카르보폴 934P 20.0 mg을 현탁시켜 0.6%의 항미생물제 네오마이신을 함유하는 점막부착성, 겔 조제물 10 g 뱃치를 준비하고, 4℃에서 밤새 교반하에 성분들을 혼합하여 완전히 용해시킨다. 히드록시프로필메틸셀룰로스(150.0 mg), 메틸파라벤(10 mg) 및 추가의 TRIS HCl 완충액(0.1 M) (2.91 g)을 첨가하고, 완전한 용해가 관찰될 때까지 추가로 교반하였다. 네오마이신(60 mg) 및 데페록사민(50 mg)을 부가하고, 용해시키기 위해 혼합하였다. 사용시까지 이 혼합물을 실온 이하의 온도로 유지시켰다.
실시예 3 - 벤자틴 페니실린 G 점막부착성 -기반 조제물의 제조
Figure pct00008
벤자틴 페니실린 G를 유기 용매와 서서히 혼합하여 우선 크림형 조제물을 준비하였다. 60℃로 승온시키면서 파라핀유, 트리히드록시스테아레이트 및 세틸 디메티콘 코폴리올을 혼합하여 제2 계를 준비하였다. 실온으로 냉각시, 지질계는 30분간 수성상과 혼합하였다.
실시예 4 - 간시클로비르 점막부착성 , 열가역성 겔 조제물의 제조
Figure pct00009
TRIS HCl 완충액(0.1 M)에 카르보폴 934P 및 폴록사머 407(BASF Corp.)을 우선 현탁시키고, 4℃에서 밤새 교반하에 성분들을 혼합하여 완전히 용해시켰다. 메틸파라벤을 부가하고 완전한 용해가 관찰될 때까지 추가 교반하였다. 교반을 유지하면서 간시클로비르 나트륨을 혼합하여 2.0% 간시클로비르 점막부착성, 열가역성 겔 조제물을 생성시켰다. 사용시까지 이 혼합물을 실온 이하의 온도로 유지시켰다.
실시예 5 - 젠타마이신 겔 조제물의 제조
Figure pct00010
5 mL 아세트산 용액으로 약 4.0의 pH로 적정하였다. 키토산을 부가하여 약 5.5의 pH가 되게 하였다. 다음으로 젠타마이신을 키토산 용액에 용해시켰다. 이 용액을 여과 멸균하였다. 글리세로포스페이트 2나트륨 수용액 5 mL을 또한 준비하고 멸균하였다. 2 용액을 혼합하고 2시간 동안 37℃로 유지시켜, 원하는 겔을 형성시켰다.
본원에 기술된 약학 조성물의 점도 측정은 실온 및 37℃에서 수행하였고, 20 rpm에서 브룩필드(스핀들 및 컵) 점도계를 이용하여 수행하였다.
실시예 6 - 제어/즉시 방출형 항미생물성 조제물
Figure pct00011
벤자틴 페니실린 G를 포함하는 PLA(폴리(L-락티드)) 미세구는 100 mL 디클로로메탄에 충분한 PLA를 부가하여 3% wt/vol 용액을 생성시켜 준비하였다. 1.29 g 벤자틴 페니실린 G를 혼합하면서 상기 용액에 부가하였다. 다음으로, 교반하면서 0.5% wt/vol 폴리(비닐알콜)을 함유하는 2 L 증류수에 상기 용액을 점적하여 오일/물 에멀션을 생성시켰다. 충분한 기간 동안 계속 교반하여 디클로로메탄이 증발되고 고체 미세구가 형성되도록 하였다. 미세구를 여과하고, 증류수로 세척한 후, 중량 손실이 관찰되지 않을 때까지 건조하였다.
조제물의 즉시 방출 부분은 교반하면서 물/프로필렌글리콜/글리세린 용매계 중 2% 메틸셀룰로스 용액을 생성시켜 준비하였다. 계속 교반하면서 상기 용액에 벤자틴 페니실린 G를 부가하여 1% 벤자틴 페니실린 G 저점도 겔을 생성시켰다. 다음으로 벤자틴 페니실린 G를 포함하는 적절량의 미세구를 저점도 겔과 혼합하여 조합형 제어/즉시 방출 벤자틴 페니실린 G 귀 조제물을 생성시켰다.
실시예 7 - 마이크론화된 시프로플록사신 분말을 포함하는 열가역성 겔 시 프로플록사신 조성물의 제조
Figure pct00012
2.0% 마이크론화 시프로플록사신을 함유하는 겔 조제물 10-g 뱃치를 준비하였다. 마이크론화 시프로플록사신, 13.8 mg 인산나트륨 2염기성 2수화물 USP(Fisher Scientific) + 3.1 mg 인산나트륨 1염기성 1수화물 USP(Fisher Scientific) + 7.4 mg 염화나트륨 USP(Fisher Scientific)을 멸균 여과 DI 수 8.2 g에 용해시키고, 1M NaOH로 pH를 7.4로 조정하였다. 완충 용액을 냉장하고, 폴록사머 407(BASF Corp., BHT 약 100 ppm 함유) 1.6 g을 혼합하면서 냉장된 PBS 용액에 살포하고, 폴록사머가 모두 용해될 때까지 용액을 혼합하였다. 폴록사머는 33 mm PVDF 0.22 ㎛ 멸균 주사기 필터(Millipore Corp.)를 사용하여 멸균 여과하고, 무균 환경에서 2 mL 멸균 유리 바이알(Wheaton)로 옮기고, 이 바이알을 멸균 부틸 고무 마개(Kimble)로 닫고, 13 mm Al 시일(Kimble)로 클림핑 밀봉하였다. 20 mg의 마이크론화 시프로플록사신을 개별적인 깨끗한 발열원제거된 바이알에 넣고, 이 바이알을 멸균된 부틸 고무 마개(Kimble)로 닫고 13 mm A1 시일(Kimble)로 클림핑 밀봉한 후, 바이알을 140℃에서 7시간 동안 건식 가열 멸균(Fisher Scientific Isotemp oven)하였다. 본원에 개시된 실험을 위해 투여하기 전에, 1 mL의 저온 폴록사머 용액을, 1 mL 멸균 주사기(Becton Dickinson)에 부착된 21G 바늘(Becton Dickinson)을 이용하여 멸균 마이크론화 시프로플록사신 20 mg을 함유하는 바이알로 옮기고, 진탕에 의해 현탁액을 혼합하여 현탁액의 균질성을 확보하였다. 이 현탁액을 21G 주사기로 빼내고, 투여를 위해 27G 바늘로 바늘을 교체하였다.
젠타마이신, 아지트로마이신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물을 상기 과정을 이용하여 준비하였다.
실시예 8 - 마이크론화 시프로플록사신 분말 및 마이크론화 덱사메타손 분말을 포함하는 열가역성 겔 조성물의 제조
Figure pct00013
2.0% (마이크론화 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손)을 함유하는 겔 조제물 10-g 뱃치를 준비하였다. 마이크론화 시프로플록사신, 마이크론화 덱사메타손, 13.8 mg 인산나트륨 2염기성 2수화물 USP(Fisher Scientific) + 3.1 mg 인산나트륨 1염기성 1수화물 USP(Fisher Scientific) + 7.4 mg 염화나트륨 USP(Fisher Scientific)을 멸균 여과 DI 수 8.2 g에 용해시키고, 1M NaOH로 pH를 7.4로 조정하였다. 완충 용액을 냉장하고, 폴록사머 407 (BASF Corp., BHT 약 100 ppm 함유) 1.6 g을 혼합하면서 냉장된 PBS 용액에 살포하고, 폴록사머가 모두 용해될 때까지 용액을 혼합하였다. 폴록사머는 33 mm PVDF 0.22 ㎛ 멸균 주사기 필터(Millipore Corp.)를 사용하여 멸균 여과하고, 무균 환경에서 2 mL 멸균 유리 바이알(Wheaton)로 옮기고, 이 바이알을 멸균 부틸 고무 마개(Kimble)로 닫고, 13 mm Al 시일(Kimble)로 클림핑 밀봉하였다. 20 mg의 마이크론화 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손 분말을 개별적인 깨끗한 발열원제거된 바이알에 넣고, 이 바이알을 멸균된 부틸 고무 마개(Kimble)로 닫고 13 mm A1 시일(Kimble)로 클림핑 밀봉한 후, 바이알을 140℃에서 7시간 동안 건식 가열 멸균(Fisher Scientific Isotemp oven)하였다. 본원에 개시된 실험을 위해 투여하기 전에, 1 mL의 저온 폴록사머 용액을, 1 mL 멸균 주사기(Becton Dickinson)에 부착된 21G 바늘(Becton Dickinson)을 이용하여 20 mg의 멸균 마이크론화 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 함유하는 바이알로 옮기고, 진탕에 의해 현탁액을 혼합하여 현탁액의 균질성을 확보하였다. 이 현탁액을 21G 주사기로 빼내고, 투여를 위해 27G 바늘로 바늘을 교체하였다.
실시예 9 - 오토클레이브 처리된 PBS 완충액 중 17% 폴록사머 407 NF / 2% 귀 제제의 분해 산물에 대한 pH 영향
17% 폴록사머 407/2% 귀 제제의 스톡 용액은 351.4 mg의 염화나트륨(Fisher Scientific), 302.1 mg의 인산나트륨 2염기성 무수물(Fisher Scientific), 122.1 mg의 인산나트륨 1염기성 무수물(Fisher Scientific) 및 적량의 귀 제제를 79.3 g의 멸균 여과 DI 수로 용해시켜 준비하였다. 용액을 얼음 냉장 수조에서 냉각한 다음 폴록사머 407NF (SPECTRUM CHEMICALS) 17.05g를 혼합하면서 저온 용액에 살포하였다. 폴록사머가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 더 혼합하였다. 용액의 pH를 측정하였다.
pH 5.3의 PBS 중 17% 폴록사머 407/2% 귀 제제: 상기 용액의 분액(약 30 mL)를 취하고 1M HCl을 첨가하여 pH를 5.3으로 조정하였다.
pH 8.0의 PBS 중 17% 폴록사머 407/2% 귀 제제: 상기 스톡액의 분액(약 30 mL)를 취하고 1M NaOH를 첨가하여 pH를 8.0으로 조정하였다.
PBS 완충액(pH 7.3)은, 염화나트륨(Fisher Scientific) 805.5 mg, 인산나트륨 2염기성 무수물(Fisher Scientific) 606 mg, 인산나트륨 1염기성 무수물(Fisher Scientific) 247 mg을, 멸균 여과 DI 수를 200 g이 되게 충분량으로 하여 용해시켜 제조하였다.
PBS pH 7.3 중 2% 귀 제제 용액은, PBS 완충액에 적량의 귀 제제를 용해시키고 10 g이 되게하는 충분량의 PBS 완충액을 용해시켜 제조하였다.
1 mL 샘플을 각각 3 mL 스크류캡 유리 바이알(고무 라이닝 구비)에 넣고 기밀 밀봉한다. 바이알을 Market Forge-sterilmatic 오토클레이브(세팅, 슬로우 리퀴드)에 넣고 15분 동안 250°F에서 멸균시킨다. 오토클레이브처리 후에, 샘플을 실온으로 냉각한 다음, 냉장고에 두었다. 냉장하면서 바이알을 혼합하여 샘플을 균질화하였다.
외관(예, 변색 및/또는 침전)을 관찰 및 기록하였다. (0.05% TFA를 함유하는 물-아세토니트릴 혼합물)의 30-80 아세토니트릴 구배(1-10분)를 이용하고 Luna C18(2) 3 ㎛, 100Å, 250x4.6 mm 컬럼)을 구비한 Agilent 1200을 사용하며, 총 작동 시간을 15분으로 하여 HPLC 분석을 실시하였다. 샘플 30 ㎕를 취하여 아세토니트릴과 물의 1:1 혼합물로 용해시켜 샘플을 희석하였다. 오토클레이브처리한 샘플 중 귀 제제의 순도를 기록하였다.
상기 과정에 따라 준비된, 젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물은 오토클레이브 단계 동안의 분해에 대한 pH 영향을 결정하기 위해 상기 과정을 이용해 검사하였다.
실시예 10 - PBS 중 17% 폴록사머 407 NF /2% 귀 제제의 방출 프로파일 및 점도에 대한 오토클레이브처리의 영향
샘플의 분액(오토클레이브 처리 및 오토클레이브 미처리)을, 겔의 성질에 대한 가열 멸균의 영향을 평가하기 위해 방출 프로파일 및 점도 측정값에 대해 평가하였다.
스냅웰(기공 크기가 0.4 ㎛인 6.5 mm 직경의 폴리카르보네이트막)에서 37℃에서 용해시켰다. 겔 0.2 mL을 스냅웰에 넣고 경화시킨 다음, 0.5 mL을 저장소에 놓고 70 rpm의 Labline 회전식 진탕기를 사용하여 진탕시켰다. 매시간 샘플을 취하였다(0.1 mL을 배출시키고, 따뜻한 완충액으로 교체함). 외부 검정 표준 곡선에 대하여, 코발트 티오시아네이트 방법을 사용하여 624 nm에서 UV에 의한 폴록사머 농도에 대해 샘플을 분석하였다. 요약하면, 샘플 20 ㎕를 15 mM 코발트 티오시아네이트 용액 1980 ㎕와 혼합하고, Evolution 160 UV/Vis 분광계(Thermo Scientific)를 이용하여 625 nm에서 흡광도를 측정하였다.
하기 Korsmeyer-Peppas 식에 방출된 귀 제제를 적합화시켰다.
Figure pct00014
상기 식에서, Q는 시간 t에 방출된 귀 제제의 양이고, Qα는 귀 제제의 전체 방출량이며, k는 n차수의 방출 상수이고, n은 용해 기전과 관련된 무차원수이며, b는 축 절편으로, 초기 돌발(burst) 방출 기전을 특징으로 하며, 여기서 n=1은 부식 제어 기전을 특징으로 한다. 평균 용해 시간(MDT)은 방출전에 매트릭스에 약물 분자들이 머무르는 상이한 시간 기간의 합을 전체 분자 수로 나눈 것이고, 하기 식으로 산출된다:
Figure pct00015
점도 측정은 0.08 rpm(전단 속도 0.31 s-1)에서 회전하는 CPE-51 스핀들을 구비하고, 물 분사 온도 제어 유닛(1.6℃/분으로 15∼24℃ 경사도의 온도)이 장착된, 브룩필드 점도계 RVDV-II+P를 사용하여 수행하였다. T겔은, 졸-겔 전이로 인해 점도 증가가 발생되는 곡선의 변곡점으로서 정의된다.
상기 기술된 과정에 따라 준비된, 젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물은 T겔을 측정하기 위해 상기 기술된 과정을 이용해 검사하였다.
실시예 11 - 가열 멸균(오토클레이브) 후 2% 귀 제제 및 17% 폴록사머 407NF를 함유하는 조제물의 분해 산물 및 점도에 대한 부차적 중합체 첨가의 영향
용액 A. PBS 완충액 중 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(CMC)를 함유하는 pH 7.0 용액은, 멸균 여과 DI수 78.4로 용해된 염화나트륨(Fisher Scientific) 178.35 mg, 인산나트륨 2염기성 무수물(Fisher Scientific) 300.5 mg, 인산나트륨 1염기성 무수물(Fisher Scientific) 126.6 mg을 용해시켜 제조한 다음, Blanose 7M65 CMC(Hercules, 2%에서 점도 5450cP) 1g을 완충 용액에 살포하고 가열하여 용해를 보조한 다음, 용액을 냉각시켰다.
PBS 완충액 중 17% 폴록사머 407NF/1% CMC/2% 귀 제제를 포함하는 pH 7.0 용액을, 얼음 냉장된 수조 중에서 용액 A 8.1 g을 냉각한 다음, 적량의 귀 제제를 첨가한 후 혼합하여 제조하였다. 폴록사머 407NF(Spectrum Chemicals) 1.74g을 혼합하면서 저온 용액에 살포하였다. 모든 폴록사머가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 더 혼합하였다.
상기 샘플 2 mL을 3 mL 스크류캡 유리 바이알(고무 라이닝 구비)에 넣고 기밀 밀봉하였다. 바이알을 Market Forge-sterilmatic 오토클레이브(세팅, 슬로우 리퀴드)에 넣고 25분 동안 250°F에서 멸균시켰다. 오토클레이브 처리 후에, 샘플을 실온으로 냉각한 다음, 냉장고에 두었다. 바이알이 저온인 상태로 혼합하여 샘플을 균질화하였다.
오토클레이브 후에 침전이나 변색은 관찰되지 않았다. (0.05% TFA를 함유하는 물-아세토니트릴 혼합물)의 30-80 아세토니트릴 구배(1-10분)를 이용하고 Luna C18(2) 3 ㎛, 100Å, 250x4.6 mm 컬럼)을 구비한 Agilent 1200을 사용하며, 총 작동 시간을 15분으로 하여 HPLC 분석을 실시하였다. 샘플 30 ㎕를 취하여 아세토니트릴과 물의 1:1 혼합물로 용해시켜 샘플을 희석하였다. 오토클레이브처리한 샘플 중 귀 제제의 순도를 기록하였다.
점도는 0.08 rpm(전단 속도 0.31 s-1)에서 회전하는 CPE-51 스핀들을 구비하고, 물 분사 온도 제어 유닛(1.6℃/분으로 15∼24℃ 경사도의 온도)이 장착된 브룩필드 점도계 RVDV-II+P를 사용하여 측정하였다. T겔은, 졸-겔 전이로 인해 점도 증가가 생기는 곡선의 변곡점으로서 정의된다.
스냅웰(기공 크기가 0.4 ㎛인 6.5 mm 직경의 폴리카르보네이트막)에서 오토클레이브 미처리 샘플에 대해 37℃에서 용해를 수행하고, 겔 0.2 mL을 스냅웰에 두고 경화시킨 다음, 0.5 mL 완충액을 저장소에 넣고 70 rpm의 Labline 회전 진탕기를 사용하여 진탕시켰다. 매시간 마다 샘플을 취하였다(0.1 mL 배출시키고, 따뜻한 완충액으로 교체). 외부 검정 표준 곡선에 대하여, 245 nm에서 UV를 통해 귀 제제 농도에 대해 샘플을 분석하였다.
가열 멸균(오토클레이브) 후 2% 귀 제제 및 17% 폴록사머 407NF를 함유하는 조제물의 분해 산물 및 점도에 대한 부차적인 중합체 첨가의 영향을 결정하기 위해, 상기 과정을 이용하여, 젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물을 검사하였다.
실시예 12 - 가열 멸균(오토클레이브) 후에 폴록사머 407 NF 를 함유하는 조 제물에서 분해 산물에 대한 완충제 유형의 영향
TRIS 완충액은 염화나트륨(Fisher Scientific) 377.8 mg, 및 트로메타민(Sigma Chemical Co.) 602.9 mg과, 100 g이 되는 멸균 여과 DI수 적량을 용해시켜서 제조하였다.
TRIS 완충액 중 25% 폴록사머 407 용액을 함유하는 스톡 용액: TRIS 완충액 45 g을 칭량하고, 얼음 냉장된 배쓰에서 냉장한 다음 혼합하면서 완충액 중에 폴록사머 407NF(Spectrum Chemicals) 15 g을 살포하였다. 모든 폴록사머가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 더 혼합하였다.
상기 스톡 용액을 사용하여 일련의 조제물을 제조하였다. 모든 실험에서, 적절량의 귀 제제(또는 이의 염 또는 프로드러그) 및/또는 마이크론화/코팅된/리포솜 입자로서 귀 제제(또는 이의 염 또는 프로드러그)를 사용하였다.
PBS 완충액 중 25% 폴록사머 407 용액을 함유하는 스톡 용액( pH 7.3): 상기 기술한 PBS 완충액을 사용하였다. 멸균 여과 DI 수 140.4 g으로 염화나트륨(Fisher Scientific) 704 mg, 인산나트륨 2염기성 무수물(Fisher Scientific) 601.2 mg, 인산나트륨 1염기성 무수물(Fisher Scientific) 242.7 mg을 용해시켰다. 용액을 얼음 냉장 수조에서 냉각한 다음 폴록사머 407NF(SPECTRUM CHEMICALS) 50 g을 혼합하면서 저온 용액에 살포하였다. 폴록사머가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 더 혼합하였다.
상기 스톡 용액을 사용하여 일련의 조제물을 제조하였다. 모든 실험에서, 적절량의 귀 제제(또는 이의 염 또는 프로드러그) 및/또는 마이크론화/코팅된/리포솜 입자로서 귀 제제(또는 이의 염 또는 프로드러그)를 사용하였다.
표 2 및 3은 상기 기술된 과정을 이용하여 제조한 샘플을 열거한 것이다. 적절량의 귀 제제를 각 샘플에 부가하여 샘플 중 최종 농도 2%로 귀 제제를 제공하였다.
TRIS 완충제를 함유하는 샘플의 제조
샘플 pH 2% 스톡 용액(g) TRIS 완충제(g)
20%P407/2% 귀 제제/TRIS 7.45 8.01 1.82
18%P407/2% 귀 제제/TRIS 7.45 7.22 2.61
16%P407/2% 귀 제제/TRIS 7.45 6.47 3.42
18%P407/2% 귀 제제/TRIS 7.4 7.18 2.64
4% 귀 제제/TRIS 7.5 - 9.7
2% 귀 제제/TRIS 7.43 - 5
1% 귀 제제/TRIS 7.35 - 5
2% 귀 제제/TRIS(현탁물) 7.4 - 4.9
PBS 완충제(pH 7.3)를 함유하는 샘플의 제조
샘플 PBS 중 25% 스톡 용액(g) PBS 완충제(g)
20%P407/2% 귀 제제/PBS 8.03 1.82
18%P407/2% 귀 제제/PBS 7.1 2.63
16%P407/2% 귀 제제/PBS 6.45 3.44
18%P407/2% 귀 제제/PBS - 2.63
2% 귀 제제/PBS - 4.9
1 mL 샘플을 각각 3 mL 스크류캡 유리 바이알(고무 라이닝 구비)에 넣고 기밀 밀봉하였다. 바이알을 Market Forge-sterilmatic 오토클레이브(세팅, 슬로우 리퀴드)에 넣고 25분 동안 250°F에서 멸균시킨다. 오토클레이브 처리 후에, 샘플을 실온으로 냉각하였다. 바이알을 냉장고에 넣고, 냉각 상태로 혼합하여 샘플을 균질화하였다.
(0.05% TFA를 함유하는 물-아세토니트릴 혼합물)의 30-80 아세토니트릴 구배(1-10분)를 이용하고 Luna C18(2) 3 ㎛, 100Å 250x4.6 mm 컬럼)을 구비한 Agilent 1200을 사용하며, 총 작동 시간을 15분으로 하여 HPLC 분석을 실시하였다. 샘플 30 ㎕를 취하여 아세토니트릴과 물의 1:1 혼합물 1.5 mL로 용해시켜 샘플을 희석하였다. 오토클레이브처리한 샘플 중 귀 제제의 순도를 기록하였다. TRIS 및 PBS 완충액에서 조제물의 안정성을 비교하였다.
점도는 0.08 rpm(전단 속도 0.31 s-1)에서 회전하는 CPE-51 스핀들을 구비하고, 물 분사 온도 제어 유닛(1.6℃/분으로 15∼24℃ 기울기의 온도)이 장착된 브룩필드 점도계 RVDV-II+P를 사용하여 측정하였다. T겔은 졸-겔 전이로 인해 점도 증가가 생기는 곡선의 변곡점으로서 정의된다. 오토클레이브 처리 후 변화를 보이지 않은 조제물만을 분석하였다.
가열 멸균(오토클레이브) 후 2% 귀 제제 및 17% 폴록사머 407NF를 함유하는 조제물의 분해 산물 및 점도에 대한 부차적인 중합체 첨가의 영향을 결정하기 위해, 상기 과정을 이용하여, 젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물을 검사하였다. 마이크론화 귀 제제를 함유하는 조제물의 안정성을 비마이크론화된 귀 제제 조재물 대응군과 비교하였다.
실시예 13 - 펄스 방출형 귀 조제물
시프로플록사신 및 시프로프록사신 히드클로라이드의 조합물(1:1 비율)을 사용하고 상기 기술된 과정을 이용하여 펄스 방출형 귀 제제 조제물을 준비하였다. 시프로플록사신의 도달 용량의 20%를 베타 시클로덱스트린의 보조 하에 실시예 9의 17% 폴록사머 용액에 용해시켰다. 이어서, 나머지 80%의 귀 제제를 혼합물에 첨가하고, 본원에 개시된 임의의 절차를 이용하여 최종 조제물을 제조하였다.
본원에 기술된 과정 및 실시예에 따라 제조된, 젠타마이신, 아지트로마이신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 펄스 방출형 조제물을 펄스 방출 프로파일을 결정하기 위해 본원에 기술된 과정을 이용해 검사하였다.
실시예 14 - PBS 중 17% 폴록사머 407/2% 귀 제제/78 ppm 에반스 블루의 제조
PBS 완충액 중 에반스 블루의 스톡 용액(5.9 mg/mL)은, (실시예 9로부터의) PBS 완충액 1 mL로 에반스 블루(Sigma Chemical Co) 5.9 mg을 용해시켜 제조하였다.
PBS 완충액 중 25% 폴록사머 407 용액을 함유하는 스톡 용액을 이 연구에 사용하였다. 적절한 앙의 귀 제제를 스톡 용액에 부가하여 2% 귀 제제를 포함하는 조제물을 제조하였다(표 4).
에반스 블루를 함유하는 폴록사머 407 샘플의 제조
샘플 ID PBS 중 25% P407(g) PBS 완충제(g) 에반스 블루 용액(㎕)
17%P407/2% 귀 제제/EB 13.6 6 265
20%P407/2% 귀 제제/EB 16.019 3.62 265
25%P407/2% 귀 제제/EB 19.63 - 265
젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물을 본원에 기술된 과정에 따라 제조하고, 0.22 ㎛ PVDF 주사기 필터(Millipore corporation)를 통해 멸균 여과하고 오토클레이브처리하였다.
상기 조제물을 본원에 개시된 절차에 의해 기니아 피그의 중이에 투약하고, 겔의 접촉 및 배치시 조제물의 겔화 능력을 투약후 및 투약 24시간 후에 확인하였다.
실시예 15 - 시각화 염료의 존재 및 부재 하에 폴록사머 407 조제물의 최종 멸균
17% 폴록사머 407/2% 귀 제제/ 포스페이트 완충액 , pH 7.3 중: 멸균 여과 DI 수 158.1 g으로 염화나트륨(Fisher Scientific) 709 mg, 인산나트륨 2염기성 탈수물 USP(Fisher Scientific) 742 mg, 인산나트륨 1염기성 무수물 USP(Fisher Scientific) 251.1 mg 및 적절량의 귀 제제를 용해시켰다. 용액을 얼음 냉장 수조에서 냉각한 다음 폴록사머 407NF(Spectrum chemicals) 34.13 g를 혼합하면서 저온 용액에 살포하였다. 폴록사머가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 더 혼합하였다.
포스페이트 완충액 중 17% 폴록사머407 /2% 귀 제제/59 ppm 에반스 블루 : 포스페이트 완충 용액 중 17% 폴록사머 407/2% 귀 제제 2 mL을 취하고 PBS 완충액 중 에반스 블루 5.9 mg/mL 에반스 블루(Sigma-Aldrich chemical Co) 용액 2 mL을 첨가하였다.
25% 폴록사머 407/2% 귀 제제/ 포스페이트 완충액 , pH 7.3 중: 멸균 여과 DI 수 70.5 g으로 염화나트륨(Fisher Scientific) 330.5 mg, 인산나트륨 2염기성 탈수물 USP(Fisher Scientific) 334.5 mg, 인산나트륨 1염기성 무수물 USP(Fisher Scientific) 125.9 mg 및 적절량의 귀 제제를 용해시켰다.
용액을 얼음 냉장 수조에서 냉각한 다음 폴록사머 407NF (SPECTRUM CHEMICALS) 25.1g를 혼합하면서 저온 용액에 살포하였다. 폴록사머가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 더 혼합하였다.
포스페이트 완충액 중 25% 폴록사머407 /2% 귀 제제/59 ppm 에반스 블루 : 포스페이트 완충 용액 중 25% 폴록사머 407/2% 귀 제제 용액 2 mL을 취하고 PBS 완충액 중 에반스 블루 5.9 mg/mL 에반스 블루(Sigma-Aldrich chemical Co) 용액 2 mL을 첨가하였다.
조제물 2 mL을 2 mL 유리 바이알(Wheaton 세럼 유리 바이알)에 넣고 13 mm 부틸 스티렌(kimble 마개)로 밀봉하고, 13 mm 알루미늄 시일로 크림핑하였다. 바이알을 Market Forge-sterilmatic 오토클레이브(세팅, 슬로우 리퀴드)에 넣고 25분 동안 250°F에서 멸균시켰다. 오토클레이브 처리 후에, 샘플을 실온으로 냉각한 다음, 냉장하에 두었다. 바이알을 냉장고에 넣고, 냉각 상태에서 혼합하여 샘플을 균질화시켰다. 오토클레이브 처리 후에 샘플 변색 또는 침전을 기록하였다.
30-95 메탄올:아세테이트 완충액 pH 4 농도 구배(1-6분), 이후 11분 동안 등용매를 이용하고, 총 작동 시간을 22분으로 하여, Luna C18(2) 3 ㎛, 100Å 250x4.6 mm 컬럼)을 구비한 Agilent 1200을 사용해서 HPLC 분석을 실시하였다. 샘플 30 ㎕를 취하여 물 0.97 mL로 용해시켜 샘플을 희석하였다. 주요 피크를 기록하였다. 오토클레이브 처리전 순도는 이 방법을 사용하여 99% 보다 높았다.
점도는 0.08 rpm(전단 속도 0.31 s-1)에서 회전하는 CPE-51 스핀들을 구비하고, 물 분사 온도 제어 유닛(1.6℃/분으로 15∼24℃ 기울기의 온도)이 장착된 브룩필드 점도계 RVDV-II+P를 사용하여 측정하였다. T겔은, 졸-겔 전이로 인해 점도 증가가 생기는 곡선의 변곡점으로서 정의된다.
상기 기술된 과정에 따라 준비된, 젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물은, 조제물의 안정성을 측정하기 위해 상기 기술된 과정을 이용해 검사하였다.
실시예 16 - 방출 프로파일의 시험관내 비교
스냅웰(기공 크기가 0.4 ㎛인 6.5 mm 직경의 폴리카르보네이트막)에 37℃에서 용해시키고, 본원에 개시된 겔 조제물 0.2 mL을 스냅웰에 두고 경화시킨 다음, 0.5 mL 완충액을 저장소에 넣고 70 rpm의 Labline 회전 진탕기를 사용하여 진탕시켰다. 매시간 샘플을 취하였다(0.1 mL 배출시키고, 따뜻한 완충액으로 교체). 외부 검정 표준 곡선에 대하여, 245 nm에서 UV를 통해 귀 제제 농도에 대해 샘플을 분석하였다. 코발트 티오시아네이트 방법을 사용하여 624 nm에서 Pluronic 농도를 분석하였다. %P407의 함수로서 평균 용해 시간(MDT)의 상대적 순위를 결정하였다. 조제물 평균 용해 시간(MDT)과 P407 농도 사이의 선형 상관관계는, 귀 제제가 확산을 통해서가 아니라 중합체 겔(폴록사머)의 침식에 의해 방출됨을 나타낸다. 비선형 관계는 확산 및/또는 중합체 겔 분해의 조합을 통한 귀 제제의 방출을 나타낸다.
대안적으로, Li Xin-Yu 논문 [Acta Pharmaceutica Sinica 2008,43(2):208-203]에 개시된 방법을 사용하여 샘플을 분석하며, %P407의 함수로서 평균 용해 시간(MDT)의 순위를 결정하였다.
상기 기술된 과정에 따라 준비된, 젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물은 귀 제제의 방출 프로파일을 측정하기 위해 상기 기술된 과정을 이용해 검사하였다.
실시예 17: 겔화 온도의 시험관내 비교
폴록사머 407 조제물의 겔화 온도 및 점도에 대한 폴록사머 188 및 귀 제제의 영향은 겔화 온도를 조작할 목적으로 평가하였다.
PBS 완충액 중 25% 폴록사머 407 스톡 용액 및 상기 기술된 PBS 완충액을 사용하였다. BASF에서 구매한 폴록사머 188NF를 사용하였다. 적절량의 귀 제제를 표 5에 기술된 용액에 부가하여 귀 제제 2%의 조제물을 제공하였다.
폴록사머 407/ 폴록사머 188을 함유하는 샘플 제조
샘플 25% P407 스톡 용액(g) 폴록사머 188(mg) PBS 완충제(g)
16%P407/10%P188 3.207 501 1.3036
17%P407/10%P188 3.4089 500 1.1056
18%P407/10%P188 3.6156 502 0.9072
19%P407/10%P188 3.8183 500 0.7050
20%P407/10%P188 4.008 501 0.5032
20%P407/5%P188 4.01 256 0.770
상기 조제물의 평균 용해 시간, 점도 및 겔 온도는 본원에 기술된 과정을 이용하여 측정하였다.
얻은 데이트를 하기 식에 대입하고, F127/F68 혼합물(17-20% F127 및 0-10% F68)의 겔화 온도를 추정하는데 활용할 수 있다.
T겔= -1.8 (%F127) + 1.3 (%F68) + 53
얻은 데이타를 식에 적합화시키고, 상기 실시예에서 얻은 결과를 이용하여, F127/F68 혼합물(17-25% F127 및 0-10% F68)의 겔화 온도를 기초로 평균 용해 시간(hr)을 추정하는데 활용할 수 있다.
MDT = -0.2 (T겔) + 8
젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물은 표 5에 기술한 용액에 적절량의 귀 제제를 부가하여 제조하였다. 조제물의 겔 온도는 상기 기술된 과정을 이용하여 측정하였다.
실시예 18: 멸균 여과를 위한 온도 범위의 측정
저온에서의 점도를 측정하여, 막힘 가능성을 줄이기 위해서 멸균 여과를 실시할 필요가 있는 온도 범위를 안내하는 데에 도움을 준다.
점도는 1, 5 및 10 rpm(전단 속도 7.5, 37.5 및 75 s-1)에서 회전하는 CPE-40 스핀들을 구비하고, 물 분사 온도 제어 유닛(1.6℃/분으로 10-25℃ 경사도의 온도)이 장착된 브룩필드 점도계 RVDV-II+P를 사용하여 측정하였다.
17% Pluronic P407의 T겔은 귀 제제의 농도 증가 함수로서 결정된다. 17% pluronic 조제물에 대한 T겔 증가는 하기 식으로 추정한다:
ΔT겔= 0.93 [% 귀 제제]
상기 기술된 과정에 따라 준비된, 젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물은 멸균 여과를 위한 온도 범위를 결정하기 위해 상기 기술된 과정을 이용해 검사하였다. 높은 양의 귀 제제 첨가가 조제물의 겉보기 점도 및 T겔에 미치는 영향을 기록하였다.
실시예 19: 제조 조건 결정
제조/여과 조건에서의 유효 조제물의 점도
샘플 겉보기 점도a (cP) 온도@ 100cP
5℃ 이하 T겔 20℃
위약 52 cP @ 17℃ 120 cP 19℃
17%P407/2% 귀 제제 90 cP @ 18℃ 147 cP 18.5℃
17%P407/6% 귀 제제 142 cP @ 22℃ 105 cP 19.7℃
a 37.5 s-1의 전단 속도에서 측정된 점도
17% P407 위약의 8 리터 배치를 제조하여 제조/여과 조건을 평가하였다. 3갤론 SS 가압 용기에 DI수 6.4 리터를 넣어 위약을 제조하고, 밤새 냉장실에서 냉각하였다. 다음날 아침 탱크를 꺼내고(수온 5℃, RT 18℃), 염화나트륨 48 g, 인산나트륨 2염기성 탈수물 29.6 g 및 인산나트륨 1염기성 1수화물 10 g을 오버헤드 혼합기(IKA RW20, 1720 rpm에서)에 첨가하여 용해시켰다. 1/2 시간 후에, 완충액이 용해되면(용액 온도 8℃, RT 18℃), 폴록사머 407NF(spectrum chemicals) 1.36 kg을 15분 간격으로 완충액 용액에 서서히 살포한 다음(용액 온도 12℃, RT 18℃), 속도를 2430 rpm으로 증가시켰다. 1시간 더 혼합한 후에, 혼합 속도를 1062 rpm으로 감속시켰다(완전 용해).
실내 온도를 25℃ 이하로 유지하여 용액 온도를 19℃ 이하로 유지시켰다. 용기를 냉장/냉각할 필요 없이, 제조 개시 3시간 내에 용액 온도를 19℃ 이하로 유지하였다.
표면적이 17.3 ㎠인 3종의 상이한 Sartoscale(Sartorius Stedim) 필터를 20 psi 및 14℃ 용액에서 평가하였다.
1) Sartopore 2, 0.2 ㎛ 5445307HS-FF(PES), 유속 16 mL/분
2) Sartobran P, 0.2 ㎛ 5235307HS-FF(셀룰로스 에스테르), 유속 12 mL/분
3) Sartopore 2 XLI, 0.2 ㎛ 5445307IS-FF(PES), 유속 15 mL/분
Sartopore 2 필터 5441307H4-SS를 사용하고, 16 psi에서 표면적이 0.015 ㎡인 0.45, 0.2 ㎛ Sartopore 2 150 멸균 캡슐(Sartorius Stedim)을 이용해 용액 온도에서 여과를 실시하였다. 유속은 16 psi에서 약 100 mL/분으로 측정되며, 온도는 6.5∼14℃ 범위내로 유지시키면서 유속에는 변화를 주지 않았다. 용액의 압력 감소 및 온도 증가는 용액의 점도 증가로 인한 유속 감소를 유발한다. 프로세스 동안 용액의 변색을 모니터링하였다.
16 psi 압력에서 Sartopore 2, 0.2 ㎛ 필터를 이용하여 6.5∼14℃의 용액 온도 범위에서 17% 폴록사머 407 플라시보에 대한 여과 시간 예측
필터 크기(m2) 추정 유속(mL/분) 필터 8L까지 시간(추정)
Sartopore 2, 크기 4 0.015 100 mL/분 80분
Sartopore 2, 크기 7 0.05 330 mL/분 24분
Sartopore 2, 크기 8 0.1 670 mL/분 12분
여과 평가 전에 점도, T겔 및 UV/Vis 흡광도를 검사하였다. Evolution 160 UV/Vis(Thermo Scientific)로 Pluronic UV/Vis 스펙트럼을 얻었다. 250∼300 nm 범위에서 피크는 원료(폴록사머)에 존재하는 BHT 안정화제에 기인한다. 표 8은 여과 전 후 상기 용매의 생리화학적 특성을 열거한 것이다.
여과 전 및 후 17% 폴록사머 407 위약 용액의 생리화학적 특성
샘플 T겔(℃) 겉보기 점도a (cP) 흡광도 @ 274 nm
여과 전 22 100 0.3181
여과 후 22 100 0.3081
a 37.5 s-1의 전단 속도에서 측정된 점도
상기 프로세스는 17% P407 조제물의 제조에 적용할 수 있으며, 실온 조건의 온도 분석을 포함한다. 바람직하게, 약 19℃의 최대 온도는 제조과정 동안 용기 냉각 비용을 절감시킨다. 일부 예에서, 잭킷형 용기를 사용하여 용액의 온도를 추가로 조절하여 제조 문제들을 경감시킨다.
실시예 20 - 오토클레이브 처리된 마이크론화 샘플로부터 귀 제제의 시험관 내 방출
TRIS 완충액 중 17% 폴록사머 407/1.5% 귀 제제: 염화나트륨(Fisher Scientific) 250.8 mg, 및 트로메타민(Sigma Chemical Co.) 302.4 mg을 멸균 여과 DI수 39.3 g에 용해시키고, pH를 1M HCl을 이용하여 7.4로 조정하였다. 상기 용액 4.9 g을 사용하고, 적절량의 마이크론화 귀 제제를 잘 현탁 및 분산시켰다. 조제물 2 mL을 2 mL 유리 바이알(Wheaton 세럼 유리 바이알)에 넣고 13 mm 부틸 스티렌(kimble 마개)으로 밀봉하고, 13 mm 알루미뉼 시일로 크림핑하였다. 병을 Market Forge-sterilmatic 오토클레이브(세팅, 슬로우 리퀴드)에 넣고 25분 동안 250°F에서 멸균시켰다. 오토클레이브 처리 후에, 샘플을 실온으로 냉각하였다. 바이알을 냉장실에 넣고, 냉각하면서 혼합하여 샘플을 균질화하였다. 오토클레이브 처리 후에 샘플 변색 또는 침전을 기록하였다.
스냅웰(기공 크기가 0.4 ㎛인 6.5 mm 직경의 폴리카르보네이트막)에 37℃에서 용해시키고, 겔 0.2 mL을 스냅웰에 두고 경화시킨 다음, 0.5 mL PBS 완충액을 저장소에 넣고 70 rpm의 Labline 회전 진탕기를 사용하여 진탕시켰다. 매 시간 샘플을 취하였다[1 mL을 배출시키고, 2% PEG-40 수첨 피마자유(BASF)를 함유하는 따뜻한 PBS 완충액으로 교체하여 귀 제제의 용해도를 증가시킴]. 외부 검정 표준 곡선에 대하여, 245 nm에 UV를 통해 귀 제제 농도에 대해 샘플을 분석하였다. 방출 속도를 본원에 개시된 다른 조제물과 비교하였다. 각 샘플에 대한 MDT 시간을 산정하였다.
17% 폴록사머 시스템 내에서 귀 제제의 가용화는, 에펜도르프 원심분리기 5424를 사용하여 10분 동안 15,000 rpm에서 샘플을 원심분리한 후에 상등액 중 귀 제제의 농도를 측정하여 평가하였다. 외부 검정 표준 곡선에 대하여, 245 nm에서의 UV에 의해 상등액 중 귀 제제 농도를 측정하였다.
상기 기술된 과정에 따라 준비된, 젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물은, 각 조제물로부터 귀 제제의 방출 속도를 측정하기 위해 상기 기술된 과정을 이용해 검사하였다.
실시예 21: 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 함유하는 조제물의 방출 속도 또는 MDT 및 점도
17% 폴록사머 407/2% 귀 제제/1% CMC ( Hercules Blanose 7M): PBS 완충액 중 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 용액(pH 7.0)은, 멸균 여과 DI수 78.1 g에 염화나트륨(Fisher Scientific) 205.6 mg, 인산나트륨 2염기성 2수화물(Fisher Scientific) 372.1 mg, 인산나트륨 1염기성 1수화물(Fisher Scientific) 106.2 mg을 용해시켜 제조하였다. Blanose 7M CMC(Hercules, 2%에서의 점도 533 cP) 1 g을 완충 용액에 살포하고 가열하여 용액으로 한 다음, 용액을 냉각하고, 폴록사머 407NF(Spectrum Chemicals) 17.08 g을 혼합하면서 저온 용액에 살포하였다. PBS 완충액 중 17% 폴록사머 407NF/1% CMC/2% 귀 제제를 포함하는 조제물은 상기 용액 9.8 g에 적량의 귀 제제를 첨가/용해시키고, 모든 귀 제제가 완전히 용해될 때까지 혼합하여 제조하였다.
17% 폴록사머 407/2% 귀 제제/0.5% CMC ( Blanose 7 M65 ): PBS 완충액 중 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 용액(pH 7.2)은 멸균 여과 DI수 78.7 g에 염화나트륨(Fisher Scientific) 257 mg, 인산나트륨 2염기성 2수화물(Fisher Scientific) 375 mg, 인산나트륨 1염기성 1수화물(Fisher Scientific) 108 mg을 용해시켜 제조하였다. Blanose 7M CMC(Hercules, 2%에서의 점도 5450 cP) 0.502 g을 완충 용액에 살포하고 가열하여 용액으로 한 다음, 용액을 냉각하고, 폴록사머 407NF(Spectrum Chemicals) 17.06 g을 혼합하면서 저온 용액에 살포하였다. PBS 완충액 중 17% 폴록사머 407NF/1% CMC/2% 귀 제제는 상기 용액 9.8 g에 적량의 귀 제제를 첨가/용해시키고, 귀 제제가 완전히 용해될 때까지 혼합하여 제조하였다.
17% 폴록사머 407/2% 귀 제제/0.5% CMC ( Blanose 7 M65 ): PBS 완충액 중 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 용액(pH 7.3)은 멸균 여과 DI수 78.6g 중에 염화나트륨(Fisher Scientific) 256.5 mg, 인산나트륨 2염기성 2수화물(Fisher Scientific) 374 mg, 인산나트륨 1염기성 1수화물(Fisher Scientific) 107 mg을 용해시켜 제조한 다음, Blanose 7M9 CMC(Hercules, 1%에서의 점도 5600cP) 0.502 g을 완충 용액에 살포하고 가열하고 용액으로 한 후, 용액을 냉각하고, 폴록사머 407NF(Spectrum Chemicals) 17.03 g을 혼합하면서 저온 용액에 살포하였다. PBS 완충액 중 17% 폴록사머 407NF/1% CMC/2% 귀 제제는 상기 용액 9.8 g에 적량의 귀 제제를 첨가/용해시키고, 귀 제제가 완전히 용해될 때까지 혼합하여 제조하였다.
점도 측정은 0.08 rpm(전단 속도 0.6 s-1)에서 회전하는 CPE-40 스핀들을 구비하고, 물 분사 온도 제어 유닛(1.6℃/분으로 10-34℃ 경사도의 온도)이 장착된 브룩필드 점도계 RVDV-II+P를 사용하여 수행하였다. T겔은 졸-겔 전이로 인해 점도 증가가 생기는 곡선의 변곡점으로서 정의된다.
스냅웰(기공 크기가 0.4 ㎛인 6.5 mm 직경의 폴리카르보네이트막)에서 37℃에서 용해시킨다. 겔 0.2 mL을 스냅웰에 두고 경화시킨 다음, 0.5 mL의 PBS를 저장소에 두고 70 rpm의 Labline 회전식 진탕기를 사용하여 진탕시켰다. 매시간 마다 샘플을 취하였는데, 0.1 mL을 배출시키고, 따뜻한 PBS 완충액으로 교체하였다. 외부 검정 표준 곡선에 대하여, 245 nm에 UV를 통해 귀 제제 농도에 대해 샘플을 분석하였다. 방출 속도는 상기 실시예에 기술된 조제물과 비교하였고, MDT 시간은 상기 조제물 각각에 대해 산출하였다.
상기 기술된 과정에 따라 준비된, 젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조제물은, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 함유하는 조제물의 방출 속도 및/또는 평균 용해 시간 및 점도 간 관계를 측정하기 위해 상기 기술된 과정을 이용해 검사하였다. 평균 용해 시간(MDT) 및 겉보기 점도(2℃ 낮은 겔화 온도에서 측정) 간 임의의 상관성을 기록하였다.
실시예 22 - 방출 동역학에 대한 폴록사머 농도 및 귀 제제 농도의 영향
다양한 농도의 겔화제 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 일련의 조성물을 상기 기술한 과정을 이용하여 제조하였다. 표 9의 각 조성물에 대한 평균 용해 시간(MDT)을 상기 기술된 과정을 사용하여 측정하였다.
폴록사머 /귀 제제 조성물의 제조
샘플 pH MDT
15.5%P407/1.5% 덱사메타손/PBS 7.4 46h
16%P407/1.5% 덱사메타손/PBS 7.4 40h
17%P407/1.5% 덱사메타손/PBS 7.4 39h
15.5%P407/4.5% 덱사메타손/PBS 7.4 > 7일
16%P407/4.5% 덱사메타손/PBS 7.4 > 7일
17%P407/4.5% 덱사메타손/PBS 7.4 > 7일
조성물 또는 디바이스로부터 귀 제제의 방출 동역학에 대한 겔 강도 및 귀 제제 농도의 영향은 귀 제제에 대한 MDT 측정, 및 폴록사머에 대한 MDT 측정으로 결정하였다. 귀 제제의 반감기 및 귀 제제의 평균 체류 시간(MRT)은 본원에 기술된 과정을 사용하여 외림프액 중 귀 제제의 농도를 측정하여 각 조제물에 대해 결정하였다.
각 조성물의 겉보기 점도는 상기 기술한 바와 같이 측정하였다. 상기 기술된 조성물 또는 디바이스 중 약 15.5%의 열가역성 중합체 겔 농도는 약 270,000 cP의 겉보기 점도를 제공하였다. 상기 기술된 조성물 또는 디바이스 중 약 16%의 열가역성 중합체 겔 농도는 약 360,000 cP의 겉보기 점도를 제공하였다. 상기 기술된 조성물 또는 디바이스 중 약 17%의 열가역성 중합체 겔 농도는 약 480,000 cP의 겉보기 점도를 제공하였다.
상기 기술된 과정에 따라 준비된, 젠타마이신, 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 조성물은, 각 조성물로부터 귀 제제의 방출 속도를 측정하기 위해 상기 기술된 과정을 이용해 검사하였다.
실시예 23 - 정원창막 상에 점도 증가된 항미생물제 조제물의 적용
실시예 7에 따른 조제물을 준비하고, 15 게이지 루어락 일회용 바늘에 부착된 5 mL 실리콘 유리 주사기에 충전시켰다. 리도카인은 고막에 국소 적용하였고, 작은 절개부를 만들어 중이강의 가시화가 가능하게 하였다. 바늘 선단을 정원창막의 위치로 안내하여, 항미생물제 조제물을 정원창막에 직접 적용하였다.
실시예 24 - 기니아 피그에서 항미생물제 조제물의 고실내 주사의 생체내 시험
21 기니아 피그 코호트(Charles River, 체중 200-300 g의 암컷)에게 0∼50% 귀 제제를 함유하는 본원에 개시된 상이한 P407-귀 제제 조제물 50 ㎕를 고실내 주사하였다. 각 조제물에 대한 겔 제거 시간 경과를 측정하였다. 조제물의 보다 빠른 겔 제거 시간 경과는 보다 짧은 평균 용해 시간(MDT)을 의미한다. 따라서, 조제물 중 항미생물제의 농도 및 주사 부피를 검사하여 전임상 및 임상 연구에 최적인 파라미터를 결정하였다.
실시예 25 - 생체 내 장기간( extended ) 방출 동역학
21 기니아 피그 코호트(Charles River, 체중 200-300 g의 암컷)에게, 280 mOsm/kg에서 완충되고 조제물 중량을 기준으로 1.5 중량%∼35 중량%의 항미생물제를 함유하는 17% Pluronic F-127 조제물 50 ㎕를 고실내 주사하였다. 제1일에 동물에게 투약하였다. 조제물에 대한 방출 프로파일은 외림프액 분석을 기초로 결정하였다.
실시예 26 - AIED 동물 모델에서 항미생물제 조제물의 평가
방법 및 재료
면역 반응의 유도
체중이 20∼24 g인 암컷 알비노 National Institutes Health-Swiss 마우스(Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Inc.)를 사용하였다. 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH; Pacific Biomarine Supply Co., Venice, CA)을 포스페이트 완충 염수(PBS)(pH 6.4)에 현탁시키고, PBS에 대해 무균 투석하고, 2회 원심분리하였다. 침전물(회합 KLH)을 PBS 중에 용해시키고, 동물의 등에 피하 주사하였다(프로인트 완전 애쥬번트 중에 유화된 0.2 mg). 동물에게 촉진제(프로인트 불완전 보조제 중 0.2 mg KLH)를 투여한 후, 10주 후에 와우각낭을 통해 천공한 미세구멍을 통해 5 ㎕ PBS(pH 6.4) 중 0.1 mg KLH를 주사하였다. 작동 현미경 및 멸균 기법을 이용하여 와우각에 접근하였다. 후이개 절개를 수행하고, 소포에 구멍을 뚫어 와우각 기저 회전부의 고실곶, 등골 동맥 및 정원창와를 양호하게 시각화하였다. 등골 동맥을 소작하여 제거하고, 와우각낭을 통해 측부 기저 회전부의 고실 계단으로 25 ㎛ 구멍을 뚫었다. 항원 또는 대조군이 채워진 유리 마이크로 피펫에 플라스틱관이 커플링된 해밀턴 주사기를 사용하여 KLH 또는 PBS를 서서히 주입하였다. 주사 후에 골 왁스로 구멍을 밀봉하고, 과량의 유체를 제거하였다. 동물 1마리당 하나의 와우각만을 KLH로 치료하였다.
치료
KLH 및 대조군 마우스를 2개의 그룹으로 분류하였다(각 그룹에서 n = 10). 실시예 4의 항미생물제 조제물을 한 그룹의 동물의 정원창 막에 적용하였다. 간시클로비르 무함유 대조군 조제물을 제2 그룹에게 적용하였다. 초기 적용 3일 후에 항미생물제 및 대조군 조제물을 다시 적용하였다. 치료 7일 후에 동물을 희생시켰다.
결과 분석
전기생리학적 시험
각 동물의 각 귀에서 클릭 자극에 대한 청성 뇌간 반응 역치(ABR)의 청력 역치를 초기에 측정하고, 실험 절차 1주일 후에 측정하였다. 동물을 가열 패드 위에 단일벽 음향 부스(ndustrial Acoustics Co, Bronx, NY, USA)에 넣는다. 피하 전극(Astro-Med, Inc. Grass Instrument Division, West Warwick, RI, USA)을 두정(활성 전극), 유양돌기(기준) 및 뒷다리(접지)에 삽입하였다. 클릭 자극(0.1 밀리초)을 컴퓨터로 생성하여 외이도에 배치하기 위해 이경이 장착된 Beyer DT 48, 200 Ohm 스피커로 전달하였다. 기록된 ABR을 증폭하여 배터리 작동되는 프리앰프에 의해 디지탈화시키고 자극의 컴퓨터 제어, 기록 및 평균화 기능을 제공하는 Tucker-Davis Technologies ABR 기록 시스템(Tucker Davis Technology, Gainesville, FL, USA)에 입력하였다. 연속하여, 진폭 자극 감소를 5-dB 스텝으로 동물에게 제공하고, 기록된 자극 잠김 활성을 평균화하여(n=512) 표시하였다. 역치는 육안 검출가능한 반응이 없는 기록과 명백하게 확인가능한 반응 사이의 자극 수준으로 정의한다.
조직화학적 분석
동물을 마취하고 헤파린 처리된 가온 염수와 이후 약 40 mL 페리오데이트-리신-파라포름알데히드(4% 파라포름알데히드 최종 농도) 고정제를 심장내 관류하여 희생시켰다. 우측 측두골을 즉시 제거하고, 14일 동안 완충 5% 에틸렌디아민 테트라아세테이트(pH 7.2)(4℃)로 탈회하였다. 탈회 후, 측두골을 증가하는 농도(50%, 75%, 100%)의 최적 절단 온도(OCT) 화합물(Tissue-Tek, Miles Inc., Elkhart, IN)에 연속 침지하고, 급속 동결(-70℃)하고, 와우측에 평행하게 극저온-절편화(4 ㎛)하였다. 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색 및 면역조직화학 분석을 위해 절편을 수거하였다.
고실 계단의 세포 침윤량에 따라 염증 중증도를 평가하고, 각 와우각에 비편향 점수를 준다. 0의 점수는 염증이 없음을 나타내고, 5의 점수는 모든 와우회전부가 염증 세포의 심각한 침윤을 가짐을 나타낸다.
실시예 27 - 중이염 동물 모델에서 항미생물제 조제물의 평가
중이염의 유도
이들 연구에, 이경 검사 및 고실측정법으로 확인된, 정상 중이를 가지고 체중이 400∼600 g인 건강한 성체 친칠라를 사용하였다. 접종물이 유스타키오관으로부터 흘러나오는 것을 막기 위해서 접종 24 시간 전에 유스타키오관 폐색을 실시하였다. 4시간 대수기(약 40 콜로니 형성 단위(CFU) 함유)의 3형 S. 뉴모니아(S. pneumoniae) 균주 1 mL를 친칠라의 양쪽 중이 하고실낭에 직접 넣었다. 대조군 마우스에게는 멸균 PBS 1 mL를 접종하였다.
치료
S. 뉴모니아를 접종한 마우스 및 대조군 마우스를 2개의 그룹으로 분류한다(각 그룹에서 n = 10). 아목시실린을 함유하는 실시예 1의 항미생물제 조제물을 하나의 동물 그룹의 고실강 벽에 적용하였다. 아목시실린 무함유 대조군 조제물을 제2 그룹에게 적용하였다. 초기 적용 3일 후에 아목시실린 및 대조군 조제물을 다시 적용하였다. 치료 7일 후에 동물을 희생시켰다.
결과 분석
중이액(MEF)을 폐렴구균 접종 후 1, 2, 6, 12, 24, 48 및 72 시간에 샘플링하였다. 양 혈액 한천배지에서 정량적 MEF 배양을 실시하였고, 정량 역치를 50 CFU/mL로 설정하였다. 혈구계측기로 염증 세포를 정량화하고, Wright 염색법으로 차별 세포를 계산하였다.
실시예 28 - 외이염 동물 모델에서 항미생물제 조제물의 평가
이도의 조직을 악화시키도록 플라스틱 피펫을 이용하여 20마리의 스프라그-다우리 래트에 외이염을 유발시켰다. 모든 래트에서 1일 내에 OE가 발병되었다. 네오마이신을 함유하는 실시예 2의 항미생물제 조제물을 바늘 및 주사기를 사용하여 절반의 래트의 귀에 투여하는 한편, 나머지 쥐들은 네오마이신이 없는 동일 조제물을 투약하였다. 이도 조직에서 이 병태의 특징인 부종 및 발적이 관찰되었다. 광학 현미경을 사용하여 래트 유래 생검 샘플을 분석하였다.
실시예 29 - 이매독 치료를 위한 항미생물제 조제물의 임상 시도
와우전정 기능이상 증상 및 양성 매독 혈청을 나타내는 환자를 이 실험에서 선택하였다. 환자는 2 그룹으로 분류하였는데, 시험 그룹은 2.4 밀리온 유닛의 벤자틴 페니실린 G(매독에 추천되는 치료제)의 근육내(IM) 주사와 함께 실시예 6의 조제물의 고실내 투여로 투약받고, 대조군은 2.4 밀리온 유닛의 벤자틴 페니실린 G의 IM 주사와 함께 실시예 6의 귀 조제물의 미세구 및 담체만을 투약하였다. 활성제 투여 이후 청력, 이명, 현기증 및 안진증의 호전성에 대해 환자를 모니터링하였다. 이 시도의 1차 결과는 6개월 치료후 방문시 와우전정 기능 호전이다. 실시예 6의 조제물 및 추천 요법을 받은 환자의 결과를 오직 귀 조제물용 담체 및 추천 요법을 받는 환자의 결과와 비교하여 매독의 귀 증상 치료를 위한 항미생물제 조제물의 국소 전달 효능을 결정하였다.
실시예 30 - 삼출성 중이염 치료를 위한 고막천공술과 병용되는 항미생물제 조제물의 임상 시도
이 실험의 목적은 고막천공술과 병용하여 투여되는 시프로플록사신 및 덱사메타손의 조합물을 포함하는 조성물이 귀 튜브를 갖는 환자에서 중이 감염을 예방 및/또는 치료하는데 효과적이고 안전한지 결정하기 위한 것이다.
연구 유형: 중재적
연구 설계: 이 연구는 고막천공술과 병용하여 장기간 방출형 고실내 조성물의 사용 대비 현행 의료 표준법을 비교하기 위한 비열등성 오픈 라벨 연구가 된다. 현행 의료 표준법은 수술 후 5-7일간 귀 점적액의 사용을 요한다. 이 연구는 수술시 지속 방출형 조성물의 투여가 외래 환자 치료 필요성을 제거하는지 여부를 검사하기 위해 설계되었다. 검사 가설은 수술시 장기간 방출형 조성물의 단일 주사 투여가 수술 후 귀 점적액의 투여에 비해 열등하지 않다는 것이다.
포함 기준:
6개월∼12세, 급성 삼출성 중이염이 한쪽 또는 양쪽 귀에 있음.
환자는 지난 해에 튜브 설치 이외의 귀 수술을 받지 않았다.
환자는 연구 수행에 부정적인 영향을 줄 수 있는 임의의 질환 또는 병태를 갖지 않는다.
환자는 연구 중 임의의 다른 전신 항미생물성 요법을 필요로 하지 않는다.
진통제 사용(아세트아미노펜 이외의)이 허용되지 않는다.
환자는 신경감각성 청력 상실에 취약하지 않다.
제외 기준: 연령
연구 프로토콜: 20명의 환자를 2 그룹으로 분류한다. 제1 환자 그룹은 수술 절차 동안 마이크론화 시프로플록사신 및 마이크론화 덱사메타손을 포함하는 장기간 방출형 조성물의 주사를 받게 된다. 각 환자는 튜브 설치를 위한 고막천공술을 받게 된다. 수술 절차 동안, 수술의는 귀에서 모든 삼출물을 깨끗이 제거하고 밍고토노이(myngotomoy) 절개를 펼치면서, 수술의가 중이 공간에 검사 조성물을 주사한다. 튜브는 중이 공간에 장기간 방출형 조성물을 주사한 후 삽입한다. 검사 조성물은 다른 부형제를 사용하여 시프로플록사신 및 덱사메타손의 건조 마이크론화 분말을 현탁하여 수술실에서 준비하거나, 또는 검사 조성물은 즉석 주사용으로 준비된 현탁액이다.
제2 환자 그룹은 수술 후 5-7일 동안 투여되는 즉시 방출형 성분으로서 비마이크론화 시프록사신 및 비마이크론화 덱사메타손을 포함하는 귀 점적액을 받게 된다.
환자는 1 개월간 매주 후속 방문으로 모니터링된다. 2 그룹 간 치료 결과에 있어 임의의 차이점을 기록한다.
1차 결과 측정: 부모 또는 보호자가 기록한 환자로부터의 이루 중지 시간.
2차 결과 측정: 임상적 치유 속도; 미생물적 결과; 치료 실패; 질환 재발.
각 환자 그룹에 대한 치료 결과를 비교하여, 고막천공술과 병용한 시프로플록사신 및 덱사메타손을 포함하는 장기간 방출형 조성물의 투여가 수술 후 시프로프록사신 및 덱사메타손을 포함하는 귀 점적액의 투여보다, 고막천공술과 연관된 이루, 감염 또는 염증 감소를 더 악화시키지 않았는지 여부를 결정한다.
본 발명의 바람직한 구체예를 본원에 제시 및 개시하였지만, 그러한 구체예들은 단지 예로서 제공된 것이다. 본 발명을 실시하는데 있어서, 경우에 따라 본원에 개시된 구체예들에 대한 각종 대안예를 이용한다. 하기 특허청구범위는 본 발명의 범위를 한정하며, 이들 특허청구범위 및 그 등가물 내의 방법 및 구성은 이에 의해 포괄된다.

Claims (25)

  1. 미생물 감염과 연관된 귀 질환 또는 병태를 치료하기 위해 치료적으로 유효한 양의 항미생물제를 포함하는 약학 조성물 또는 디바이스로서, 항미생물제의 실질적으로 저분해성 산물을 포함하고, 하기 (i)∼(ix)에서 선택되는 2 이상의 특징을 더 포함하는 것인 약학 조성물 또는 디바이스:
    (i) 약 0.1 중량%∼약 10 중량%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염;
    (ii) 약 14 중량%∼약 21 중량%의 일반식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체;
    (iii) 약 5.5∼약 8.0의 pH를 제공하도록 완충시키는 멸균수 충분량;
    (iv) 다중입자 항미생물제;
    (v) 약 19℃∼약 42℃의 겔화 온도;
    (vi) 조제물 1 그램당 약 50 콜로니 형성 단위(cfu) 미만의 미생물학적 제제;
    (vii) 피험체 체중 1 kg 당 약 5 내독소 단위(EU) 미만;
    (viii) 항미생물제에 대한 약 30 시간의 평균 용해 시간; 및
    (ix) 약 100,000 cP∼약 500,000 cP의 겉보기 점도.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 하기 (i)∼(v)를 포함하는 약학 조성물 또는 디바이스:
    (i) 약 0.1 중량%∼약 10 중량%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염;
    (ii) 약 14 중량%∼약 21 중량%의 일반식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체;
    (iii) 다중입자 항미생물제;
    (iv) 약 19℃∼약 42℃의 겔화 온도;
    (v) 항미생물제에 대한 약 30 시간의 평균 용해 시간.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 200∼400 mOsm/L의 실제 오스몰농도(osmolarity)를 제공하는 약학 조성물 또는 디바이스.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약 250∼320 mOsm/L의 실제 오스몰농도를 제공하는 약학 조성물 또는 디바이스.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항미생물제는 3일 이상의 기간 동안 조성물 또는 디바이스로부터 방출되는 것인 약학 조성물 또는 디바이스.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항미생물제는 5일 이상의 기간 동안 조성물 또는 디바이스로부터 방출되는 것인 약학 조성물 또는 디바이스.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한의 항에 있어서, 귀 허용되는 열가역성 겔인 약학 조성물 또는 디바이스.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체는 생체제거되는 것인 약학 조성물 또는 디바이스.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 침투 증진제를 더 포함하는 약학 조성물 또는 디바이스.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 염료를 더 포함하는 약학 조성물 또는 디바이스.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항미생물제는 중성 분자, 유리산, 유리 염기, 염, 프로드러그, 또는 이의 조합의 형태인 약학 조성물 또는 디바이스.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 방출 제제로서 항미생물제, 이의 약학적으로 허용되는 염, 프로드러그 또는 이의 조합을 더 포함하는 약학 조성물 또는 디바이스.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항미생물제는 다중입자를 포함하는 것인 약학 조성물 또는 디바이스.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항미생물제는 실질적으로 마이크론화된 입자 형태인 약학 조성물 또는 디바이스.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항미생물제는 마이크론화된 항미생물제 분말 형태인 약학 조성물 또는 디바이스.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 또는 디바이스의 pH는 약 6.0∼약 7.6인 약학 조성물 또는 디바이스.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 항염증제를 더 포함하는 약학 조성물 또는 디바이스.
  18. 제1항에 있어서, 귀 질환 또는 병태는 외이염, 중이염, 람세이 헌트 증후군, 이매독, 자가면역성 내이 질환(AIED), 메니에르병 또는 전정 신경세포염인 약학 조성물 또는 디바이스.
  19. 귀 중재술과 연관된 염증 또는 감염을 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로하는 개체에게 항미생물제의 치료 유효량을 포함하는 고실내 조성물 또는 디바이스를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물 또는 디바이스는 항미생물제의 실질적으로 저분해성 산물을 포함하며, 하기 (i)∼(ix)로부터 선택되는 2 이상의 특징을 더 포함하는 것인 완화 방법:
    (i) 약 0.1 중량%∼약 10 중량%의 항미생물제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 프로드러그 또는 염;
    (ii) 약 14 중량%∼약 21 중량%의 일반식 E106 P70 E106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체;
    (iii) 약 5.5∼약 8.0의 pH를 제공하도록 완충시키는 멸균수 충분량;
    (iv) 다중입자 항미생물제;
    (v) 약 19℃∼약 42℃의 겔화 온도;
    (vi) 조제물 1 그램당 약 50 콜로니 형성 단위(cfu) 미만의 미생물학적 제제;
    (vii) 피험체 체중 1 kg 당 약 5 내독소 단위(EU) 미만;
    (viii) 항미생물제에 대한 약 30 시간의 평균 용해 시간; 및
    (ix) 약 250,000 cP∼약 500,000 cP의 겉보기 점도.
  20. 제19항에 있어서, 항미생물제는 3일 이상의 기간 동안 조성물 또는 디바이스로부터 방출되는 것인 완화 방법.
  21. 제19항에 있어서, 항미생물제는 5일 이상의 기간 동안 조성물 또는 디바이스로부터 방출되는 것인 완화 방법.
  22. 제19항에 있어서, 항미생물제는 실질적으로 마이크론화된 입자 형태인 완화 방법.
  23. 제19항에 있어서, 조성물 또는 디바이스는 항염증제를 더 포함하는 것인 완화 방법.
  24. 제19항에 있어서, 조성물 또는 디바이스는 귀 중재술 동안 투여되는 것인 완화 방법.
  25. 제19항에 있어서, 조성물 또는 디바이스는 귀 중재술 이후에 투여되는 것인 완화 방법.
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