CN104352429B - 用于治疗耳部病症的受控释放抗微生物组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示用抗微生物剂组合物和调配物治疗耳部疾病或病况的组合物和方法，其中通过将所述抗微生物剂组合物和调配物直接施加至靶定耳部结构上或灌注至所述靶定耳部结构中来将所述组合物和调配物局部投与患有耳部疾病或病况的个体。

Description

用于治疗耳部病症的受控释放抗微生物组合物和方法
本申请是申请日为2009年7月20日，申请号为200980128742.X、发明名称为“用于治疗耳部病症的受控释放抗微生物组合物和方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请案交叉参考
本专利申请案主张以下专利的权益：于2008年7月21日申请的美国临时专利申请案第61/082,450号、于2008年7月25日申请的美国临时专利申请案第61/083,871号、于2008年9月4日申请的美国临时专利申请案第61/094,384号、于2008年9月29日申请的美国临时专利申请案第61/101,112号、于2008年12月22日申请的美国临时专利申请案第61/140,033号、于2009年4月21日申请的美国专利申请案第12/427,663号、和于2009年5月14日申请的美国专利申请案第12/466,310号，所有上述专利都是全文以引用方式并入本文中。
技术领域
本申请涉及用于治疗耳部病症的受控释放抗微生物组合物和方法，具体涉及用抗微生物剂组合物和调配物治疗耳部疾病或病况的组合物和方法，其中通过将所述抗微生物剂组合物和调配物直接施加至靶定耳部结构上或灌注至所述靶定耳部结构中来将所述组合物和调配物局部投与患有耳部疾病或病况的个体。
背景技术
脊椎动物具有一对耳，其对称地布置于头的相对侧上。耳既是检测声音的感觉器官也是维持平衡和体位的器官。一般将耳分为三部分：外耳、中耳(auris media)(或中耳(middle ear))和内耳(auris interna)(或内耳(inner ear))。
发明内容
本文阐述用于将期望试剂受控释放至耳的至少一个结构或区域的组合物、调配物、制造方法、治疗性方法、用途、试剂盒和递送器件。
本文揭示用于将至少一种抗微生物剂递送至耳、或其靶部分的受控释放调配物，其用于治疗耳部病症。在一些实施例中，抗微生物剂为抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、和/或抗寄生虫剂。在某些实施例中，抗微生物剂是蛋白质、抗体、DNA、碳水化合物、无机化合物、有机化合物或其组合。在某些实施例中，抗微生物剂是小的有机分子。在一些实施例中，耳的靶部分是中耳(middle ear)或中耳(auris media)。在其它实施例中，耳的靶部分是内耳(inner ear)、或内耳(auris interna)或其中的特异性子结构。在其它实施例中，耳的靶部分是中耳(middle ear)或中耳(auris media)。在其它实施例中，耳的靶部分是中耳和内耳二者。在一些实施例中，受控释放调配物另外包含快速或即刻释放组份，其用于将抗微生物剂递送至中耳和/或内耳。所有调配物均包含中耳和/或内耳可接受的赋形剂。
在某些实施例中，受控释放组合物另外包含额外治疗剂，包括额外抗微生物剂、消炎剂、皮质类固醇、细胞毒性剂、抗-TNF试剂、胶原、γ-球蛋白、干扰素、血小板活化剂因子拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂或其组合。在另一方面中，额外治疗剂是即刻释放或受控释放药剂。
本文揭示用于将抗微生物剂递送至耳的受控释放调配物。在一些实施例中，投与所述组合物以使组合物与蜗窗嵴、圆窗或鼓室腔接触。
本文所述的耳用调配物和治疗性方法具有多种优势，其可克服先前技术中阐述的调配物和治疗性方法的先前未认识到的限制。
无菌性
内耳环境是隔离环境。内淋巴和外淋巴是静态流体并且与循环系统不相邻接触。血-迷路屏障(BLB)包括血-内淋巴屏障和血-外淋巴屏障，其是由迷路空间(即前庭和耳蜗空间)中的特化上皮细胞之间的紧密连接组成。BLB的存在限制了向内耳的隔离微环境递送活性剂(例如抗微生物剂)。耳毛细胞浸在内淋巴或外淋巴液中并且钾离子的耳蜗再循环对毛细胞功能很重要。在内耳发生感染时，白细胞和/或免疫球蛋白(例如响应于微生物感染)流入内淋巴和/或外淋巴中并且白细胞和/或免疫球蛋白的流入扰乱了内耳液的精细离子组成。在某些情形下，内耳液离子组成的变化会导致听力损失、平衡缺失和/或听觉结构骨化。在某些情形下，即便痕量的致热原和/或微生物也可在内耳的隔离微环境中引发感染和相关生理变化。
由于内耳对感染的易感性，耳用调配物要求具有一定程度的无菌性，这一点在先前技术中尚未为人们所认识。本文提供根据低生物负荷制造或根据严格的无菌性要求进行灭菌并且适合投与中耳和/或内耳的耳用调配物。在一些实施例中，本文所述耳相容组合物基本上不含致热原和/或微生物。
与内耳环境的相容性
本文阐述具有离子平衡的耳用调配物，其与外淋巴和/或内淋巴相容并且不会引发任何耳蜗电位变化。在具体实施例中，通过(例如)使用适宜盐浓缩物(例如钠盐浓缩物)或使用张度剂来调节本发明调配物的容量渗透压/重量渗透压，从而使调配物与内淋巴相容和/或外淋巴相容(即与内淋巴和/或外淋巴等渗)。在一些情形下，本文所述内淋巴相容性和/或外淋巴相容性调配物在投与后对内耳环境造成最低干扰并使哺乳动物(例如人类)产生最低程度的不适(例如眩晕)。另外，调配物包含生物可降解和/或可分散且/或对内耳环境无毒性的聚合物。在一些实施例中，本文所述调配物不含防腐剂并且对听觉结构造成最低干扰(例如pH或容量渗透压变化、刺激)。在一些实施例中，本文所述调配物包含对耳部结构无刺激性和/或无毒性的抗氧化剂。
投药频率
耳用调配物的当前照护标准要求经若干天(例如最多两周)多次经滴加或注射(例如鼓室内注射)投与，包括每天接受多次注射的方案。在一些实施例中，本文所述耳用调配物是受控释放调配物，并且与当前照护标准相比是以较低投药频率来投与。在某些情形下，在通过鼓室内注射投与耳用调配物时，在接受中耳和/或内耳疾病、病症或病况的治疗的个体中降低投与频率可缓解因多次鼓室内注射造成的不适。在某些情形下，降低鼓室内注射的投与频率可降低对耳鼓膜造成永久性损伤(例如穿孔)的风险。本文所述调配物使活性剂以恒定、持续、延长、延迟或脉冲速率释放至内耳环境中，并因此避免在耳部病症的治疗中药物暴露出现任何差异性。在一些实施例中，本文所述组合物或器件避免与圆窗(内耳药物吸收的主要位点)接触的差异性。在一些实施例中，本文所述组合物或器件避免在中耳中停留时间较短。
治疗指数
将本文所述耳用调配物投与耳道中或耳前庭中。例如，可通过中耳(包括圆窗膜、卵圆窗/镫骨足板、环状韧带)和通过耳囊/颞骨来到达前庭和耳蜗器官。耳部投与本文所述调配物可避免与全身性投与活性剂有关的毒性(例如肝毒性、心脏毒性、胃肠副作用、肾毒性)。在一些情形下，在耳中局部投与使得活性剂可到达靶器官(例如内耳)并且不在全身积累活性剂。在一些情形下，局部投与至耳部可使原本具有剂量限制性全身毒性的活性剂具有较高治疗指数。
防止排入咽鼓管中
在一些情形下，液体调配物的缺点在于其易于漏入咽鼓管中并导致调配物自内耳快速清除。在某些实施例中，本文提供包含聚合物的耳用调配物，所述聚合物在体温下发生胶凝并且经延长时间保持与靶听觉结构表面(例如圆窗)的接触。在一些实施例中，调配物另外包含粘膜粘着剂，从而使得调配物可粘着至耳粘膜表面上。在一些情形下，本文所述耳用调配物可避免治疗效益因活性剂通过咽鼓管排出或泄漏而衰减。
某些实施例的说明
本文阐述用于治疗耳部病症的受控释放组合物和器件，其包含治疗有效量的抗微生物剂、受控释放耳可接受的赋形剂和耳可接受的媒剂。在一个方面中，受控释放耳可接受的赋形剂是耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增强剂、耳可接受的凝胶、耳可接受的涂剂、耳可接受的微球体、微胶囊或微粒、耳可接受的原位形成性海绵状材料、耳可接受的水凝胶、耳可接受的脂质体、耳可接受的纳米囊、纳米颗粒、或纳米球、耳可接受的热可逆性凝胶、耳可接受的泡沫、耳可接受的干凝胶、或其组合。在某些具体实施例中，耳可接受的粘度增强剂是卡波姆(carbomer)、纤维素、纤维素醚、藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、树胶、纤维质聚合物或其组合。在又一实施例中，耳可接受的粘度增强剂以足以提供介于约1000厘泊与约1,000,000厘泊之间的粘度的量存在。在又一方面中，耳可接受的粘度增强剂以足以提供介于约50,000厘泊与约1,000,000厘泊之间的粘度的量存在。在一些实施例中，抗微生物剂调配物或组合物对靶耳部结构的重量渗透压或容量渗透压最佳以确保维持内稳态。
在一些实施例中，调配组合物的pH、和实际重量渗透压或容量渗透压以确保维持靶耳部结构的内稳态。适合于外淋巴的容量渗透压/重量渗透压是在投与本文所述医药调配物期间维持靶耳部结构的内稳态的实际/可递送容量渗透压/重量渗透压。
例如，外淋巴的容量渗透压介于约270-300mOsm/L之间，并且任选地对本文所述组合物进行调配以提供约150mOsm/L至约1000mOsm/L的实际容量渗透压。在某些实施例中，本文所述调配物在靶作用位点(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约150mOsm/L至约500mOsm/L范围内的实际和/或可递送容量渗透压。在某些实施例中，本文所述调配物在靶作用位点(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约200mOsm/L至约400mOsm/L范围内的实际容量渗透压。在某些实施例中，本文所述调配物在靶作用位点(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约250mOsm/L至约320mOsm/L范围内的实际容量渗透压。在某些实施例中，本文所述调配物在靶作用位点(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约150mOsm/L至约500mOsm/L、约200mOsm/L至约400mOsm/L或约250mOsm/L至约320mOsm/L范围内的适合于外淋巴的容量渗透压。在某些实施例中，本文所述调配物在靶作用位点(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)处提供约150mOsm/kg至约500mOsm/kg、约200mOsm/kg至约400mOsm/kg或约250mOsm/kg至约320mOsm/kg范围内的适合于外淋巴的重量渗透压。类似地，外淋巴的pH是约7.2-7.4，并且对本发明调配物的pH进行调配(例如，使用缓冲剂)以提供约5.5至约9.0、约6.0至约8.0或约7.0至约7.6的适合于外淋巴的pH。在某些实施例中，调配物的pH在约6.0至约7.6范围内。在某些情形下，内淋巴的pH为约7.2-7.9，并且对本发明调配物的pH进行调配(例如，使用缓冲剂)以在约5.5至约9.0、约6.5至约8.0或约7.0至约7.6范围内。
在一些方面中，受控释放耳可接受的赋形剂是生物可降解的。在一些方面中，受控释放耳可接受的赋形剂经生物消除(例如，通过尿、粪便或其它消除途径降解和/或消除)。在另一方面中，受控释放组合物另外包含耳可接受的粘膜粘着剂、耳可接受的渗透促进剂或耳可接受的生物粘着剂。
在一个方面中，使用药物递送器件递送受控释放抗微生物剂组合物，所述药物递送器件是注射器及针、泵、微注射器件或其组合。在一些实施例中，受控释放组合物的抗微生物剂具有有限的或不具有全身性释放、在全身投与时具有毒性、具有较差PK特征或其组合。在一些方面中，抗微生物剂是小分子。
本文还揭示用于治疗耳部病症的方法，其包含向所述耳投与抗微生物剂受控释放调配物。可用本文所揭示调配物治疗的耳部病症包括外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合症(Ramsay Hunt syndrome)、耳梅毒、自身免疫性内耳疾病(AIED)、梅尼埃病(Meniere'sdisease)和前庭神经元炎。在某些实施例中，治疗耳部病症的方法包含以如下频率投与本文所揭示组合物中的任一者：至少每3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或15天一次；或至少每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次；或每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次或每十二个月一次。
在特定实施例中，本文所述受控释放调配物在受控释放调配物的后续剂量之间为内耳提供持续剂量的抗微生物剂。也就是说，仅举一个实例，如果每10天通过鼓室内注射向圆窗膜投与新剂量的抗微生物剂受控释放调配物，则在所述10天时间期间受控释放调配物为内耳(例如，跨圆窗膜)提供有效剂量的抗微生物剂。
在一个方面中，投与所述组合物以使组合物与蜗窗嵴、圆窗膜或鼓室腔接触。在一个方面中，通过鼓室内注射投与所述组合物。
本文提供医药组合物或器件，其包含一定量可有效治疗与微生物感染有关的耳部疾病或病况的抗微生物剂，所述医药组合物或器件包含极少抗微生物剂的降解产物，所述医药组合物或器件另外包含两个或更多个选自以下的特征：
(i)介于约0.1重量％与约10重量％之间的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐；
(ii)介于约14重量％与约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)足量无菌水，其经缓冲以提供介于约5.5与约8.0之间的pH；
(iv)多微粒抗微生物剂；
(v)介于约19℃与约42℃之间的胶凝化温度；
(vi)低于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物因子/克调配物；
(vii)低于约5个内毒素单位(EU)/kg个体体重；
(viii)抗微生物剂约30小时的平均溶解时间；和
(ix)约100,000cP至约500,000cP的表观粘度。
在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少三者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少四者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少五者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少六者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少七者。在一些实施例中，医药组合物包含所有上述特征。
在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件包含：
(i)介于约0.1重量％与约10重量％之间的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐；
(ii)介于约14重量％与约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；和
(iii)多微粒抗微生物剂；和
(iv)约100,000cP至约500,000cP的表观粘度。
在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件包含：
(i)介于约0.1重量％与约10重量％之间的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐；
(ii)介于约14重量％与约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)多微粒抗微生物剂；
(iv)介于约19℃与约42℃之间的胶凝化温度；和
(v)抗微生物剂约30小时的平均溶解时间。
在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件包含：
(i)多微粒抗微生物剂；
(ii)介于约19℃与约42℃之间的胶凝化温度；和
(iii)抗微生物剂约30小时的平均溶解时间；和
(vii)约100,000cP至约500,000cP的表观粘度。
在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件包含：
(i)多微粒抗微生物剂；和
(ii)抗微生物剂约30小时的平均溶解时间。
在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约150mOsm/L与500mOsm/L之间的实际容量渗透压。在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约200mOsm/L与400mOsm/L之间的实际容量渗透压。在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约250mOsm/L与320mOsm/L之间的实际容量渗透压。
在一些实施例中，经至少3天的时间自上述医药组合物或器件释放抗微生物剂。在一些实施例中，经至少5天的时间自上述医药组合物或器件释放抗微生物剂。在一些实施例中，经至少10天的时间自上述医药组合物或器件释放抗微生物剂。在一些实施例中，抗微生物剂经至少14天的时间自上述医药组合物或器件释放。在一些实施例中，经至少一个月的时间自上述医药组合物或器件释放抗微生物剂。
在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含呈中性化合物、游离酸、游离碱、盐或前药形式的抗微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含呈中性化合物、游离酸、游离碱、盐或前药、或其组合形式的抗微生物剂。在本文所述医药组合物或器件的一些实施例中，抗微生物剂是以酯前药或磷酸盐前药形式投与。在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件包含一或多种呈即刻释放药剂形式的抗微生物剂、或其医药上可接受的盐、其前药或组合。
在一些实施例中，上述医药组合物或器件是耳可接受的热可逆性凝胶。在医药组合物或器件的一些实施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物经生物消除。
在一些实施例中，医药组合物或器件另外包含渗透促进剂。在一些实施例中，医药组合物或器件另外包含染料。
在一些实施例中，医药组合物或器件包含呈即刻释放药剂形式的抗微生物剂、或其医药上可接受的盐、其前药或组合。
在一些实施例中，医药组合物或器件包含呈多微粒形式的抗微生物剂。在医药组合物或器件的一些实施例中，抗微生物剂基本上呈微粉化颗粒形式。在医药组合物或器件的一些实施例中，抗微生物剂呈微粉化抗微生物剂粉末形式。
在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约10重量％的具有通式E106 P70 E106的聚样乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约15重量％的具有通式E106 P70 E106的聚样乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约20重量％的具有通式E106 P70 E106的聚样乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约25重量％的具有通式E106 P70 E106的聚样乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。
在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约0.01重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约0.05重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约0.1重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约1重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约2.5重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约5重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约10重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约20重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约30重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约40重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或器件包含占所述组合物约50重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。
在一些实施例中，上述医药组合物或器件的pH介于约5.5与约8.0之间。在一些实施例中，上述医药组合物或器件的pH介于约6.0与约8.0之间。在一些实施例中，上述医药组合物或器件的pH介于约6.0与约7.6之间。在一些实施例中，上述医药组合物或器件的pH介于约7.0与约7.6之间。
在一些实施例中，上述医药组合物或器件含有低于100个菌落形成单位(cfu)的微生物因子/克调配物。在一些实施例中，上述医药组合物或器件含有低于50个菌落形成单位(cfu)的微生物因子/克调配物。在一些实施例中，上述医药组合物或器件含有低于10个菌落形成单位(cfu)的微生物因子/克调配物。
在一些实施例中，上述医药组合物或器件含有低于5个内毒素单位(EU)/kg个体体重。在一些实施例中，上述医药组合物或器件含有低于4个内毒素单位(EU)/kg个体体重。
在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约19℃与约42℃之间的胶凝化温度。在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约19℃与约37℃之间的胶凝化温度。在一些实施例中，上述医药组合物或器件提供介于约19℃与约30℃之间的胶凝化温度。
在一些实施例中，上述医药组合物或器件另外包含消炎剂。在一些实施例中，上述医药组合物或器件另外包含基本上呈微粉化颗粒形式的消炎剂。
在一些实施例中，医药组合物或器件是耳可接受的热可逆性凝胶。在一些实施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可降解的和/或经生物消除(例如，通过生物降解过程，例如在尿、粪便或诸如此类中消除从体内消除共聚物)。在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件另外包含粘膜粘着剂。在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件另外包含渗透促进剂。在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件另外包含增稠剂。在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件另外包含染料。
在一些实施例中，本文医药组合物或器件另外包含选自以下的药物递送器件：注射器及针、泵、微注射器件、吸芯、原位形成性海绵状材料或其组合。
在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件是其中抗微生物剂或其医药上可接受的盐具有有限的或不具有全身性释放、全身性毒性、较差PK特征、或其组合的医药组合物或器件。
在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件是其中所述医药组合物或器件的pH介于约6.0与约7.6之间的医药组合物或器件。
在本文所述医药组合物或器件一些实施例中，具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物与增稠剂的比率为约40:1至约5:1。在一些实施例中，增稠剂为羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
在一些实施例中，耳部疾病或病况是外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒、AIED、梅尼埃病或前庭神经元炎。
本文还提供缓解与耳部干预有关的感染或炎症的方法，其包含向有需要的个体投与包含治疗有效量的抗微生物剂的鼓室内组合物或器件，所述组合物或器件包含极少抗微生物剂的降解产物，所述组合物或器件另外包含两个或更多个选自以下的特征：
(i)介于约0.1重量％与约10重量％之间的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐；
(ii)介于约14重量％与约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)足量无菌水，其经缓冲以提供介于约5.5与约8.0之间的pH；
(iv)多微粒抗微生物剂；
(v)介于约19℃与约42℃之间的胶凝化温度；
(vi)低于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物因子/克调配物；
(vii)低于约5个内毒素单位(EU)/kg个体体重；
(viii)约30小时的平均溶解时间；和
(ix)约100,000cP至约500,000cP的表观粘度。
在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少三者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少四者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少五者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少六者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少七者。在一些实施例中，医药组合物包含所有上述特征。
本文还提供治疗与微生物感染有关的耳部疾病或病况的方法，其包含向有需要的个体投与包含治疗有效量的抗微生物剂的鼓室内组合物或器件，所述组合物或器件包含极少抗微生物剂的降解产物，所述组合物或器件另外包含两个或更多个选自以下的特征：
(i)介于约0.1重量％与约10重量％之间的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐；
(ii)介于约14重量％与约21重量％之间的具有通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；
(iii)足量无菌水，其经缓冲以提供介于约5.5与约8.0之间的pH；
(iv)多微粒抗微生物剂；
(v)介于约19℃与约42℃之间的胶凝化温度；
(vi)低于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物因子/克调配物；
(vii)低于约5个内毒素单位(EU)/kg个体体重；
(viii)抗微生物剂约30小时的平均溶解时间；和
(ix)约100,000cP至约500,000cP的表观粘度。
在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少三者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少四者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少五者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少六者。在一些实施例中，医药组合物包含上述特征中的至少七者。在一些实施例中，医药组合物包含所有上述特征。
在上述方法的一些实施例中，经至少3天时间自组合物或器件释放抗微生物剂。在上述方法的一些实施例中，经至少5天时间自组合物或器件释放抗微生物剂。在上述方法的一些实施例中，经至少10天时间自组合物或器件释放抗微生物剂。在上述方法的一些实施例中，抗微生物剂基本上呈微粉化颗粒形式。
在所述方法的一些实施例中，上述医药组合物或器件另外包含消炎剂。在所述方法的一些实施例中，上述医药组合物或器件另外包含基本上呈微粉化颗粒形式的消炎剂。在所述方法的一些实施例中，上述医药组合物或器件与耳部干预组合投与。在所述方法的一些实施例中，在耳部干预之前投与上述医药组合物或器件。在所述方法的一些实施例中，在耳部干预期间投与上述医药组合物或器件。在所述方法的一些实施例中，在耳部干预之后投与上述医药组合物或器件。
在一些实施例中，耳部和/或前庭病症是外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒、AIED、梅尼埃病或前庭神经元炎。在一些实施例中，投与上述任一抗微生物组合物或器件可降低抗生素抗性发展的风险。
附图说明
图1展示非持续释放调配物与持续释放调配物的对比。
图2展示浓度对布莱诺斯(Blanose)精制CMC水溶液的粘度的效应。
图3展示浓度对甲基纤维素(Methocel)水溶液的粘度的效应。
图4展示耳的解剖结构。
图5展示活性剂自四种组合物的预测可调释放。
具体实施方式
本文提供用于治疗包括外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒、AIED、梅尼埃病和前庭神经元炎在内的耳部病症的受控释放抗微生物剂组合物和调配物。在一些实施例中，抗微生物剂为抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、和/或抗寄生虫剂。在某些实施例中，抗微生物剂是蛋白质、抗体、DNA、碳水化合物、无机化合物、有机化合物或其组合。在某些特定实施例中，抗微生物剂是小有机分子。在本文所揭示的某些实施例中，还涵盖包含用于治疗耳部病症的治疗剂的组合的组合物，包括不同抗微生物剂的组合、以及抗微生物剂与其它治疗剂的组合。
外耳炎(OE)也称作游泳耳病，是外耳和/或耳道炎症。OE主要是由外耳中的细菌(例如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))或真菌(例如白色念珠菌(Candida albicans)和曲霉菌属(Aspergillus))引发的，其在耳道皮肤破损后导致感染。OE症状包括耳痛、肿胀和耳漏。如果病况显著进展，则OE可因肿胀和排出而引发暂时性传导性听力损失。OE的治疗包括自耳道清除侵入的病原体并降低炎症，这通常是通过投与抗微生物剂(例如抗细菌剂和抗真菌剂)与消炎剂(例如类固醇)的组合来达成的。
中耳炎(OM)是中耳的炎症。细菌感染引发大多数OM病例，其中超过40％的病例归因于肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)感染。然而，病毒以及其它微生物可引发OM病况。由于OM可由病毒、细菌或二者来引发，因此使用各种抗微生物剂消除潜在病原体。
梅毒是由螺旋体苍白密螺旋体(Treponema pallidum)引起的性病，其可因膜性迷路炎而引发耳部病症、尤其耳蜗前庭病症，并且其次可引发脑膜炎。获得性和先天性梅毒二者都可引发耳部病症。梅毒引起的耳蜗前庭病症的症状通常与其它耳部病症(例如AIED和梅尼埃病)的症状类似，并包括耳鸣、耳聋、眩晕、不适、咽喉痛、头疼和皮疹。
对耳梅毒(表现耳部症状的梅毒)的治疗通常包括类固醇与抗细菌剂的组合。所述治疗可有效根除螺旋体生物，同时减轻炎症。然而，甚至在自体内其它部位根除后，在耳蜗和前庭内淋巴中仍可残留有密螺旋体。因此，可能需要长期用青霉素(penicillin)治疗以自内淋巴液彻底根除螺旋体生物。
用于治疗耳部病症(例如OE、OM和耳梅毒)的全身性抗微生物投与可能会造成药物浓度不均衡，血清中循环水平较高，而在目标内耳器官结构中水平较低。因此，为将足够的治疗有效量的药物递送至内耳，需要相当大量药物来克服此不均衡性。此外，生物利用度因肝代谢药物而经常降低。另外，由于实现足够局部递送至靶位点需要高血清量，故全身性药物投与可提高发生全身性毒性和不良副作用的可能性。由于肝裂解和处理治疗剂，形成可有效地消除自所投与治疗剂达成的任何效益的毒性代谢产物，还可发生全身性毒性。
为克服抗微生物剂(通常认为其对细胞具有毒性)的全身性递送的毒性和伴随不期望副作用，本文揭示用于将抗微生物剂局部递送至中耳和/或内耳结构的方法和组合物。例如，可通过中耳或内耳(包括圆窗膜、卵圆窗/镫骨足板、环状韧带)和通过耳囊/颞骨来到达前庭和耳蜗器官。在其它或替代实施例中，耳受控释放调配物能够通过鼓室内注射投与至圆窗膜上或附近。在其它实施例中，通过在圆窗或蜗窗嵴区域中或附近实施耳后切入和手术操作形成入口来将耳受控释放调配物投与至圆窗或蜗窗嵴上或附近。或者，通过注射器和针头来施加耳受控释放调配物，其中将所述针头插入穿过鼓室膜并导引至圆窗或蜗窗嵴区域。
此外，对中耳和的局部治疗使得也可使用原本不期望的治疗剂，包括pK特征较差、摄取率较低、全身性释放率较低和/或有毒性问题的药剂。
由于抗微生物剂调配物和组合物的局部靶定，以及内耳中存在的生物血液屏障，可降低用先前表述的毒性或无效抗微生物剂治疗产生不良效应的风险。与全身性投与抗生素时抗生素抗性发展的风险相比，抗微生物剂组合物的局部投与会降低抗生素抗性发展的风险。本文所述组合物对复发性耳部疾病或病况(包括例如儿童型复发性耳部感染)有效，而无需改变治疗方案(例如，响应抗生素抗性的发展)。因此，本文实施例的范围内还涵盖使用抗微生物剂，其用于治疗耳部疾病或病况(包括外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒、AIED、梅尼埃病和前庭神经元炎)，包括先前已因抗微生物剂的不良效应或无效性而由医师排除的治疗剂。
本文所揭示实施例中还包括与本文所揭示抗微生物剂调配物和组合物组合使用额外中耳和/或内耳可接受的药剂。在使用时，所述药剂可帮助治疗因自身免疫性病症引发的听力或平衡损失或功能障碍，包括眩晕、耳鸣、听力损失、平衡障碍、感染、炎症反应或其组合。因此，本发明也涵盖与本文所述抗微生物剂组合使用可改善或减轻眩晕、耳鸣、听力损失、平衡障碍、感染、炎症反应或其组合的效应的药剂。
在一些实施例中，组合物另外包含呈即刻释放药剂形式的抗微生物剂，其中所述即刻释放抗微生物剂是与受控释放药剂相同的药剂、不同抗微生物剂、额外治疗剂或其组合。在一些实施例中，组合物另外包含额外治疗剂，包括额外抗微生物剂、消炎剂、皮质类固醇、细胞毒性剂、抗-TNF剂、胶原、γ-球蛋白、干扰素、血小板活化剂因子拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂或其组合。在另一方面中，额外治疗剂是即刻释放或受控释放药剂。
在一些实施例中，额外治疗剂是即刻释放药剂。在一些实施例中，额外治疗剂是受控释放药剂。
因此，本文提供受控释放抗微生物剂调配物和组合物以局部治疗中耳和/或内耳结构，由此避免由于全身性投与抗微生物剂造成的副作用。局部施加的抗微生物剂调配物和组合物与中耳和/或内耳结构相容，并且是直接投与至期望中耳和/或内耳结构(例如耳蜗区域或鼓室腔)或投与至与所述内耳区域直接沟通的结构，所述直接沟通结构包括(但不限于)圆窗膜、蜗窗嵴或卵圆窗膜。通过特异性靶定中耳或内耳结构可避免因全身性治疗而引起的不良副作用。此外，通过提供受控释放抗微生物剂调配物或组合物来治疗耳部病症，可向患有耳部病症的个体或患者提供恒定的和/或扩大的抗微生物剂来源，从而降低或消除治疗差异性。
治疗剂的鼓室内注射是在鼓膜后将治疗剂注射至中耳和/或内耳中的技术。尽管这种技术早已取得成功(舒克内希特(Schuknecht)，喉镜(1956)66,859-870)，但仍存在一些问题。例如，使药物到达圆窗膜(药物吸收至内耳中的位点)是一项很有挑战性的工作。
然而，鼓室内注射产生了若干利用当前可用治疗方案不能解决的之前未被人们所认识的问题，例如改变外淋巴和内淋巴中的容量渗透压和pH，和引入直接或间接损伤内耳结构的病原体与内毒素。业内未认识到这些问题的一个原因在于，还没有获得批准的鼓室内组合物：内耳提出的挑战是需要特殊的调配物。因此，所研发用于其它身体部位的组合物与鼓室内组合物具有很小或不具有关联性。
先前技术中没有关于对适合投与人类的耳用调配物的要求(例如无菌性水平、pH、容量渗透压)的指导。不同物种动物的耳部解剖结构存在显著差异。由于听觉结构存在种间差异，所以内耳疾病的动物模型通常并非用于测试所研发治疗药物以获临床批准的可靠工具。
本文提供满足pH、容量渗透压、离子平衡、无菌性、内毒素和/或致热原水平的严格标准的耳用调配物。本文所述耳用组合物与内耳微环境(例如外淋巴)相容并且适合投与人类。在一些实施例中，本文所述调配物包含染料并且有助于使所投与组合物可视化，从而使得在鼓室内治疗药物的临床前和/或临床研发期间不需要侵入性程序(例如移除外淋巴)。
本文提供受控释放抗微生物剂调配物和组合物，其局部处理靶定耳部结构，由此避免因全身性投与抗微生物剂调配物和组合物引发的副作用。局部施加的抗微生物剂调配物和组合物和器件与靶定耳部结构相容，并且是直接投与至期望靶定耳部结构(例如耳蜗区域、鼓室腔或外耳)或投与至与所述内耳区域直接沟通的结构，所述直接沟通结构包括(但不限于)圆窗膜、蜗窗嵴或卵圆窗膜。通过特异性靶定耳部结构可避免因全身性治疗而引起的不良副作用。此外，临床研究已显示使耳蜗中的外淋巴长期暴露于药物的益处，例如，在多次给予治疗剂时具有突发性听力损失的改良临床功效。因此，通过提供受控释放抗微生物剂调配物或组合物来治疗耳部病症，可向患有耳部病症的个体或患者提供恒定的和/或扩大的抗微生物剂来源，从而降低或消除治疗差异性。因此，本文所揭示一个实施例提供的组合物使得至少一种抗微生物剂能以可变或恒定速率以治疗有效剂量释放，从而确保所述至少一种药剂的连续释放。在一些实施例中，以即刻释放调配物或组合物形式投与本文所揭示抗微生物剂。在其它实施例中，以持续释放调配物形式投与抗微生物剂，其以连续方式、可变方式或脉冲方式或其变化形式释放。在其它实施例中，以即刻释放调配物和持续释放调配物两种形式投与抗微生物剂调配物，其以连续方式、可变方式或脉冲方式或其变化形式释放。释放任选地取决于环境或生理条件，例如外部离子环境(例如，参见欧瑞斯释放系统，强生医疗公司(Johnson&Johnson))。
此外，将本文所述耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物和治疗提供至有需要的个体的靶耳区域(包括内耳)，并且额外对有需要的个体投与口服剂量的抗微生物剂。在一些实施例中，在投与耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物之前投与口服剂量的抗微生物剂，并且随后经提供耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物的时间段使口服剂量逐渐减少。或者，在投与耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物期间投与口服剂量的抗微生物剂，并且随后经提供耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物的时间段使口服剂量逐渐减少。或者，在开始投与耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物之后投与口服剂量的抗微生物剂，并且随后经提供耳可接受的受控释放抗微生物剂调配物的时间段使口服剂量逐渐减少。
此外，本文中包括的抗微生物剂医药组合物或调配物或器件还包括载剂、佐剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐、和/或缓冲剂。所述载剂、佐剂和其它赋形剂可与靶定耳部结构中的环境相容。因此，本文所述组合物和器件明确涵盖没有耳毒性或具有最低耳毒性的载剂、佐剂和赋形剂，以使得可有效治疗本文所涵盖的耳部病症并且在靶定区域或部位产生最小副作用。
组合物或器件的鼓室内注射会产生若干额外问题，其在可投与组合物或器件之前还必须解决。例如，存在许多具有耳毒性的赋形剂。尽管在调配活性剂用于通过另一方法(例如，局部)递送时可使用所述赋形剂，但是在调配欲投与耳的递送器件时因其耳毒性作用应限制、减少或消除其使用。
作为非限制性实例，在调配投与耳的药剂时应限制、减少或消除以下常用溶剂的使用：醇、丙二醇和环己烷。因此，在一些实施例中，本文所揭示器件不含或实质上不含醇、丙二醇和环己烷。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约50ppm的醇、丙二醇和环己烷。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约25ppm的醇、丙二醇和环己烷。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约20ppm的醇、丙二醇和环己烷。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约10ppm的醇、丙二醇和环己烷。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约5ppm的醇、丙二醇和环己烷。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约1ppm的醇、丙二醇和环己烷。
此外，作为非限制性实例，在调配投与耳的药剂时应限制、减少或消除以下常用防腐剂的使用：苄索氯铵(benzethonium chloride)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)和硫柳汞(Thiomersal)。因此，在一些实施例中，本文所揭示器件不含或基本上不含苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约50ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约25ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约20ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约10ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约5ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约1ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。
在耳用制剂中应限制、减少或消除用于对治疗制剂的组份(或用于投与制剂的器件)进行消毒的某些防腐剂。例如，已知乙酸、碘和汞溴红(merbromin)均具有耳毒性。另外，由于氯己定(chlorhexidene)(一种常用防腐剂)于微小浓度(例如0.05％)下仍具有高耳毒性，所以应限制、减少或消除氯己定以对耳用制剂的任一组份(包括用于投与所述制剂的器件)进行消毒。因此，在一些实施例中，本文所揭示器件不含或实质上不含乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约50ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约25ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约20ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约10ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约5ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约1ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。
此外，耳用制剂要求已知具有耳毒性的若干潜在普通污染物的浓度尤其低。尽管设法限制引起所述化合物的污染，但其它剂型不需要耳用制剂需要的严格防范。例如，耳用制剂中应不存在或几乎不存在以下污染物：砷、铅、汞和锡。因此，在一些实施例中，本文所揭示器件不含或实质上不含砷、铅、汞和锡。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约50ppm的砷、铅、汞和锡。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约25ppm的砷、铅、汞和锡。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约20ppm的砷、铅、汞和锡。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约10ppm的砷、铅、汞和锡。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约5ppm的砷、铅、汞和锡。在一些实施例中，本文所揭示器件包含各自小于约1ppm的砷、铅、汞和锡。
为预防耳毒性，将本文所揭示抗微生物剂医药组合物或调配物或器件任选地靶定至靶定耳部结构的独特区域，包括(但不限于)鼓室腔、前庭骨性和膜性迷路、耳蜗骨性和膜性迷路、和位于内耳中其它解剖学或生理结构。
某些定义
本文所用术语“耳可接受的”对于调配物、组合物或成份来说包括对所治疗个体的内耳(auris interna)(或内耳(inner ear))不具有持续性有害作用。本文所用“耳用医药可接受的”是指诸如载剂或稀释剂等材料不会消除化合物对内耳(auris interna)(或内耳(inner ear))的生物活性或特性，并且对内耳(auris interna)(或内耳(inner ear))的毒性相对较低，即所述材料在投与个体后不会引发不期望的生物效应或以有害方式与包含其的组合物中的任一组份相互作用。
本文所用通过投与特定化合物或医药组合物来改善或减轻特定耳部疾病、病症或病况的症状是指，因投与所述化合物或组合物或与所述投与有关的任何永久性或暂时性、持续性或瞬时性的严重程度减轻、发作延迟、进程减缓或持续时间缩短。
“抗氧化剂”是耳用医药可接受的抗氧化剂，并且包括(例如)丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施例中，抗氧化剂根据需要增强化学稳定性。抗氧化剂还用于抵抗某些治疗剂的耳毒性效应，包括与本文所揭示抗微生物剂组合使用的药剂。
“内耳(Auris interna)”是指内耳(inner ear)，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳蜗与中耳的圆窗。
“内耳生物利用度”是指本文所揭示化合物的投与剂量在所研究动物或人类的内耳中的可用百分比。
“中耳(Auris media)”是指中耳(middle ear)，包括鼓室腔、听小骨和连接中耳与内耳的卵圆窗。
“平衡障碍”是指引起个体感觉不平稳或具有运动感觉的病症、疾病或病况。此定义中包括头晕、眩晕、平衡不稳和晕厥前期。可归类为平衡障碍的疾病包括(但不限于)拉姆齐亨特综合症、梅尼埃病、登陆困难症(mal de debarquement)、良性发作性位置性眩晕和迷路炎。
“血浆浓度”是指本文所提供化合物在个体血液的血浆组份中的浓度。
“载剂材料”是与抗微生物剂、内耳和耳可接受医药调配物的释放曲线特性相容的赋形剂。所述载剂材料包括(例如)粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂和诸如此类。“耳用医药相容性载剂材料”包括(但不限于)阿拉伯胶、明胶、二氧化硅胶体、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二甲、纤维素和纤维素偶联物、糖、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、单酸甘油酯、甘油二酯、预胶化淀粉、和诸如此类。
术语“稀释剂”是指用于在递送之前稀释抗微生物剂并且与内耳相容的化学化合物。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”是控制抗微生物剂在液体介质中的扩散和同质性的材料。扩散促进剂/分散剂的实例包括(但不限于)亲水性聚合物、电解质、吐温 60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商品名为聚烯吡酮)、和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如HPMCK100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(HPMCAS)、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作泰洛沙伯(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如普流尼克(Pluronic)和其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamine)(例如季酮酸(Tetronic)也称作泊洛沙胺其为通过将环氧丙烷和环氧乙烷依序加成至乙二胺来衍生的四功能嵌段共聚物(BASF公司，帕西帕尼(Parsippany)，纽泽西州))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇的分子量为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、树胶(例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶(guar gum)、黄原胶(包括黄胞胶)、糖、纤维质(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化山梨醇酐单月桂酸酯、聚乙氧基化山梨醇酐单月桂酸酯、聚维酮(povidone)、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、藻酸盐、壳聚糖和其组合。诸如纤维素或三乙基纤维素等增塑剂还可用作分散剂。可用于本文所揭示抗微生物剂的脂质体分散液和自乳化分散液中的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自蛋类的天然磷脂酰胆碱、来自蛋类的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
“药物吸收”或“吸收”是指抗微生物剂自局部投与位点(仅举例来说，内耳的圆窗膜)穿过屏障(圆窗膜，如下文所述)进入内耳或内耳结构的移动过程。本文所用的术语“共投与”或类似术语意欲涵盖向单一患者投与抗微生物剂，并且意欲包括通过相同或不同投与途经或在相同或不同时间投与抗微生物剂的治疗方案。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所投与活性剂或耳用药剂(例如抗微生物剂、消炎剂)预计足以使所治疗疾病或病况的一或多种症状减轻至一定程度的量。例如，投与本文所揭示抗微生物剂的结果是减轻和/或缓解耳鸣或平衡障碍的体征、症状或病因。例如，“有效量”对于治疗性应用来说是包括本文所揭示调配物在内的抗微生物剂使疾病症状减少或改善而无过度不良副作用所需的量。术语“治疗有效量”包括(例如)预防有效量。本文所揭示抗微生物剂的＂有效量＂是可有效达成期望药理学效果或治疗性改善而无过度不良副作用的量。应理解，在一些实施例中，不同个体的“有效量”或“治疗有效量”因以下因素的差异而有所不同：所投与化合物的代谢、个体的年龄、体重、一般状况、所治疗病况、所治疗病况的严重度、和处方医师的判断。同样应理解，延长释放投药模式中的“有效量”与即刻释放设计模式中的“有效量”可在药物代谢动力学和药效学方面有所不同。
术语“增强(enhance或enhancing)”是指提高抗微生物剂期望效应的效能或延长其持续时间，或减少由于投与治疗剂引起的任何不良症状。因此，关于增强本文所揭示抗微生物剂的效应，术语“增强”是指提高或延长与本文所揭示抗微生物剂组合使用的其它治疗剂的效应(效能或持续时间)的能力。本文所用“增强有效量”是指抗微生物剂或其它治疗剂足以增强期望系统中靶耳部结构的另一治疗剂或抗微生物剂的效应的量。当用于患者时，可有效达成此应用的量可取决于疾病、病症或病况的严重度和病程、先前疗法、患者的健康状况和药物反应、以及治疗医师的判断。
术语“抑制”包括在必须接受治疗的患者中预防、减缓、或逆转病况(例如)的发展或病况的进展。
术语“试剂盒”与“制品”是作为同义词来使用。
“药效学”是指在中耳和/或内耳内的期望位点处决定相对于药物浓度观察到的生物反应的因素。
“药物代谢动力学”是指在中耳和/或内耳内的期望位点处决定达到和维持适宜药物浓度的因素。
本文所用术语“抗微生物剂”是指抑制微生物生长、增殖或繁殖或杀灭微生物的化合物。适宜“抗微生物剂”可为抗细菌剂(有效抵抗细菌)、抗病毒剂(有效抵抗病毒)、抗真菌剂(有效抵抗真菌)、抗原虫动物剂(有效抵抗原虫动物)、和/或针对任一类微生物寄生虫的抗寄生虫剂。“抗微生物剂”可通过针对微生物的任何适宜机制来作用，包括毒性或细胞生长抑制性。
词组“抗微生物小分子”是指分子量相对较低(例如分子量低于1,000)的抗微生物化合物，其可有效治疗耳部病症，特别是由病原体微生物引起的耳部病症，并且适合用于本文所揭示的调配物中。适宜“抗微生物小分子”包括抗细菌剂、抗病毒、抗真菌、抗原生动物、和抗寄生虫小分子。
术语“耳部干预”意指对一或多种耳部结构的外部损伤或创伤并且包括植入物、耳部手术、注射、插管或诸如此类。植入物包括内耳或中耳医疗器件，其实例包括耳蜗植入物、听力保护器件、听力改善器件、鼓膜造孔管、短电极、微假体或活塞样假体；针；干细胞移植物；药物递送器件；任一基于细胞的治疗；或诸如此类。耳部手术包括中耳手术、内耳手术、鼓膜造孔术、耳蜗开窗术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术或诸如此类。注射包括鼓室内注射、耳蜗内注射、跨圆窗膜注射或诸如此类。插管包括鼓室内、耳蜗内、内淋巴、外淋巴或前庭插管或诸如此类。
在预防性应用中，将包含本文所述抗微生物剂的组合物投与易患或具有罹患特定疾病、病症或病况的风险的患者。例如，所述病况包括且不限于外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒、AIED、梅尼埃病和前庭神经元炎。所述量定义为“预防有效量或剂量”。在此应用中，确切量也取决于患者的健康状态、体重、和诸如此类。
本文所用“医药器件”包括在投与耳时为本文所述活性剂的延长释放提供容器的本文所述任一组合物。
术语“极少降解产物”意指5重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在其它实施例中，所述术语意指低于3重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在其它实施例中，所述术语意指低于2重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在其它实施例中，所述术语意指低于1重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在一些实施例中，本文所述调配物中存在的任一个别杂质(例如，金属杂质、活性剂和/或赋形剂的降解产物或诸如此类)是低于5重量％、低于2重量％、或低于1重量％的活性剂。在一些实施例中，调配物在储存期间不应含有沉淀或在制造和储存后发生颜色变化。
本文所用“基本上呈微粉化粉末形式”包括(仅举例来说)大于70重量％的活性剂呈活性剂的微粉化颗粒形式。在其它实施例中，所述术语意指大于80重量％的活性剂呈活性剂的微粉化颗粒形式。在其它实施例中，所述术语意指大于90重量％的活性剂呈活性剂的微粉化颗粒形式。
平均停留时间(MRT)是投药后活性剂(例如，微生物剂)分子停留在耳部结构中的平均时间。
“前药”是指可在活体内转化为母体药物的抗微生物剂。在某些实施例中，前药通过一或多个步骤或过程酶促代谢成化合物的生物、医药或治疗活性形式。为产生前药，对医药活性化合物进行修饰，从而使得活性化合物可在活体内投与后再生。在一个实施例中，前药设计为可改变药物的代谢稳定性或转运特征，可掩盖副作用或毒性，或可改变药物的其它特征或特性。在一些实施例中，本文所提供的化合物衍生成适宜前药。
“增溶剂”是指有助于或增大本文所揭示抗微生物剂溶解的诸如以下等耳可接受化合物：三醋汀(triacetin)、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、糖原质、乙二醇单乙基醚(transcutol)、丙二醇、和二甲基异山梨醇酯和诸如此类。
“稳定剂”是指与内耳环境相容的化合物，例如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂和诸如此类。稳定剂包括(但不限于)具有以下任一作用的药剂：(1)改良赋形剂与容器或递送系统(包括注射器或玻璃瓶)的相容性，(2)改良组合物中组份的稳定性，或(3)改良调配物的稳定性。
本文所用“稳态”是指如下状态：投与内耳的药物量等于在一个投药间隔内清除的药物量，从而使靶定结构内的药物暴露处于坪水平或恒定水平。
本文所用术语“个体”用于意指动物、优选地哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者与个体可互换使用。
“表面活性剂”是指耳可接受化合物，例如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三醋汀、维生素E TPGS、山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物(例如普流尼(BASF))和诸如此类。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇(octoxynol)10、辛苯昔醇40。在一些实施例中，包括表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。
本文所用术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括缓解、减轻或改善疾病或病况(例如耳鸣)的症状、预防额外症状、改善或预防症状的潜在代谢病因、抑制疾病或病况，例如，阻止疾病或病况发展、减轻疾病或病况、使疾病或病况消退、减轻疾病或病况引起的病状，或以预防性和/或治疗性方式终止疾病或病况的症状。
根据以下详细说明可了解本文所述方法和组合物的其它目标、特征和优点。然而，应了解，表示具体实施例的详细说明和具体实例只具有说明性。
耳的解剖结构
如图4中所示，外耳是器官的外部，并且是由耳廓(外耳(auricle))、耳道(外耳道)和鼓膜面向耳外的部分(也称作耳鼓膜)组成。耳廓是外耳位于头侧面的可见外耳肉质部分，其收集声波并将声波引导向耳道。因此，外耳的功能部分在于收集声波并将其引导向鼓膜和中耳。
中耳是位于鼓膜后称作鼓室腔的含气腔。鼓膜也称作耳鼓膜，是分隔外耳与中耳的薄膜。中耳位于颞骨内，并且在此空间内包括三块听骨(听小骨)：锤骨、砧骨和镫骨。各听小骨是通过小韧带连接在一起，从而形成跨越鼓室腔空间的桥。锤骨的一端附接至鼓膜上，其前端连接至砧骨，砧骨又连接至镫骨。镫骨附接至卵圆窗上，卵圆窗是位于鼓室腔内的两个窗之一。称作环状韧带的纤维组织层将镫骨连接至卵圆窗。来自外耳的声波首先引起鼓膜振动。振动通过听小骨和卵圆窗传递至耳蜗，其将运动转移至内耳液中。因此，听小骨的排列可在鼓膜与充满流体的内耳的卵圆窗之间提供机械连接，其中将声音转换并转导至内耳中以进行进一步处理。听小骨、鼓膜或卵圆窗硬化、僵硬或丧失移动性都会导致听力损失，例如耳硬化、或镫骨僵硬。
鼓室腔还通过咽鼓管连接至咽喉。咽鼓管使得能平衡外部空气与中耳腔之间的压力。圆窗是内耳的组件但也可自鼓室腔内到达，其通向内耳中的耳蜗。圆窗覆盖有由三个层组成的圆窗膜：外层或粘膜层、中间层或纤维层、以及内膜，内膜与耳蜗液直接沟通。因此，圆窗通过内膜与内耳直接沟通。
卵圆窗和圆窗中的运动相互关联，即在镫骨将运动自鼓膜传递至卵圆窗而使其相对于内耳液向内运动时，圆窗(圆窗膜)相应地推出并远离耳蜗液。此圆窗运动使得耳蜗内的流体发生运动，其又导致耳蜗内毛细胞运动，从而使得可转导听觉信号。圆窗膜的硬化和僵硬会因缺少在耳蜗液中运动的能力而导致听力损失。近期研究集中在将机械传感器植入圆窗上，其绕过通过卵圆窗的正常传导途径并向耳蜗室中提供放大的输入。
听觉信号转导发生在内耳中。充满流体的内耳(auris interna)或内耳(innerear)是由两个主要组件组成：耳蜗和前庭器官。内耳部分地位于骨迷路或骨性迷路中，即颅骨的颞骨中的一系列复杂通道。前庭器官是平衡器官并由三个半规管和前庭组成。三个半规管相对于彼此的排列应使得可通过半规管中的流体运动和感觉器官(称作壶腹嵴)的后续信号处理来检测头部沿空间中三个正交平面的运动。壶腹嵴含有毛细胞和支持细胞，并且覆盖有称作壶腹帽的半球形凝胶状物质。毛细胞的毛包埋于壶腹帽中。半规管检测动态平衡，即旋转或成角运动的平衡。
在头部快速转动时，半规管与头部一起运动，但位于膜性半规管中的内淋巴液倾向于保持静止。内淋巴液推动壶腹帽，使其向一侧倾斜。在壶腹帽倾斜时，其使壶腹嵴中毛细胞上的一些毛弯曲，从而触发感觉冲动。由于各半规管位于不同平面中，因此各半规管相应的壶腹嵴对同一头部运动有不同反应。此产生镶嵌式冲动，其传递至前庭耳蜗神经前庭支上的中枢神经系统中。中枢神经系统翻译此信息并引发适宜反应以维持平衡。在中枢神经系统中小脑具有重要作用，其调介平衡感和均衡状态。
前庭是内耳的中心部分并且含有载有毛细胞的机械感受器，其确定静态平衡或头部相对于重力的位置。静态平衡在头部不活动或沿直线运动时起作用。将前庭中的膜性迷路分为两个囊样结构，即椭圆囊和球囊。各结构继而含有称作听斑的较小结构，其负责维持静态平衡。听斑是由感觉毛细胞组成，其包埋于覆盖听斑的凝胶状物质中(与壶腹帽类似)。称作耳石的碳酸钙颗粒包埋于凝胶层表面上。
在头部位于直立位置时，毛沿听斑伸直。在头部倾斜时，凝胶状物质和耳石相应地倾斜，从而使听斑中毛细胞上的一些毛弯曲。此弯曲活动引发信号冲动，其通过前庭耳蜗神经前庭支传递至中枢神经系统，中枢神经系统继而将运动冲动中继传递至适宜肌肉以维持平衡。
耳蜗是内耳中与听力相关的部分。耳蜗是逐渐变细的管状结构，其盘绕成类似蜗牛的形状。可将耳蜗内侧分为三个区域，并通过前庭膜和基底膜的位置来进一步界定。前庭阶位于前庭膜上方，其自卵圆窗延伸至蜗顶并且含有外淋巴液，即钾含量低且钠含量高的水性液体。基底膜界定鼓阶区域，其自蜗顶延伸至圆窗并且也含有外淋巴。基底膜含有数千条硬质纤维，其长度自圆窗至蜗顶逐渐延长。基底膜的纤维在被声音活化时振动。耳蜗管位于前庭阶与鼓阶之间，其以封闭囊形式终于蜗顶。耳蜗管含有内淋巴液，其与脑脊髓液类似并且富含钾。
科尔蒂器(organ of Corti)是听力感觉器官，其位于基底膜上并向上延伸至耳蜗管中。科尔蒂器含有毛细胞，所述毛细胞具有自其自由表面延伸的毛发样突起，并接触称作顶盖膜的凝胶状表面。尽管毛细胞不具有轴突，但其被感觉神经纤维包围而形成前庭耳蜗神经(脑神经VIII)的蜗支。
如上所述，卵圆窗也称作卵形窗，其与镫骨沟通以中继传递自鼓膜振动的声波。转移至卵圆窗的振动通过外淋巴和前庭阶/鼓阶提高充满流体的耳蜗内的压力，继而使圆窗膜相应地扩张。协调一致的卵圆窗向内按压/圆窗向外扩张使得耳蜗内的流体运动但不引起耳蜗内压改变。然而，在振动通过外淋巴在前庭阶中传递时，其在前庭膜中产生相应的振荡。这些相应的振荡通过耳蜗管中的内淋巴传递，并转移至基底膜。在基底膜振荡或上下运动时，科尔蒂器与其一起运动。随后科尔蒂器中的毛细胞受体相对于顶盖膜运动，导致顶盖膜发生机械变形。此机械变形引发神经冲动，其通过前庭耳蜗神经传递至中枢神经系统，从而以机械方式将所接收的声波转变为信号，随后由中枢神经系统进行处理。
疾病
耳部病症(包括内耳、中耳和外耳病症)产生包括(但不限于)听力损失、眼震、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和充血的症状。这些病症可具有多种病因，例如感染、损伤、炎症、肿瘤和对药物或其它化学药剂的不良反应。
耳炎性病症
外耳炎(OE)也称作游泳耳病，是外耳的炎症和/或感染。OE主要是由外耳中的细菌引发的，其在耳道皮肤破损后导致感染。引发OE的主要细菌病原体是绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌，但所述病况与许多种其它革兰氏(gram)阳性和阴性细菌株系的存在有关。OE有时也是由外耳中的真菌感染引起的，包括白色念珠菌(Candida albicans)和曲霉菌属(Aspergillus)。OE症状包括耳痛、肿胀和耳漏。如果病况显著进展，则OE可因肿胀和排出而引发暂时性传导性听力损失。
OE的治疗包括自耳道清除侵入的病原体并降低炎症，这通常是通过投与抗微生物剂(例如抗细菌剂和抗真菌剂)与消炎剂(例如类固醇)的组合来达成的。治疗OE的常用抗细菌剂包括氨基葡糖苷(例如新霉素(neomycin)、庆大霉素(gentamycin)、和妥布霉素(tobramycin))、多粘菌素(polymyxin)(例如多粘菌素B)、氟喹诺酮(fluoroquinolone)(例如氧氟沙星(ofloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin))、头孢菌素(cephalosporin)(例如头孢呋辛(cefuroxime)、头孢拉克(ceflacor)、头孢丙烯(cefprozil)、氯碳头孢(loracarbef)、头孢地尼(cefindir)、头孢克肟(cefixime)、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢布烯(cefibuten)、和头孢曲松(ceftriaxone))、青霉素(例如阿莫西林(amoxicillin)、阿莫西林-克拉维酸盐(amoxicillin-clavulanate)、和抗青霉素酶青霉素)、和其组合。治疗OE的常用抗真菌剂包括克霉唑(clotrimazole)、塞莫拉索(thimerasol)、M-乙酸甲苯酯、托萘酯(tolnaftate)、伊曲康唑(itraconazole)、和其组合。还可将乙酸单独或与其它药剂组合投与至耳中以治疗细菌和真菌感染。经常使用滴耳剂作为媒剂来投与活性剂。如果耳肿胀显著进展并且滴耳剂不能有效渗入耳道中，可将吸芯插入耳道中以促进治疗溶液的渗入。如果大范围软组织肿胀延伸至面部和颈部，还可投与口服抗生素。如果OE疼痛极为严重，已影响到正常活动(例如睡眠)，则可给予诸如局部镇痛药或口服麻醉药等止痛药直至潜在的炎症和感染得到缓解。
值得注意的是，一些类型的局部滴耳剂(例如含有新霉素的滴耳剂)可安全有效地用于耳道中，但可能对中耳具有刺激性且甚至具有耳毒性，从而提出了这样的顾虑：除非已知鼓膜是完整的，否则不应使用所述局部制剂。采用本文所揭示调配物来治疗OE容许使用可能对中耳有损伤的活性剂，甚至在鼓膜不完整时也可使用。具体来说，可将本文所揭示受控释放调配物局部施加至外耳中，其具有延长的滞留时间，由此消除了活性剂可能会自耳道漏入中耳的问题。此外，在使用诸如新霉素等耳毒性药剂时，可添加耳保护剂。
用本文所揭示抗微生物组合物、特别是高粘度和/或粘膜粘着剂调配物治疗严重OE也可使得不需要额外使用耳用吸芯。具体来说，本文所揭示组合物因调配技术而在耳道中具有延长滞留时间，由此使得不需要使用器件来维持其在外耳中的存在。可用针或耳用滴管将调配物施加至外耳中，并且不需要耳用吸芯的帮助即可使活性剂维持在炎症位点。在一些实施例中，本文所述抗微生物剂组合物另外包含消炎剂，并且可用于治疗外耳炎。
在一些实施例中，用本文所揭示抗微生物调配物来治疗OE涵盖治疗肉芽性鼓膜炎，其为特殊形式的OE，特征在于鼓膜紧张部的慢性炎症。鼓膜的外部上皮和基底纤维层被增生性肉芽组织替代。主要症状是恶臭性耳漏。多种细菌和真菌可引发所述病况，包括变形杆菌属(Proteus)和假单胞菌属(Psuedomonas)物种。因此，本文所揭示包含抗细菌剂或抗真菌剂的抗微生物剂调配物可用于治疗肉芽性鼓膜炎。
在一些实施例中，用本文所揭示抗微生物调配物治疗OE涵盖治疗慢性狭窄性外耳炎。慢性狭窄性外耳炎的特征在于反复感染，通常是由细菌或真菌所致。主要症状是耳道瘙痒、耳漏和慢性肿胀。本文所揭示包含抗细菌剂或抗真菌剂的抗微生物剂调配物可用于治疗慢性狭窄性外耳炎。
在一些实施例中，用本文所揭示抗微生物调配物治疗OE涵盖治疗恶性或坏死性外耳炎，其为涉及颞骨和相邻骨的感染。恶性外耳炎通常是外耳炎的并发症。其主要发生在免疫力低下的个体中，尤其是患有糖尿病的老人。恶性外耳炎通常是由细菌绿脓杆菌所致。治疗通常涉及(如果可能)结合抗细菌疗法和止痛药来矫正免疫抑制。因此，本文所揭示抗微生物剂调配物可用于治疗恶性或坏死性外耳炎。
中耳炎(OM)的实例包括急性中耳炎(AOM)、慢性中耳炎、伴渗出液中耳炎(OME)、复发性急性中耳炎(RAOM)、伴渗出液慢性中耳炎(COME)、分泌性中耳炎、和慢性分泌性中耳炎，此病况既影响成人也影响儿童。OM易感性具有多因素性和复杂性，包括环境因素、微生物因素和宿主因素。细菌感染引发大多数OM病例，其中超过40％的病例归因于肺炎链球菌感染。然而，病毒以及其它微生物也可引发OM病况。在一些情形下，中耳炎与由(例如)解剖阻断炎症、继发性过敏症、上呼吸道感染(URTI)、创伤或诸如此类引起的咽鼓管功能障碍有关。
伴渗出液中耳炎(OME)的特征是可为类粘蛋白或浆液的中耳的非化脓性渗出液。症状通常包括听力损失或耳胀满感。在儿童中，听力损失通常轻微并且经常仅用听力图即可检测。浆液中耳炎是因中耳中的压力相对于大气压快速减小而形成渗出液引起的一特定类型的OME。
由于OM可由病毒、细菌或二者来引发，因此经常难以确定确切病因并由此确定最适宜疗法。OM的治疗选择包括抗生素，例如青霉素(例如阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸盐)、克拉维酸、甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)-磺胺甲基异噁唑、氟喹诺酮(例如氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星)、头孢菌素(例如头孢呋辛、头孢拉克、头孢丙烯、氯碳头孢、头孢地尼、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢布烯、和头孢曲松)、大环内酯和氮杂内酯(例如红霉素(erythromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、和阿奇霉素(azithromycin))、磺胺类药物、和其组合。也可采用手术干预，包括鼓膜切开术，在此手术中将鼓膜造孔插管穿过鼓膜插入患者中耳中，以排出流体并使外耳与中耳之间的压力平衡。也可使用解热药和镇痛药来治疗伴随的发热或疼痛效应，包括苯佐卡因(benzocaine)、布洛芬(ibuprofen)和醋氨酚(acetaminophen)。本文所揭示包含抗细菌剂或抗真菌剂的抗微生物剂组合物可用于治疗中耳炎(OM)，其包括急性中耳炎(AOM)、慢性中耳炎、伴渗出液中耳炎(OME)、复发性急性中耳炎(RAOM)、伴渗出液慢性中耳炎(COME)、分泌性中耳炎、和慢性分泌性中耳炎或诸如此类。在一些实施例中，本文所述抗微生物剂组合物另外包含消炎剂并且可用于治疗中耳炎(OM)，其包括急性中耳炎(AOM)、慢性中耳炎、伴渗出液中耳炎(OME)、复发性急性中耳炎(RAOM)、伴渗出液慢性中耳炎(COME)、分泌性中耳炎、和慢性分泌性中耳炎或诸如此类。
不管致病因子是什么，在患有OM的个体的流出介质中都观察到包括白介素和TNF在内的细胞因子的产量增加。IL-1β、IL-6和TNF-α是急性期细胞因子，其在被病毒和细菌感染后促进急性炎症性反应。此外，发现较高TNF-α水平与多次放置鼓膜造孔插管的经历有关，表明TNF-α在慢性OM病例中具有一定作用。最后，显示在荷兰猪模型中直接注射TNF-α和白介素可诱发中耳炎症。这些研究证实，细胞因子可在中耳OM的发作和维持中发挥一定作用。因此，治疗OM包括结合消炎剂使用抗微生物剂以消除病原体并治疗炎症症状。所述治疗包括结合本文所揭示抗微生物调配物来使用类固醇、TNF-α抑制剂、血小板活化因子拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂、组胺拮抗剂、和其组合。
乳突炎是乳突感染，乳突是颞骨中的耳后部分。其通常是由未治疗的急性中耳炎引起的。乳突炎可为急性或慢性。症状包括乳突区域疼痛、肿胀、和压痛，以及耳痛、红斑和耳漏。乳突炎通常在细菌自中耳蔓延至乳突气房中时发生，其中炎症引起对骨结构的损伤。最常见细菌病原体是肺炎链球菌、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌、和革兰氏阴性杆菌。因此，本文所揭示包含可有效抵抗细菌的抗细菌剂的抗微生物剂调配物可用于治疗乳突炎，包括急性乳突炎和慢性乳突炎。
大疱性鼓膜炎是由多种细菌和病毒(包括支原体属(Mycoplasma)细菌)引起的鼓膜感染。感染导致鼓膜和附近耳道发炎，并且导致在耳鼓膜上形成水疱。大疱性鼓膜炎的主要症状是疼痛，其可通过投与镇痛药来减轻。本文所揭示包含抗细菌剂和抗病毒剂的抗微生物调配物可用于治疗大疱性鼓膜炎。
欧氏咽鼓管卡他(Eustachian tubal catarrh)或欧氏咽鼓管炎(Eustachiansalpingitis)是由咽鼓管炎症和肿胀引起的，其导致卡他(catarrh)积累。因此，本文所揭示抗微生物调配物可用于治疗欧氏咽鼓管炎。
迷路炎(例如浆液性迷路炎)是涉及一或多个容纳前庭系统的迷路的内耳炎症。主要症状是眩晕，但所述病况的特征也在于听力损失、耳鸣和眼震。迷路炎可为急性，其持续一至六周并且伴随有严重的眩晕和呕吐；或为慢性，其症状持续数月或甚至数年。迷路炎通常是由病毒或细菌感染引起的。因此，本文所揭示包含抗细菌剂和抗病毒剂的抗微生物调配物可用于治疗迷路炎。
面神经炎是一种形式的神经炎，其为影响面部神经的周围神经系统炎症。所述病况的主要症状是受影响神经出现麻刺和烧灼感，以及刺痛。在严重情况下，附近肌肉麻木、丧失感觉、和瘫痪。所述病况通常是由带状疱疹或单纯疱疹病毒感染引起的，但也可与细菌感染有关(例如麻风病)。因此，本文所揭示包含抗细菌剂和抗病毒剂的抗微生物调配物可用于治疗面神经炎。
在一些实施例中，本文所揭示抗微生物调配物也可用于治疗颞骨放射性骨坏死。拉姆齐亨特综合症(带状疱疹病毒耳症)
拉姆齐亨特综合症是由听觉神经的带状疱疹感染引起的。感染可引起严重的耳痛、听力损失、眩晕，在外耳上、在耳道中、以及在具有神经供应的面部或颈部皮肤上引起水疱。如果面部神经受肿胀压迫也可引起面部肌肉瘫痪。听力损失是暂时性或永久性的，并且眩晕症状通常持续数天至数周。
对拉姆齐亨特综合症的治疗包括投与抗病毒剂，例如更昔洛韦(ganciclovir)、阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)和伐昔洛韦(valacyclovir)。抗病毒剂可与治疗感染症状的药剂(例如皮质类固醇)、用于减轻疼痛的镇痛药和麻醉药、和用于抑制眩晕的东莨菪碱(scopolamine)、地西泮(diazempam)、或其它中枢神经系统药剂组合给予。也可使用辣椒辣素(Capsaicin)、利多卡因(lidocaine)糊剂和神经阻断剂。可对受压迫的面部神经进行手术以减轻面瘫。
耳梅毒
梅毒是由螺旋体苍白密螺旋体引起的性病，其在第二期和第三期可因膜性迷路炎而引发耳部病症、尤其耳蜗前庭病症，并且其次可引发脑膜炎。获得性和先天性梅毒二者都可引发耳部病症。梅毒引起的耳蜗前庭病症的症状通常与其它耳部病症(例如AIED和梅尼埃病)类似，并包括耳鸣、耳聋、眩晕、不适、咽喉痛、头疼、和皮疹。梅毒感染也可导致先天性出生前听力损失，在美国每100,000个活新生儿中其影响约11.2个个体；也会在成人中引起突发性听力损失。
对耳梅毒(表现耳部症状的梅毒)的治疗通常包括类固醇(例如泼尼松龙(prednisilone))与抗细菌剂(例如苄星青霉素G(benzathine penicillin G)(比希立特莱)、青霉素G、普鲁卡因(procaine)、多西环素、四环素(tetracycline)、头孢曲松、阿奇霉素)的组合。所述治疗可有效根除螺旋体生物。然而，甚至在自体内其它部位根除后，在耳蜗和前庭内淋巴中仍可残留有密螺旋体。因此，需要长期用青霉素治疗以自内淋巴液彻底根除螺旋体生物。同样，在严重或晚期梅毒病例中，结合抗细菌剂投与诸如丙磺舒(probenecid)等排尿酸药以增强其功效。
引发耳蜗前庭病症的其它微生物感染
已知其它微生物感染可引发耳蜗前庭病症，包括听力损失。所述感染包括风疹、巨细胞病毒、单核细胞增多症、水痘带状疱疹(水痘)、肺炎、疏螺旋体属(Borrelia)细菌(莱姆病(Lyme disease))、和某些真菌感染。因此，本文所揭示受控释放抗微生物剂调配物也可用于局部治疗耳中的这些感染。
自身免疫性内耳疾病
自身免疫性内耳疾病(AIED)是感觉神经性听力损失的少数几种可逆病因中的一种。其为同时出现在成人和儿童中的病症，其经常涉及对内耳听和前庭功能的双方面干扰。在许多情况下，AIED在发作时不出现全身性自身免疫症状，但多达三分之一的患者也出现全身性自身免疫疾病，例如炎性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮(SLE)、修格连氏综合症(Syndrome)、寇甘氏病(Cogan's disease)、溃疡性结肠炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)和硬皮病。贝切特氏病(disease)是多系统疾病，通常也具有听觉前庭问题。已提出AIED的分类法(哈里斯(Harris)和基思利(Keithley)，耳鼻喉头颈外科杂志(Otorhinolaryngology Head and NeckSurgery)(2002)91，18-32)。
免疫系统通常在保护内耳免受诸如细菌和病毒等侵入性病原体侵袭时发挥决定性作用。然而，在AIED中免疫系统自身开始损伤精细的内耳组织。内耳完全能发动针对外来抗原的局部免疫应答。在外来抗原进入内耳时，其首先经位于内淋巴囊中和周围的免疫活性细胞处理。在外来抗原经这些免疫活性细胞处理后，这些细胞立刻分泌各种细胞因子来调节内耳中的免疫应答。此细胞因子释放的一个结果是促进自体循环募集的炎症细胞流入。这些全身性炎症细胞通过螺旋轴静脉和其支流的血细胞渗出进入耳蜗并且在其出现在体内其它部分中时开始参与抗原摄取和脱调节。白介素1(IL-1)在先天性(非特异性)免疫应答的调节中具有重要作用，并且是静止T辅助细胞和B细胞的已知活化剂。T辅助细胞在经IL-1活化后产生IL-2。IL-2的分泌导致多能性T细胞分化成辅助性、细胞毒性和抑制性T细胞亚型。IL-2也可帮助T辅助细胞活化B淋巴细胞并且可能在前庭和耳蜗区域免疫应答的免疫调节中发挥关键作用。早在抗原攻击后6h IL-2即已位于内耳的外淋巴中，并且在抗原攻击后18h达到峰值水平。随后IL-2的外淋巴水平消散，并且在抗原攻击后120小时其不再存于外淋巴内。
IL-1β与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)二者都可在免疫应答的引发和放大中发挥关键作用。在诸如手术创伤或声创伤等创伤存在下，螺旋韧带的纤维细胞在非特异性应答中表达IL-1β。在抗原存在下全身性浸润细胞或内淋巴囊内所含的驻留细胞表达THF-α。在动物模型中THF-α作为适应性(特异性)免疫应答的一部分来释放。在将抗原注入小鼠内耳中时，表达IL-1β和TNF-α二者并且发生剧烈的免疫应答。然而，在无创伤的情况下通过脑脊髓液将抗原引入内耳中时，仅表达TNF-α并且免疫应答程度最低。重要的是，隔离的耳蜗创伤也会引发最低程度的免疫应答。这些结果表明，免疫应答的非特异性和特异性部分在内耳中起协调作用而获得最大应答。
因此，如果耳蜗受到创伤并且注入抗原(或者如果是自身免疫疾病，患者具有针对内耳抗原的免疫细胞)，则可同时活化非特异性和特异性免疫应答。此可导致并行产生IL-1β以及THF-α，其引发显著放大水平的炎症，从而显著损伤内耳。
有证据表明，病毒感染是引发导致AIED的炎症反应的因素。各种DNA和RNA病毒感染可诱导或增强不同自身免疫性病况。急性或持续性病毒感染也可在动物模型中诱导或增强自身免疫性疾病。在病毒和宿主组份上也已观察到类似的抗原决定簇。欧德斯通M.B.A.(Oldstone,M.B.A.)，自身免疫学杂志(J.Autoimmun.)(1989)2(增刊)：187-194。另外，血清学测试已在至少一个经诊断患有通常与AIED有关的全身性自身免疫性病症(寇甘氏综合症(Cogan’s syndrome))的患者中鉴别出病毒感染。加西亚-贝罗卡尔(Garcia-Berrocal)等人，耳鼻喉学(O.R.L.)(2008)70:16-20。
因此，在一些实施例中，投与本文所揭示的受控释放抗微生物剂组合物和调配物以治疗AIED。具体来说，在某些实施例中，投与本文所揭示的包含抗病毒剂的调配物以治疗AIED。在其它实施例中，结合可用于治疗AIED或AIED症状的医药药剂(包括类固醇、细胞毒性剂、胶原、γ球蛋白输注剂、或其它免疫调节药物)投与本文所揭示的抗微生物剂调配物以治疗相同AIED。类固醇包括(例如)泼尼松(prednisone)或地卡特隆(decadron)。用于治疗AIED的细胞毒性剂包括(例如)氨甲蝶呤(methotrexate)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、和沙利度胺(thalidomide)。任选地使用血浆去除术程序。任选地还可使用口服胶原、γ球蛋白输注剂、或其它免疫调节药物(例如β-干扰素、α-干扰素或克帕松(copaxone))与本文所揭示抗微生物剂调配物的组合。任选地将额外医药药剂与本文所揭示受控释放调配物一起投与，或通过其它投与模式来投与，例如经口、注射、局部、经鼻或通过任何其它适宜方式。任选地共投与或在不同时间阶段投与额外医药药剂。
梅尼埃病
梅尼埃病的特征在于突然发作的眩晕、恶心和呕吐，其可持续3至24小时并且可逐渐减退。所述疾病始终伴随有进行性听力损失、耳鸣和耳内压力感。梅尼埃病有关症状的病因可能是内耳液内稳态不平衡，包括内耳液产生的增加或再吸收的降低。
尽管尚未了解梅尼埃病的病因，但某些证据表明所述疾病具有病毒性病因。具体来说，对梅尼埃病患者颞骨的组织病理学分析显示病毒性神经节炎。同样，已在梅尼埃病患者的神经节中观察到，病毒DNA的比率高于健康患者。奥利维拉(Oliveira)等人，耳鼻喉学(2008)70:42-51。根据这些研究，实施鼓室内注射抗病毒剂更昔洛韦的先导性研究，从而使患有梅尼埃病的患者得到改善。盖约特(Guyot)等人，耳鼻喉学(2008)70:21-27。因此，本文所揭示受控释放调配物包含抗病毒剂，例如更昔洛韦、阿昔洛韦、泛维尔(famovir)、和缬更昔洛韦(valgancyclovir)，可将其投与至耳中以局部治疗梅尼埃病。
对梅尼埃病的其它治疗旨在处理当前症状和预防复发。业内一直提倡低钠饮食，以及不使用咖啡因、酒精、和烟草。可暂时减轻眩晕发作的药物包括抗组胺药(例如美克洛嗪(meclizine)、和中枢神经系统药剂(包括巴比妥酸盐(barbiturate)和/或苯二氮卓(benzodiazepine)(例如劳拉西泮(lorazepam)或地西泮(diazepam)))。可用于减轻症状的其它药物实例包括毒蕈碱拮抗剂，包括东莨菪碱。可通过含有抗紧张剂的栓剂来减轻恶心和呕吐，所述抗紧张剂包括吩噻嗪(phenothiazine)药剂丙氯拉嗪(prochlorperazine)(甲哌氯丙普鲁氯哌嗪(Buccastem)、马来酸甲哌氯丙嗪(Stemetil)和普鲁氯嗪(Phenotil))。因此，任选地组合使用梅尼埃病的其它治疗与本文所揭示受控释放调配物用于治疗梅尼埃病。
业内也已使用手术程序来减轻梅尼埃病的症状，包括破坏前庭功能以减轻眩晕症状。这些程序旨在降低内耳中的流体压力和/或破坏内耳的平衡功能。内淋巴分流术程序可减轻流体压力，可在内耳中实施此程序以减轻前庭功能障碍的症状。也可采用割断前庭神经的方法，从而可在保留听力的同时控制眩晕。
破坏前庭功能以治疗严重梅尼埃病的另一方法是在鼓室内施加可破坏前庭系统中感觉毛细胞功能的药剂，由此根除内耳平衡功能。在所述程序中使用各种抗微生物剂，包括氨基葡糖苷，例如庆大霉素(gentamicin)和链霉素(streptomycin)。可使用小针头、具有或不具有吸芯的鼓膜造孔插管、或手术导管穿过鼓膜注射这些药剂。使用各种投药方案来投与抗微生物剂，包括低剂量方法，其中经较长时间投与较少药剂(例如每次注射之间间隔一个月)；和高剂量方法，其中经较短时间投与较多药剂(例如每周投与)。尽管高剂量方法通常更有效，但其风险更大，因为其可能会导致听力损失。
因此，本文所揭示调配物也可用于投与抗微生物剂(例如庆大霉素和链霉素)使前庭器官失能来治疗梅尼埃病。可使用本文所揭示调配物来维持活性剂在鼓膜内的稳定释放，由此使得不需要多次注射或插入鼓膜造孔插管。另外，通过将活性剂定位在前庭系统中，也可使用本文所揭示调配物来投与较高剂量的抗微生物剂并降低听力损失的风险。
梅尼埃氏综合症
梅尼埃氏综合症表现与梅尼埃病类似的症状，其可归因于另一种疾病过程的继发性发作，例如由于梅毒感染所致的甲状腺疾病或内耳炎症。因此，梅尼埃氏综合症是干扰内淋巴正常产生或再吸收的各种过程的继发效应的集合，包括微生物感染。对患有梅尼埃氏综合症的患者的治疗类似于梅尼埃病。
前庭神经元炎
前庭神经元炎的特征在于突发性眩晕发作，其可表现为单次眩晕发作、多次发作、或经数周左右逐渐减小的持续性病况。症状通常包括恶心、呕吐、和先前的上呼吸道感染，但一般不出现听觉症状。前庭神经元炎还可与眼震有关，所述眼震是一种特征在于眼球无意识地向受影响侧颤动的病况。其是由前庭神经(连接内耳与脑的神经)炎症引起的并且可能是由病毒感染引起的。前庭神经元炎的诊断通常涉及使用眼震电流描记术(以电子方式记录眼球运动的方法)来测试眼震。也可实施磁共振成像来确定在眩晕症状中是否有其它病因的作用。
对前庭神经元炎的治疗通常涉及缓解病况的症状(主要是眩晕)直至病况自身清除。对眩晕的治疗经常与梅尼埃病相同，并且可包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东莨菪碱。如果呕吐严重也可静脉内投与流体和电解质。如果足够早地检测出病况则也可给予诸如泼尼松龙(prednisolone)等皮质类固醇。
可投与本文所揭示包含抗病毒剂的组合物来治疗前庭神经元炎。另外，可将组合物与其它常用于治疗所述病况的症状的药剂一起投与，包括抗胆碱能药、抗组胺药、苯二氮卓或类固醇。
体位性眩晕
体位性眩晕也称作位置性眩晕，其特征在于某些头部位置触发的突然发作的剧烈眩晕。此病况可由于半规管因内耳物理损伤、中耳炎、耳部手术或内耳动脉阻断受损而引起的。
在体位性眩晕患者中出现的眩晕通常在个体侧躺在一只耳上或头部向后倾斜向上看时发作。眩晕可伴随眼震。对体位性眩晕的治疗经常涉及与梅尼埃病相同的治疗。在体位性眩晕的严重病例中，因前庭神经被切断而影响半规管。对眩晕的治疗经常与梅尼埃病相同，并且可包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东莨菪碱。如果呕吐严重也可静脉内投与流体和电解质。
感觉神经性听力损失
在内耳组件或随附神经组件受影响时可出现感觉神经性听力损失，并且所述感觉神经性听力损失可含有神经性(即脑中的听觉神经或听觉神经通路受影响)或感觉性组件。感觉性听力损失可具有遗传性，或者其可由声创伤(即极响噪声)、病毒感染、药物诱导性疾病或梅尼埃病引发。在一些情形下，噪声性听力损失是由较响噪声(例如，炮击、较响音乐或其它基于人类的噪声)引发的。神经性听力损失可能是由于脑部肿瘤、感染、或各种脑病和神经病症(例如中风)而引发的。一些遗传性疾病(例如植烷酸贮积症(Refsum’s disease)(分支脂肪酸的缺陷性积累))也可引发导致听力损失的神经病症。脱髓鞘病(例如特发性炎症性脱髓鞘病(包括多发性硬化症)、横贯性脊髓炎、徳维克病(Devic’s disease)、进行性多病灶脑白质病、格林巴利综合症(Guillain-Barre syndrome)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病和抗MAG周围神经病)可损伤听觉神经通路。
突发性耳聋或感觉神经性听力损失的发病率约为5,000个个体有1个发病，并且可由病毒性或细菌性感染(例如流行性腮腺炎、麻疹、流感、水痘、巨细胞病毒、梅毒或传染性单核细胞增多症)或对内耳器官的物理损伤引发的。在一些情况下，不能确定病因。耳鸣和眩晕可能伴随有突发性耳聋，其逐渐减退。经常使用口服皮质类固醇来治疗感觉神经性听力损失。在一些情况下，手术干预可为必要的。
遗传性病症
在约20％患有感觉神经性听力损失的患者中发现遗传性病症，包括膜迷路型(Scheibe)、蒙蒂麦克型(Mondini-Michelle)、瓦尔敦堡型(Waardenburg’s)、迈克尔型(Michel)、亚历山大型(Alexander’s)耳畸形、器官间距过远、珍维-兰格-尼尔逊综合症(Jervell-Lange Nielson syndrome)、雷夫苏姆综合症(Refsum’s syndrome)和厄舍氏综合征(Usher’s syndrome)。先天性耳畸形可能是由于膜性迷路、骨性迷路或二者发育中的缺陷所致。除了重度听力损失和前庭功能异常，遗传性畸形还可能与其它功能障碍有关，包括复发型脑膜炎的发作、脑脊髓液(CSF)漏、以及外淋巴瘘。对慢性感染的治疗可为遗传性病症患者所必需的。
医药药剂
本文提供抗微生物剂组合物和调配物，其治疗耳部病症和/或其伴随症状，包括但不限于感染、听力损失、眼震、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀和充血。耳部病症(包括AIED、中耳炎、外耳炎、梅尼埃病、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒、遗传性病症和前庭神经元炎)具有可对本文所揭示医药药剂或其它医药药剂有反应的病因和症状。所述实施例的范围内明确包括和涵盖本文未揭示但可用于改善或根除耳部病症的抗微生物剂。在一些实施例中，本文所揭示抗微生物剂保留母体抗微生物剂治疗耳部病症的能力的医药活性代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物、和衍生物可用于所述调配物中。
此外，在一些实施例中可使用先前已显示在其它器官系统中全身性或局部施用期间有过高毒性、有害或无效的医药药剂，例如所述医药药剂在肝处理后形成毒性代谢物，在特定器官、组织或系统中具有药物毒性，需要较高剂量才能达成功效，不能通过全身性途径释放，或具有较差PK特征。因此，本文所揭示实施例的范围内涵盖示具有有限的或不具有全身性释放、全身性毒性、较差PK特征或其组合的医药药剂。
任选地将本文所揭示抗微生物剂调配物直接靶定至需要治疗的耳部结构中。例如，在所涵盖一实施例中，将本文所揭示抗微生物剂调配物直接施加至内耳的圆窗膜或蜗窗嵴中，从而使得可直接到达并治疗内耳或内耳组件。在其它实施例中，将本文所揭示抗微生物剂调配物直接施加至卵圆窗。在其它实施例中，通过直接微注射至内耳中(例如通过耳蜗微灌注)来直接到达。所述实施例还任选地包含使用药物递送器件，其中所述药物递送器件通过注射器及针、泵、微注射器件、或其任一组合来将抗微生物剂调配物递送至靶标。在其它实施例中，通过穿刺鼓室内膜并将抗微生物剂调配物直接施加至受影响的中耳结构(包括鼓室腔壁或听小骨)中来将抗微生物剂调配物的施用靶定至中耳。由此，将本文所揭示抗微生物剂调配物限制在靶定中耳结构中，并且其不会因(例如)通过咽鼓管或所穿刺鼓膜扩散或泄漏而损失。在一些实施例中，以任何适宜方式将本文所揭示抗微生物剂调配物递送至外耳，包括通过棉签、注射或滴耳剂。同样，在其它实施例中，通过用注射器及针、泵、微注射器件、原位形成性海绵状材料或其任一组合施用来将抗微生物剂调配物靶定至特定外耳区域。例如，在治疗外耳炎时，将本文所揭示抗微生物剂调配物直接递送至耳道中并使其保留在耳道中，由此降低活性剂因排出或泄漏造成的自目标耳结构的损失。
一些医药药剂在单独使用或组合使用时具有耳毒性。例如，一些抗生素(包括红霉素、庆大霉素、链霉素、双氢链霉素(dihydrostreptomycin)、妥布霉素、奈替米星(netilmicin)、阿米卡星(amikacin)、新霉素、卡那霉素(kanamycin)、伊替欧霉素(etiomycin)、万古霉素(vancomycin)、甲硝唑(metronidizole)、卷曲霉素(capreomycin))可具有弱毒性至剧毒，并且可不同程度地影响前庭和耳蜗结构。然而，在一些情形下，耳毒性药物与耳保护剂的组合可减轻药物的耳毒性效应。此外，局部施用可能具有耳毒性的药物可通过使用具有维持性功效的较低量、和/或经较短时间使用既定量来减轻原本在全身性施用期间出现的毒性效应。
在调配受控释放抗微生物剂调配物时，建议避免使用或组合适宜赋形剂、稀释剂或载剂以自调配物减少或消除可能的耳毒性组份，或建议减少所述赋形剂、稀释剂或载剂的量。可使用公认动物模型来确定医药药剂、赋形剂、稀释剂、载剂、或本文所揭示调配物和组合物的耳毒性。例如，参见玛丽替尼,A.(Maritini,A.)等人，纽约科学院学报(Ann.N,Y.Acad.Sci.)(1999)884:85-98。在一些实施例中，本文所揭示受控释放抗微生物剂调配物任选地包括耳保护剂，例如抗氧化剂、α-硫辛酸、钙、磷霉素(fosfomycin)或铁螯合剂、或其它耳保护剂，以抵抗可因使用特定治疗剂或赋形剂、稀释剂或载剂而产生的可能的耳毒性效应。
抗微生物剂
任一可用于治疗耳部病症(例如，耳炎症性疾病或感染)的抗微生物剂均适用于本文所揭示的调配物和方法中。在一些实施例中，抗微生物剂为抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、和/或抗寄生虫剂。抗微生物剂包括用于抑制或根除微生物(包括细菌、真菌、病毒、原生动物、和/或寄生虫)的药剂。可使用特定抗微生物剂来抵抗特定微生物。因此，技术熟练的医师可根据所鉴别的微生物、或所示症状来了解相关或可用的抗微生物剂。
在一些实施例中，抗微生物剂为蛋白质、肽、抗体、DNA、碳水化合物、无机分子、或有机分子。在某些实施例中，抗微生物剂为抗微生物小分子。通常，抗微生物小分子的分子量相对较低，例如，分子量小于1,000、或小于600-700、或介于300-700之间。
在一些实施例中，抗微生物剂是抗细菌剂。在一些实施例中，抗细菌剂治疗由革兰氏阳性细菌引发的感染。在一些实施例中，抗细菌剂治疗由革兰氏阴性细菌引发的感染。在一些实施例中，抗细菌剂治疗由分支杆菌引发的感染。在一些实施例中，抗细菌剂治疗由梨形鞭毛虫属(giardia)引发的感染。
在一些实施例中，抗细菌剂通过抑制细菌蛋白合成来治疗感染。在一些实施例中，抗细菌剂通过破坏细菌细胞壁来治疗感染。在一些实施例中，抗细菌剂通过改变细菌细胞膜的透过性来治疗感染。在一些实施例中，抗细菌剂通过破坏细菌中的DNA复制来治疗感染。
在一些实施例中，抗细菌剂是抗生素。在一些实施例中，抗生素是氨基葡糖苷。氨基葡糖苷抗生素的实例包括且不限于阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、巴龙霉素(paromycin)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是利福布汀(ansamycin)。利福布汀的实例包括且不限于格尔德霉素(geldanamycin)、除莠霉素(herbimycin)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是碳头孢烯(carbacephem)。碳头孢烯的实例包括且不限于氯碳头孢或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是碳青霉烯(carbapenem)。碳青霉烯的实例包括且不限于厄他培南(ertapenem)、多利培南(doripenem)、亚胺培南(imipenem)(西司他丁(cilostatin))、美罗培南(meropenem)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是头孢菌素(例如，第一、第二、第三、第四或第五代头孢菌素)。头孢菌素的实例包括且不限于头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢西丁(cefotoxin)、头孢罗齐(cefprozil)、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼(cefdinir)、头孢托仑(cefditoren)、头孢泊肟(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢曲松、头孢吡肟(cefepime)、头孢吡普(ceftobiprole)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是糖肽。糖肽的实例包括且不限于万古霉素或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是大环内酯抗生素。大环内酯的实例包括且不限于阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素(dirithromycin)、红霉素、罗红霉素(roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、壮观霉素(spectinomycin)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是单酰胺菌素。单酰胺菌素的实例包括且不限于氨曲南(aztreonam)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是青霉素。青霉素的实例包括且不限于阿莫西林、氨苄西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林(meticillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、哌拉西林(peperacillin)、替卡西林(ticarcillin)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是多肽。多肽抗生素的实例包括且不限于杆菌肽(bacitracin)、粘菌素(colistin)、多粘菌素B或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是喹诺酮。喹诺酮的实例包括且不限于环丙沙星、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、AL-15469A、AL-38905或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是磺胺类药物。磺胺类药物的实例包括且不限于磺胺米隆(afenide)、百浪多息(prontosil)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺二甲异噁唑(sulfanilimide)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄氨嘧啶、磺胺甲基异噁唑(cotrimoxazole)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是四环素抗生素。四环素的实例包括且不限于地美环素(demeclocycline)、多西环素、米诺环素(minocycline)、土霉素(oxtetracycline)、四环素或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是噁唑烷酮抗生素。噁唑烷酮抗生素的实例包括且不限于利奈唑胺(linezolid)或诸如此类。在一些实施例中，抗生素是阿塞班布(arsogebanubem)、氯霉素(chloramphenicol)、克林霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、乙胺丁醇(ethambutol)、磷霉素、夫西地酸(fusidic acid)、呋喃唑酮(furazolidone)、异烟肼(isoniazid)、利奈唑胺、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、平板霉素(platensimycin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普丁(quinuspristin)、达福普汀(dalfopristin)、利福平(rifampicin)、甲砜霉素(thamphenicol)、替硝唑(tinidazole)或诸如此类。
抗细菌剂包括阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、巴龙霉素(paromomycin)、格尔德霉素、除莠霉素、氯碳头孢、厄他培南、多利培南、亚胺培南、西司他丁(cilastatin)、美罗培南、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢罗齐(defprozil)、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟(cefotaxime)、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢吡普、替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、壮观霉素、氨曲南、阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星、曲伐沙星(trovfloxacin)、磺胺米隆、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺二甲异噁唑(sulfanimilimde)、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶、地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素、胂凡纳明(arsphenamine)、氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁/达福普汀、利福平(rifampin)、替硝唑、和其组合。
在一些实施例中，与本文所述组合物相容的抗生素是广谱抗生素。在一些实施例中，与本文所述组合物相容的抗生素可有效治疗抗其它类别抗生素的感染。例如，在一些情形下，万古霉素可有效治疗由耐甲氧苯青霉素(methicillin)金黄色葡萄球引发的感染。在一些实施例中，鼓室内投与本文所述抗生素组合物可降低利用全身性治疗观察到的抗生素抗性发展的风险。
在具体实施例中，本文所述组合物或器件中所用抗生素是环丙沙星(Cipro)。在具体实施例中，本文所述组合物或器件中所用抗生素是庆大霉素。在具体实施例中，本文所述组合物或器件中所用抗生素是青霉素。在具体实施例中，本文所述组合物或器件中所用抗生素是链霉素。
在一些实施例中，抗微生物剂是肽或抗生素，举例来说，其包括以下：蟾蜍素(Maximin)H5、皮敌菌素(Dermcidin)、蛾血素(Cecropins)、雄抗菌肽(andropin)、家蚕抗菌肽(moricin)、角毒素(ceratotoxin)and蜂毒素(melittin)、滑爪蟾素(Magainin)、皮抑菌肽(dermaseptin)、铃蟾抗菌肽(bombinin)、蛙科抗菌肽-1(brevinin-1)、尖槐藤种甙(esculentin)和蟾蜍抗菌肽II(buforin II)、CAP18、LL37、蜜蜂抗菌肽(abaecin)、受诱导蜜蜂抗菌肽(apidaecin)、猪源抗菌肽(prophenin)、引德赛丁(indolicidin)、蛙科抗菌肽、猪抗菌肽(protegrin)、速普肽(tachyplesin)、防卫素(defensin)、果蝇霉素(drosomycin)、阿拉霉素(alamethicin)、培西加南(pexiganan)或MSI-78、和其它MSI肽样MSI-843和MSI-594、马蹄蟹抗菌肽(polyphemusin)、I II和III类细菌素，例如：大肠菌素(colicin)、脓素(pyocin)、克莱比星(klebicin)、枯草菌素(subtilin)、表皮菌素(epidermin)、和比克莱星(herbicolacin)、布来维星(brevicin)、嗜盐菌素(halocin)、农杆素(agrocin)、阿维星(alveicin)、明串珠菌素(carnocin)、克瓦提星(curvaticin)、德沃星(divercin)、伏尔加霉素(enterocin)、恩特莱森(enterolysin)、儿文尼星(erwiniocin)、苷赛耐星(glycinecin)、乳球菌素(lactococin)、乳链球菌素(lacticin)、林可霉素(leucoccin)、白联珠菌素(mesentericin)、片球菌素(pediocin)、植物乳杆菌素(plantaricin)、沙克乳杆菌细菌素(sakacin)、硫福乐倍星(sulfolobicin)、弧菌素(vibriocin)、瓦耐瑞南(warnerinand)、乳链球菌素(nisin)或诸如此类。
抗病毒剂包括阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦。其它抗病毒剂包括阿巴卡韦(abacavir)、阿昔洛韦、阿德福韦(adfovir)、金刚烷胺(amantadine)、氨普那韦(amprenavir)、阿比多尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、阿替普拉(artipla)、溴夫定(brivudine)、西多福韦(cidofovir)、双汰芝(combivir)、依度尿苷(edoxudine)、依法韦仑(efavirenz)、恩曲他滨(emtricitabine)、恩夫韦肽(enfuvirtide)、恩替卡韦(entecavir)、福米韦生(fomvirsen)、呋山那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙酸(fosfonet)、更昔洛韦、加德西(gardasil)、伊巴他滨(ibacitabine)、异丙肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特、英地纲韦(indinavir)、肌苷、整合酶抑制剂、干扰素(包括III类干扰素、II类干扰素、I类干扰素)、拉米夫定(lamivudine)、洛匹那韦(lopinavir)、洛韦胺(loviride)、MK-0518、马拉维诺(maraviroc)、吗啉胍(moroxydine)、奈芬纳韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、蕾莎瓦(nexavir)、核苷类似物、奥司他韦(oseltamivir)、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦(peramivir)、普来可那立(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、利巴韦林、金刚乙胺(rimantadine)、利托纳韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、替诺福韦(tenofovir)、替诺福韦双索酯(tenofovir disoproxil)、替拉那韦(tipranavir)、曲氟尿苷(trifluridine)、三协唯(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、泰诺福韦/恩曲他滨(truvada)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、维奎维若(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、韦拉密仃(viramidine)、扎昔他宾(zalcitabine)、扎那米韦(zanamivir)、齐多夫定(zidovudine)、和其组合。
抗真菌剂包括阿莫罗芬(amrolfine)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、氟胞嘧啶(flucytosine)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑、酮康唑(ketoconazole)、泼康唑(posaconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、伏立康唑(voriconazole)、克霉唑、益康唑(econazole)、咪康唑(miconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、硫康唑(sulconazole)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)、尼可霉素Z(nikkomycinZ)、卡泊芬净(caspofungin)、云母真菌精(micafungin)、阿尼芬净(anidulafungin)、两性霉素B(amphotericinB)、脂质体制霉菌素(liposomal nystastin)、多马霉素(pimaricin)、灰黄霉素(griseofulvin)、环吡酮胺(ciclopirox olamine)、卤普罗近(haloprogin)、托萘酯、十一烯酸盐、氯碘羟喹(clioquinol)、和其组合。
抗寄生虫剂包括阿米曲士(amitraz)、硝硫氰胺(amoscanate)、阿佛菌素(avermectin)、卡巴多司(carbadox)、乙胺嗪(diethylcarbamizine)、二甲硝唑(dimetridazole)、二脒那秦(diminazene)、伊维菌素(ivermectin)、巨杀丝虫药(macrofilaricide)、马拉硫磷(malathion)、双甲脒(mitaban)、奥沙尼喹(oxamniquine)、扑灭司林(permethrin)、吡喹酮(praziquantel)、双羟萘酸噻嘧啶(prantel pamoate)、司拉克丁(selamectin)、葡萄糖酸锑钠、噻苯哒唑(thiabendazole)、和其组合。
所述实施例的范围内明确包括和涵盖本文未揭示但可用于改善或根除耳部病症的抗微生物剂。
消炎剂
糖皮质激素或其它消炎类固醇可与本文所揭示调配物一起使用。全身性糖皮质激素投与是用于自身免疫性听力损失的当前疗法。典型治疗持续数月并且全身性疗法的副作用可较大。在关于AIED的一些早期研究中，泼尼松与环磷酰胺的组合是有效疗法。然而，与环磷酰胺有关的风险使得其成为最后选择的药物，尤其是在育龄年轻个体中。使用本文所述调配物的一个优势是大大降低在消炎糖皮质激素类固醇中的全身性暴露。
在一个实施例中，本文所述调配物的活性医药成份是泼尼松龙。在另一实施例中，本文所述调配物的活性医药成份是地塞米松(dexamethasone)。在一额外实施例中，本文所述调配物的活性医药成份是倍氯米松(beclomethasone)。在再一实施例中，本文所述调配物的活性医药成份是选自21-乙酰氧基孕烯醇酮(21-acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿尔孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、地塞米松、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可特(fluazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、乙酸氟轻松(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、乙酸氟培龙(fluperolone acetate)、乙酸氟泼尼定(fluprednideneacetate)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氟羟可舒松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、卤米松(halometasone)、乙酸卤泼尼松(halopredoneacetate)、氢化松氨酯(hydrocortamate)、氢化可的松(hydrocortisone)、氯替泼诺碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、马泼尼酮(mazipredone)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、呋喃甲酸莫米松(mometasonefuroate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)、丙酮去炎松、苯曲安奈德(triamcinolonebenetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)或其组合。
据信皮质类固醇可通过诱导磷脂酶A2抑制蛋白(总称为脂皮素)起作用。预计这些蛋白质通过抑制其普通前体花生四烯酸的释放来控制炎症的强效调节剂(例如前列腺素和白三烯)的生物合成。花生四烯酸是通过磷脂酶A2自磷脂膜释放。
泼尼松龙
泼尼松龙是具有主要糖皮质激素活性和低盐皮质激素活性的皮质类固醇药物。它的功效是内源性考的松(Cortisol)的约4至5倍。其可用于治疗多种炎症性和自身免疫性病况，例如，哮喘、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease)、多发性硬化症、丛集性头痛和全身性红斑狼疮。其也可作为免疫抑制药物用于器官移植并且在肾上腺机能不全也可使用(爱迪生氏(Addison's))。
地塞米松
地塞米松是具有糖皮质激素活性的皮质类固醇药物。它的功效是内源性考的松的约25至30倍。其用于治疗多种炎症性和自身免疫性病况，例如类风湿性关节炎。在一些实施例中，本文所述组合物或器件包含地塞米松。在一些实施例中，使用包含地塞米松的组合物或器件。
倍氯米松
倍氯米松二丙酸盐(也称作丙酸倍氯米松(beclometasone))是极为强效的糖皮质激素类固醇药物。其以吸入剂的形式用于预防哮喘。其以鼻喷雾形式用于治疗鼻炎(例如花粉症)和鼻窦炎。在一些情形下，其由兽医经口用于治疗不常见严重溃疡疮。其以乳霜或软膏形式用于治疗对较不有效类固醇无反应的严重炎症性皮肤病症(例如，湿疹)，但是通常由于撤停时反弹的风险避免治疗牛皮癣。
布地奈德
布地奈德是功效比考的松强60倍的强效糖皮质激素类固醇。其指示用于治疗哮喘(通过经口吸入剂)、非感染性鼻炎，包括花粉症和其它过敏症(通过鼻吸入剂)。另外，其用于炎性肠病。
氯倍他索
氯倍他索是用于局部调配物中的极为强效的皮质类固醇。其具有消炎、止痒、血管收缩和免疫调节特性。其当前用于治疗各种过度增生性和/或炎症性皮肤病，包括牛皮癣和特应性皮炎。
地塞米松、倍氯米松和泼尼松龙具有长期功效，生物半衰期为36-72小时。
在一些实施例中，消炎剂是抗-TNF剂、TNF-α转化酶抑制剂、IKK抑制剂、钙神经素抑制剂、类铎(toll-like)受体抑制剂、白介素抑制剂或诸如此类。所述实施例的范围内明确包括和涵盖本文未揭示但可用于改善或根除耳部病症的消炎剂。
RNAi
在一些实施例中，如果期望抑制或下调靶，则可使用RNA干扰。在一些实施例中，抑制或下调靶的药剂为siRNA分子。在某些实施例中，siRNA分子抑制或下调编码一或多种炎症调节剂(例如，细胞因子、IKK、TACE、钙神经素、TLR或诸如此类)的基因。在某些情形下，siRNA分子通过RNA干扰(RNAi)来抑制靶转录。在一些实施例中，产生序列与靶互补的双链RNA(dsRNA)分子(例如，通过PCR)。在一些实施例中，产生序列与靶互补的20-25bp siRNA分子。在一些实施例中，20-25bp siRNA分子在每一链的3’端具有2-5bp悬垂部分，且具有5’磷酸末端和3’羟基末端。在一些实施例中，20-25bp siRNA分子具有钝端。关于产生RNA序列的技术可参见分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:Laboratory Manual)，第2版(萨姆布鲁克(Sambrook)等人，1989)和分子克隆：实验室手册，第3版(萨姆布鲁克和罗素(Russel)，2001)(在本文中通称为“萨姆布鲁克”)；现代分子生物学规程(CurrentProtocols in Molecular Biology)(F.M.奥斯伯(F.M.Ausubel)等人编辑，1987，包括至2001年的增刊)；现代核酸化学规程(Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons，Inc.)，纽约，2000)，其所述揭示内容以引用方式并入本文中。
在一些实施例中，将dsRNA或siRNA分子纳入受控释放的耳可接受性微球体或微粒、水凝胶、脂质体、光化辐射可固化凝胶、溶剂释放性凝胶、干凝胶、涂剂、泡沫、原位形成性海棉状材料、或热可逆性凝胶。在一些实施例中，将耳可接受性微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫、原位形成性海绵状材料、纳米囊或纳米球或热可逆性凝胶注射至内耳中。在一些实施例中，穿过圆窗膜注射耳可接受性微球体或微粒、光化辐射可固化凝胶、溶剂释放性凝胶、水凝胶、脂质体、或热可逆性凝胶。在一些实施例中，将耳可接受性微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫、原位形成性海绵状材料、光化辐射可固化凝胶、溶剂释放性凝胶、纳米囊或纳米球或热可逆性凝胶注射至耳蜗、科尔蒂器、前庭迷路、或其组合中。
在某些情形下，在投与dsRNA或siRNA分子之后，使用dsRNA或siRNA分子来转化位于投与位点处的细胞(例如，耳蜗、科尔蒂器、和/或前庭迷路的细胞)。在某些情形下，在转化后，dsRNA分子裂解成多个约20-25bp的片段，从而产生siRNA分子。在某些情形下，所述片段在每一链的3’端具有约2bp的悬垂部分。
在某些情形下，通过RNA诱导沉默复合体(RISC)将siRNA分子分成两条链(引导链和反引导链)。在某些情形下，将引导链纳入RISC的催化组份(即阿格努特蛋白(argonaute))中。在某些情形下，引导链与互补的靶mRNA序列结合。在某些情形下，RISC可裂解靶mRNA。在某些情形下，将靶基因的表达下调。
在一些实施例中，使与靶互补的序列与载体连接。在一些实施例中，将所述序列置于两个启动子之间。在一些实施例中，启动子以相反方向进行定向。在一些实施例中，使载体与细胞接触。在某些情形下，细胞经载体转化。在某些情形下，在转化后，产生序列的有义链和反义链。在某些情形下，有义链和反义链发生杂交而形成可裂解成siRNA分子的dsRNA分子。在某些情形下，所述链发生杂交而形成siRNA分子。在一些实施例中，载体为质粒(例如，pSUPER；pSUPER.neo；pSUPER.neo+gfp)。
在一些实施例中，将载体纳入受控释放的耳可接受性微球体或微粒、水凝胶、脂质体、或热可逆性凝胶中。在一些实施例中，将耳可接受性微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫、原位形成性海绵状材料、纳米囊或纳米球或热可逆性凝胶注射至内耳中。在一些实施例中，耳可接受性微球体或微粒、水凝胶、脂质体、或热可逆性凝胶。在一些实施例中，将耳可接受性微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫、原位形成性海绵状材料、纳米囊或纳米球或热可逆性凝胶注射至耳蜗、科尔蒂器、前庭迷路、或其组合中。
抗微生物剂和消炎剂
本文所述实施例的范围内涵盖包含抗微生物剂与消炎剂组合的组合物和器件。在具体实施例中，本文所述组合物或器件包含抗生素(例如，本文所述任一抗生素)与消炎剂(例如，本文所述任一消炎剂)的组合。在某些实施例中，本文所述组合物或器件包含抗生素(例如，本文所述任一抗生素)与皮质类固醇的组合
在一些实施例中，包含抗微生物剂和消炎剂的组合物针对每一活性剂具有不同释放特性。例如，在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生素的持续释放和皮质类固醇的中间释放。在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生素的持续释放和皮质类固醇的即刻释放。在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生素的即刻释放和皮质类固醇的持续释放。在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生素的即刻释放和皮质类固醇的中间释放。
在其它实施例中，包含抗微生物剂和消炎剂的组合物针对每一活性剂具有类似释放特性。例如，在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生素和皮质类固醇的即刻释放。在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生素和皮质类固醇的中间释放。在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物提供抗生素和皮质类固醇的持续释放。
在某些实施例中，本文所述组合物或器件包含抗生素与地塞米松的组合。在某些实施例中，本文所述组合物或器件包含抗生素与甲基泼尼松龙或泼尼松龙的组合。在某些实施例中，本文所述组合物或器件包含环丙沙星与地塞米松的组合。在某些实施例中，本文所述组合物或器件包含环丙沙星与甲基泼尼松龙或泼尼松龙的组合。在某些实施例中，本文所述组合物或器件包含庆大霉素与地塞米松的组合。在某些实施例中，本文所述组合物或器件包含庆大霉素与甲基泼尼松龙或泼尼松龙的组合。
在一些实施例中，包含抗生素和皮质类固醇的组合物含有所述一种或两种活性剂作为微粉化活性剂。举例来说，在一些实施例中，包含微粉化地塞米松和微粉化环丙沙星的组合物提供地塞米松经3天的延长释放和环丙沙星经10天的延长释放。举例来说，在一些实施例中，包含微粉化地塞米松和微粉化环丙沙星的组合物提供环丙沙星经3天的延长释放和地塞米松经10天的延长释放。
在一些实施例中，上述抗微生物剂或消炎剂中可保持母体抗微生物剂治疗耳部病症的能力的医药活性代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物、和衍生物也用于本文所揭示的调配物中或与其相容。
组合疗法
在一些实施例中，本文所述任一组合物或器件包含一或多种活性剂和/或第二治疗剂，所述第二治疗剂包括但不限于止吐药、细胞毒性剂、抗-TNF剂、耳保护剂或诸如此类。
细胞毒性剂
可用于治疗耳部病症的任一细胞毒性剂均适用于本文所揭示的调配物和方法中。在某些实施例中，细胞毒性剂为抗代谢物、抗叶酸剂、烷化剂和/或DNA嵌入剂。在一些实施例中，细胞毒性剂为蛋白质、肽、抗体、DNA、碳水化合物、无机分子、或有机分子。在某些实施例中，细胞毒性剂为细胞毒性小分子。通常，细胞毒性小分子具有相对较低的分子量，例如，分子量小于1,000、或小于600-700、或介于300-700之间。在一些实施例中，细胞毒性小分子也具有消炎性。
在某些实施例中，细胞毒性剂为氨甲蝶呤(瑞玛垂克甲氨蝶呤)、环磷酰胺(赛托克森)、或沙立度胺(赛力多米)。另外，所有化合物均具有消炎性并且可用于本文所揭示的调配物和组合物中来治疗耳炎性病症(包括AIED)。在一些实施例中，本文所揭示组合物、调配物、和方法中所用的细胞毒性剂为细胞毒性剂的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物、和衍生物，包括氨甲蝶呤、环磷酰胺、和沙立度胺。特别优选者是细胞毒性剂(例如氨甲蝶呤、环磷酰胺、和沙利度胺)的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物、和衍生物，其至少部分保留母体化合物的细胞毒性和消炎特性。在某些实施例中，本文所揭示调配物和组合物中所用沙利度胺的类似物是来那度胺(lenalidomide)(瑞维里米)和CC-4047(阿替米德)。
环磷酰胺是在全身性投与时发生活体内代谢的前药。氧化代谢物4-羟基环磷酰胺与醛磷酰胺平衡存在，并且两种化合物表现为转运形式，即活性剂磷酰胺氮芥与降解副产物丙烯醛(acrolein)。因此，在一些实施例中，纳入本文所揭示调配物和组合物中的优选环磷酰胺代谢物是4-羟基环磷酰胺、醛磷酰胺、磷酰胺氮芥、和其组合。
抗TNF剂
本发明涵盖与本文所揭示抗微生物剂调配物结合使用可降低或改善因自身免疫性疾病和/或炎症性病症(包括AIED或OM)而引起的症状或效应的药剂。因此，一些实施例包括使用可阻断TNF-α效应的药剂，包括抗TNF剂。仅举例来说，抗TNF药剂包括依那西普(etanercept)(恩利)、英夫利昔单抗(infliximab)(类克)、阿达木单抗(adalimumab)(复迈)、和戈利木单抗(golimumab)(CNTO 148)、或其组合。
英夫利昔单抗和阿达木单抗是抗TNF单克隆抗体，并且依那西普是设计为可特异性结合TNF蛋白的融合蛋白。其当前都已获批可用于治疗类风湿性关节炎。戈利木单抗当前处于类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎和强直性脊柱炎的第3期临床试验中，其为以可溶性和膜结合形式的TNF-α为靶并对其进行中和的全人类化抗TNF-αIgG1单克隆抗体。
仅举例来说，TNF的其它拮抗剂包括TNF受体(聚乙二醇化可溶性TNF受体1型；安进公司(Amgen))；TNF结合因子(奥那西普(Onercept)；瑟罗诺公司(Serono))；TNF抗体(美国专利申请案第2005/0123541号；美国专利申请案第2004/0185047号)；针对p55TNF受体的单结构域抗体(美国专利申请案第2008/00088713号)；可溶性TNF受体(美国专利申请案第2007/0249538号)；结合TNF的融合多肽(美国专利申请案第2007/0128177号)；TNF-α转化酶抑制剂(斯科特尼茨基(Skotnicki)等人，医药化学年度报告(Annual Reports inMedicinal Chemistry)(2003),38,153-162)；IKK抑制剂(卡琳(Karin)等人，药物发现自然评论(Nature Reviews Drug Discovery)(2004),3,17-26)和黄酮衍生物(美国专利申请案第2006/0105967号)，所有上述专利的所述揭示内容都以引用方式并入本文中。
奥那西普(可溶性TNF p55受体)在2005年停止使用。三个第III期临床试验报导，诊断出患者患有致死性败血症。随后实施风险-效益分析，从而停止临床试验。如上所述，本文中的实施例明确涵盖使用先前已显示具有有限的或不具有全身性释放、全身性毒性、较差PK特征或其组合的抗TNF剂。
止吐剂/中枢神经系统药剂
止吐剂可任选地与本文所揭示抗微生物剂调配物组合使用。止吐剂包括抗组胺药和中枢神经药剂，包括精神抑制剂、巴比妥酸盐、苯二氮卓和酚噻嗪。其它止吐剂包括：血清素受体拮抗剂，其包括多拉司琼(dolasetron)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、托烷司琼(tropisetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、和其组合；多巴胺拮抗剂，其包括多潘立酮(domperidone)、氟哌利多(properidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、异丙嗪(promethazine)、丙氯拉嗪和其组合；大麻酚，其包括屈大麻酚(dronabinol)、大麻隆(nabilone)、沙替维克(sativex)、和其组合；抗胆碱药，其包括东莨菪碱；和类固醇，其包括地塞米松；曲盐酸美苄胺(trimethobenzamine)、依米特尔(emetrol)、二异丙酚(propofol)、蝇蕈醇(muscimol)、和其组合。
任选地，中枢神经系统药剂和巴比妥酸盐可用于治疗经常伴随耳部病症发生的恶心和呕吐症状。在使用时，选择适宜巴比妥酸盐和/或中枢神经系统药剂来减轻或改善特定症状并且不造成可能的副作用(包括耳毒性)。此外，如上所述，将药物靶定至内耳的圆窗膜可减少因全身性投与这些药物而产生的可能副作用和毒性。巴比妥酸盐可用作中枢神经系统镇静剂，其包括阿洛巴比妥(allobarbital)、烯丙苯巴比妥(alphenal)、异戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、巴比沙隆(barnexaclone)、巴比妥(barbital)、溴烯比妥(brallobarbital)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、丁溴比妥(butallylonal)、丁巴比妥(butobarbital)、巴比土酸盐(corvalol)、巴豆基巴比妥(crotylbarbital)、环己巴比妥(cyclobarbital)、烯丙环戊烯巴比妥(cyclopal)、依沙比妥(ethallobarbital)、非巴氨酯(febarbamate)、庚巴比妥(heptabarbital)、己巴比妥(hexethal)、海索比妥(hexobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、甲基苯巴比妥(methylphenobarbital)、那可比妥(narcobarbital)、尼阿比妥(nealbarbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、扑米酮(primidone)、丙巴比妥(probarbital)、丙溴比妥(propallylonal)、普昔巴比妥(proxibarbital)、双环辛巴比妥(reposal)、司可巴比妥(secobarbital)、溴烯丙另戊巴比妥(sigmodal)、硫喷妥钠(sodium thiopental)、他布比妥(talbutal)、硫烯比妥(thialbarbital)、硫戊巴比妥(thiamylal)、硫巴比妥(thiobarbital)、仲丁硫巴比妥钠(thiobutabarbital)、妥那(tuinal)、哇洛凡(valofane)、戊烯比妥(vinbarbital)、乙烯比妥(vinylbital)、和其组合。
其它可任选地与本文所揭示抗微生物剂调配物结合使用的中枢神经系统药剂包括苯二氮卓或酚噻嗪。有用苯二氮卓包括(但不限于)地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、溴西泮(bromazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉卓酸(clorazepate)、溴替唑仑(brotizolam)、艾司唑仑(estazolam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazeparri)、氯普唑仑(loprazolam)、氯甲西泮(lormetazepam)、咪达唑仑(midazolam)、尼美西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、替马西泮(ternazepam)、三唑仑(triazolam)和其组合。酚噻嗪的实例包括丙氯拉嗪、氯丙嗪、丙嗪、三氟丙嗪(triflupromazine)、左美丙嗪(levopromazine)、甲氧异丙嗪(methotrimepramazine)、美索达嗪(mesoridazine)、硫利达嗪(thiroridazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)、氟哌噻吨(flupentixol)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、和其组合。
抗组胺药或组胺拮抗剂用于抑制组胺的释放或作用。靶定H1受体的抗组胺药可用于减轻或减少与AIED有关的恶心和呕吐症状、其它自身免疫性病症、以及炎症性病症。这些抗组胺药包括(但不限于)美克洛嗪、苯海拉明(diphenhydramine)、氯雷他定(loratadine)和喹硫平(quetiapine)。其它抗组胺药包括美吡拉敏(mepyramine)、哌罗克生(piperoxan)、安他唑啉(antazoline)、卡比沙明(carbinoxamine)、多西拉敏(doxylamine)、氯马斯汀(clemastine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、非尼拉敏(pheniramine)、扑尔敏(chlorphenamine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、赛克力嗪(cyclizine)、氯环利嗪(chlorcyclizine)、羟嗪(hydroxyzine)、异丙嗪、阿立马嗪(alimemazine)、阿利马嗪(trimeprazine)、赛庚啶(cyproheptadine)、阿扎他定(azatadine)、酮替芬(ketotifen)、奥沙米特(oxatomide)和其组合。
血小板活化因子拮抗剂
本发明还涵盖与本文所揭示抗微生物剂调配物组合使用的血小板活化因子拮抗剂。仅举例来说，血小板活化因子拮抗剂包括海风藤酮(kadsurenone)、风麦克素G(phomactin G)、人参皂苷、阿帕泛(apafant)(4-(2-氯苯基)-9-甲基-2[3(4-吗啉基)-3-丙醇-1-基[6H-噻吩[3.2-f[[1.2.4]三唑并]4,3-1]]1.4]二氮杂卓)、A-85783、BN-52063、BN-52021、BN-50730(四面体-4,7,8,10甲基-1(氯-1苯基)-6(甲氧基-4苯基-氨甲酰基)-9吡啶并[4’,3’-4,5]噻吩[3,2-f]三唑并-1,2,4[4,3-a]二氮杂卓-1,4)、BN 50739、SM-12502、RP-55778、Ro 24-4736、SR27417A、CV-6209、WEB 2086、WEB 2170、14-去氧穿心莲内酯、CL184005、CV-3988、TCV-309、PMS-601、TCV-309和其组合。
一氧化氮合成酶抑制剂
本发明还涵盖与本文所揭示抗微生物剂调配物组合使用的一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂。仅举例来说，NOS抑制剂包括氨基胍、1-氨基-2-羟基胍对甲苯硫酸盐、胍基乙基二硫醚(GED)、甲磺酸溴隐亭(Bromocriptine Mesylate)、地塞米松、NG,NG-二甲基-L-精氨酸、二盐酸盐、氯化二亚苯基碘鎓、2-乙基-2-异硫脲、氟哌啶醇、L-N5-(1-亚氨基乙基)鸟氨酸、MEG、S-甲基异硫脲硫酸盐(SMT)、S-甲基-L-硫代瓜氨酸、NG-单乙基-L-精氨酸、NG-单甲基-D-精氨酸、NG-硝基-L-精氨酸甲基酯、L-NIL、NG-硝基-L-精氨酸(L-NNA)、7-硝基吲唑、nNOS抑制剂I、1,3-PBITU、L-硫代瓜氨酸、NG-丙基-L-精氨酸、SKF-525A、TRIM、NG-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME)、MTR-105、L-NMMA、BBS-2、ONO-1714、和其组合。
其它额外活性剂
任选地与本文所揭示抗微生物剂调配物组合用于治病耳部病症的其它医药药剂包括已用于治疗相同病况的其它药剂，包括皮质类固醇；细胞毒性剂、胶原治疗剂、γ球蛋白、干扰素、和/或克帕松；和其组合。另外，任选地使用其它医药药剂治疗本文所揭示耳部病症(包括AIED、中耳炎、外耳炎、梅尼埃病、拉姆齐亨特综合症、耳梅毒和前庭神经元炎)的伴随症状，例如呕吐、头晕和全身不适。可将额外活性剂与本文所揭示组合物和调配物中的抗微生物剂一起调配，或者可将其通过替代递送模式单独投与。
活性剂的浓度
在一些实施例中，本文所述组合物中的活性医药成份以所述组合物的重量计具有以下浓度：介于约0.01％与约90％之间、介于约0.01％与约50％之间、介于约0.1％与约70％之间、介于约0.1％与约50％之间、介于约0.1％与约40％之间、介于约0.1％与约30％之间、介于约0.1％与约20％之间、介于约0.1％与约10％之间、或介于约0.1％与约5％之间的所述活性成份或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述组合物中的医药活性剂、或其医药上可接受的前药或盐以所述组合物的重量计具有以下浓度：介于约1％与约50％之间、介于约5％与约50％之间、介于约10％与约40％之间、或介于约10％与约30％之间的所述活性成份、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约70重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约60重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约50重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约40重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约30重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约20重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约15重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约10重量％的抗微生物剂。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约5重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约2.5重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约1重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约0.5重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约0.1重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物包含以所述调配物的重量计约0.01重量％的抗微生物剂、或其医药上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述调配物中的活性医药成份或其医药上可接受的前药或盐以所述调配物的体积计具有以下浓度：介于约0.1与约70mg/mL之间、介于约0.5mg/mL与约70mg/mL之间、介于约0.5mg/mL与约50mg/mL之间、介于约0.5mg/mL与约20mg/mL之间、介于约1mg与约70mg/mL之间、介于约1mg与约50mg/mL之间、介于约1mg/mL与约20mg/mL之间、介于约1mg/mL与约10mg/mL之间、或介于约1mg/mL与约5mg/mL之间的所述活性剂、或其医药上可接受的前药或盐。
耳部手术和植入物
在一些实施例中，本文所述医药调配物、组合物或器件与植入物(例如，耳蜗植入物)组合使用(例如，植入、短期使用、长期使用、或移出)。本文所用植入物包括内耳或中耳医疗器件，其实例包括耳蜗植入物、听力保护器件、听力改善器件、短电极、鼓膜造孔管、微假体或活塞样假体；针；干细胞移植物；药物递送器件；任一基于细胞的治疗；或诸如此类。在一些情形下，植入物用于经历听力损失的患者。在一些情形下，听力损失在出生时即已存在。在一些情形下，听力损失与诸如AIED、细菌性脑膜炎或诸如此类等病况有关，所述病况导致骨新生(osteoneogenesis)和/或神经损伤以及耳蜗结构快速闭塞和听力重度损失。
在一些情形下，植入物是耳中的免疫细胞或干细胞植入物。在一些情形下，植入物是小电子器件，其具有置于耳后的外部部分、和手术置于皮肤下的第二部分，其帮助重度耳聋或严重听力困难的人员感觉声音。举例来说，所述耳蜗医疗器件植入物绕过耳的受损部分并且直接刺激听觉神经。在一些情形下，耳蜗植入物用于单侧耳聋中。在一些情形下，耳蜗植入物用于双耳耳聋。
在一些实施例中，组合投与本文所述抗微生物组合物或器件与耳部干预(例如，鼓室内注射、镫骨切除术、鼓膜造孔术、医疗器件植入或基于细胞的移植)会延迟或预防由外部耳部干预(例如，耳中外部器件和/或单元的安装)引发的对耳部结构的侧损伤，例如，刺激、炎症和/或感染。在一些实施例中，组合投与本文所述抗微生物组合物或器件与植入物与单独植入物相比可更有效地恢复听力损失。
在一些实施例中，投与本文所述抗微生物组合物或器件会降低由潜伏病况(例如，细菌性脑膜炎、自身免疫性耳疾病(AIED))引发的对耳蜗结构的损伤，从而允许成功的耳蜗器件植入。在一些实施例中，结合投与本文所述组合物或器件与耳部手术、医疗器件植入和/或细胞移植会降低或预防与耳部手术、医疗器件植入和/或细胞移植有关的细胞损伤和/或炎症。
在一些实施例中，结合投与本文所述组合物或器件(例如，包含皮质类固醇的组合物或器件)与耳蜗植入物或干细胞移植物具有营养作用(例如，促进细胞健康生长和/或愈合植入物或移植物区域中的组织)。在一些实施例中，在耳部手术期间或在鼓室内注射程序期间，营养作用是期望的。在一些实施例中，在安装医疗器件之后或在细胞移植之后，营养作用是期望的。在一些所述实施例中，由耳蜗开窗术通过直接耳蜗注射或通过在圆窗上沉积投与本文所述抗微生物组合物或器件。在一些实施例中，医疗器件在植入耳中之前经本文所述组合物涂布。
在一些实施例中，投与消炎或免疫抑制组合物(例如，包含诸如皮质类固醇等免疫抑制剂的组合物)会减轻与耳部手术、植入医疗器件或细胞移植有关的炎症和/或感染。在一些情形下，用本文所述抗微生物调配物和/或本文所述消炎调配物灌注手术区域会减轻或消除手术后和/或植入后并发症(例如，炎症、细胞损伤、感染、骨新生或诸如此类)。在一些情形下，用本文所述调配物灌注手术区域会减小手术后或植入后恢复时间。
在一个方面中，本文所述调配物和其投与模式适合于对内耳室进行直接灌注的方法。因此，本文所述调配物可与耳部干预组合使用。在一些实施例中，耳部干预是植入程序(例如，在耳蜗中植入听力器件)。在一些实施例中，耳部干预是手术程序，作为非限制性实例，其包括耳蜗开窗术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、鼓膜造孔术、内淋巴球囊切开术或诸如此类。在一些实施例中，在耳部干预之前、在耳部干预期间、或在耳部干预之后或其组合，用本文所述调配物灌注内耳室。
在一些实施例中，在实施灌注与耳部干预的组合时，抗微生物组合物是即刻释放组合物(例如，包含环丙沙星的组合物)。在一些所述实施例中，本文所述即刻释放调配物是非增稠组合物并且实质上不含延长释放组份(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些所述实施例中，所述组合物含有占调配物低于5重量％的延长释放组份(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)在一些所述实施例中，所述组合物含有占调配物低于2重量％的延长释放组份(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)在一些所述实施例中，所述组合物含有占调配物低于1重量％的延长释放组份(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)在一些所述实施例中，用于灌注手术区域的本文所述组合物实质上不含胶凝性组份并且是即刻释放组合物。
在某些实施例中，在耳部干预之前(例如，在植入医疗器件或基于细胞的治疗之前)投与本文所述组合物。在某些实施例中，在耳部干预期间(例如，在植入医疗器件或基于细胞的治疗期间)投与本文所述组合物。在其它实施例中，在耳部干预之后(例如，在植入医疗器件或基于细胞的治疗之后)投与本文所述组合物。在一些所述实施例中，在耳部干预之后投与的本文所述组合物是中间释放或延长释放组合物(例如，包含抗生素的组合物、包含消炎剂的组合物、包含抗生素和消炎剂的组合物或诸如此类)并且含有本文所述胶凝性组份。在一些实施例中，植入物(例如，鼓膜造孔管)在插入耳中之前经本文所述组合物或器件涂布。
下文(表1)展示欲与本文所揭示调配物和器件一起使用的活性剂的实例。本文所述调配物或器件的任一者中使用一或多种活性剂。
用于本文所揭示调配物中的活性剂(包括所述活性剂的医药上可接受的盐、前药)
(表1)
一般灭菌方法
本文提供改善或减轻本文所述耳部病症的耳用组合物。本文进一步提供包含投与所述耳用组合物的方法。在一些实施例中，对组合物或器件进行灭菌。在本文所揭示的实施例内包括对本文所揭示的人用医药组合物或器件实施灭菌的工具和方法。目标是提供相对来说不含有引发感染的微生物的安全医药产品。美国食品药品管理局(U.S.Food and DrugAdministration)已在出版物“工业准则：通过无菌工艺生产的无菌产品(Guidance forIndustry:Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing)”(参见：http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm)中提供法规准则，所述出版物的全部内容以引用方式并入本文中。
本文所用的灭菌意指用来破坏或去除产品或包装中存在的微生物的方法。使用可用于对物体和组合物进行灭菌的任一适宜方法。可用于微生物灭活的方法包括(但不限于)施加极热、致死性化学品或γ辐射。在一些实施例中，制备耳用治疗调配物的方法包含对所述调配物实施选自以下的灭菌方法：加热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌或过滤灭菌。所用方法主要取决于欲进行灭菌的器件或组合物的性质。许多灭菌方法的详细说明阐述于雷明顿：药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)(利平科特·威廉斯和威尔金斯(Lippincott,Williams&Wilkins)出版)的第40章中，并且这一出版物中关于所述标的物的内容是以引用方式并入。
加热灭菌
许多方法可通过施加极热来进行灭菌。一种方法使用饱和蒸汽高压釜。在所述方法中，使至少121℃温度下的饱和蒸汽与欲进行灭菌的物体接触。热量直接转移到欲灭菌物体中的微生物中，或者通过加热欲灭菌水溶液的整体来使热量间接转移到微生物中。所述方法由于在灭菌过程中具有灵活性、安全性和经济性而得到广泛应用。
干热灭菌是用来在升高温度下杀灭微生物并实施去致热原的方法。所述方法是在适于将经HEPA过滤的无微生物空气加热到至少130℃至180℃的温度(用于灭菌过程)和至少230-250℃的温度(用于去致热原过程)的装置中进行。用以重建经浓缩或粉状调配物的水也经高压釜灭菌。在一些实施例中，本文所述调配物包含通过干式加热(例如，在130℃至140℃的内部粉末温度下加热约7至11小时，或在150℃至180℃的内部温度下加热1至2小时)进行灭菌的微粉化抗微生物剂(例如微粉化环丙沙星粉末)。
化学灭菌
化学灭菌方法是用于不耐受加热灭菌极端条件的产品的替代方式。在所述方法中，使用具有杀菌特性的多种气体和蒸气(例如环氧乙烷、二氧化氯、甲醛或臭氧)作为抗细胞凋亡剂。环氧乙烷具有杀菌活性是因为(例如)其能够用作反应性烷基化剂。因此，灭菌过程要求环氧乙烷蒸气与欲进行灭菌的产品直接接触。
辐射灭菌
辐射灭菌的一个优点是能够对许多类型的产品进行灭菌而不会发生热降解或其它损害。常用辐射是β辐射或者来自60Co源的γ辐射。γ辐射的穿透能力使得可使用其对包括溶液、组合物和不均匀混合物在内的许多产品类型进行灭菌。辐照的杀菌效应源自γ辐射与生物大分子间的相互作用。所述相互作用产生带电荷的物质和自由基。后续化学反应(例如重排和交联过程)会导致这些生物大分子丧失正常功能。任选地，本文所述调配物也可使用β辐照来进行灭菌。
过滤
过滤灭菌是用来去除但不破坏溶液中微生物的方法。使用滤膜来过滤热敏溶液。所述滤膜是混合纤维质酯(MCE)、聚二氟亚乙烯(PVF；也称为PVDF)或聚四氟乙烯(PTFE)的坚韧均质薄聚合物且孔径范围为0.1μm至0.22μm。任选地，使用不同滤膜对不种特征的溶液进行过滤。例如，PVF和PTFE膜非常适于对有机溶剂进行过滤，而水溶液是通过PVF或MCE膜来进行过滤。过滤装置可在多种规模中使用，从附接至注射器的单点使用可弃式滤膜直到供制造厂中使用的工业规模滤膜。滤膜是通过高压釜或化学灭菌来进行灭菌。膜过滤系统的验证是依照标准化方案(灭菌液体用滤膜的微生物学评估(MicrobiologicalEvaluation of Filters for Sterilizing Liquids)，第4卷，第3期，华盛顿特区：医疗工业制造商协会(Health Industry Manufacturers Association)，1981)来进行且涉及利用已知数量(大约107/cm2)的极小微生物(例如缺陷短波单胞菌(Brevundimonas diminuta)(ATCC 19146))来攻击滤膜。
任选地通过穿过滤膜来对医药组合物进行灭菌。包含纳米颗粒(美国专利第6,139,870号)或多层囊泡(理查德(Richard)等人，国际药剂学杂志(International Journalof Pharmaceutics)(2006),312(1-2):144-50)的调配物适于通过0.22μm滤膜过滤来进行灭菌而不破坏其有序结构。
在一些实施例中，本文所揭示方法包含借助过滤灭菌对调配物(或其组份)进行灭菌。在另一实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物包含颗粒，其中所述颗粒调配物适于过滤灭菌。在再一实施例中，所述颗粒调配物包含尺寸小于300nm、尺寸小于200nm、尺寸小于100nm的颗粒。在另一实施例中，耳可接受的调配物包含颗粒调配物，其中通过对前体组份溶液进行无菌过滤来确保颗粒的无菌性。在另一实施例中，耳可接受的调配物包含颗粒调配物，其中通过低温无菌过滤来确保颗粒调配物的无菌性。在再一实施例中，低温无菌过滤是在介于0℃与30℃之间、介于0℃与20℃之间、介于0℃与10℃之间、介于10℃与20℃之间、或介于20℃与30℃之间的温度下实施。
在另一实施例中，制备耳可接受的颗粒调配物的方法包含：在低温下通过灭菌滤膜对含有颗粒调配物的水溶液进行过滤；将无菌溶液冻干；和在投与前利用无菌水对颗粒调配物进行重建。在一些实施例中，将本文所述调配物制造为存于含有微粉化活性医药成份的单一小瓶调配物中的悬浮液。通过在无菌条件下混合无菌泊洛沙姆溶液与无菌微粉化活性成份(例如环丙沙星)和将调配物转移至无菌医药容器中来制备单一小瓶调配物。在一些实施例中，在分配和/或投与之前重新悬浮含有本文所述调配物的悬浮液形式的单一小瓶。
在具体实施例中，过滤和/或填充程序是在比本文所述调配物的凝胶温度(T凝胶)低约5℃的温度和低于100cP理论值的粘度下实施，以允许使用蠕动泵在合理时间内进行过滤。
在另一实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物包含纳米颗粒调配物，其中所述纳米颗粒调配物适于过滤灭菌。在再一实施例中，纳米颗粒调配物包含尺寸小于300nm、尺寸小于200nm或尺寸小于100nm的纳米颗粒。在另一实施例中，耳可接受的调配物包含微球体调配物，其中通过对前体有机溶液和水溶液进行无菌过滤来确保微球体的无菌性。在另一实施例中，耳可接受的调配物包含热可逆性凝胶调配物，其中通过低温无菌过滤来确保凝胶调配物的无菌性。在再一实施例中，低温无菌过滤是在介于0℃与30℃之间、或介于0℃与20℃之间、或介于0℃与10℃之间、或介于10℃与20℃之间、或介于20℃与30℃之间的温度下进行。在另一实施例中，制备耳可接受的热可逆性凝胶调配物的方法包含：在低温下通过灭菌滤膜对含有热可逆性凝胶组份的水溶液进行过滤；将无菌溶液冻干；和在投与前利用无菌水对热可逆性凝胶调配物进行重建。
在某些实施例中，将活性成份溶解于适宜媒剂(例如缓冲剂)中并且进行单独灭菌(例如通过热处理、过滤、γ辐射)。在一些情形下，以干燥状态对活性成份单独进行灭菌。在一些情形下，以悬浮液形式或胶体悬浮液形式对活性成份进行灭菌。在单独步骤中通过适宜方法(例如对冷却的赋形剂混合物进行过滤和/或辐照)对剩余赋形剂(例如，存在于耳用调配物中的流体凝胶组份)进行灭菌；随后在无菌条件下将经单独灭菌的两种溶液混合以提供最终的耳用调配物。在一些情形下，在即将投与本文所述调配物之前实施最终无菌混合。
在一些情形下，常用灭菌方法(例如，热处理(例如，在高压釜中)、γ辐照、过滤)可导致调配物中的聚合物组份(例如，热固性、胶凝性或粘膜粘着性聚合物组份)和/或活性剂不可逆降解。在一些情形下，如果所述调配物包含在过滤过程期间胶凝的触变聚合物，则不可能通过膜(例如，例如，0.2μM膜)过滤对耳用调配物进行灭菌。
因此，本文提供对耳用调配物进行灭菌的方法，所述方法可在灭菌过程期间防止聚合物组份(例如，热固性和/或胶凝性和/或粘膜粘着性聚合物组份)和/或活性剂降解。在一些实施例中，通过在所述调配物中使用缓冲剂组份的特定pH范围和胶凝剂的特定比例来减少或消除活性剂(例如，本文所述任一耳用治疗剂)的降解。在一些实施例中，所选适宜的胶凝剂和/或热固性聚合物允许通过过滤对本文所述调配物进行灭菌。在一些实施例中，在调配物中使用适宜的热固性聚合物和适宜的共聚物(例如，胶凝剂)与特定pH范围的组合使得可对所述调配物进行高温灭菌，并且实质上不降解治疗剂或聚合赋形剂。本文所提供灭菌方法的优点在于，在某些情形下，通过高压灭菌对调配物实施最终灭菌且活性剂和/或赋形剂和/或聚合物组份在灭菌步骤期间无任何损失，并且使得所述调配物基本上不含微生物和/或致热原。
微生物
本文提供改善或减轻本文所述耳部病症的耳可接受的组合物或器件。本文进一步提供包含投与所述耳用组合物的方法。在一些实施例中，所述组合物或器件实质上不含微生物。可接受的生物负荷或无菌水平基于界定治疗上可接受的组合物的适用标准，包括但不限于美国药典(United States Pharmacopeia)第<1111>及以下章节。例如，可接受的无菌水平(例如生物负荷)包括约10个菌落形成单位(cfu)/克调配物、约50cfu/克调配物、约100cfu/克调配物、约500cfu/克调配物或约1000cfu/克调配物。在一些实施例中，调配物的可接受的生物负荷水平或无菌性包括小于10cfu/mL、小于50cfu/mL、小于500cfu/mL或小于1000cfu/mL的微生物剂。另外，可接受的生物负荷水平或无菌性包括对指定的不良微生物剂的排除。举例来说，指定的不良微生物因子包括(但不限于)大肠杆菌(Escherichiacoli,E.coli)、沙门氏菌属(Salmonella sp.)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa,P.aeruginosa)和/或其它特定的微生物因子。
耳可接受的耳用治疗剂调配物的无菌性是根据美国药典第<61>章、第<62>章和第<71>章并通过无菌性保证方案来确认。无菌性保证质量控制、质量保证和验证过程的关键部分是无菌性测试方法。仅举例来说，无菌性测试是通过两种方法来进行。第一种方法是直接接种，其中将欲进行测试的组合物试样添加至生长培养基中并且将其培育长达21天时间。生长培养基的浊度指示污染度。此方法的缺点包括对整体材料的取样量较小，从而降低了灵敏度，并且主要是通过目测观察来检测微生物生长。一种替代方法是膜过滤无菌性测试。在此方法中，使一定体积的产品穿过小型膜滤纸。随后将所述滤纸置于培养基中以促进微生物生长。此方法因对整个整体产品进行取样而具有灵敏度较大的优点。任选地使用市售的密理博斯瑞特斯(Millipore Steritest)无菌性测试系统通过膜过滤无菌性测试进行的测定。对于乳霜或软膏的过滤测试，使用斯瑞特斯过滤系统(编号TLHVSL210)。对于乳液或粘度产品的过滤测试，使用斯瑞特斯过滤系统(编号TLAREM210或TDAREM210)。对于预填充注射器的过滤测试，使用斯瑞特斯过滤系统(编号TTHASY210)。对于以气溶胶或泡沫形式分配的材料的过滤测试，使用斯瑞特斯过滤系统(编号TTHVA210)。对于安瓿或小瓶中可溶性粉末的过滤测试，使用斯瑞特斯过滤系统(编号TTHADA210或TTHADV210)。
针对大肠杆菌和沙门氏菌属的测试包括使用在30℃至35℃下将乳糖肉汤培养液培育24小时至72小时，在麦康基(MacConkey)和/或EMB琼脂中培育18小时至24小时，和/或使用拉帕波特(Rappaport)培养基。针对绿脓杆菌检测的测试包括使用NAC琼脂。美国药典第<62>章进一步列举针对指定不良微生物的测试程序。
在某些实施例中，本文所述任一受控释放调配物在每克调配物中具有小于约60个菌落形成单位(CFU)、小于约50个菌落形成单位、小于约40个菌落形成单位或小于约30个菌落形成单位的微生物因子。在某些实施例中，将本文所述耳用调配物调配成与内淋巴和/或外淋巴等渗。
内毒素
本文提供改善或减轻本文所述耳部病症的耳用组合物。本文进一步提供包含投与所述耳用组合物的方法。在一些实施例中，所述组合物或器件实质上不含内毒素。灭菌过程的另一方面是去除杀灭微生物的副产物(下文称为“产物”)。去致热原过程自试样去除致热原。致热原是诱导免疫应答的内毒素或外毒素。内毒素的一个实例是在革兰氏阴性细菌细胞壁中发现的脂多糖(LPS)分子。尽管灭菌程序(例如高压灭菌或利用环氧乙烷处理)可杀灭细菌，但LPS残余物会诱发促炎症性免疫应答(例如脓毒性休克)。由于内毒素的分子大小可相差很大，因此内毒素的存在是以“内毒素单位”(EU)来表示。一个EU等效于100皮克大肠杆菌LPS。人类可对小到5EU/kg体重产生反应。生物负荷(例如微生物限制)和/或无菌性(例如内毒素水平)是以业内所公认的任何单位来表示。在某些实施例中，与常用的可接受的内毒素水平(例如，5EU/kg个体体重)相比，本文所述耳用组合物含有更低的内毒素水平(例如<4EU/kg个体体重)。在一些实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约5EU/kg个体体重。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约4EU/kg个体体重。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约3EU/kg个体体重。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约2EU/kg个体体重。
在一些实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物或器件具有小于约5EU/kg调配物。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约4EU/kg调配物。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约3EU/kg调配物。在一些实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约5EU/kg产物。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约1EU/kg产物。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约0.2EU/kg产物。在一些实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约5EU/g单位或产物。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约4EU/g单位或产物。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约3EU/g单位或产物。在一些实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约5EU/mg单位或产物。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约4EU/mg单位或产物。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约3EU/mg单位或产物。在某些实施例中，本文所述耳用组合物含有约1EU/mL至约5EU/mL调配物。在某些实施例中，本文所述耳用组合物含有约2EU/mL至约5EU/mL调配物、约3EU/mL至约5EU/mL调配物、或约4EU/mL至约5EU/mL调配物。
在某些实施例中，与常用的可接受的内毒素水平(例如，0.5EU/mL调配物)相比，本文所述耳用组合物或器件含有较低的内毒素水平(例如<0.5EU/mL调配物)。在一些实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物或器件具有小于约0.5EU/mL调配物。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约0.4EU/mL调配物。在其它实施例中，耳可接受的耳用治疗剂调配物具有小于约0.2EU/mL调配物。
仅举例来说，致热原检测是通过数种方法来进行。适宜的无菌性测试包括美国药典(USP)<71>无菌性测试(Sterility Tests)(第23版，1995年)中所述的测试。兔致热原测试和鲎阿米巴样细胞裂解物测试(Limulus amebocyte lysate test)二者均在美国药典第<85>章和第<151>章(USP23/NF 18，生物学测试(Biological Tests)，美国药典委员会(TheUnited States Pharmacopeial Convention)，洛克威尔(Rockville)，MD，1995)中进行了规定。已基于单细胞活化-细胞因子研发出了替代性致热原分析。已研发出适于质量控制应用的一致细胞系并且这些细胞系已显示能够检测已通过兔致热原测试和鲎阿米巴样细胞裂解物测试的试样的致热原性(塔克塔克(Taktak)等人，药学与药理学杂志(J.PharmPharmacol.)(1990),43:578-82)。在又一实施例中，对耳可接受的耳用治疗剂调配物实施去致热原。在再一实施例中，用于制造耳可接受的耳用治疗剂调配物的方法包含测试所述调配物的致热原性。在某些实施例中，本文所述调配物实质上不含致热原。
pH和实际容量渗透压
在一些实施例中，对本文所揭示耳用组合物或器件进行调配以提供与内耳液(例如内淋巴和/或外淋巴)相容的离子平衡。
在某些情形下，内淋巴和外淋巴的离子组成调节毛细胞的电化学冲动且由此调节听力。在某些情形下，沿耳部毛细胞传导的电化学冲动的改变会造成听力损失。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的改变会造成完全听力损失。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的改变会造成部分听力损失。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的改变会造成永久性听力损失。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的改变会造成暂时性听力损失。
在一些实施例中，对本文所揭示组合物或器件进行调配以不破坏内淋巴的离子平衡。在一些实施例中，本文所揭示组合物或器件具有与内淋巴相同或实质上相同的离子平衡。在一些实施例中，本文所揭示组合物或器件不会破坏内淋巴的离子平衡而造成部分或完全听力损失。在一些实施例中，本文所揭示组合物或器件不会破坏内淋巴的离子平衡而造成暂时性或永久性听力损失。
在一些实施例中，本文所揭示组合物或器件实质上不会破坏外淋巴的离子平衡。在一些实施例中，本文所揭示组合物或器件具有与外淋巴相同或实质上相同的离子平衡。在一些实施例中，本文所揭示组合物或器件不会造成部分或完全听力损失，这是因为所述组合物或器件不会破坏外淋巴的离子平衡。在一些实施例中，本文所揭示组合物或器件不会造成暂时性或永久性听力损失，这是因为所述组合物或器件不会破坏外淋巴的离子平衡。
本文所用“实际容量渗透压/重量渗透压”或“可递送容量渗透压/重量渗透压”意指通过以下测定的组合物或器件的容量渗透压/重量渗透压：测量活性剂和除胶凝剂和/或增稠剂(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、羧甲基纤维素或诸如此类)外的所有赋形剂的容量渗透压/重量渗透压。本文所揭示组合物或器件的实际容量渗透压是通过适宜方法(例如如维埃加斯(Viegas)等人，国际药学杂志(Int.J.Pharm.)，1998，160，157-162中所述冰点降低方法)来测量。在一些情形下，本文所揭示组合物或器件的容量渗透压是通过可在较高温度下测定组合物或器件的容量渗透压的蒸气压渗透压测定法(例如，蒸气压降低方法)测量。在一些情形下，蒸气压降低方法可于较高温度下测定包含胶凝剂(例如，热可逆性聚合物)的组合物或器件的容量渗透压，其中所述胶凝剂呈凝胶形式。
在一些实施例中，靶作用位点(例如，外淋巴)处的容量渗透压与本文所述组合物或器件的递送容量渗透压(即跨或渗入圆窗膜的材料的容量渗透压)大约相同。在一些实施例中，本文所述组合物或器件具有以下可递送容量渗透压：约150mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、约280mOsm/L至约370mOsm/L或约250mOsm/L至约320mOsm/L。
本文所揭示组合物或器件的实际重量渗透压为约100mOsm/kg至约1000mOsm/kg、约200mOsm/kg至约800mOsm/kg、约250mOsm/kg至约500mOsm/kg、或约250mOsm/kg至约320mOsm/kg、或约250mOsm/kg至约350mOsm/kg或约280mOsm/kg至约320mOsm/kg。在一些实施例中，本文所述组合物或器件具有以下实际容量渗透压：约100mOsm/L至约1000mOsm/L、约200mOsm/L至约800mOsm/L、约250mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、约250mOsm/L至约320mOsm/L、或约280mOsm/L至约320mOsm/L。
存在于内淋巴中的主要阳离子是钾。此外，内淋巴具有高浓度的带正电荷氨基酸。存在于外淋巴中的主要阳离子是钠。在某些情形下，内淋巴和外淋巴的离子组成调节毛细胞的电化学冲动。在某些情形下，内淋巴或外淋巴离子平衡的任何改变均会因改变沿耳部毛细胞传导的电化学冲动而导致听力损失。在一些实施例中，本文所揭示组合物不会破坏外淋巴的离子平衡。在一些实施例中，本文所揭示组合物具有与外淋巴相同或实质上相同的离子平衡。在一些实施例中，本文所揭示组合物不会破坏内淋巴的离子平衡。在一些实施例中，本文所揭示组合物具有与内淋巴相同或实质上相同的离子平衡。在一些实施例中，对本文所述耳用调配物进行调配以提供与内耳液(例如，内淋巴和/或外淋巴)相容的离子平衡。
内淋巴和外淋巴具有接近血液生理pH的pH。内淋巴的pH范围为约7.2至7.9；外淋巴的pH范围为约7.2至7.4。近端内淋巴的原位pH约为7.4，而远端内淋巴的pH约为7.9。
在一些实施例中，将本文所述组合物的pH调节(例如，通过使用缓冲剂)到与内淋巴相容的约5.5至9.0的pH范围。在具体实施例中，将本文所述组合物的pH调节到适合于外淋巴的约5.5至约9.0的pH范围。在一些实施例中，将本文所述组合物的pH调节到适合于外淋巴的约5.5至约8.0、约6至约8.0或约6.6至约8.0的范围。在一些实施例中，将本文所述组合物的pH调节到适合于外淋巴的约7.0-7.6的pH范围。
在一些实施例中，有用调配物还包括一或多种pH调节剂或缓冲剂。适宜的pH调节剂或缓冲剂包括(但不限于)乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其医药上可接受的盐和其组合或混合物。
在一个实施例中，当在本发明调配物中使用一或多种缓冲剂时，所述缓冲剂与(例如)医药上可接受的媒剂组合并且以(例如)范围为约0.1％至约20％、约0.5％至约10％的量存在于最终调配物中。在本发明某些实施例中，凝胶调配物中所包括缓冲剂的量使得凝胶调配物的pH不会干扰机体中的天然缓冲系统。
在一个实施例中，由于稀释剂可提供较稳定的环境，因此也使用其来使化合物稳定。在业内使用溶解于缓冲溶液中的盐(其也可提供pH控制或维持)作为稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
在一些实施例中，本文所述任一凝胶调配物的pH允许对凝胶调配物进行灭菌(例如通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如最终灭菌))且包含所述凝胶的医药药剂(例如抗微生物剂)或聚合物不发生降解。为了减少耳用药剂和/或凝胶聚合物在灭菌期间的水解和/或降解，将缓冲剂的pH设计为可在灭菌过程(例如，高温高压灭菌)期间将调配物的pH维持在7至8的范围内。
在具体实施例中，本文所述任一凝胶调配物的pH允许对凝胶调配物进行最终灭菌(例如通过热处理和/或高压灭菌)且包含所述凝胶的医药药剂(例如，抗微生物剂)或聚合物不发生降解。例如，为了减少耳用药剂和/或凝胶聚合物在高压灭菌期间的水解和/或降解，将缓冲剂的pH设计为可在升高温度下将调配物的pH维持在7至8的范围内。根据调配物中所用耳用药剂来使用任一适宜的缓冲剂。在一些情形下，由于TRIS的pKa随温度上升而以大约-0.03/℃降低且PBS的pKa随温度上升而以大约0.003/℃上升，因此在250℉(121℃)下进行高压灭菌会导致TRIS缓冲剂的pH显著降低(即，酸性更强)，而PBS缓冲剂的pH以显著较小的程度升高，因此导致耳用药剂在TRIS中的水解和/或降解远高于在PBS中的水解和/或降解。通过使用如本文所述的缓冲剂和聚合物添加剂(例如CMC)的适宜组合来降低耳用药剂的降解。
在一些实施例中，介于约5.0与约9.0之间、介于约5.5与约8.5之间、介于约6.0与约7.6之间、介于约7与约7.8之间、介于约7.0与约7.6之间、介于约7.2与约7.6之间、或介于约7.2与约7.4之间的调配物pH适于对本文所述耳用调配物进行灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。在具体实施例中，约6.0、约6.5、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约7.6的调配物pH适于对本文所述任一组合物进行灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。
在一些实施例中，调配物具有如本文所述的pH，且包括增稠剂(即，粘度增强剂)，其非限制性实例为(例如)本文所述纤维素基增稠剂。在一些情形下，添加第二聚合物(例如，增稠剂)和如本文所述的调配物pH允许对本文所述调配物进行灭菌且耳用调配物中的耳用药剂和/或聚合物组份不发生任何实质性降解。在一些实施例中，在具有如本文所述pH的调配物中，热可逆性泊洛沙姆与增稠剂的比率是约40:1、约35:1、约30:1、约25:1、约20:1、约15:1、约10:1或约5:1。例如，在某些实施例中，本文所述的持续释放和/或延长释放调配物包含泊洛沙姆407(普流尼克F127)与羧甲基纤维素(CMC)以约40:1、约35:1、约30:1、约25:1、约20:1、约15:1、约10:1或约5:1比率的组合。
在一些实施例中，热可逆性聚合物在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％。在一些实施例中，热可逆性聚合物在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约7.5％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约10％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约11％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约12％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约13％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约14％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约15％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约16％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约17％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约18％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约19％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约20％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约21％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约23％。在一些实施例中，热可逆性聚合物(例如普流尼克F127)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约25％。在一些实施例中，增稠剂(例如，胶凝剂)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约1％、5％、约10％或约15％。在一些实施例中，增稠剂(例如，胶凝剂)在本文所述任一调配物中的量占所述调配物总重量的约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％。
在一些实施例中，本文所述医药调配物在pH方面可在以下任一时间段内保持稳定：至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、或至少约6个月。在其它实施例中，本文所述调配物的pH稳定至少约1周时间段。本文也阐述pH可稳定至少约1个月时间的调配物。
张度剂
一般来说，内淋巴的重量渗透压高于外淋巴。例如，内淋巴的重量渗透压为约304mOsm/kg H2O，而外淋巴的重量渗透压为约294mOsm/kg H2O。在某些实施例中，向本文所述调配物中添加使耳用调配物的实际重量渗透压为以下的量的张度剂：约100mOsm/kg至约1000mOsm/kg、约200mOsm/kg至约800mOsm/kg、约250mOsm/kg至约500mOsm/kg、或约250mOsm/kg至约350mOsm/kg或约280mOsm/kg至约320mOsm/kg。在一些实施例中，本文所述调配物具有以下实际容量渗透压：约100mOsm/L至约1000mOsm/L、约200mOsm/L至约800mOsm/L、约250mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、约280mOsm/L至约320mOsm/L或约250mOsm/L至约320mOsm/L。
在一些实施例中，将本文所述任一调配物的可递送容量渗透压设计为与靶定耳部结构(例如，内淋巴、外淋巴或诸如此类)等渗。在具体实施例中，将本文所述耳用组合物调配成在靶作用位点处的所递送适合于外淋巴的容量渗透压为约250mOsm/L至约320mOsm/L且优选地为约270mOsm/L至约320mOsm/L。在具体实施例中，将本文所述耳用组合物调配成在靶作用位点处的所递送适合于外淋巴的重量渗透压为约250mOsm/kg H2O至约320mOsm/kg H2O；或重量渗透压为约270mOsm/kg H2O至约320mOsm/kg H2O。在具体实施例中，所述调配物的可递送容量渗透压/重量渗透压(即在不存在凝胶剂或增稠剂(例如热可逆性凝胶聚合物)时的容量渗透压/重量渗透压)是通过(例如)使用适宜的盐浓缩物(例如，钾盐或钠盐浓缩物)或使用张度剂来调节，从而使调配物在递送于靶位点处时与内淋巴相容和/或外淋巴相容(即与内淋巴和/或外淋巴等渗)。由于不同量的水与聚合物的单体单元缔合，所以包含热可逆性凝胶聚合物的调配物的容量渗透压是不可靠量度。调配物的实际容量渗透压(即在不存在胶凝剂或增稠剂(例如热可逆性凝胶聚合物)时的容量渗透压)是可靠量度并且是通过任一适宜方法(例如，冰点降低方法、蒸气降低方法)来测量。在一些情形下，本文所述调配物提供在投与时对内耳环境造成最低干扰并且对哺乳动物造成最小不适(例如眩晕和/或恶心)的可递送容量渗透压(例如，在靶位点(例如外淋巴)处)。
在一些实施例中，本文所述任一调配物与外淋巴和/或内淋巴等渗。通过添加张度剂提供等渗调配物。适宜的张度剂包括(但不限于)任一医药上可接受的糖、盐或其任何组合或混合物，例如但不限于右旋糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠和其它电解质。在一些实施例中，张度剂不具有耳毒性。
有用的耳用组合物以使所述组合物的重量渗透压达到可接受范围内所需的量包括一或多种盐。所述盐包括具有以下离子的盐：钠阳离子、钾阳离子或铵阳离子和氯阴离子、柠檬酸根阴离子、抗坏血酸根阴离子、硼酸根阴离子、磷酸根阴离子、碳酸氢根阴离子、硫酸根阴离子、硫代硫酸根阴离子或亚硫酸氢根阴离子；适宜盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢纳和硫酸铵。
在一些实施例中，本文所述调配物具有如本文所述的pH和/或实际容量渗透压，且活性医药成份具有以下浓度：介于约1μM与约10μM之间、介于约1mM与约100mM之间、介于约0.1mM与约100mM之间、介于约0.1mM与约100nM之间。在一些实施例中，本文所述调配物具有如本文所述的pH和/或实际容量渗透压，且活性医药成份以所述调配物的重量计具有以下浓度：介于约0.01％至约20％之间、介于约0.01％至约10％之间、介于约0.01％至约7.5％之间、介于约0.01％至6％之间、介于约0.01％至5％之间、介于约0.1％至约10％之间、或介于约0.1％至约6％之间的所述活性成份。在一些实施例中，本文所述调配物具有如本文所述的pH和/或实际容量渗透压，且以所述调配物的体积计活性医药成份浓度介于约0.1mg/mL与约70mg/mL之间、介于约1mg与约70mg/mL之间、介于约1mg与约50mg/mL之间、介于约1mg/mL与约20mg/mL之间、介于约1mg/mL至约10mg/mL之间、介于约1mg/mL与约5mg/mL之间、或介于约0.5mg/mL至约5mg/mL之间的活性剂。在一些实施例中，本文所述调配物具有如本文所述的pH和/或实际容量渗透压，且以所述调配物的体积计活性医药成份浓度介于约1μg/mL与约500μg/mL之间、介于约1μg/mL与约250μg/mL之间、介于约1μg与约100μg/mL之间、介于约1μg/mL与约50μg/mL之间、或介于约1μg/mL与约20μg/mL之间的活性剂。
粒径
使用粉碎技术来增加表面积和/或调节调配物的溶解特性。也使用其来使本文所述任一调配物的平均粒径分布(PSD)(例如，微米级颗粒、纳米级颗粒或诸如此类)维持一致。在一些实施例中，本文所述任一调配物包含多微粒，即，多种粒径(例如，微粉化颗粒、纳米级颗粒、非定尺寸颗粒、胶体颗粒)；即所述调配物是多微粒调配物。在一些实施例中，本文所述任一调配物包含一或多种多微粒(例如，微粉化)治疗剂。微粉化是降低固体材料的平均粒径的方法。微粉化颗粒的直径为约微米级至约纳米级。在一些实施例中，微粉化固体中颗粒的平均直径为约0.5μm至约500μm。在一些实施例中，微粉化固体中颗粒的平均直径为约1μm至约200μm。在一些实施例中，微粉化固体中颗粒的平均直径为约2μm至约100μm。在一些实施例中，微粉化固体中颗粒的平均直径为约3μm至约50μm。在一些实施例中，微粒微粉化固体包含小于约5微米、小于约20微米和/或小于约100微米的粒径。在一些实施例中，相对于包含非多微粒(例如非微粉化)抗微生物剂的调配物，使用微粒(例如，微粉化颗粒)抗微生物剂允许自本文所述任一调配物延长和/或持续释放抗微生物剂。在一些情形下，自1mL注射器射出含有多微粒(例如微粉化)抗微生物剂的调配物，所述注射器配备有无任何堵塞或阻塞的27G针头。
在一些情形下，本文所述任一调配物中的任一颗粒均为经涂布颗粒(例如，经涂布微粉化颗粒、纳米颗粒)和/或微球体和/或脂质体颗粒。举例来说，粉碎技术包括研碎、研磨(例如，气磨式研磨(喷射研磨)、球磨)、凝聚、复凝聚、高压均质化、喷雾干燥和/或超临界流体结晶。在一些情形下，颗粒是通过机械冲击(例如，通过锤磨机、球磨机和/或针磨机)来分级。在一些情形下，颗粒是通过流体能量(例如，通过螺旋喷射磨机、环形喷射磨机和/或流化床喷射磨机)来分级。在一些实施例中，本文所述调配物包含结晶颗粒和/或各向同性颗粒。在一些实施例中，本文所述调配物包含非晶形颗粒和/或各向异性颗粒。在一些实施例中，本文所述调配物包含治疗剂颗粒，其中所述治疗剂是治疗剂的游离碱或盐或前药、或其任一组合。
在一些实施例中，本文所述调配物包含一或多种抗微生物剂，其中所述抗微生物剂包含纳米微粒。在一些实施例中，本文所述调配物包含任选地经受控释放赋形剂涂布的抗微生物剂珠粒(例如万古霉素珠粒)。在一些实施例中，本文所述调配物包含经制粒和/或粉碎并且经受控释放赋形剂涂布的抗微生物剂；随后任选地将经制粒涂布的抗微生物剂微粒微粉化和/或调配于本文所述组合物的任一者中。
在一些情形下，应用本文所述程序使用呈中性分子形式的抗微生物剂、与所述抗微生物剂的游离酸或游离碱和/或盐的组合来制备脉冲释放耳用药剂调配物。在一些调配物中，应用本文所述任一程序使用微粉化抗微生物剂(和/或其盐或前药)与经涂布颗粒(例如，纳米颗粒、脂质体、微球体)的组合来制备脉冲释放耳用药剂调配物。或者，通过以下方式来达成脉冲释放特性：借助环糊精、表面活性剂(例如，泊洛沙姆(407、338、188)、吐温(80、60、20、81)、PEG-氢化蓖麻油)、共溶剂(例如N-甲基-2-吡咯烷酮)或诸如此类使高达20％递送剂量的抗微生物剂(例如，微粉化抗微生物剂、其游离碱、游离酸或盐或前药；多微粒抗微生物剂、其游离碱、游离酸或盐或前药)溶解并应用本文所述任一程序来制备脉冲释放调配物。
在具体实施例中，本文所述任一耳相容性调配物包含一或多种微粉化医药药剂(例如抗微生物剂)。在一些所述实施例中，微粉化医药药剂包含微粉化颗粒、经涂布(例如，具有延长释放涂层)微粉化颗粒或其组合。在一些所述实施例中，包含微粉化颗粒、经涂布微粉化颗粒或其组合的微粉化医药药剂包含呈中性分子、游离酸、游离碱、盐、前药或其任一组合的抗微生物剂。在某些实施例中，本文所述医药组合物包含微粉化粉末形式的抗微生物剂。在某些实施例中，本文所述医药组合物包含呈微粉化抗微生物剂粉末形式的抗微生物剂。
借助包括固体、液体或凝胶基质在内的任一类型的基质将本文所述多微粒和/或微粉化抗微生物剂递送至耳部结构(例如内耳)。在一些实施例中，通过鼓室内注射借助包括固体、液体或凝胶基质在内的任一类型的基质将本文所述多微粒和/或微粉化抗微生物剂递送至耳部结构(例如内耳)。
可调释放特征
活性剂自本文所述任一调配物、组合物或器件的释放任选地可调至期望释放特征。在一些实施例中，本文所述组合物是实质上不含胶凝性组份的溶液。在所述情形下，所述组合物可基本上即刻释放活性剂。在一些所述实施例中，所述组合物用于(例如)在手术期间灌注耳部结构。
在一些实施例中，本文所述组合物是实质上不含胶凝性组份的溶液并且包含微粉化耳用药剂(例如，皮质类固醇、抗微生物剂或诸如此类)。在一些所述实施例中，所述组合物可释放活性剂约2天至约4天。在一些实施例中，本文所述组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)并且可释放活性剂约1天至约3天的时间段。在一些实施例中，本文所述组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)并且可释放活性剂约1天至约5天的时间段。在一些实施例中，本文所述组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)并且可释放活性剂约2天至约7天的时间段。
在一些实施例中，本文所述组合物包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)与微粉化耳用药剂的组合并且提供较长时间段的延长持续释放。在一些实施例中，本文所述组合物包含约14-17％胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)和微粉化耳用药剂，并且可延长持续释放约1周至约3周的时间段。在一些实施例中，本文所述组合物包含约18-21％胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)和微粉化耳用药剂，并且可延长持续释放约3周至约6周的时间段。
因此，胶凝剂在组合物中的量、和耳用药剂的粒径可调节以使组合物中的耳用药剂具有期望释放特性。
本文所述包含微粉化耳用药剂的组合物与包含非微粉化耳用药剂的组合物相比提供较长时间段的延长释放。在一些情形下，微粉化耳用药剂通过缓慢降解稳定供应(例如+/-20％)活性剂并且用作活性剂的储存剂；所述储存效应会增大耳用药剂在耳中的停留时间。在具体实施例中，活性剂(例如微粉化活性剂)的适宜粒径与胶凝剂在组合物中的量组合的选择提供可调的延长释放特征，其使得可经数小时、数天、数周或数月的时间段释放活性剂。
在一些实施例中，对本文所述任一调配物的粘度进行设计以提供自耳相容性凝胶适宜速率的释放。在一些实施例中，增稠剂(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)的浓度提供可调的平均溶解时间(MDT)。MDT与活性剂自本文所述组合物或器件的释放速率成反比。根据实验，任选地将释放的耳用药剂拟合至科斯迈耶-派普斯(Korsmeyer-Peppas)方程式中
其中Q是时间t时释放的耳用药剂的量，Qα是耳用药剂的释放总量，k是第n级释放常数，n是与溶解机制有关的无因次数且b是轴截距，其是初始突释机制的特征，其中n＝1是腐蚀控制机制的特征。平均溶解时间(MDT)是药物分子在释放之前停留在基质中的不同时间段的和除以总分子数的值，且是任选地通过下式来计算：
例如，组合物或器件的平均溶解时间(MDT)与胶凝剂(例如泊洛沙姆)的浓度之间的线性关系表明，耳用药剂是由于聚合物凝胶(例如泊洛沙姆)腐蚀而非通过扩散来释放。在另一实例中，非线性关系表明耳用药剂是通过扩散和/或聚合物凝胶降解的组合来释放。在另一实例中，组合物或器件的凝胶消除时间过程越快(活性剂释放越快)，则表明平均溶解时间(MDT)越短。测试胶凝性组份和/或活性剂在组合物中的浓度以测定MDT的适宜参数。在一些实施例中，也测试注射体积以测定临床前和临床研究的适宜参数。凝胶强度和活性剂浓度会影响耳用药剂自组合物的释放动力学。于低泊洛沙姆浓度下，消除速率加速(MDT较低)。组合物或器件中耳用药剂浓度增大会延长耳用药剂在耳中的停留时间和/或MDT。
在一些实施例中，本文所述组合物或器件的泊洛沙姆的MDT是至少6小时。在一些实施例中，本文所述组合物或器件的泊洛沙姆的MDT是至少10小时。
在一些实施例中，本文所述组合物或器件的活性剂的MDT是约30小时至约48小时。在一些实施例中，本文所述组合物或器件的活性剂的MDT是约30小时至约96小时。在一些实施例中，本文所述组合物或器件的活性剂的MDT是约30小时至约1周。在一些实施例中，本文所述组合物或器件的MDT是约1周至约6周。
在一些实施例中，活性剂在本文所述组合物或器件中的平均停留时间(MRT)是约20小时至约48小时。在一些实施例中，本文所述组合物或器件的活性剂的MRT是约20小时至约96小时。在一些实施例中，本文所述组合物或器件的活性剂的MRT是约20小时至约1周。
在一些实施例中，活性剂的MRT是约20小时。在一些实施例中，活性剂的MRT是约30小时。在一些实施例中，活性剂的MRT是约40小时。在一些实施例中，活性剂的MRT是约50小时。在一些实施例中，活性剂的MRT是约60小时。在一些实施例中，活性剂的MRT是约70小时。在一些实施例中，活性剂的MRT是约80小时。在一些实施例中，活性剂的MRT是约90小时。在一些实施例中，活性剂的MRT是约1周。在一些实施例中，活性剂的MRT是约90小时。在一些实施例中，本文所述组合物或器件的MRT是约1周至约6周。在一些实施例中，活性剂的MRT是约1周。在一些实施例中，活性剂的MRT是约2周。在一些实施例中，活性剂的MRT是约3周。在一些实施例中，活性剂的MRT是约4周。在一些实施例中，活性剂的MRT是约5周。通过使用本文所述程序测量耳用药剂在外淋巴中的浓度针对每一调配物测定耳用药剂的半衰期和耳用药剂的平均停留时间。
在某些实施例中，与非受控释放耳用调配物的调配物相比，本文所述任一受控释放耳用调配物可增加耳用药剂的暴露量并将耳部流体(例如，内淋巴和/或外淋巴)的曲线下面积(AUC)增加约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施例中，与非受控释放耳用调配物的调配物相比，本文所述任一受控释放耳用调配物可增加耳用药剂的暴露时间并将耳部流体(例如，内淋巴和/或外淋巴)的Cmax降低约40％、约30％、约20％或约10％。在某些实施例中，与非受控释放耳用调配物的调配物相比，本文所述任一受控释放耳用调配物可改变(例如降低)Cmax与Cmin的比率。在某些实施例中，与非受控释放耳用调配物的调配物相比，本文所述任一受控释放耳用调配物可增加耳用药剂的暴露量并将耳用药剂的浓度高于Cmin的时长增加约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些情形下，本文所述受控释放调配物可延迟到达Cmax的时间。在某些情形下，受控稳定释放药物可延长药物浓度保持高于Cmin的时间。在一些实施例中，本文所述耳用组合物可延长药物在内耳中的停留时间并且提供稳定药物暴露特性。在一些情形下，活性剂在组合物中的浓度增大可使清除过程饱和并且可达到更快速且稳定的状态。
在某些情形下，在药物的药物暴露量(例如，在内淋巴或外淋巴中的浓度)达到稳态后，所述药物在内淋巴或外淋巴中的浓度在或大约在治疗剂量下保持一段延长时间(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天或1周、3周、6周、2个月)。在一些实施例中，自本文所述受控释放调配物释放的活性剂的稳态浓度是自非受控释放调配物的调配物释放的活性剂稳态浓度的约5倍至约20倍。在一些实施例中，自本文所述受控释放调配物释放的活性剂的稳态浓度是自非受控释放调配物的调配物释放的活性剂稳态浓度的约20倍至约50倍。图5展示活性剂自四种组合物的预测可调释放。
医药调配物
本文提供包括至少一种抗微生物剂和一或多种医药上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂的医药组合物或器件。在一些实施例中，所述医药组合物包括其它医疗或医药药剂、载剂、佐剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其它实施例中，医药组合物还含有其它治疗物质。
在一些实施例中，本文所述组合物或器件包括染料以在施用时帮助增强凝胶的可视性。在一些实施例中，与本文所述耳可接受的组合物或器件相容的染料包括伊文思蓝(Evans blue)(例如占耳用调配物总重量的0.5％)、亚甲蓝(Methylene blue)(例如占耳用调配物总重量的1％)、异舒泛蓝(Isosulfan blue)(例如占耳用调配物总重量的1％)、锥虫蓝(Trypan blue)(例如占耳用调配物总重量的0.15％)、和/或吲哚花青绿(indocyaninegreen)(例如25mg/瓶)。本发明也涵盖与以下染料一起使用本文所述任一耳用调配物：其它常用染料(例如FD&C红40、FD&C红3、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3)、荧光染料(例如异硫氰酸荧光素、罗丹明(rhodamine)、阿莱克斯荧光剂(Alexa Fluor)、德莱特荧光剂(DyLight Fluors))和/或在结合诸如MRI、CAT扫描、PET扫描或诸如此类等非侵入性成像技术时可见的染料(例如钆基MRI染料、碘基染料、钡基染料或诸如此类)。与本文所述任一调配物或组合物相容的其它染料列示于西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)的染料目录中(其所述揭示内容以引用方式并入本文中)。
在一些实施例中，使用机械或成像器件来监测或测量听力、平衡或其它耳部病症。例如，所述实施例范围内明确涵盖磁共振成像(MRI)器件，其中所述MRI器件(例如，3特斯拉(Tesla)MRI器件)能够评估梅尼埃病的进展并利用本文所揭示医药调配物进行后续治疗。还涵盖与本文所述任一耳相容性组合物或器件和/或本文所述任一机械或成像器件一起使用的钆基MRI染料、碘基染料、钡基染料或诸如此类。在某些实施例中，组合使用钆水合物与MRI和/或本文所述任一医药组合物或器件以评价疾病严重性(例如，内淋巴积水的尺寸)、内耳中的调配物渗入、和/或医药调配物/器件在本文所述耳部疾病(例如梅尼埃病)中的治疗有效性。
通过定位组合物或器件与蜗窗嵴、圆窗、鼓室腔、鼓膜、中耳或外耳接触来投与本文所述任一医药组合物或器件。
在本文所述耳可接受的受控释放抗微生物剂医药调配物的一个具体实施例中，在凝胶基质中提供抗微生物剂，在本文中也称作“耳可接受的凝胶调配物”、“内耳可接受的凝胶调配物”、“中耳可接受的凝胶调配物”、“外耳可接受的凝胶调配物”、“耳用凝胶调配物”或其变化形式。凝胶调配物的所有组份均必须与靶定耳部结构相容。此外，凝胶调配物可将抗微生物剂受控释放至靶定耳部结构内的期望部位；在一些实施例中，凝胶调配物还具有将抗微生物剂递送至期望靶部位的即刻释放或快速释放组份。在其它实施例中，凝胶调配物具有递送抗微生物剂的持续释放组份。在一些实施例中，凝胶调配物包含多微粒(例如微粉化)抗微生物剂。在一些实施例中，耳用凝胶调配物是生物可降解的。在其它实施例中，耳用凝胶调配物包括粘膜粘着性赋形剂，从而允许粘着至圆窗膜的外粘膜层。在其它实施例中，耳用凝胶调配物包括渗透促进剂赋形剂。
在其它实施例中，耳用凝胶调配物含有足以提供以下粘度的粘度增强剂：介于约500厘泊与1,000,000厘泊之间、介于约750厘泊与1,000,000厘泊之间、介于约1000厘泊与1,000,000厘泊之间、介于约1000厘泊与400,000厘泊之间、介于约2000厘泊与100,000厘泊之间、介于约3000厘泊与50,000厘泊之间、介于约4000厘泊与25,000厘泊之间、介于约5000厘泊与20,000厘泊之间、或介于约6000厘泊与15,000厘泊之间。在一些实施例中，耳用凝胶调配物含有足以提供介于约50,0000厘泊与1,000,000厘泊之间的粘度的粘度增强剂。
在一些实施例中，本文所述组合物或器件在体温下为低粘度组合物或器件。在一些实施例中，低粘度组合物或器件含有约1％至约10％粘度增强剂(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施例中，低粘度组合物或器件含有约2％至约10％粘度增强剂(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施例中，低粘度组合物或器件含有约5％至约10％粘度增强剂(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施例中，低粘度组合物或器件实质上不含粘度增强剂(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施例中，本文所述低粘度抗微生物组合物或器件提供约100cP至约10,000cP的表观粘度。在一些实施例中，本文所述低粘度抗微生物组合物或器件提供约500cP至约10,000cP的表观粘度。在一些实施例中，本文所述低粘度抗微生物组合物或器件提供约1000cP至约10,000cP的表观粘度。在一些实施例中，组合投与低粘度抗微生物组合物或器件与外耳干预，例如，包括但不限于中耳手术、内耳手术、鼓膜造孔术、耳蜗开窗术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术或诸如此类的手术程序。在一些所述实施例中，在耳部干预期间投与低粘度抗微生物组合物或器件。在其它所述实施例中，在耳部干预之前投与低粘度抗微生物组合物或器件。
在一些实施例中，本文所述组合物或器件在体温下是高粘度组合物或器件。在一些实施例中，高粘度组合物或器件含有约10％至约25％粘度增强剂(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施例中，高粘度组合物或器件含有约14％至约22％粘度增强剂(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施例中，高粘度组合物或器件含有约15％至约21％粘度增强剂(例如，胶凝性组份，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施例中，本文所述高粘度抗微生物组合物或器件提供约100,000cP至约1,000,000cP的表观粘度。在一些实施例中，本文所述高粘度抗微生物组合物或器件提供约150,000cP至约500,000cP的表观粘度。在一些实施例中，本文所述高粘度抗微生物组合物或器件提供约250,000cP至约500,000cP的表观粘度。在一些所述实施例中，高粘度组合物或器件在室温下为液体并且在大约介于室温与体温(包括严重发热的个体，例如高达约42℃)之间的温度下发生胶凝。在一些实施例中，投与抗微生物高粘度组合物或器件作为治疗本文所述耳部疾病或病况的单一疗法。在一些实施例中，组合投与高粘度抗微生物组合物或器件与外耳干预，例如，包括但不限于中耳手术、内耳手术、鼓膜造孔术、耳蜗开窗术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术或诸如此类的手术程序。在一些实施例中，在耳部干预之后投与高粘度抗微生物组合物或器件。在其它所述实施例中，在耳部干预之前投与高粘度抗微生物组合物或器件。
在其它实施例中，本文所述内耳用医药调配物进一步提供耳可接受的水凝胶；在其它实施例中，耳用医药调配物提供耳可接受的微球体或微粒；在其它实施例中，耳用医药调配物提供耳可接受的脂质体。在一些实施例中，耳用医药调配物提供耳可接受的泡沫；在其它实施例中，耳用医药调配物提供耳可接受的涂剂；在其它实施例中，耳用医药调配物提供耳可接受的原位形成性海绵状材料。在一些实施例中，耳用医药调配物提供耳可接受的溶剂释放凝胶。在一些实施例中，耳用医药调配物提供光化辐射可固化凝胶。其它实施例在耳用医药调配物中包括热可逆性凝胶，以使得在室温下或低于室温下制备凝胶后，所述调配物是流体，但在将凝胶施加至内耳和/或中耳靶部位(包括鼓室腔、圆窗膜或蜗窗嵴)中或附近后，耳用医药调配物将变硬或硬化为凝胶样物质。
在其它或替代性实施例中，耳用凝胶调配物能够通过鼓室内注射投与圆窗膜上或附近。在其它实施例中，通过在圆窗或蜗窗嵴区域中或附近实施耳后切入和手术操作形成入口来将耳用凝胶调配物投与至圆窗或蜗窗嵴上或附近。或者，通过注射器和针头来施加耳用凝胶调配物，其中将所述针头插入穿过鼓室膜并导引至圆窗或蜗窗嵴区域。随后将耳用凝胶调配物沉积于圆窗或蜗窗嵴上或附近用于局部治疗自身免疫性耳部病症。在其它实施例中，通过植入患者中的微导管来施加耳用凝胶调配物，并且在其它实施例中，通过泵器件将所述调配物投与至圆窗膜上或附近。在其它实施例中，通过微注射器件将耳用凝胶调配物施加于圆窗膜处或附近。在其它实施例中，将耳用凝胶调配物施加于鼓室腔中。在一些实施例中，将耳用凝胶调配物施加于鼓膜上。在其它实施例中，将耳用凝胶调配物施加于耳道上或其中。
在其它具体实施例中，本文所述任一医药组合物或器件包含液体基质(例如，用于鼓室内注射的液体组合物、或耳用滴剂)中的多微粒抗微生物剂。在某些实施例中，本文所述任一医药组合物包含固体基质中的多微粒抗微生物剂。
受控释放调配物
一般来说，受控释放药物调配物使得可对药物释放在体内的释放部位和释放时间进行控制。本文所述受控释放是指即刻释放、延迟释放、持续释放、延长释放、可变释放、脉动释放和双模态释放。受控释放可提供许多优点。首先，医药药剂的受控释放使得可进行较少频率的投药并因此使重复治疗最小化。第二，受控释放治疗可达成更有效的药物利用并使残余的化合物更少。第三，通过在患病部位放置递送器件或调配物，受控释放可达成局部药物递送。此外，受控释放使得可投与和释放两种或更多种不同的药物并且每种药物均具有独特的释放特性，或使得可通过单一剂量单位以不同速率或经不同持续时间释放相同的药物。
因此，本文所揭示实施例的一个方面提供受控释放抗微生物剂耳可接受的组合物或器件用于治疗自身免疫性病症、感染和/或炎症性病症。本文所揭示组合物和/或调配物和/或器件的受控释放方面是通过多种试剂来赋予，所述试剂包括但不限于用于内耳或其它耳部结构的可接受赋形剂、试剂或材料。仅举例来说，所述赋形剂、试剂或材料包括耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增强剂、耳可接受的凝胶、耳可接受的涂剂、耳可接受的泡沫、耳可接受的干凝胶、耳可接受的微球体或微粒、耳可接受的水凝胶、耳可接受的原位形成性海绵状材料、耳可接受的光化辐射可固化凝胶、耳可接受的溶剂释放凝胶、耳可接受的脂质体、耳可接受的纳米囊或纳米球、耳可接受的热可逆性凝胶或其组合。
耳可接受的凝胶
人们已经以各种方式对凝胶(有时称为胶状物)进行定义。例如，美国药典将凝胶定义为由无机小颗粒构成的悬浮液或与液体相互渗透的有机大分子组成的半固体系统。凝胶包括单相或二相系统。单相凝胶是由均匀分布于整个液体中的有机大分子组成的，其分布方式使得在分散的大分子与液体之间不存在明显的界限。一些单相凝胶是由合成大分子(例如，卡波姆)或由天然胶(例如，黄蓍胶)制得。在一些实施例中，单相凝胶通常为水性，但也可使用醇和油制得。二相凝胶由离散小颗粒网络组成。
也可将凝胶分类为疏水性凝胶或亲水性凝胶。在某些实施例中，疏水性凝胶基质由具有聚乙烯的液体石蜡或经二氧化硅胶体凝胶化的脂肪油、或铝皂或锌皂组成。相反，亲水性凝胶基质一般由经适宜胶凝剂(例如，黄蓍胶、淀粉、纤维素衍生物、羧乙烯聚合物和硅酸镁铝)凝胶化的水、甘油或丙二醇组成。在某些实施例中，本文所揭示组合物或器件的流变性是假塑性、塑性、触变性或胀流性。
在一个实施例中，本文所述增强粘度的耳可接受的调配物在室温下不为液体。在某些实施例中，所述增强粘度的调配物的特征在于在室温与体温(包括严重发热的个体，例如高达约42℃)之间的温度下发生相变。在一些实施例中，相变是在比体温低1℃、比体温低2℃、比体温低3℃、比体温低4℃、比体温低6℃、比体温低8℃、或比体温低10℃的温度下发生。在一些实施例中，相变是在比体温低约15℃、比体温低约20℃或比体温低约25℃的温度下发生。在具体实施例中，本文所述调配物的胶凝化温度(T凝胶)是约20℃、约25℃或约30℃。在某些实施例中，本文所述调配物的胶凝化温度(T凝胶)是约35℃、或约40℃。在一个实施例中，于大约体温下投与本文所述任一调配物可减轻或抑制与鼓室内投与耳用调配物有关的眩晕。体温的定义内包括健康个体、或不健康个体(包括发热的个体(高达约42℃))的体温。在一些实施例中，本文所述医药组合物或器件在大约室温下是液体并且是在或大约在室温下投与，从而减少或改善副作用(例如眩晕)。
由聚氧丙烯和聚氧乙烯构成的聚合物当纳入水溶液中时可形成热可逆性凝胶。在接近体温的温度下，所述聚合物能够由液态变为凝胶态，因此可获得施加至靶定耳部结构的有用调配物。液态向凝胶态的相变取决于溶液中聚合物的浓度和成份。
泊洛沙姆407(PF-127)是由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物构成的非离子表面活性剂。其它泊洛沙姆包括188(F-68级)、237(F-87级)、338(F-108级)。泊洛沙姆水溶液在酸、碱和金属离子存在下是稳定的。PF-127是市售的通式E106 P70 E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，且平均摩尔质量为13,000。可通过增强聚合物的胶凝特性的适宜方法进一步纯化所述聚合物。其含有大约70％的环氧乙烷，从而使其具有亲水性。其是一系列泊洛沙姆ABA嵌段共聚物中的一者，所述系列的成员共有下文所展示的化学式。
PF-127因共聚物的浓溶液(>20％w/w)在加热至体温时会从低粘度透明溶液转化为固体凝胶而尤其引人关注。因此，此现象表明，当与机体接触时，凝胶制剂将形成半固体结构和持续释放储存剂。此外，PF-127具有良好的溶解能力、低毒性并因此被视为药物递送系统的良好介质。
在一替代实施例中，热凝胶是PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物(郑(Jeong)等人，自然(1997),388:860-2；郑等人，控制释放杂志(J.Control.Release)(2000),63:155-63；郑等人，先进药物递送评论(Adv.Drug Delivery Rev.)(2002),54:37-51)。所述聚合物在约5％w/w至约40％w/w的浓度下表现溶胶-凝胶性质。根据期望特性，PLGA共聚物中的交酯/乙交酯摩尔比率范围为约1:1至约20:1。所得共聚物可溶于水中并在室温下形成自由流动的液体，但在体温下形成水凝胶。市售PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物是由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)制造的RESOMER RGP t50106。此材料是由PGLA共聚物50:50聚(DL-交酯-共-乙交酯)构成且具有10％w/w的PEG，并且分子量为约6000。
是麦克迈德公司(MacroMed Incorporated)的一类具有反向热胶凝特性的低分子量生物可降解嵌段共聚物的商品名，如美国专利第6,004,573号、第6,117949号、第6,201,072号和第6,287,588号中所述。其还包括待决的美国专利申请案第09/906,041号、第09/559,799号和第10/919,603号中所揭示的生物可降解聚合物药物载剂。生物可降解药物载剂包含ABA-型或BAB-型三嵌段共聚物或其混合物，其中A-嵌段相对疏水且包含生物可降解聚酯或聚(原酸酯)，并且B-嵌段相对亲水且包含聚乙二醇(PEG)，所述共聚物具有介于50.1重量％至83重量％之间的疏水性含量和介于17重量％至49.9重量％之间的亲水性含量和介于2000道尔顿与8000道尔顿之间的总嵌段共聚物分子量。药物载剂在低于正常哺乳动物体温的温度下表现水溶性并发生可逆性热胶凝，而且在等于哺乳动物生理体温的温度下以凝胶形式存在。生物可降解疏水性A聚合物嵌段包含聚酯或聚(原酸酯)，其中所述聚酯是自选自由以下组成的群组的单体合成：D,L-交酯、D-交酯、L-交酯、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸和其共聚物，并且所述聚酯的平均分子量介于约600道尔顿与3000道尔顿之间。亲水性B-嵌段片段优选地是平均分子量介于约500道尔顿与2200道尔顿之间的聚乙二醇(PEG)。
其它的生物可降解热塑性聚酯包括(由阿特瑞西实验室公司(AtrixLaboratories,Inc.)提供)和/或(例如)美国专利第5,324,519号、第4,938,763号、第5,702,716号、第5,744,153号和第5,990,194号中所揭示的热塑性聚酯；其中所揭示的适宜生物可降解热塑性聚酯是热塑性聚合物。适宜的生物可降解热塑性聚酯的实例包括聚交酯、聚乙交酯、聚己内酯、其共聚物、其三元聚合物和其任何组合。在一些所述实施例中，适宜的生物可降解热塑性聚酯是聚交酯、聚乙交酯、其共聚物、其三元聚合物或其组合。在一个实施例中，生物可降解热塑性聚酯为具有羧基末端基团的50/50聚(DL-交酯-共-乙交酯)；以占组合物的约30wt.％至约40wt.％存在；且平均分子量为约23,000至约45,000。或者，在另一实施例中，生物可降解热塑性聚酯为无羧基末端基团的75/25聚(DL-交酯-共-乙交酯)；以占组合物的约40wt.％至约50wt.％存在；且平均分子量为约15,000至约24,000。在其它或替代实施例中，根据聚合方法，聚(DL-交酯-共-乙交酯)的末端基团是羟基、羧基或酯基。乳酸或乙醇酸的缩聚提供具有末端羟基和羧基的聚合物。环状交酯或乙交酯单体与水、乳酸或乙醇酸的开环聚合提供具有相同末端基团的聚合物。然而，环状单体与一元醇(例如甲醇、乙醇或1-十二烷醇)的开环聚合提供具有一个末端羟基和一个末端酯基的聚合物。环状单体与二醇(例如1,6-己二醇或聚乙二醇)的开环聚合提供仅具有羟基末端基团的聚合物。
由于热可逆性凝胶的聚合物系统在降低温度下溶解地更完全，因此溶解方法包括于降低温度下将所需量的聚合物添加至所用量的水中。通常在通过振荡润湿聚合物后，将混合物加盖并在约0℃至10℃下置于冷室中或恒温容器中以使所述聚合物溶解。搅拌或振荡混合物以使所述热可逆性凝胶聚合物更快速地溶解。随后添加抗微生物剂和各种添加剂(例如缓冲剂、盐和防腐剂)并使其溶解。在一些情形下，如果抗微生物剂和/或其它医药活性剂不溶于水，则使其悬浮。通过添加适宜缓冲剂调节pH。任选地，通过将圆窗膜粘膜粘着性卡波姆(例如卡波934P)纳入组合物中来赋予热可逆性凝胶以圆窗膜粘膜粘着性特征(麻吉提亚(Majithiya)等人，AAPS制药科技(AAPS PharmSciTech)(2006),7(3),p.E1；EP0551626，二者的所述揭示内容皆以引用方式并入本文中)。
在一个实施例中，耳可接受的医药凝胶调配物不需要使用添加粘度增强剂。所述凝胶调配物纳入至少一种医药上可接受的缓冲剂。在一方面中，凝胶调配物包含抗微生物剂和医药上可接受的缓冲剂。在另一实施例中，医药上可接受的赋形剂或载剂是胶凝剂。
在其它实施例中，有用的抗微生物剂耳可接受的医药调配物还包括一或多种pH调节剂或缓冲剂以提供适合于内淋巴或外淋巴的pH。适宜的pH调节剂或缓冲剂包括(但不限于)乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其医药上可接受的盐和其组合或混合物。包括可维持组合物的pH介于约5与约9之间，在一个实施例中，pH介于约6.5至约7.5之间，且在又一实施例中pH为约6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5所需量的所述pH调节剂和缓冲剂。在一个实施例中，当在本发明调配物中使用一或多种缓冲剂时，所述缓冲剂与(例如)医药上可接受的媒剂组合并且以(例如)范围为约0.1％至约20％、约0.5％至约10％的量存在于最终调配物中。在本发明某些实施例中，凝胶调配物中所包括缓冲剂的量使得凝胶调配物的pH不会干扰中耳或内耳中的天然缓冲系统，或不会干扰内淋巴或外淋巴的天然pH：根据抗微生物剂调配物在而耳蜗中靶定的位置。在一些实施例中，在凝胶调配物中存在约10μM至约200mM浓度的缓冲剂。在某些实施例中，存在约5mM至约200mM浓度的缓冲剂。在某些实施例中，存在约20mM至约100mM浓度的缓冲剂。在一个实施例中，缓冲剂是(例如)具有微酸性pH的乙酸盐或柠檬酸盐。在一个实施例中，缓冲剂是pH为约4.5至约6.5的乙酸钠缓冲剂。在一个实施例中，缓冲剂是pH为约5.0至约8.0、或约5.5至约7.0的柠檬酸钠缓冲剂。
在一替代实施例中，所用缓冲剂是具有微碱性pH的三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐。在一个实施例中，缓冲剂是pH为约6.5至约8.5、或约7.0至约8.0的碳酸氢钠缓冲剂。在另一实施例中，所述缓冲剂是pH为约6.0至约9.0的磷酸氢二钠缓冲剂。
本文还阐述包含抗微生物剂和粘度增强剂的受控释放调配物或器件。适宜的粘度增强剂包括(仅举例来说)胶凝剂和悬浮剂。在一个实施例中，粘度增强调配物不包括缓冲剂。在其它实施例中，粘度增强调配物包括医药上可接受的缓冲剂。如果需要，任选地，使用氯化钠或其它张度剂用来调节张度。
仅举例来说，耳可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。与靶定耳部结构相容的其它粘度增强剂包括(但不限于)阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸铝镁、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普、黄原胶、纤维素、微结晶纤维素(MCC)、长角豆胶(ceratonia)、壳多糖、羧甲基化壳聚糖、鹿角菜胶(chondrus)、右旋糖、帚叉藻聚糖(furcellaran)、明胶、茄替胶(Ghatti gum)、瓜尔胶、锂蒙脱石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶(sterculiagum)、黄胞胶、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙二酯、甲基乙烯醚/马来酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙基酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙基酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素(HPMC)、羧甲基-纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)、善品糖(右旋糖、麦芽糊精和三氯蔗糖(sucralose))或其组合。在具体实施例中，粘度增强赋形剂是MCC与CMC的组合。在另一实施例中，粘度增强剂是羧甲基化壳聚糖或壳多糖与藻酸盐的组合。壳多糖和藻酸盐与本文所揭示抗微生物剂的组合用作受控释放调配物，以限制抗微生物剂自调配物扩散。此外，任选地，使用羧甲基化壳聚糖与藻酸盐的组合来协助增加抗微生物剂穿过圆窗膜的透过性。
在一些实施例中，粘度增强调配物包含约0.1mM和约100mM抗微生物剂、医药上可接受的粘度剂、和注射用水，所述粘度剂在水中的浓度足以提供最终粘度为约100cP至约100,000cP的粘度增强调配物。在某些实施例中，凝胶的粘度范围为约100cP至约50,000cP、约100cP至约1,000cP、约500cP至约1500cP、约1000cP至约3000cP、约2000cP至约8,000cP、约4,000cP至约50,000cP、约10,000cP至约500,000cP、约15,000cP至约1,000,000cP。在其它实施例中，当期望粘度甚至更大的介质时，生物相容性凝胶包含至少约35重量％、至少约45重量％、至少约55重量％、至少约65重量％、至少约70重量％、至少约75重量％、或甚至至少约80重量％左右的抗微生物剂。在高度浓缩的试样中，生物相容性粘度增强调配物包含至少约25重量％、至少约35重量％、至少约45重量％、至少约55重量％、至少约65重量％、至少约75重量％、至少约85重量％、至少约90重量％或至少约95重量％或更多的抗微生物剂。
在一些实施例中，通过所述任一手段来测量本文所述凝胶调配物的粘度。例如，在一些实施例中，使用LVDV-II+CP锥板式粘度计和锥形转子CPE-40来计算本文所述凝胶调配物的粘度。在其它实施例中，使用布鲁克菲尔德(Brookfield)(转子和杯)粘度计来计算本文所述凝胶调配物的粘度。在一些实施例中，在室温下测量本文所提及的粘度范围。在其它实施例中，在体温下(例如，在健康人类的平均体温下)测量本文所提及的粘度范围。
在一个实施例中，医药上可接受的粘度增强耳可接受的调配物包含至少一种抗微生物剂和至少一种胶凝剂。用于制备凝胶调配物的适宜胶凝剂包括(但不限于)纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如，羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄胞胶、刺槐豆胶、藻酸盐(例如，藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄蓍胶、羧乙烯聚合物、角叉菜胶、石蜡、矿脂和其任何组合或混合物。在一些其它实施例中，利用羟丙基甲基纤维素作为胶凝剂。在某些实施例中，还利用本文所述粘度增强剂作为本文所述凝胶调配物的胶凝剂。
在一些实施例中，本文所揭示耳治疗剂是以耳可接受的涂剂形式分配。本文所述涂剂(也称为成膜剂)是包括溶剂、单体或聚合物、活性剂、和任选地一或多种医药上可接受的赋形剂的溶液。在施加至组织后，使溶剂蒸发以留下包括单体或聚合物和活性剂的薄涂层。涂层保护活性剂并使其在施加部位维持在固定状态下。此可降低损失活性剂的量并相应地增加递送至个体的量。作为非限制性，涂剂包括火棉胶(例如弹性火棉胶，USP)和包含糖-硅氧烷共聚物和交联剂的溶液。火棉胶是含有火棉(硝基纤维素)的乙醚/乙醇溶液。在施加后，使乙醚/乙醇溶液蒸发而留下火棉薄膜。在包含糖-硅氧烷共聚物的溶液中，在使溶剂蒸发以引发糖-硅氧烷共聚物交联后，糖-硅氧烷共聚物会形成涂层。有关涂剂的其它揭示内容参见雷明顿：药学科学与实践，其关于此标的物以引用方式并入本文中。本文所涵盖使用的涂剂是柔性的，以使得其不会干扰压力波通过耳传播。此外，涂剂可以液体(即溶液、悬浮液或乳液)、半固体(即凝胶、泡沫、膏糊或胶状物)或气溶胶形式来施加。
在一些实施例中，本文所揭示耳治疗剂是以受控释放泡沫形式来分配。用于本文所揭示组合物中的适宜可发泡载剂的实例包括(但不限于)藻酸盐和其衍生物、羧甲基纤维素和其衍生物、胶原、多糖(包括，例如，葡聚糖、葡聚糖衍生物、果胶、淀粉、改性淀粉(例如具有其它羧基和/或甲酰胺基和/或具有亲水性侧链的淀粉)、纤维素和其衍生物)、琼脂和其衍生物(例如经聚丙烯酰胺稳定的琼脂)、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸乙二醇酯、明胶、胶(例如黄原胶、瓜尔胶、卡拉牙胶(karaya)、结冷胶(gellan)、阿拉伯胶、黄蓍胶和刺槐豆胶)、或其组合。上述载剂的盐(例如，藻酸钠)也是适宜的。调配物任选地另外包含促进泡沫形成的发泡剂，包括表面活性剂或外部推进剂。适宜发泡剂的实例包括西曲溴铵(cetrimide)、卵磷脂、肥皂、硅酮和诸如此类。市售表面活性剂(例如吐)也是适宜的。
在一些实施例中，根据所用特定抗微生物剂、其它医药药剂或赋形剂/添加剂，其它凝胶调配物是有用的，且其因此被视为属于本发明范围内。例如，预计以下物质都可用于本文所述抗微生物剂调配物中：其它市售甘油基凝胶、甘油衍生化合物、偶联或交联凝胶、基质、水凝胶和聚合物、以及明胶和其衍生物、藻酸盐和藻酸盐基凝胶、和甚至各种天然和合成的水凝胶和水凝胶衍生化合物。在一些实施例中，耳可接受的凝胶包括(但不限于)藻酸盐水凝胶-凝胶(康复宝公司(ConvaTec)，普林斯顿，纽泽西州)、多爱肤水活性凝胶(Hydroactive Gel)(康复宝公司)、Nu-凝(强生医疗公司(Johnson&Johnson Medical)，阿灵顿，德克萨斯州)；卡雷 (V)醋孟南(Acemannan)水凝胶(卡灵顿实验室公司(Carrington Laboratories,Inc)，欧文，德克萨斯州)；甘油凝胶艾奥水凝胶(瑞士-美国产品公司(Swiss-American Products,Inc.)，达拉斯，德克萨斯州)和Sterile(强生公司)。在其它实施例中，生物可降解的生物相容性凝胶还代表存在于本文所揭示和所述的耳可接受的调配物中的化合物。
在一些研发用于投与哺乳动物的调配物中，且对于用于人类投与的调配组合物来说，耳可接受的凝胶实质上占组合物的全部重量。在其它实施例中，耳可接受的凝胶占组合物重量的多达约98％或约99％。当需要实质上不流动或具有显著粘度的调配物时，期望上述情形。在再一实施例中，当期望粘度稍低或流动性稍高的耳可接受的医药凝胶调配物时，调配物的生物相容性凝胶部分包含至少约50重量％、至少约重量60％、至少约重量70％、或甚至至少约80重量％或90重量％的所述化合物。预期在本揭示内容的范围内涵盖这些范围内的所有中间整数，并且在一些替代实施例中，调配流动性甚至更高(且因此粘度更低)的耳可接受的凝胶组合物，例如，混合物的凝胶或基质组份不超过组合物的约50重量％、不超过约40重量％、不超过约30重量％、或甚至不超过约15％或约20％的凝胶组合物。
耳可接受的悬浮剂
在一个实施例中，在医药上可接受的粘度增强调配物中包括至少一种抗微生物剂，其中所述调配物另外包含至少一种悬浮剂，其中所述悬浮剂有助于赋予所述调配物以受控释放特征。在一些实施例中，悬浮剂还用来增加耳可接受的抗微生物剂调配物和组合物的粘度。
悬浮剂包括(仅举例来说)诸如以下等化合物：聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟甲基纤维素乙酸硬脂酸酯、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠、树胶(例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄胞胶))、糖、纤维质(羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化山梨醇酐单月桂酸酯、聚乙氧基化山梨醇酐单月桂酸酯、聚维酮和诸如此类。在一些实施例中，有用的水性悬浮液还含有一或多种聚合物作为悬浮剂。有用的聚合物包括诸如纤维质聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素)等水溶性聚合物和不溶于水的聚合物(例如，经交联含羧基聚合物)。
在一个实施例中，本发明提供在羟乙基纤维素凝胶中包含治疗有效量的抗微生物剂的耳可接受的凝胶组合物。羟乙基纤维素(HEC)是以干粉形式获得，所述干粉是在水或水性缓冲溶液中重建以得到期望粘度(通常为约200cp至约30,000cp，相当于约0.2％至约10％的HEC)。在一个实施例中，HEC的浓度介于约1％与约15％之间、介于约1％与约2％之间或介于约1.5％与约2％之间。
在其它实施例中，包括凝胶调配物和粘度增强调配物在内的耳可接受的调配物另外包括赋形剂、其它医疗或医药药剂、载剂、佐剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、盐、增溶剂、消泡剂、抗氧化剂、分散剂、润湿剂、表面活性剂和其组合。
耳可接受的光化辐射可固化凝胶
在其它实施例中，所述凝胶是光化辐射可固化凝胶，以使得在投与至靶定耳部结构或其附近后，使用光化辐射(或光，包括UV光、可见光或红外光)形成所期望凝胶特性。仅举例来说，使用纤维光学器件来提供光化辐射以形成所期望的凝胶特性。在一些实施例中，纤维光学器件和凝胶投与器件形成单一单元。在其它实施例中，分开提供纤维光学器件和凝胶投与器件。
耳可接受的溶剂释放凝胶
在一些实施例中，所述凝胶是溶剂释放凝胶，以使得在投与至靶定耳部结构或其附近后形成所期望凝胶特性，也就是说，当注射凝胶调配物中的溶剂从凝胶中扩散出来时，形成具有所期望凝胶特性的凝胶。例如，在圆窗膜处或附近投与包含乙酸异丁酸蔗糖酯、医药上可接受的溶剂、一或多种添加剂和抗微生物剂的调配物：溶剂从所注射的调配物中扩散出来，从而提供具有所期望凝胶特性的储存剂。例如，使用水溶性溶剂，从而在其自所注射的调配物中快速扩散出来时提供高粘度储存剂。另一方面，使用疏水性溶剂(例如，苯甲酸苄基酯)提供粘度较低的储存剂。耳可接受的溶剂释放凝胶调配物的一个实例是由度瑞公司(DURECT Corporation)出售的SABERTM递送系统。
耳可接受的原位形成性海绵状材料
在实施例范围内还涵盖使用在内耳或中耳中原位形成的海绵状材料。在一些实施例中，海绵状材料是从透明质酸或其衍生物形成的。用期望的抗微生物剂浸渍海绵状材料并将其置于中耳内以达成在中耳内受控释放抗微生物剂，或者使其与圆窗膜接触以使抗微生物剂受控释放至内耳中。在一些实施例中，海绵状材料是生物可降解的。
圆窗膜粘膜粘着剂
所述实施例范围内还涵盖添加圆窗膜粘膜粘着剂与本文所揭示抗微生物剂调配物和组合物和器件。术语‘粘膜粘着’用于结合至生物膜的粘蛋白层(例如3层圆窗膜的外膜)的材料。作为圆窗膜粘膜粘着性聚合物，所述聚合物应具有一些通用生理化学特点，例如具有显著阴离子亲水性且具有众多氢键形成基团、适用于润湿粘液/粘膜组织表面的适宜表面特性、或足以渗透粘液网络的柔性。
与耳可接受的调配物一起使用的圆窗膜粘膜粘着剂包括(但不限于)至少一种可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)；水可溶胀但不溶于水的纤维交联羧基官能性聚合物；经交联聚(丙烯酸)(例如卡波947P)；卡波姆均聚物；卡波姆共聚物；亲水性多糖胶、麦芽糊精、经交联藻酸盐胶凝胶、水可分散聚羧乙烯聚合物；至少两种微粒组份，其选自由二氧化钛、二氧化硅和粘土或其混合物组成的群组。任选地将圆窗膜粘膜粘着剂与耳可接受的粘度增大赋形剂组合使用，或单独使用以增进组合物与粘膜层靶耳部组件的相互作用。在一个非限制性实例中，粘膜粘着剂是麦芽糊精。在一些实施例中，粘膜粘着剂是藻酸盐胶。在使用时，赋予组合物的圆窗膜粘膜粘着性特征的水平应足以将涂布粘膜的有效量的抗微生物剂组合物递送至(例如)圆窗膜或蜗窗嵴的粘膜层，并且随后将组合物递送至受影响区域，包括(仅举例来说)内耳的前庭结构和/或耳蜗结构。在使用时，确定本文所提供组合物的粘膜粘着性特征，并且使用此信息(以及本文提供的其它教示)确定适宜量。一种用于确定足够粘膜粘着性的方法包括监测组合物与粘膜层间相互作用的改变，包括但不限于测量在存在和不存在粘膜粘着性赋形剂时组合物停留或滞留时间的改变。
粘膜粘着剂已阐述于(例如)美国专利第6,638,521号、第6,562,363号、第6,509,028号、第6,348,502号、第6,319,513号、第6,306,789号、第5,814,330号和第4,900,552号中，以上专利的所述揭示内容均以引用方式并入本文中。
在另一非限制性实例中，粘膜粘着剂为(例如)至少两种选自二氧化钛、二氧化硅和粘土的微粒组份，其中所述组合物在投与前未经任一液体进一步稀释并且二氧化硅(如果存在)的含量以组合物重量计为约3％至约15％。二氧化硅(如果存在)包括发烟二氧化硅、沉淀二氧化硅、凝聚二氧化硅、凝胶二氧化硅和其混合物。粘土(如果存在)包括高岭土(kaolin)矿物、蛇纹石(serpentine)矿物、蒙皂石(smectite)、伊利石(illite)或其混合物。例如，粘土包括合成锂皂石(laponite)、膨润土、锂蒙脱石(hectorite)、皂石(saponite)、蒙脱石(montmorillonite)或其混合物。
在一个非限制性实例中，圆窗膜粘膜粘着剂是麦芽糊精。麦芽糊精是通过水解任选地自玉米、马铃薯、小麦或其它植物产品获得的淀粉所产生的碳水化合物。麦芽糊精任选地单独使用或与其它圆窗膜粘膜粘着剂组合使用，以赋予本文所揭示组合物以粘膜粘着性特征。在一个实施例中，使用麦芽糊精与卡波普聚合物的组合来增强本文所揭示组合物或器件的圆窗膜粘膜粘着性特征。
在另一实施例中，圆窗膜粘膜粘着剂是烷基糖苷和/或糖烷基酯。本文所用“烷基糖苷”意指包含连接至疏水性烷基的任一亲水性糖(例如蔗糖、麦芽糖或葡萄糖)的化合物。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘着剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷包含通过酰胺连接、胺连接、胺基甲酸酯连接、醚连接、硫醚连接、酯连接、硫酯连接、糖苷连接、硫苷连接和/或酰脲连接连接至疏水性烷基(例如，包含约6至约25个碳原子的烷基)的糖。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘着剂是己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-D-麦芽糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-D-葡萄糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-D-蔗糖苷(sucroside)；己基-、庚基-、辛基-、十二烷基-、十三烷基-和十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷；十二烷基麦芽糖苷；庚基-或辛基-1-硫代-α-或β-D-吡喃葡萄糖苷；烷基巯基蔗糖；烷基麦芽三糖苷；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺；通过酰胺连接连接至烷基链的帕拉金糖(palatinose)或异麦芽酮糖醇胺(isomaltamine)的衍生物、和通过尿素连接至烷基链的异麦芽酮糖醇胺的衍生物；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰脲和蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘着剂是烷基糖苷，其中所述烷基糖苷通过糖苷连接连接至9至16个碳原子的烷基链的麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或其组合(例如，壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基蔗糖苷；壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基葡萄糖苷；和壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基麦芽糖苷)。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘着剂是烷基糖苷，其中所述烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷和十四烷基麦芽糖苷。
在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘着剂是烷基糖苷，其中所述烷基糖苷是具有至少一个葡萄糖的二糖。在一些实施例中，耳可接受的渗透促进剂是包含α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷和/或正十四烷基-4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷的表面活性剂。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘着剂是烷基糖苷，其中所述烷基糖苷在纯水或水溶液中的临界胶束浓度(CMC)小于约1mM。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘着剂是烷基糖苷，其中所述烷基糖苷内的氧原子经硫原子取代。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘着剂是烷基糖苷，其中所述烷基糖苷是β异头物。在一些实施例中，圆窗膜粘膜粘着剂是烷基糖苷，其中所述烷基糖苷包含90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.5％或99.9％的β异头物。
耳可接受的受控释放颗粒
在受控释放颗粒、脂质复合体、脂质体、纳米颗粒、微粒、微球体、凝聚体、纳米囊或增强或促进抗微生物剂局部递送的其它试剂内中任选地纳入本文所揭示的抗微生物剂和/或其它医药药剂。在一些实施例中，使用单一粘度增强调配物，其中存在至少一种抗微生物剂，而在其它实施例中，使用包含两种或更多种不同粘度增强调配物的混合物的医药调配物，其中存在至少一种抗微生物剂。在一些实施例中，还应用溶胶、凝胶和/或生物相容性基质的组合来提供受控释放抗微生物剂组合物或调配物的期望特征。在某些实施例中，受控释放抗微生物剂调配物或组合物是通过一或多种试剂交联来改变或改良所述组合物的特性。
与本文所揭示医药调配物相关的微球体的实例包括：卢西L.A.(Luzzi,L.A.)，药学心理学杂志(J.Pharm.Psy.)59:1367(1970)；美国专利第4,530,840号；刘易斯D.H.(Lewis,D.H.)，“生物活性剂从交酯/乙交酯聚合物中的受控释放(Controlled Release ofBioactive Agents from Lactides/Glycolide Polymers)”，作为药物递送系统的生物可降解聚合物(Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems)，查辛M.(Chasin,M.)和兰格R.(Langer,R.)编辑，马塞尔德克尔出版社(Marcel Decker)(1990)；美国专利第4,675,189号；贝克(Beck)等人，“聚(乳酸)和聚(乳酸-共-乙醇酸)避孕递送系统(Po1y(lactic acid)and Poly(lactic acid-co-glycolic acid)Contraceptive DeliverySystems)”，长效类固醇避孕(Long Acting Steroid Contraception)，米谢尔D.R.(Mishell,D.R.)编辑，锐文出版社(Raven Press)(1983)；美国专利第4,758,435号；美国专利第3,773,919号；美国专利第4,474,572号。调配为微球体的蛋白治疗剂的实例包括：美国专利第6,458,387号、美国专利第6,268,053号、美国专利第6,090,925号、美国专利第5,981,719号、和美国专利第5,578,709号，并且所述揭示内容以引用方式并入本文中。
微球体一般为球形，但也可能为不规则形状的微粒。微球体的尺寸可有所不同，直径范围从亚微米到1000微米。适于与本文所揭示耳可接受的调配物一起使用的微球体是直径为亚微米至250微米的微球体，从而使得可利用标准规格针头进行注射来投与。通过产生尺寸范围可接受用于可注射组合物中的微球体的任一方法来制备耳可接受的微球体。注射是任选地利用用于投与液体组合物的标准规格针头来达成。
用于本文耳可接受的受控释放颗粒中的聚合物基质材料的适宜实例包括聚(乙醇酸)、聚-d,l-乳酸、聚-l-乳酸、上述聚合物的共聚物、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚二噁烷酮(polydioxanone)、聚(原碳酸盐)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚二噁烷酮、聚酐、聚膦嗪和天然聚合物(包括白蛋白、酪蛋白和一些蜡(例如，甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯))和诸如此类。在本文所揭示方法中任选地使用各种市售聚(交酯-共-乙交酯)材料(PLGA)。例如，聚(d,l-乳酸-共-乙醇酸)可以RESOMER RG503H自勃林格殷格翰购得。此产品具有50％交酯和50％乙交酯的摩尔百分比组成。这些共聚物可具有较宽范围的分子量和乳酸与乙醇酸的比率。一个实施例包括聚合物聚(d,l-交酯-共-乙交酯)的使用。在所述共聚物中交酯与乙交酯的摩尔比包括约95:5至约50:50的范围。
聚合物基质材料的分子量具有一定的重要性。分子量应足够高以便其形成满意的聚合物涂层，即，所述聚合物应为良好的成膜剂。一般地，满意分子量是在5,000道尔顿至500,000道尔顿的范围内。从分子量对聚合物生物降解速率的影响的角度来说，聚合物的分子量也是非常重要的。对于药物释放的扩散机制来说，聚合物应始终保持完整，直到微粒释放全部药物后才降解。药物也因聚合物赋形剂发生生物蚀解而从微粒释放出来。通过选择适当聚合物材料来制备微球体调配物，使所得微球体同时表现扩散释放特性和生物降解释放特性。此可用于提供多相释放模式。
已知多种方法可将化合物囊封于微球体中。在这些方法中，通常使用搅拌器、振荡器或其它动态混合技术在含有成壁材料的溶剂中分散或乳化抗微生物剂。然后自微球体去除溶剂，并随后获得微球体产品。
在一个实施例中，受控释放抗微生物剂调配物是通过将抗微生物剂和/或其它医药药剂纳入乙烯-乙酸乙烯酯共聚物基质中而制得。(参见美国专利第6,083,534号，其所述揭示内容并入本文中)。在另一实施例中，将抗微生物剂纳入聚(乳酸-乙醇酸)或聚-L-乳酸微球体中(同一出处)。在又一实施例中，将抗微生物剂囊封至藻酸盐微球体中。(参见美国专利第6,036,978号，其所述揭示内容并入本文中)。任选地，在本文所揭示的调配物和方法中使用生物相容性甲基丙烯酸酯基聚合物来囊封抗微生物剂化合物或组合物。可自市面购得众多种甲基丙烯酸酯基聚合物系统，例如由赢创(Evonik)出售的EUDRAGIT聚合物。甲基丙烯酸酯聚合物的一个有用方面在于通过纳入各种共聚物来改变调配物的特性。例如，由于聚(丙烯酸)中的羧酸基团与粘蛋白形成氢键，因此聚(丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)微粒展示增强的粘膜粘附特性(帕克(Park)等人，医药研究(Pharm.Res)，(1987)4(6):457-464)。可通过改变丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯单体之间的比率来调节共聚物的特性。也已经在蛋白质治疗性调配物中使用甲基丙烯酸酯基微粒(那霸(Naha)等人，微囊化杂志(Journal of Microencapsulation)第04期，2008年2月(在线出版))。在一个实施例中，本文所述粘度增强的耳可接受的调配物包含抗微生物剂微球体，其中由甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物形成所述微球体。在又一实施例中，本文所述粘度增强的调配物包含抗微生物剂微球体，其中所述微球体是粘膜粘着剂。在本文所揭示实施例中还明确地涵盖其它受控释放系统，包括在含有抗微生物剂的实心或空心球体上纳入或沉积聚合物材料或基质。使用本文所揭示的教示内容、实例和原理来确定不显著损失抗微生物剂的活性的可用受控释放系统的类型。
用于医药制备的常用微囊化方法的一实例展示于美国专利第3,737,337号中，其所述揭示内容以引用方式并入本文中。使用常用混合器(包括(在分散液的制备中)振动器和高速搅拌器等)将欲进行囊封或包埋的抗微生物剂物质溶解或分散于聚合物的有机溶液(A相)中。在水相(B)中使用常用混合器(例如高速混合器、振动混合器或甚至喷嘴)对在溶液中或悬浮液中含有核心材料的(A)相再次实施分散，在此情形下，微球体的粒径不仅取决于(A)相的浓度，还取决于乳化溶质(emulsate)或微球体的尺寸。当通过搅拌、振荡、振动或一些其它动态混合技术在不混溶性溶液中经常经相对较长时间乳化或分散含有活性剂和聚合物的溶剂时，通过使用常用技术对抗微生物剂进行微囊化可形成微球体。
用于构建微球体的方法也阐述于美国专利第4,389,330号和美国专利第4,530,840号中，以上专利的所述揭示内容以引用方式并入本文中。将期望抗微生物剂溶解或分散于适宜溶剂中。以相对于活性成份可获得具有期望活性剂负载的产物的量向含有试剂的介质中添加聚合物基质材料。任选地，可在溶剂介质中将抗微生物剂微球体产物的所有成份掺和在一起。用于所述药剂和聚合物基质材料的适宜溶剂包括有机溶剂，例如丙酮、卤代烃(例如氯仿、二氯甲烷和诸如此类)、芳族烃化合物、卤代芳族烃化合物、环状醚、醇、乙酸乙酯和诸如此类。
在连续相处理介质中将溶剂中成份的混合物乳化；连续相介质应使得可在连续相介质中形成含有所述成份的微滴分散液。当然，连续相处理介质和有机溶剂必须不可混溶，并且包括水，但任选地使用非水性介质，例如二甲苯和甲苯和合成油和天然油。任选地，将表面活性剂添加至连续相处理介质中以防止微粒结块并控制乳液中溶剂微滴的尺寸。优选表面活性剂分散介质组合是1wt.％至10wt.％聚(乙烯醇)水溶液混合物。所述分散液是通过对混合材料进行机械振荡来形成。任选地通过向连续相处理介质中添加数小滴活性剂-成壁材料溶液来形成乳液。在乳液形成期间温度并不特别重要，但会影响连续相中微球体的尺寸和质量和药物的溶解度。期望在连续相中具有尽可能少的药剂。此外，根据所用溶剂和连续相处理介质，温度一定不能太低，否则溶剂和处理介质将固化或处理介质将变得过于粘稠而不适合实践目的；或者温度一定不能高到使处理介质发生蒸发或使处理介质不能维持液态。此外，介质的温度不能高到使纳入微球体中的具体试剂的稳定性受到不利影响。因此，分散方法是在维持稳定作业条件的任一温度下进行，根据所选药物和赋形剂，其优选温度为约15℃至60℃。
所形成的分散液是稳定的乳液，并且在溶剂去除方法的第一步骤中任选地自所述分散液部分去除有机溶剂不可混溶流体。通过诸如加热、施加降低压力或二者的组合等技术容易地去除溶剂。尽管用于蒸发微滴中溶剂的温度并不重要，但其不应高到使给定微粒制剂中所应用的抗微生物剂分解，也不应高到使溶剂的蒸发速率可在成壁材料中造成缺陷。通常，在第一溶剂去除步骤中去除5％至75％的溶剂。
在第一阶段后，通过任一常用的分离手段将溶剂不可混溶的流体介质中的分散微粒与流体介质分离。因此，例如，自微球体倾析流体或者对微球体悬浮液进行过滤。此外，如果需要，使用分离技术的各种组合。
在自连续相处理介质分离微球体后，通过萃取去除微球体中溶剂的剩余部分。在这一步骤中，将微球体悬浮于与步骤1中所用相同的连续相处理介质(有或无表面活性剂)中或悬浮于另一液体中。萃取介质自微球体去除溶剂但不溶解微球体。在萃取期间，任选地去除具有已溶解溶剂的萃取介质并更换新鲜萃取介质。此过程最好连续地进行。给定方法的萃取介质的补充速率是变量，其在实施所述方法时测定，因此，无需预先测定精确限值。在自微球体去除大部分溶剂后，可通过暴露于空气或通过其它常用的干燥技术(例如真空干燥、经干燥剂干燥或诸如此类)来干燥微球体。由于可获得最高80wt.％、优选最高60wt.％的核心负载，因此这一方法在囊封抗微生物剂方面非常有效。
或者，含有抗微生物剂的受控释放微球体是通过使用静态混合器来制备。静态或静止混合器由接收许多静态混合剂的导管或管组成。静态混合器可在长度相对较短的导管中和相对较短的时间内进行均匀混合。使用静态混合器时，流体运动穿过混合器，而非混合器的一部分(例如叶片)运动穿过流体。
任选地使用静态混合器来形成乳液。当使用静态混合器来形成乳液时，有几个因素可确定乳液粒径，包括各种欲混合溶液或相的密度和粘度、各相的体积比率、各相间的界面张力、静态混合器参数(导管直径；混合元件的长度；混合元件的数量)和穿过静态混合器的线速度。温度是变量，因为其影响密度、粘度和界面张力。控制变量是每单位长度静态混合器的线速度、绝对速率和压降。
为了使用静态混合器方法形成含有抗微生物剂的微球体，合并有机相和水相。有机相和水相在很大程度上或实质上不可混溶，其中水相构成乳液的连续相。有机相包括抗微生物剂以及成壁聚合物或聚合物基质材料。通过将抗微生物剂溶解于有机溶剂或其它适宜溶剂中或者通过形成含有抗微生物剂的分散液或乳液来制备有机相。泵送有机相和水相以便二相同时流过静态混合器，从而形成包含微球体的乳液，所述微球体含有囊封于聚合物基质材料中的抗微生物剂。将有机相和水相穿过静态混合器泵送至大体积的骤冷液体中以萃取或去除有机溶剂。任选地自微球体去除有机溶剂，同时将这些微球体在骤冷液体中进行洗涤或搅拌。在将这些微球体在骤冷液体中洗涤后，通过筛将其分离并干燥。
在一个实施例中，使用静态混合器制备微球体。所述方法并不限于上述溶剂萃取技术，而是可与其它囊封技术一起使用。例如，所述方法任选地与相分离囊封技术一起使用。为了达成此目的，制备包含悬浮或分散于聚合物溶液中的抗微生物剂的有机相。非溶剂第二相不含用于聚合物和活性剂的溶剂。优选的非溶剂第二相是硅酮油。将有机相和非溶剂相穿过静态混合器泵送进入非溶剂骤冷液体(例如庚烷)中。对半固体颗粒进行骤冷以使其完全硬化并进行洗涤。微囊化方法包括喷雾干燥、溶剂蒸发、蒸发和萃取的组合、和熔融挤出。
在另一实施例中，微囊化方法涉及使用具有单一溶剂的静态混合器。此方法详细阐述于美国申请案第08/338,805号中，其所述揭示内容以引用方式并入本文中。替代方法涉及使用具有共溶剂的静态混合器。在所述方法中，制备包含生物可降解聚合物粘合剂和抗微生物剂的生物可降解微球体的，其包含至少两种实质上无毒溶剂的掺合物(不含卤代烃)来溶解药剂和聚合物二者。将含有溶解药剂和聚合物的溶剂掺合物分散于水溶液中以形成小滴。然后将所得乳液添加至优选地含有至少一种掺合物溶剂的水性萃取介质中，从而控制各溶剂的萃取速率，由此形成含有医药活性剂的生物可降解微球体。此方法的优点在于：需要的萃取介质较少，因为一种溶剂在水中的溶解度实质上独立于另一溶剂；以及扩大了溶剂的选择范围，尤其是增加了特别难以萃取的溶剂。
本发明还涵盖与本文所揭示的抗微生物剂一起使用的纳米颗粒。纳米颗粒是尺寸为约100nm或更小的材料结构。纳米颗粒在医药调配物中的一种用途是形成悬浮液，因为颗粒表面与溶剂的相互作用强到足以克服密度差异性。可对纳米颗粒悬浮液进行灭菌，因为纳米颗粒小到足以经受灭菌过滤(参见，例如，美国专利第6,139,870号，其所述揭示内容以引用方式并入本文中)。纳米颗粒包含至少一种不溶于水且水不可分散的疏水聚合物或共聚物，所述聚合物或共聚物是在表面活性剂、磷脂或脂肪酸的溶液或水性分散液中进行乳化。任选地将抗微生物剂与所述聚合物或共聚物一起引入纳米颗粒中。
本文也涵盖用作受控释放结构以及用来渗透圆窗膜并到达内耳和/或中耳靶的脂质纳米囊。脂质纳米囊任选地通过对以下物质进行乳化来形成：癸酸和辛酸甘油三酯(拉布拉法克WL 1349(Labrafac WL 1349)；平均分子量为512)、大豆卵磷脂(S75-3；69％磷脂酰胆碱和其它磷脂)、表面活性剂(例如，Solutol HS15)、聚乙二醇660羟基硬脂酸酯和游离聚乙二醇660的混合物、NaCl和水。在室温下搅拌混合物以获得水包油乳液。在磁力搅拌下以4℃/min的速率进行渐进式加热后，应在接近70℃时出现短暂的透明，并且在85℃下获得反转相(油包水小滴)。随后在85℃与60℃之间以4℃/min的速率实施三个冷却和加热循环，并且在温度接近0℃的冷水中快速稀释以产生纳米囊悬浮液。为了囊封抗微生物剂，在即将用冷水稀释前任选地添加所述药剂。
也可通过将耳用活性剂的胶束水溶液培育90分钟来将抗微生物剂插入脂质纳米囊中。然后每15分钟对悬浮液实施涡旋，并随后在冰浴中骤冷1分钟。
适宜的耳可接受的表面活性剂是(举例来说)胆酸或牛磺胆酸盐。牛磺胆酸(由胆酸和牛磺酸形成的偶联物)是可完全代谢的磺酸表面活性剂。牛磺胆酸的类似物(牛磺熊去氧胆酸(TUDCA))是天然存在的胆汁酸并且是牛磺酸和熊去氧胆酸(UDCA)的偶联物。任选地使用其它天然存在的阴离子型(例如，硫酸半乳糖脑苷脂)、中性(例如，乳糖基酰基鞘氨醇)或两性离子型表面活性剂(例如，鞘磷脂、磷脂酰胆碱、棕榈酰卡尼丁(palmitoylcarnitine))来制备纳米颗粒。
耳可接受的磷脂选自(举例来说)天然、合成或半合成的磷脂；更具体来说，使用卵磷脂(磷脂酰胆碱)(例如经纯化蛋类或大豆卵磷脂(卵磷脂E100、卵磷脂E80和磷脂体(phospholipon)(例如磷脂体90)))、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰甘油磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和磷酸酸或其混合物。
与耳可接受的调配物一起使用的脂肪酸选自(举例来说)月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、花生酸、山萮酸、油酸、豆蔻烯酸、棕榈油酸、亚油酸、α-亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸和诸如此类。
适宜的耳可接受的表面活性剂选自已知的有机和无机医药赋形剂。所述赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子型和离子型表面活性剂。组合使用两种或更多种表面改性剂。
耳可接受的表面活性剂的代表性实例包括十六烷基氯化吡啶、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、甘油、阿拉伯胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六硬脂醇、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、山梨醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯；十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸盐、二氧化硅胶体、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素(HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol)、苏培龙(superione)和曲拉通(triton))、泊洛沙姆、泊洛沙胺、带电荷磷脂(例如二豆蔻酰磷脂酰甘油)、琥珀酸二辛酯(DOSS))；季酮1508、磺基琥珀酸钠的二烷基酯、杜邦诺P(Duponol P)、曲拉通X-200、克罗得塔F-110(CrodestasF-110)、对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)、克罗得塔SL-40(Crodestas SL-40)(禾大公司(Croda,Inc.))；和SA9OHCO，其为C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(伊士曼柯达公司(Eastman Kodak Co.))；癸酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷；正十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基β-D-葡萄糖硫苷；正己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正壬基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；和诸如此类。这些表面活性剂中的大多数为已知医药赋形剂且详细阐述于由美国医药协会(the AmericanPharmaceutical Association)和英国皇家医药学会(The Pharmaceutical Society ofGreat Britain)联合出版(医药出版社(The Pharmaceutical Press),1986)的药用辅料手册(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)中，所述手册的所述揭示内容以引用方式特定地并入本文。
不溶于水且水不可分散的疏水聚合物或共聚物可选自生物相容性和生物可降解聚合物，例如乳酸或乙醇酸聚合物和其共聚物、或聚乳酸/聚环氧乙烷(或聚环氧丙烷)共聚物(优选地分子量介于1000与200,000之间)、聚羟基丁酸聚合物、含有至少12个碳原子的脂肪酸的聚内酯、或聚酐。
纳米颗粒可通过凝聚或通过溶剂蒸发技术自磷脂和油酸盐的水性分散液或溶液来获得，其中向所述分散液或溶液中添加不可混溶的有机相，所述有机相包含活性组份和不溶于水且水不可分散的疏水聚合物或共聚物。对混合物预先进行乳化并随后实施均质化和有机溶剂蒸发以获得极小尺寸纳米颗粒的水性悬浮液。
任选地采用多种方法来制作在所述实施例范围内的抗微生物剂纳米颗粒。这些方法包括汽化方法，例如自由喷射膨胀、激光汽化、电火花腐蚀、电爆和化学蒸汽沉积；物理方法，涉及机械研磨(例如，“珠磨”技术，伊兰纳米系统(Elan Nanosystems))、超临界CO2和溶剂置换后的界面沉积。在一个实施例中，使用溶剂置换方法。通过此方法所产生的纳米颗粒的尺寸对以下因素敏感：有机溶剂中聚合物的浓度；混合比；和此过程中所采用的表面活性剂。连续流动混合器提供必要的湍流以确保获得小粒径。前人已阐述任选地用于制备纳米颗粒的一种类型的连续流动混合器件(汉森(Hansen)等人，物理化学杂志(J Phys Chem)92,2189-96,1988,)。在其它实施例中，可使用超声波器件、穿流式均质器或超临界CO2器件来制备纳米颗粒。
如果通过直接合成未获得适宜的纳米颗粒均一性，则使用排除色谱法来产生高度均匀的含药物颗粒，所述颗粒不含其制造中所涉及的其它组份。使用尺寸排除色谱(SEC)技术(例如凝胶过滤色谱)来将颗粒结合抗微生物剂或其它医药化合物与游离抗微生物剂或其它医药化合物分离或选择适宜尺寸范围的含抗微生物剂的纳米颗粒。各种SEC介质(例如舒帕得克(Superdex)200、舒帕罗斯(Superose)6、色法克瑞(Sephacryl)1000)可自市面购得且使用其来对所述混合物进行基于尺寸的分级分离。此外，纳米颗粒任选地通过离心、膜过滤和通过使用其它分子筛分器件、交联凝胶/材料和膜来进行纯化。
耳可接受的环糊精和其它稳定调配物
在一具体实施例中，耳可接受的调配物另外包含环糊精。环糊精是含有6个、7个或8个吡喃葡萄糖单元的环状寡糖，分别称为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。环糊精具有增强水溶性的亲水性外部和形成空腔的疏水性内部。在水性环境中，其它分子的疏水性部分通常进入环糊精的疏水性空腔以形成包合化合物。此外，环糊精还能够与疏水性空腔内侧以外的分子发生其它类型的非键相互作用。环糊精每个吡喃葡萄糖单元具有三个游离羟基，或者在α-环糊精上具有18个羟基，在β-环糊精上具有21个羟基，并且在γ-环糊精上具有24个羟基。这些羟基中的一或多个可与许多试剂中的任一种反应以形成众多种环糊精衍生物，包括羟丙基醚、磺酸盐和磺烷基醚。以下所展示的是β-环糊精和羟丙基-β-环糊精(HPβCD)的结构。
在一些实施例中，在本文所述医药组合物中使用环糊精会改良药物的溶解度。增强溶解度的许多情形涉及包合化合物；然而在环糊精与不溶性化合物之间的其它相互作用也可改良溶解度。羟丙基-β-环糊精(HPβCD)是以无致热原产品出售。它是易溶于水中的非吸湿性白色粉末。HPβCD具有热稳定性并且在中性pH下不会降解。因此，环糊精可改良治疗剂在组合物或调配物中的溶解度。因此，在一些实施例中，包括环糊精以增加耳可接受的抗微生物剂在本文所述调配物中的溶解度。在其它实施例中，环糊精在本文所述调配物内另外用作受控释放赋形剂。
仅举例来说，所用的环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟丙基γ-环糊精、硫酸化β-环糊精、硫酸化α-环糊精、磺丁基醚β-环糊精。
本文所揭示组合物和方法中所用的环糊精的浓度可根据以下因素来改变：生理化学特性、药物动力学性质、副作用或不良事件、调配物因素或与治疗活性剂、或其盐或前药、或与组合物中的其它赋形剂的特性有关的其它因素。因此，在一些情形下，本文所揭示组合物和方法中所用环糊精的浓度或量可根据需要有所变化。在使用时，使用本文所述原理、实例和教示内容选择增大抗微生物剂的溶解度和/或在本文所述任一调配物中用作受控释放赋形剂所需的环糊精的量。
用于本文所揭示耳可接受的调配物中的其它稳定剂包括(例如)脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、水分吸收聚合物和其组合。在一些实施例中，还使用稳定剂的酰胺类似物。在其它实施例中，所选稳定剂改变调配物的疏水性(例如，油酸、蜡)，或促进调配物中各组份的混合(例如，乙醇)，控制调配物中的水分含量(例如，PVP或聚乙烯吡咯烷酮)，控制相的流动性(熔点高于室温的物质，例如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或其混合物；蜡)和/或改良调配物与囊封材料的相容性(例如，油酸或蜡)。在另一实施例中，使用一些所述稳定剂作为溶剂/共溶剂(例如，乙醇)。在其它实施例中，稳定剂以足够量存在以抑制抗微生物剂的降解。所述稳定剂的实例包括(但不限于)：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单巯基甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖酯和其它类肝素，(m)二价阳离子(例如镁和锌)；或(n)其组合。
其它有用的抗微生物剂耳可接受的调配物包括一或多种抗聚集添加剂以通过降低蛋白质聚集的速率来增强抗微生物剂调配物的稳定性。所选抗聚集添加剂取决于抗微生物剂(例如抗微生物剂抗体)所暴露条件的性质。例如，某些经受振荡和热应力的调配物所需的抗聚集添加剂不同于经受冻干和重建的调配物。有用的抗聚集添加剂包括(仅举例来说)尿素、氯化胍、诸如甘氨酸或精氨酸等简单氨基酸、糖、多元醇、聚山梨醇酯、诸如聚乙二醇和葡聚糖等聚合物、诸如烷基糖苷等烷基糖、和表面活性剂。
如果需要，其它有用的调配物任选地包括一或多种耳可接受的抗氧化剂以增强化学稳定性。适宜的抗氧化剂包括(仅举例来说)抗坏血酸、甲硫氨酸、硫代硫酸钠和偏亚硫酸氢钠。在一个实施例中，抗氧化剂选自金属螯合剂、含硫醇化合物和其它一般稳定剂。
为了增强物理稳定性或出于其它目的，其它有用的组合物包括一或多种耳可接受的表面活性剂。适宜的非离子型表面活性剂包括(但不限于)聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如，聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如，辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。
在一些实施例中，本文所述耳可接受的医药调配物在化合物降解方面可在以下任一时间段内保持稳定：至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、或至少约6个月。在其它实施例中，本文所述耳可接受的调配物在化合物降解方面可稳定至少约1周的时间段。本文也阐述化合物降解可稳定至少约1个月时间段的调配物。
在其它实施例中，将另一表面活性剂(助表面活性剂)和/或缓冲剂与一或多种本文先前所述医药上可接受的媒剂组合，以使得表面活性剂和/或缓冲剂将产品维持在达成稳定性的最佳pH下。适宜的助表面活性剂包括(但不限于)：a)天然和合成的亲脂剂，例如，磷脂、胆固醇和胆固醇脂肪酸酯和其衍生物；b)非离子型表面活性剂，其包括(例如)聚氧乙烯脂肪醇酯、山梨醇酐脂肪酸酯(Spans)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯(吐温20)和其它吐温)、山梨醇酐酯、甘油酯(例如，迈尔耶(Myrj)和三乙酸甘油酯(三醋汀))、聚乙二醇、十六醇、十六硬脂醇、硬脂醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、泊洛沙胺、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，克列莫佛RH40、克列莫佛(Cremphor)A25、克列莫佛A20、克列莫EL和其它克列莫佛)、磺基琥珀酸盐、烷基硫酸盐(SLS)；PEG脂肪酸甘油酯，例如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(拉布拉索(Labrasol))、PEG-4辛酸/癸酸甘油酯(拉布拉法克氢化WL 1219(Labrafac Hydro WL 1219))、PEG-32月桂酸甘油酯(格路西(Gelucire)444/14)、PEG-6单油酸甘油酯(拉布拉菲(Labrafil)M 1944CS)、PEG-6亚油酸甘油酯(拉布拉菲M 2125CS)；丙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯；700、抗坏血酸-6-棕榈酸酯、硬脂胺、月桂基硫酸钠、聚氧乙二醇三蓖麻油酸酯、和其任一组合或混合物；c)阴离子表面活性剂包括(但不限于)羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、二辛基磺基琥珀酸钠、藻酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸盐、月桂基硫酸钠、三乙醇胺硬脂酸盐、月桂酸钾、胆汁盐和其任一组合或混合物；和d)阳离子表面活性剂，例如十六烷基三甲基溴化铵和月桂基二甲基苄基-氯化铵。
在再一实施例中，当在本发明耳可接受的调配物中利用一或多种助表面活性剂时，将这些表面活性剂与(例如)医药上可接受的媒剂组合并且其是以范围为(例如)约0.1％至约20％、约0.5％至约10％的量存在于最终调配物中。
在一个实施例中，表面活性剂的HLB值为0至20。在其它实施例中，表面活性剂的HLB值为0至3、4至6、7至9、8至18、13至15、10至18。
在一个实施例中，还使用稀释剂来稳定抗微生物剂或其它医药化合物，这是因为这些稀释剂提供更稳定的环境。利用溶解于缓冲溶液中的盐(其也可提供pH控制或维持)作为稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在其它实施例中，凝胶调配物与内淋巴或外淋巴等渗：根据靶定抗微生物剂调配物的耳蜗部分，通过添加张度剂提供等渗调配物。适宜的张度剂包括(但不限于)任一医药上可接受的糖、盐或其任何组合或混合物，例如但不限于右旋糖和氯化钠。在其它实施例中，张度剂是以约100mOsm/kg至约500mOsm/kg的量存在。在一些实施例中，张度剂是以约200mOsm/kg至约400mOsm/kg、约280mOsm/kg至约320mOsm/kg的量存在。张度剂的量将取决于本文所述医药调配物的靶结构。
有用的张度组合物还以使所述组合物的重量渗透压达到外淋巴或内淋巴的可接受范围内所需的量包括一或多种盐。所述盐包括具有以下离子的盐：钠阳离子、钾阳离子或铵阳离子和氯阴离子、柠檬酸根阴离子、抗坏血酸根阴离子、硼酸根阴离子、磷酸根阴离子、碳酸氢根阴离子、硫酸根阴离子、硫代硫酸根阴离子或亚硫酸氢根阴离子；适宜盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢纳和硫酸铵。
在一些实施例中，本文所揭示耳可接受的凝胶调配物或者或另外含有防腐剂以阻止微生物生长。用于本文所述粘度增强调配物中的适宜的耳可接受的防腐剂包括(但不限于)苯甲酸、硼酸、对羟基苯甲酸酯、醇、四元化合物、稳定二氧化氯、汞制剂(例如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞)、前述化合物的混合物和诸如此类。
在再一实施例中，仅举例来说，在本文所述耳可接受的调配物内，防腐剂是抗微生物剂。在一个实施例中，所述调配物包括诸如以下等防腐剂：仅举例来说，对羟基苯甲酸甲酯、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、氯丁醇、硫柳汞、苄醇、苯基乙醇和其它防腐剂。在另一实施例中，对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.05％至约1.0％、约0-1％至约0.2％。在再一实施例中，通过混合水、对羟基苯甲酸甲酯、羟乙基纤维素和柠檬酸钠来制备凝胶。在再一实施例中，通过混合水、对羟基苯甲酸甲酯、羟乙基纤维素和乙酸钠来制备凝胶。在再一实施例中，通过在120℃下进行约20分钟的高压灭菌来对混合物灭菌，并测试其pH、对羟基苯甲酸甲酯浓度和粘度，随后将其与适宜量的本文所揭示抗微生物剂混合。
用于药物递送媒剂中的适宜的耳可接受的水溶性防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、氯丁醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸、苄醇、丁基化羟基甲苯(BHT)、苯基乙醇和其它防腐剂。这些试剂通常是以约0.001重量％至约5重量％的量或以约0.01重量％至约2重量％的量存在。在一些实施例中，本文所述耳可接受的调配物不含防腐剂。
圆窗膜渗透促进剂
在另一实施例中，所述调配物另外包含一或多种圆窗膜渗透促进剂。圆窗膜渗透促进剂的存在可促进穿过圆窗膜的渗透。圆窗膜渗透促进剂是促进共投与物质转运穿过圆窗膜的化学实体。圆窗膜渗透促进剂是根据化学结构来分类。诸如以下等离子型和非离子型表面活性剂可用作圆窗膜渗透促进剂：月桂基硫酸钠、月桂酸钠、聚氧乙烯-20-十六烷基醚、月桂醇聚醚(laureth)-9、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧乙烯-9-月桂醚(PLE)、吐80、壬基苯氧基聚乙烯(NP-POE)、聚山梨醇酯和诸如此类。胆汁盐(例如甘胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺二氢褐霉酸钠、糖基二氢褐霉酸钠和诸如此类)、脂肪酸和衍生物(例如油酸、辛酸、单-和二甘油酯、月桂酸、酰基胆碱、辛酸、酰基肉毒碱、癸酸钠和诸如此类)、螯合剂(例如EDTA、柠檬酸、水杨酸盐和诸如此类)、亚砜(例如二甲亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜和诸如此类)和醇(例如乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇(propanediol)和诸如此类)也可用作圆窗膜渗透促进剂。
在一些实施例中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中所述烷基糖苷是十四烷基-β-D-麦芽糖苷。在一些实施例中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中所述烷基糖苷是十二烷基-麦芽糖苷。在某些情况下，渗透增强剂是透明质酸酶。在某些情况下，透明质酸酶是人类或牛透明质酸酶。在一些情形下，透明质酸酶是人类透明质酸酶(例如，在人类精液中发现的透明质酸酶、PH20(哈洛酶(Halozyme))、荷乐勒克(百特国际公司(Baxter International Inc.)))。在一些情形下，透明质酸酶是牛透明质酸酶(例如，牛睾丸透明质酸酶、安法达斯(阿法斯塔制药公司(Amphastar Pharmaceuticals))、海达斯(普玛制药公司(PrimaPharm,Inc)))。在一些情形下，透明质酸酶是羊透明质酸酶维它斯(ISTA制药公司(ISTA Pharmaceuticals))。在某些情形下，本文所述透明质酸酶是重组透明质酸酶。在一些情形下，本文所述透明质酸酶是人源化重组透明质酸酶。在一些情形下，本文所述透明质酸酶是聚乙二醇化透明质酸酶(例如，PEGPH20(哈洛酶))。另外，另一实施例涵盖美国专利第7,151,191号、第6,221,367号和第5,714,167号(其所述揭示内容以引用方式并入本文中)中所阐述的肽样渗透促进剂。这些渗透促进剂是氨基酸和肽的衍生物且使得能够通过被动跨细胞扩散来吸收药物而不会影响膜或细胞间紧密连接的完整性。
圆窗膜渗透性脂质体
还可采用脂质体或脂质颗粒来囊封抗微生物剂调配物或组合物。缓慢分散于水性介质中的磷脂形成多层囊泡，其中内陷的水性介质区域分隔各脂质层。对这些多层囊泡进行超声波处理或湍流振荡可形成单层囊泡，其通常称为脂质体，且尺寸为约10nm至1000nm。这些脂质体作为抗微生物剂或其它医药药剂载剂具有许多优点。其具有生物惰性、生物可降解性、无毒性和非抗原性。脂质体是以各种尺寸形成且具有不同组成和表面特性。此外，其能够诱陷众多种药剂并在脂质体破裂部位释放药剂。
用于本文耳可接受的脂质体中的适宜磷脂是(例如)磷脂酰胆碱、乙醇胺和丝氨酸、鞘磷脂、心磷脂、缩醛磷脂、磷脂酸(phosphatidic acid)和脑苷脂，尤其是可与抗微生物剂一起溶解于医药上可接受的无毒有机溶剂中的磷脂。优选磷脂是(例如)磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和诸如此类、和其混合物，尤其为卵磷脂，例如大豆卵磷脂。本发明调配物中所用磷脂的量的范围为约10％至约30％、优选约15％至约25％且尤其为约20％。
有利地，可应用亲脂性添加剂来选择性地改变脂质体的特征。所述添加剂的实例包括(仅举例来说)硬脂胺、磷脂酸、生育酚、胆固醇、半琥珀酸胆固醇和羊毛脂提取物。所用亲脂性添加剂的量的范围为0.5％至8％、优选1.5％至4％且尤其为约2％。通常，亲脂性添加剂量与磷脂量的比率的范围为约1:8至约1:12且尤其为约1:10。所述磷脂、亲脂性添加剂和抗微生物剂和其它医药化合物是与可溶解所述成份的医药上可接受的无毒有机溶剂系统结合应用。所述溶剂系统不仅必须完全地溶解抗微生物剂，而且其还必须能够调配稳定的单一双层脂质体。溶剂系统包含约8％至约30％量的二甲基异山梨醇和四甘醇(糖原质，四氢糠醇聚乙二醇醚)。在所述溶剂系统中，二甲基异山梨醇的量与四甘醇的量的比率的范围为约2:1至约1:3，尤其为约1:1至约1:2.5且优选地为约1:2。因此，四甘醇在最后组合物中的量从5％变化至20％，尤其5％至15％且优选地为大约10％。因此，二甲基异山梨醇在最终组合物中的量的范围为3％至10％，尤其3％至7％且优选地为大约5％。
下文所用术语“有机组份”是指包含所述磷脂、亲脂性添加剂和有机溶剂的混合物。可将抗微生物剂溶解于有机组份或其它工具中以维持药剂的完全活性。抗微生物剂在最终调配物中的量的范围可为0.1％至5.0％。另外，可将诸如抗氧化剂等其它成份添加至有机组份中。各实例包括生育酚、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、棕榈酸抗坏血酸酯、油酸抗坏血酸酯和诸如此类。
或者，针对中度耐热的抗微生物剂或其它医药药剂，通过以下步骤制备脂质体调配物：(a)在器皿中将磷脂和有机溶剂系统加热至约60℃至80℃，将活性成份溶解，然后添加任何其它的调配剂，并搅拌混合物直至获得完全溶解；(b)在第二器皿中将水溶液加热至90℃至95℃并将防腐剂溶解于其中，使混合物冷却并随后添加辅助性调配剂的剩余部分和水的剩余部分，并搅拌混合物直至获得完全溶解；由此制得水性组份；(c)将有机相直接转移至水性组份中，同时利用高性能混合装置、例如高剪切混合器对组合进行均质化；和(d)将粘度增强剂添加至所得混合物中，同时进行进一步均质化。优选地，将水性组份置于装配有均质器的适宜器皿中，并且通过在有机组份注射期间形成湍流来实现均质化。可采用对混合物施加高剪切力的任何混合工具或均质器。通常，可采用能够从约1,500rpm加速到20,000rpm、尤其从约3,000rpm加速到约6,000rpm的混合器。用于方法步骤(d)中的适宜粘度增强剂是(例如)黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其混合物。粘度增强剂的量取决于其它成份的性质和浓度且一般来说范围为约0.5％至2.0％、或大约1.5％。为了防止所用材料在脂质体调配物制备期间发生降解，有利地利用惰性气体(例如氮或氩)吹扫全部溶液，并且在惰性气氛下进行所有步骤。通过上述方法所制备的脂质体一般含有结合在脂质双层中的大多数活性成份并且无需将脂质体与未囊封材料分开。
在其它实施例中，包括凝胶调配物和粘度增强调配物在内的耳可接受的调配物另外包括赋形剂、其它医疗或医药药剂、载剂、佐剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、盐、增溶剂、消泡剂、抗氧化剂、分散剂、润湿剂、表面活性剂和其组合。
用于本文所述耳可接受的调配物中的适宜载剂包括(但不限于)与靶定耳部结构的生理环境相容的任一医药上可接受的溶剂。在其它实施例中，基质是医药上可接受的表面活性剂与溶剂的组合。
在一些实施例中，其它赋形剂包括硬脂基富马酸钠、二乙醇胺十六烷基硫酸盐、异硬脂酸盐、聚乙氧基化蓖麻油、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、月桂基硫酸钠、山梨醇酐酯(山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨醇酐月桂酸酯、山梨醇酐油酸酯、山梨醇酐棕榈酸酯、山梨醇酐硬脂酸、山梨醇酐二油酸酯、山梨醇酐倍半异硬脂酸酯、山梨醇酐倍半硬脂酸酯、山梨醇酐三异硬脂酸酯)、卵磷脂、其医药可接受的盐和其组合或混合物。
在其它实施例中，载剂是聚山梨醇酯。聚山梨醇酯是山梨醇酐酯的离子表面活性剂。用于本发明中的聚山梨醇酯包括(但不限于)聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(吐温80)和其任一组合或混合物。在其它实施例中，利用聚山梨醇酯80作为医药上可接受的载剂。
在一个实施例中，在制备医药递送媒剂中所利用的水溶性甘油基耳可接受的粘度增强调配物包含至少一种抗微生物剂，所述抗微生物剂含有至少约0.1％或更多的水溶性甘油化合物。在一些实施例中，抗微生物剂的百分比以总医药调配物的重量或体积计在约1％与约95％之间、约5％与约80％之间、约10％与约60％之间或更高百分比之间变化。在一些实施例中，化合物在各治疗有用抗微生物剂调配物中的量应使得可以任一给定单位剂量的化合物获得适宜剂量。本文涵盖诸如溶解度、生物利用度、生物半衰期、投与途径、产品存架寿命以及其它药理因素等因素。
如果需要，耳可接受的医药凝胶除缓冲剂外还含有共溶剂、防腐剂、共溶剂、离子强度和重量渗透压调节剂和其它赋形剂。适宜的耳可接受的水溶性缓冲剂是碱金属或碱土金属的碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐和诸如此类，例如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠和氨基丁三醇钠(TRIS)。这些试剂是以足以将系统pH维持在7.4±0.2、优选地7.4的量存在。由此，以总组合物的重量计，缓冲剂多达5％。使用共溶剂来增强抗微生物剂溶解度，然而，一些抗微生物剂或其它医药化合物是不可溶的。通常借助适宜的悬浮或粘度增强剂将这些药物悬浮于聚合物媒剂中。
治疗上可接受的耳用调配物的实例：
除至少一种活性剂和/或赋形剂以外，本文所揭示调配物还另外涵盖耳保护剂，其包括(但不限于)诸如抗氧化剂、α-硫辛酸、钙、磷霉素或铁螯合剂等试剂，以消除因使用特定治疗剂或赋形剂、稀释剂或载剂而可能引起的潜在耳毒性效应。
治疗模式
投药方法和时间表
递送至内耳的药物已通过经口、静脉内或肌内途径进行过全身性投与。然而，针对局限于内耳的病状进行全身性投与会增加产生全身性毒性和不良副作用的可能性并造成药物出现无效分布，即在血清中发现药物水平较高而在内耳处相应地发现药物水平较低。
治疗剂的鼓室内注射是在鼓膜后将治疗剂注射至中耳和/或内耳中的技术。在一个实施例中，将本文所述调配物通过经鼓膜注射直接投与圆窗膜上。在另一实施例中，将本文所述抗微生物剂耳可接受的调配物通过到达内耳的非经鼓膜方法投与圆窗膜上。在其它实施例中，将本文所述调配物通过到达圆窗膜的手术方法投与圆窗膜上，所述方法包含修饰蜗窗嵴。
在一个实施例中，递送系统是注射器和针头装置，其能够刺透鼓室膜并直接进入内耳的圆窗膜或蜗窗嵴。在一些实施例中，所述注射器上的针头比18号针头更粗。在另一实施例中，针头规格是从18号到31号。在再一实施例中，针头规格是从25号到30号。根据抗微生物剂组合物或调配物的稠度或粘度，可相应地改变注射器或皮下针头的规格水平。在另一实施例中，可通过降低针头壁的厚度(通常称作薄壁或超薄壁针头)增大针头的内径以降低针头阻塞的可能性，同时维持足够针头规格。
在另一实施例中，针头是用于瞬时递送凝胶调配物的皮下针头。皮下针头可为一次性使用的针头或可弃式针头。在一些实施例中，可使用注射器来递送如本文所揭示的含有医药上可接受的凝胶基抗微生物剂的组合物，其中所述注射器具有压配式(路厄(Luer))或旋紧式(路厄锁)接头。在一个实施例中，注射器是皮下注射器。在另一实施例中，注射器由塑料或玻璃制成。在又一实施例中，皮下注射器是一次性使用的注射器。在再一实施例中，玻璃注射器能够进行灭菌。在再一实施例中，通过高压釜来进行灭菌。在另一实施例中，注射器包含圆柱形注射器主体，其中在使用前储存凝胶调配物。在其它实施例中，注射器包含圆柱形注射器主体，其中在使用前储存如本文所揭示的医药上可接受的凝胶基抗微生物剂组合物，从而可方便地使其与医药上可接受的适宜缓冲剂混合。在其它实施例中，注射器可含有其它赋形剂、稳定剂、悬浮剂、稀释剂或其组合以稳定或稳定地储存包含于其中的抗微生物剂或其它医药化合物。
在一些实施例中，注射器包含圆柱形注射器主体，其中将所述主体间隔为各个能够储存耳可接受的抗微生物剂调配物中至少一种组份的隔室。在再一实施例中，具有间隔主体的注射器使得各组份可在注射至中耳或内耳中之前进行混合。在其它实施例中，递送系统包含多个注射器，所述多个注射器的每一注射器均含有凝胶调配物的至少一种组份以使得各组份在注射前进行预混合或在注射后进行混合。在再一实施例中，本文所揭示的注射器包含至少一个储存器，其中所述至少一个储存器包含抗微生物剂或医药上可接受的缓冲剂或粘度增强剂(例如胶凝剂)或其组合。市售注射器件任选地以其最简单形式应用(例如具有注射桶、带针头的针头组件、带活塞杆的活塞和固持凸缘的即用型塑料注射器)以便进行鼓室内注射。
在一些实施例中，递送器件是经设计用于将治疗剂投与中耳和/或内耳的装置。仅举例来说：捷锐士医药GmbH(GYRUS Medical GmbH)提供耳用显微镜来观察圆窗龛并将药物递送至此处；阿伦贝格(Arenberg)已在美国专利第5,421,818号、第5,474,529号和第5,476,446号中阐述将流体递送至内耳结构的医疗处理器件，其中每一专利的所述揭示内容均以引用方式并入本文中。美国专利申请案第08/874,208号(其所述揭示内容以引用方式并入本文中)阐述植入流体转移导管以将治疗剂递送至内耳的手术方法。美国专利申请公开案2007/0167918(其所述揭示内容以引用方式并入本文中)进一步阐述鼓室内流体取样和药剂施加的耳部抽吸器和医药分配器的组合。
投与含有本文所述抗微生物剂化合物的耳可接受的组合物或调配物以供预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，将抗微生物剂组合物以足以治愈或至少部分地阻止疾病、病症或病况的症状的量投与已患有自身免疫性疾病、病况或病症的患者。对于所述用途有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况和药物反应和治疗医师的判断。
投与频率
在一些实施例中，向有需要的个体投与一次本文所揭示组合物。在一些实施例中，向有需要的个体投与多于一次本文所揭示组合物。在一些实施例中，第一次投与本文所揭示组合物，之后第二次投与本文所揭示组合物。在一些实施例中，第一次投与本文所揭示组合物，之后第二次和第三次投与本文所揭示组合物。在一些实施例中，第一次投与本文所揭示组合物，之后第二次、第三次和第四次投与本文所揭示组合物。在一些实施例中，第一次投与本文所揭示组合物，之后第二次、第三次、第四次和第五次投与本文所揭示组合物。在一些实施例中，第一次投与本文所揭示组合物后进入休药期。
向有需要的个体投与组合物的次数取决于医务人员的判定、病症、病症的严重程度、和个体对所述调配物的反应。在一些实施例中，向患有轻微急性病况的有需要的个体投与一次本文所揭示组合物。在一些实施例中，向患有中度或严重急性病况的有需要的个体投与多于一次本文所揭示组合物。在患者病况没有改善的情况下，可根据医嘱长期(即，经延长时间段，包括患者的整个生命期间)投与抗微生物剂，以改善或以其它方式控制或限制患者疾病或病况的症状。
在患者病况没有改善的情况下，可根据医嘱长期(即，经延长时间段，包括患者的整个生命期间)投与抗微生物剂化合物，以改善或以其它方式控制或限制患者疾病或病况的症状。
在患者状况确实改善的情况下，可根据医嘱继续投与抗微生物剂化合物；或者，所投与药物剂量可暂时降低或暂时中止一段时间(即，“休药期”)。休药期的长度可在2天与1年之间变化，包括(仅举例来说)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期期间剂量可降低10％至100％，包括(仅举例来说)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
在患者的耳部病况得以改善后，根据需要投与维持抗微生物剂剂量。随后，根据症状变化任选地将投与剂量或投与频率或二者降低到可保持疾病、病症或病况改善的水平。在某些实施例中，在出现任何症状复发后，患者可能需要长期间歇治疗。
抗微生物剂与所述量对应的量将根据诸如具体化合物、疾病状况和其严重程度等因素来变化，根据病例的具体情况来变化，所述具体情况包括(例如)所投与的特定抗微生物剂、投与途径、所治疗的自身免疫性病况、所治疗的靶区域和所治疗的个体或主体。然而，一般来说，成人治疗所用剂量的范围通常可为每次投与0.02mg至50mg、优选地每次投与1mg至15mg。以单一剂量或分次剂量形式呈递期望剂量，所述分次剂量是同时(或经一段较短时间)或以适宜间隔投与。
在一些实施例中，初始投与特定抗微生物剂并且随后投与不同调配物或抗微生物剂。
受控释放调配物的药物动力学
在一个实施例中，本文所揭示调配物另外可自组合物即刻释放抗微生物剂，或在1分钟内、或在5分钟内、或在10分钟内、或在15分钟内、或在30分钟内、或在60分钟、或在90分钟内释放抗微生物剂。在其它实施例中，即刻、或在1分钟内、或在5分钟内、或在10分钟内、或在15分钟内、或在30分钟、或在60分钟内或在90分钟内自组合物释放治疗有效量的至少一种抗微生物剂。在某些实施例中，组合物包含即刻释放至少一种抗微生物剂的耳用医药上可接受的凝胶调配物。所述调配物的其它实施例还可包括增强本文所包括调配物的粘度的药剂。
在其它实施例中，调配物提供至少一种抗微生物剂的延长释放调配物。在某些实施例中，至少一种抗微生物剂自调配物的扩散持续的时间超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月或3个月或4个月或5个月或6个月或9个月或1年。在其它实施例中，治疗有效量的至少一种抗微生物剂自调配物释放持续的时间超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月或3个月或4个月或5个月或6个月或9个月或1年。
在其它实施例中，调配物提供抗微生物剂的即刻释放和延长释放调配物。在其它实施例中，调配物以0.25:1比率、或0.5:1比率、或1:1比率、或1:2比率、或1:3、或1:4比率、或1:5比率、或1:7比率、或1:10比率、或1:15比率、或1:20比率含有即刻释放和延长释放调配物。在再一实施例中，调配物即刻释放第一抗微生物剂并且延长释放第二抗微生物剂或其它治疗剂。在其它实施例中，调配物提供至少一种抗微生物剂和至少一种治疗剂的即刻释放和延长释放调配物。在一些实施例中，调配物分别以0.25:1比率、或0.5:1比率、或1:1比率、或1:2比率、或1:3、或1:4比率、或1:5比率、或1:7比率、或1:10比率、或1:15比率、或1:20比率提供第一抗微生物剂与第二治疗剂的即刻释放和延长释放调配物。
在一具体实施例中，调配物在患病部位提供治疗有效量的至少一种抗微生物剂并且基本上无全身性暴露。在又一实施例中，调配物在患病部位提供治疗有效量的至少一种抗微生物剂并且基本上无可检测的全身性暴露。在其它实施例中，调配物在患病部位提供治疗有效量的至少一种抗微生物剂并且只具有少许或不具有可检测的全身性暴露。
可将即刻释放、延迟释放和/或延长释放抗微生物剂组合物或调配物的组合与其它医药药剂以及本文所揭示的赋形剂、稀释剂、稳定剂、张度剂和其它组份组合。由此，根据所用抗微生物剂、期望稠度或粘度或所选递送模式，相应地将本文所揭示实施例的替代性方面与即刻释放、延迟释放和/或延长释放实施例组合。
在某些实施例中，本文所述抗微生物剂调配物的药物动力学是通过在测试动物(包括(举例来说)豚鼠或栗鼠)的圆窗膜上或附近注射调配物来确定。在确定时间段(例如，在经1周时间测试调配物的药物动力学的第6小时、第12小时、第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天和第7天)，将测试动物无痛处死并移出内耳并且测试外淋巴液的5ml试样。移出内耳并且测试抗微生物剂的存在。根据需要，可测量其它器官中抗微生物剂的水平。另外，通过从测试动物抽取血液试样来测量抗微生物剂的全身性水平。为了确定调配物是否妨碍听力，任选地测试测试动物的听力。
或者，提供(如自测试动物移出)内耳并测量抗微生物剂的迁移。作为又一替代方案，提供圆窗膜的活体外模型并测量抗微生物剂的迁移。
试剂盒/制品
本揭示内容还提供用于预防、治疗或改善哺乳动物的疾病或病症的症状的试剂盒。所述试剂盒通常将包含一或多种如本文所揭示的抗微生物剂受控释放组合物或器件和试剂盒的使用说明。本发明还涵盖使用一或多种抗微生物剂受控释放组合物来制造药剂，所述药剂用于治疗、消除、减轻或改善哺乳动物(例如人类)的疾病、功能障碍或病症的症状，所述哺乳动物患有、被疑患有内耳病症或具有罹患内耳病症的风险。
在一些实施例中，试剂盒包括载剂、包装或间隔成可容纳一或多个容器(例如小瓶、管及诸如此类)的容器，各容器包括一个欲用于本文所述方法中的单独元件。适宜容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器和试管。在其它实施例中，所述容器由诸如玻璃或塑料等多种材料形成。
本文所提供制品含有包装材料。本文还提供用于包装医药产品的包装材料。例如，参见美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号。医药包装材料的实例包括(但不限于)泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子及适于所选调配物以及既定投与和治疗方式的任一包装材料。本文所提供的多种抗微生物剂调配物组合物可视作用于可受益于将抗微生物剂受控释放投与内耳的任一疾病、病症或病况的多种治疗方法。
在一些实施例中，试剂盒包括一或多个其它容器，各容器具有一或多种自商业和用户立场考虑适用于本文所述调配物的不同材料(例如任选地呈浓缩形式的试剂和/或器件)。所述材料的非限制性实例包括(但不限于)缓冲剂、稀释剂、滤膜、针头、注射器、载剂、包装、容器、小瓶和/或管、列示含量和/或使用说明的标签、和带有使用说明的包装插页。任选地包括一套说明书。在再一实施例中，标签位于容器上或伴随容器提供。在再一实施例中，当构成标签的字母、数字或其它符号附着、模制或蚀刻到容器本身上时，标签位于容器上；当标签位于也容纳所述容器的贮器或载具中时(例如，作为包装插页)，标签伴随容器提供。在其它实施例中，使用标签来指示欲用于特定治疗应用的内含物。在又一实施例中，标签也指示内含物的用法，例如在本文所述方法中的用法。
在某些实施例中，医药组合物存于包装或分配器器件中，所述包装或分配器器件可含有一或多个含有本文所提供化合物的单位剂型。在另一实施例中，包装可含有(例如)金属或塑料箔，例如泡罩包装。在再一实施例中，包装或分配器器件带有投与说明书。在再一实施例中，包装或分配器还带有伴随容器的具有管控医药制造、使用或销售的政府机构所规定形式的注意事项，所述注意事项反映所述机构对用于人类或兽医用投与药物形式的批准。在另一实施例中，例如，所述注意事项为美国食品药品管理局对于处方药物批准的标签或批准的产品插页。在又一实施例中，还制备调配于相容性医药载剂中的含有本文所提供化合物的组合物，将其置于适宜容器中，并加上标签以指示所治疗适应症。
实例
实例1-阿莫西林热可逆性凝胶调配物的制备
成份 量(mg/g调配物)
阿莫西林 5.0
对羟基苯甲酸甲酯 1.0
HPMC 15.0
泊洛沙姆407 175.0
TRIS HCl缓冲液(0.1M) 804.0
通过将1.75g泊洛沙姆407(巴斯夫公司(BASF Corp.))悬浮于5.00g TRIS HCl缓冲液(0.1M)中来制备含有0.5％抗微生物剂阿莫西林的10g凝胶调配物批料且于4℃下将所述组份搅拌混合过夜以确保完全溶解。添加羟丙基甲基纤维素(150.0mg)、对羟基苯甲酸甲酯(10mg)和额外TRIS HCl缓冲液(0.1M)(3.04g)且进一步搅拌直至观察到完全溶解为止。添加阿莫西林(50mg)并进行混合以溶解。直至使用前将混合物维持于低于室温的温度下。
实例2-含有耳保护剂的新霉素粘膜粘着性热可逆性凝胶调配物的制备
成份 量(mg/g调配物)
新霉素 6.0
对羟基苯甲酸甲酯 1.0
HPMC 15.0
卡波普934P 2.0
泊洛沙姆407 180.0
去铁胺 5.0
TRIS HCl缓冲液(0.1M) 791.0
通过将20.0mg卡波普934P和1.80g泊洛沙姆407(巴斯夫公司)悬浮于5.00gTRISHCl缓冲液(0.1M)中来制备含有0.6％抗微生物剂新霉素的10g粘膜粘着性凝胶调配物批料且于4℃下将所述组份搅拌混合过夜以确保完全溶解。添加羟丙基甲基纤维素纤维素(150.0mg)、对羟基苯甲酸甲酯(10mg)和其它TRIS HCl缓冲液(0.1M)(2.91g)并且进一步搅拌直至观察到完全溶解。添加新霉素(60mg)和去铁胺(50mg)并进行混合以溶解。直至使用前将混合物维持于低于室温的温度下。
实例3-包含苄星青霉素G的基于粘膜粘着剂的调配物的制备
成份 量(mg/g调配物)
苄星青霉素G 1.0
石蜡油 200
三羟基硬脂酸酯 10
鲸蜡基二甲聚硅氧烷共聚醇 30
水 足量，1000
磷酸盐缓冲液，pH 7.4 足量，pH 7.4
首先通过缓慢混合苄星青霉素G与有机溶剂来制备乳霜型调配物。通过混合石蜡油、三羟基硬脂酸酯和鲸蜡基二甲聚硅氧烷共聚醇并升温至60℃来制备第二系统。在冷却至室温后，将脂质系统与水相混合30分钟。
实例4-更昔洛韦粘膜粘着性热可逆性凝胶调配物的制备
成份 量(mg/g调配物)
更昔洛韦 10.0
对羟基苯甲酸甲酯 1.0
泊洛沙姆407 90.0
卡波普934P 2.0
TRIS HCl缓冲液(0.1M) 397.0
首先将卡波普934P和泊洛沙姆407(巴斯夫公司)悬浮于TRIS HCl缓冲液(0.1M)中并于4℃下将所述组份搅拌混合过夜以确保完全溶解。添加对羟基苯甲酸甲酯并进一步搅拌直至观察到完全溶解为止。混合更昔洛韦钠，同时维持搅拌以产生2.0％更昔洛韦粘膜粘着性热可逆性凝胶调配物。直至使用前将混合物维持于低于室温的温度下。
实例5-庆大霉素凝胶调配物的制备
成份 量(mg/g调配物)
庆大霉素 20.0
壳聚糖 20.0
甘油磷酸钠 80.0
水 880
将5ml乙酸溶液滴定至约4.0的pH。添加壳聚糖以达成约5.5的pH。随后将庆大霉素溶解于壳聚糖溶液中。对此溶液进行过滤灭菌。还制备5ml甘油磷酸钠水溶液并对其进行灭菌。混合两种溶液且于37℃下在2h内形成期望凝胶。
于室温和37℃下实施对本文所述医药组合物的粘度测定且其是使用布鲁克菲尔德(转子和杯)粘度计以20rpm进行。
实例6-受控/即刻释放抗微生物调配物
通过向100mL二氯甲烷中添加足量PLA以产生3wt/vol％溶液来制备包含苄星青霉素G的PLA(聚(L-乳酸))微球体。在搅拌下向所述溶液中添加1.29g苄星青霉素G。随后在搅拌下将溶液逐滴添加至2L含有0.5wt/vol％聚(乙烯醇)的蒸馏水中以产生油/水乳液。继续搅拌足够时间以蒸发二氯甲烷并形成固体微球体。过滤微球体，用蒸馏水洗涤并干燥直至观察不到重量损失为止。
通过在搅拌下在水/丙二醇/甘油溶剂系统中产生2％甲基纤维素溶液来制备调配物的即刻释放部分。向溶液中添加苄星青霉素G，同时继续搅拌以产生1％苄星青霉素G低粘度凝胶。随后混合适宜量的包含苄星青霉素G的微球体与低粘度凝胶以产生组合受控/即刻释放苄星青霉素G耳用调配物。
实例7-包含微粉化环丙沙星粉末的热可逆性凝胶环丙沙星组合物的制备
成份 量(mg/g调配物)
环丙沙星 20.0
BHT 0.002
泊洛沙姆 160.0
PBS缓冲液(0.1M) 9.0
制备含有2.0％微粉化环丙沙星的10g凝胶调配物批料。用8.2g无菌过滤去离子水溶解微粉化环丙沙星、13.8mg磷酸氢二钠二水合物USP(飞世尔科技(Fisher Scientific))+3.1mg磷酸二氢钠单水合物USP(飞世尔科技)+74mg氯化钠USP(飞世尔科技)并用1M NaOH将pH调节至7.4。冷冻缓冲溶液并且在搅拌的同时将1.6g泊洛沙姆407(巴斯夫公司，含有约100ppm BHT)撒布于冷冻PBS溶液中，混合溶液直至所有泊洛沙姆均溶解为止。使用33mmPVDF 0.22μm无菌注射式滤膜(密理博公司(Millipore Corp.))对泊洛沙姆进行无菌过滤并在无菌环境中将其递送至2mL无菌玻璃小瓶(威顿(Wheaton))中，将小瓶用无菌丁基橡胶终止器(金宝(kimble))封闭并用13mm Al铝密封件(金宝)包裹密封。将20mg微粉化环丙沙星置于单独清洁去热原化小瓶中，将小瓶用无菌丁基橡胶终止器(金宝)封闭并用13mm Al铝密封件(金宝)包裹密封，在140℃下将小瓶干热灭菌(飞世尔科技伊斯泰坡(Isotemp)炉)7小时。在投与本文所述实验之前，使用附接至1mL无菌注射器(碧迪公司(BectonDickinson))的21G-针头(碧迪公司)将1mL泊洛沙姆冷溶液递送至含有20mg无菌微粉化环丙沙星的小瓶中，通过振荡充分混合悬浮液以确保悬浮液的均一性。随后用21G注射器抽取悬浮液并且将针头转换为27G针头用于投与。
使用上述程序制备包含庆大霉素、阿奇霉素和微粉化地塞米松的调配物。
实例8-包含微粉化环丙沙星粉末和微粉化地塞米松粉末的热可逆性凝胶组合物 的制备
成份 量(mg/g调配物)
环丙沙星 15.0
地塞米松 15.0
BHT 0.002
泊洛沙姆407 160.0
PBS缓冲液(0.1M) 9.0
制备10g含有2.0％(微粉化环丙沙星和微粉化地塞米松)的凝胶调配物批料。用8.2g无菌过滤去离子水溶解微粉化环丙沙星、微粉化地塞米松、13.8mg磷酸氢二钠二水合物USP(飞世尔科技)+3.1mg磷酸二氢钠单水合物USP(飞世尔科技)+74mg氯化钠USP(飞世尔科技)并用1M NaOH将pH调节至7.4。冷冻缓冲溶液并且在搅拌的同时将1.6g泊洛沙姆407(巴斯夫公司，含有约100ppm BHT)撒布于冷冻PBS溶液中，混合溶液直至所有泊洛沙姆均溶解为止。使用33mm PVDF 0.22μm无菌注射式滤膜(密理博公司)对泊洛沙姆进行无菌过滤并在无菌环境中将其递送至2mL无菌玻璃小瓶(威顿)中，将小瓶用无菌丁基橡胶终止器(金宝)封闭并用13mm Al铝密封件(金宝)包裹密封。将20mg微粉化环丙沙星和微粉化地塞米松粉末置于单独清洁去热原化小瓶中，将小瓶用无菌丁基橡胶终止器(金宝)封闭并用13mmAl铝密封件(金宝)包裹密封，在140℃下将小瓶干热灭菌(飞世尔科技伊斯泰坡炉)7小时。在投与本文所述实验之前，使用附接至1mL无菌注射器(碧迪公司)的21G-针头(碧迪公司)将1mL泊洛沙姆冷溶液递送至含有20mg无菌微粉化环丙沙星和微粉化地塞米松的小瓶中，通过振荡充分混合悬浮液以确保悬浮液的均一性。随后用21G注射器抽取悬浮液并且将针头转换为27G针头用于投与。I
实例9-pH对经高压灭菌的存于PBS缓冲液中的17％泊洛沙姆407NF/2％耳用药剂 的降解产物的效应
通过用79.3g无菌过滤去离子水溶解351.4mg氯化钠(飞世尔科技)、302.1mg无水磷酸氢二钠(飞世尔科技)、122.1mg无水磷酸二氢钠(飞世尔科技)和适宜量耳用药剂来制备17％泊洛沙姆407/2％耳用药剂的原溶液。在冰冷冻水浴中冷却溶液且随后在搅拌的同时将17.05g泊洛沙姆407NF(斯百全化学公司(SPECTRUMCHEMICALS))撒布在冷溶液中。进一步混合混合物直至泊洛沙姆完全溶解为止。测量此溶液的pH。
pH 5.3PBS中的17％泊洛沙姆407/2％耳用药剂.取上述溶液的等份试样(约30mL)并通过添加1M HCl将pH调节至5.3。
pH 8.0PBS中的17％泊洛沙姆407/2％耳用药剂.取上述原溶液的等份试样(约30mL)并通过添加1M NaOH将pH调节至8.0。
通过用无菌过滤去离子水溶解805.5mg氯化钠(飞世尔科技)、606mg无水磷酸氢二钠(飞世尔科技)、247mg无水磷酸二氢钠(飞世尔科技)、随后补足至200g来制备PBS缓冲液(pH 7.3)。
通过在PBS缓冲液中溶解适宜量耳用药剂并用PBS缓冲液补足至10g来制备pH7.3的PBS中的2％耳用药剂溶液。
将1mL试样个别地置于3mL螺帽玻璃小瓶(具有橡胶衬里)中并紧紧封闭。将小瓶置于市场锻造-斯特麦特(Market Forge-sterilmatic)高压釜(缓慢液体(slow liquid)设置)中并在250℉下灭菌15分钟。在高压灭菌之后，使试样冷却至室温且随后置于冰箱中。在冷却的同时通过混合小瓶来均质化试样。
观察并记录外观(例如，变色和/或沉淀)。使用配备有露娜(Luna)C18(2)3μm,250x4.6mm管柱的安捷伦(Agilent)1200使用含有0.05％TFA的水-乙腈混合物的30-80乙腈梯度(1-10min)实施HPLC分析，总共运行15分钟。通过取30μL试样并用1.5mL 1:1乙腈水混合物溶解来稀释试样。记录高压灭菌试样中的耳用药剂的纯度。
使用上述程序测试根据上述程序制备的包含庆大霉素、环丙沙星和微粉化地塞米松的调配物，从而测定在高压灭菌步骤期间pH对降解的效应。
实例10-高压灭菌对存于PBS中的17％泊洛沙姆407NF/2％耳用药剂的释放特性和 粘度的效应。
评价一等份试样(高压灭菌和未高压灭菌)的释放特性和粘度测量值以评价热灭菌对凝胶特性的影响。
于37℃下在膜嵌套(snapwell)(孔径为0.4μm、直径为6.5mm的聚碳酸酯膜)中实施溶解。将0.2mL凝胶置于膜嵌套中并使其硬化，随后将0.5mL缓冲液置于储存器中并使用莱波兰(Labline)轨道式振荡器于70rpm下振荡。每小时取一次试样(取出0.1mL并用温缓冲液代替)。使用硫氢酸钴方法通过UV在624nm下根据校准外标曲线来分析试样的泊洛沙姆浓度。简单来说，混合20μL试样与1980μL 15mM硫氢酸钴溶液并使用伊沃勒神(Evolution)160UV/Vis分光光度计(赛默科技(Thermo Scientific))于625nm下测量吸光度。
将释放的耳用药剂拟合至科斯迈耶-派普斯(Korsmeyer-Peppas)方程式中
其中Q是时间t时释放的耳用药剂的量，Qα是耳用药剂的释放总量，k是第n级释放常数，n是与溶解机制有关的无因次数且b是轴截距，其是初始突释机制的特征，其中n＝1是腐蚀控制机制的特征。平均溶解时间(MDT)是药物分子在释放之前停留在基质中的不同时间段的和除以总分子数的值，且是通过下式来计算：
使用具有以0.08rpm旋转(剪切速率为0.31s-1)的CPE-51转子且配备有水夹套式温度控制单元(温度以1.6℃/min自15℃斜坡上升至34℃)的布鲁克菲尔德粘度计RVDV-II+P实施粘度测量。将T凝胶定义为曲线中粘度因溶胶-凝胶转化而增大时的拐点。
使用上述程序测试根据上述程序制备的包含庆大霉素、环丙沙星和微粉化地塞米松的调配物，从而测定T凝胶。
实例11添加第二聚合物对热灭菌(高压灭菌)后含有2％耳用药剂和17％泊洛沙姆 407NF的调配物的降解产物和粘度的效应。
溶液A.通过用78.4无菌过滤去离子水溶解178.35mg氯化钠(飞世尔科技)、300.5mg无水磷酸氢二钠(飞世尔科技)、126.6mg无水磷酸二氢钠(飞世尔科技)来制备PBS缓冲液中包含羧甲基纤维素钠(CMC)的pH 7.0溶液，随后将1g布莱诺斯7M65CMC(埃库莱斯(Hercules)，2％下的粘度为5450cP)撒布在缓冲溶液中并进行加热以促进溶解，且随后冷却溶液。
通过在冰冷冻水浴中冷却8.1g溶液A并且随后添加适当量耳用药剂、之后混合来制备PBS缓冲液中包含17％泊洛沙姆407NF/1％CMC/2％耳用药剂的pH 7.0溶液。在混合的同时将1.74g泊洛沙姆407NF(斯百全化学公司)撒布在冷溶液中。进一步混合混合物直至所有泊洛沙姆完全溶解为止。
将2mL上述试样置于3mL螺帽玻璃小瓶(具有橡胶衬里)中并紧紧封闭。将小瓶置于市场锻造-斯特麦特高压釜(缓慢液体设置)中并在250℉下灭菌25分钟。在高压灭菌之后，使试样冷却至室温且随后置于冰箱中。在冷却小瓶的同时通过混合来均质化试样。
在高压灭菌后观察沉淀或变色。使用配备有露娜C18(2)3μm,250x4.6mm管柱的安捷伦1200使用含有0.05％TFA的水-乙腈混合物的30-80乙腈梯度(1-10min)实施HPLC分析，总共运行15分钟。通过取30μL试样并用1.5mL 1:1乙腈水混合物溶解来稀释试样。记录高压灭菌试样中的耳用药剂的纯度。
使用具有以0.08rpm旋转(剪切速率为0.31s-1)的CPE-51转子且配备有水夹套式温度控制单元(温度以1.6℃/min自15℃斜坡上升至34℃)的布鲁克菲尔德粘度计RVDV-II+P实施粘度测量。将T凝胶定义为曲线中粘度因溶胶-凝胶转化而增大时的拐点。
于37℃下在膜嵌套(孔径为0.4μm、直径为6.5mm的聚碳酸酯膜)中对未高压灭菌试样实施溶解，将0.2mL凝胶置于膜嵌套中并使其硬化，随后将0.5mL缓冲液置于储存器中并使用莱波兰轨道式振荡器于70rpm下振荡。每小时取一次试样(取出0.1mL并用温缓冲液代替)。根据校准外标曲线通过UV在245nm下来对试样的耳用药剂浓度进行分析。
使用上述程序测试包含庆大霉素、环丙沙星和微粉化地塞米松的调配物，从而测定添加第二聚合物对热灭菌(高压灭菌)后含有2％耳用药剂和17％泊洛沙姆407NF的调配物的降解产物和粘度的效应。
实例12缓冲剂类型对热灭菌(高压灭菌)后含有泊洛沙姆407NF的调配物的降解产 物的效应。
TRIS缓冲液是通过用无菌过滤去离子水溶解377.8mg氯化钠(飞世尔科技)、和602.9mg氨基丁三醇(西格玛化工公司(Sigma Chemical Co.))、随后补足至100g制得，用1MHCl将pH调节至7.4。
存于TRIS缓冲液中的含有25％泊洛沙姆407溶液的原溶液：
称重45g TRIS缓冲液，在冰冷却水浴中冷却，随后在混合的同时将15g泊洛沙姆407NF(斯百全化学公司)撒布在缓冲液中。进一步混合混合物直至所有泊洛沙姆完全溶解为止。
用上述原溶液制备一系列调配物。在所有实验中使用适宜量的耳用药剂(或其盐或前药)和/或微粉化/经涂布/脂质体颗粒状耳用药剂(或其盐或前药)。
存于PBS缓冲液中含有25％泊洛沙姆407溶液的原溶液(pH 7.3)：
使用上述PBS缓冲液。用140.4g无菌过滤去离子水溶解704mg氯化钠(飞世尔科技)、601.2mg无水磷酸氢二钠(飞世尔科技)、242.7mg无水磷酸二氢钠(飞世尔科技)。在冰冷冻水浴中冷却溶液且随后在搅拌的同时将50g泊洛沙姆407NF(斯百全化学公司)撒布在冷溶液中。进一步混合混合物直至泊洛沙姆完全溶解为止。
用上述原溶液制备一系列调配物。在所有实验中使用适宜量的耳用药剂(或其盐或前药)和/或微粉化/经涂布/脂质体颗粒状耳用药剂(或其盐或前药)。
表2和3列举使用上述程序制备的试样。向每一试样中添加适宜量耳用药剂以在试样中提供2％耳用药剂的最终浓度。
表2.含有TRIS缓冲液的试样的制备
试样 pH 25％原溶液(g) TRIS缓冲液(g)
20％P407/2％耳用药剂/TRIS 7.45 8.01 1.82
18％P407/2％耳用药剂/TRIS 7.45 7.22 2.61
16％P407/2％耳用药剂/TRIS 7.45 6.47 3.42
18％P407/2％耳用药剂/TRIS 7.4 7.18 2.64
4％耳用药剂/TRIS 7.5 - 9.7
2％耳用药剂/TRIS 7.43 - 5
1％耳用药剂/TRIS 7.35 - 5
2％耳用药剂/TRIS(悬浮液) 7.4 - 4.9
表3.含有PBS缓冲液的试样(pH 7.3)的制备
将1mL试样个别地置于3mL螺帽玻璃小瓶(具有橡胶衬里)中并紧紧封闭。将小瓶置于市场锻造-斯特麦特高压釜(缓慢液体设置)中并在250℉下灭菌25分钟。在高压灭菌后使试样冷却至室温。将小瓶置于冰箱中并在冷却的同时进行混合以均质化试样。
使用配备有露娜C18(2)3μm,250x4.6mm管柱的安捷伦1200使用含有0.05％TFA的水-乙腈混合物的30-80乙腈梯度(1-10min)实施HPLC分析，总共运行15分钟。通过取30μL试样并用1.5mL 1:1乙腈水混合物溶解来稀释试样。记录高压灭菌试样中的耳用药剂的纯度。比较调配物在TRIS和PBS缓冲液中的稳定性。
使用具有以0.08rpm旋转(剪切速率为0.31s-1)的CPE-51转子且配备有水夹套式温度控制单元(温度以1.6℃/min自15℃斜坡上升至34℃)的布鲁克菲尔德粘度计RVDV-II+P实施粘度测量。将T凝胶定义为曲线中粘度因溶胶-凝胶转化而增大时的拐点。仅分析在高压灭菌后显示无变化的调配物。
使用上述程序测试包含庆大霉素、环丙沙星和微粉化地塞米松的调配物，从而测定添加第二聚合物对热灭菌(高压灭菌)后含有2％耳用药剂和17％泊洛沙姆407NF的调配物的降解产物和粘度的效应。比较含有微粉化耳用药剂的调配物与非微粉化耳用药剂调配物对等部分的稳定性。
实例13：脉冲释放耳用调配物
使用环丙沙星与环丙沙星盐酸盐(比率为1:1)的组合利用本文所述程序来制备脉冲释放耳用药剂调配物。借助β-环糊精将20％递送剂量的环丙沙星溶解于实例9的17％泊洛沙姆溶液中。随后将剩余80％耳用药剂添加至混合物中且使用本文所述的任一程序制备最终调配物。
使用本文所述程序测试根据本文所述程序和实例制备的包含庆大霉素、阿奇霉素和微粉化地塞米松的脉冲释放调配物，从而测定脉冲释放特性。
实例14：存于PBS中的17％泊洛沙姆407/2％耳用药剂/78ppm伊文思蓝的制备：
通过用1mL PBS缓冲液(来自实例9)溶解5.9mg伊文思蓝(西格玛化工公司)来制备存于PBS中的伊文思蓝原溶液(5.9mg/mL)。
此研究中使用在PBS缓冲液中含有25％泊洛沙姆407溶液的原溶液。向原溶液中添加适宜量耳用药剂以制备包含2％耳用药剂的调配物(表4)。
表4.含有伊文思蓝的泊洛沙姆407试样的制备
根据上述程序制备包含庆大霉素、环丙沙星和微粉化地塞米松的调配物并通过0.22μm PVDF注射式滤膜(密理博公司)对其进行无菌过滤并高压灭菌。
通过本文所述程序将上述调配物投与荷兰猪的中耳并且在投与后和投与24小时后鉴定调配物在接触后胶凝的能力和凝胶的位置。
实例15：对含有和不含有可视化染料的泊洛沙姆407调配物的最终灭菌。
存于pH 7.3磷酸盐缓冲液中的17％泊洛沙姆407/2％耳用药剂：用158.1g无菌过滤去离子水溶解709mg氯化钠(飞世尔科技)、742mg磷酸氢二钠脱水物USP(飞世尔科技)、251.1mg磷酸二氢钠单水合物USP(飞世尔科技)和适宜量耳用药剂。在冰冷冻水浴中冷却溶液且随后在搅拌的同时将34.13g泊洛沙姆407NF(斯百全化学公司)撒布在冷溶液中。进一步混合混合物直至泊洛沙姆完全溶解为止。
存于磷酸盐缓冲液中的17％泊洛沙姆407/2％耳用药剂/59ppm伊文思蓝：取2mL存于磷酸盐缓冲溶液中的17％泊洛沙姆407/2％耳用药剂并添加2mL存于PBS缓冲液中的5.9mg/mL伊文思蓝(西格玛奥德里奇化工公司)溶液。
存于磷酸盐缓冲液中的25％泊洛沙姆407/2％耳用药剂：用70.5g无菌过滤去离子水溶解330.5mg氯化钠(飞世尔科技)、334.5mg磷酸氢二钠脱水物USP(飞世尔科技)、125.9mg磷酸二氢钠单水合物USP(飞世尔科技)和适宜量耳用药剂。
在冰冷冻水浴中冷却溶液且随后在搅拌的同时将25.1g泊洛沙姆407NF(斯百全化学公司)撒布在冷溶液中。进一步混合混合物直至泊洛沙姆完全溶解为止。
存于磷酸盐缓冲液中的25％泊洛沙姆407/2％耳用药剂/59ppm伊文思蓝：取2mL存于磷酸盐缓冲溶液中的25％泊洛沙姆407/2％耳用药剂并添加2mL存于PBS缓冲液中的5.9mg/mL伊文思蓝(西格玛奥德里奇化工公司)溶液。
将2mL调配物置于2mL玻璃小瓶(威顿血清玻璃小瓶)中并用13mm丁基苯乙烯(金宝终止器)密封且用13mm铝密封件包裹。将小瓶置于市场锻造-斯特麦特高压釜(缓慢液体设置)中并在250℉下灭菌25分钟。在高压灭菌后使试样冷却至室温并且随后置于冷藏中。将小瓶置于冰箱中并在冷却的同时进行混合以均质化试样。记录高压灭菌后的试样变色或沉淀。
使用配备有露娜C18(2)3μm,250x4.6mm管柱的安捷伦1200使用30-95甲醇:乙酸盐缓冲液(pH 4)梯度(1-6min)、随后等梯度达11分钟实施HPLC分析，总共运行22分钟。通过取30μL试样并用0.97mL水溶解来稀释试样。记录主要峰。使用此方法获得的在高压灭菌之前的纯度大于99％。
使用具有以0.08rpm旋转(剪切速率为0.31s-1)的CPE-51转子且配备有水夹套式温度控制单元(温度以1.6℃/min自15℃斜坡上升至34℃)的布鲁克菲尔德粘度计RVDV-II+P实施粘度测量。将T凝胶定义为曲线中粘度因溶胶-凝胶转化而增大时的拐点。
使用上述程序测试根据本文所述程序制备的包含庆大霉素、环丙沙星和微粉化地塞米松的调配物，从而测定调配物的稳定性。
实例16：释放特性的活体外比较。
于37℃下在膜嵌套(孔径为0.4μm、直径为6.5mm的聚碳酸酯膜)中实施溶解，将0.2mL本文所述凝胶调配物置于膜嵌套中并使其硬化，随后将0.5mL缓冲液置于储存器中并使用莱波兰轨道式振荡器于70rpm下振荡。每小时取一次试样(取出0.1mL并用温缓冲液代替)。根据校准外标曲线通过UV在245nm下对试样的耳用药剂浓度进行分析。使用硫氢酸钴方法于624nm下分析普流尼克浓度。测定平均溶解时间(MDT)随P407％变化的相对等级次序。调配物平均溶解时间(MDT)与P407浓度之间的线性关系表明，耳用药剂是由于聚合物凝胶(泊洛沙姆)腐蚀而非通过扩散来释放。非线性关系表明耳用药剂是通过扩散和/或聚合物凝胶降解的组合来释放。
或者，使用由李辛-于(Li Xin-Yu)论文[中国药学学报(Acta PharmaceuticaSinica)2008,43(2):208-203]阐述的方法分析试样且测定平均溶解时间随P407％变化的等级次序。
使用上述程序测试根据本文所述程序制备的包含庆大霉素、环丙沙星和微粉化地塞米松的调配物，从而测定耳用药剂的释放特性。
实例17：凝胶化温度的活体外比较
出于操控凝胶化温度的目的评价泊洛沙姆188和耳用药剂对泊洛沙姆407调配物的凝胶化温度和粘度的效应。
使用存于PBS缓冲液中的25％泊洛沙姆407原溶液和上述PBS溶液。使用来自BASF的泊洛沙姆188NF。向表5所述溶液中添加适宜量耳用药剂以提供2％耳用药剂的调配物。
表5 含有泊洛沙姆407/泊洛沙姆188的试样的制备
使用本文所述程序测量上述调配物的平均溶解时间、粘度和凝胶温度。
将方程式与所得数据拟合且其可用于评估F127/F68混合物(17-20％F127和0-10％F68)的凝胶化温度。
T凝胶＝-1.8(％F127)+1.3(％F68)+53
将方程式与所得数据拟合且其可用于使用上述实例中所得结果来评估基于F127/F68混合物(17-25％F127和0-10％F68)的凝胶化温度的平均溶解时间(hr)。
MDT＝-0.2(T凝胶)+8
通过向表5中所述溶液中添加适宜量的耳用药剂来制备包含庆大霉素、环丙沙星和微粉化地塞米松的调配物。使用上述程序测定调配物的凝胶温度。
实例18：用于无菌过滤的温度范围的测定
测量低温下的粘度以帮助指导实施无菌过滤并降低堵塞可能性所需的温度范围。
使用具有以1rpm、5rpm和10rpm旋转(剪切速率为7.5s-1、37.5s-1和75s-1)的CPE-40转子且配备有水夹套式温度控制单元(温度以1.6℃/min自10℃斜坡上升至25℃)的布鲁克菲尔德粘度计RVDV-II+P实施粘度测量。
测定17％普流尼克P407随着耳用药剂浓度增大而变化的T凝胶。通过下式估计17％普流尼克调配物的T凝胶增大值：
ΔT凝胶＝0.93[耳用药剂％]
使用上述程序测试根据本文所述程序制备的包含庆大霉素、环丙沙星和微粉化地塞米松的调配物，从而测定用于无菌过滤的温度范围。记录添加增大量的耳用药剂对调配物的T凝胶和表观粘度的效应。
实例19：制造条件的确定
表6.在制造/过滤条件下的潜在调配物的粘度
a在37.5s-1剪切速率下测量的粘度
制造8升17％P407安慰剂批料以评价制造/过滤条件。通过将6.4升去离子水置于3加仑SS压力器皿中并将其在冰箱中冷却过夜来制造安慰剂。第二天早上取出罐(水温5℃，RT 18℃)并添加48g氯化钠、29.6g磷酸氢二钠脱水物和10g磷酸二氢钠单水合物并用顶置式混合机(IKA RW20，1720rpm)溶解。半小时后，在缓冲液溶解(溶液温度8℃，RT 18℃)后，以15分钟间隔将1.36kg泊洛沙姆407NF(斯百全化学公司)缓慢撒布在缓冲溶液中(溶液温度12℃，RT 18℃)，随后将速度增大至2430rpm。再混合一小时后，将混合速度降低至1062rpm(完全溶解)。
将室温维持于25℃以下以使溶液温度保持低于19℃。在长达3小时的制造开始阶段期间将溶液温度维持于19℃以下，并且不需要冷冻/冷却容器。
在20psi和14℃溶液温度下评价三个表面积为17.3cm2的不同萨托赛尔(Sartoscale)(赛多利斯(Sartorius Stedim))滤膜。
1)萨托博尔(Sartopore)2,0.2μm 5445307HS-FF(PES)，流速为16mL/min
2)萨托伯兰(Sartobran)P,0.2μm 5235307HS-FF(纤维素酯)，流速为12mL/min
3)萨托博尔2XLI,0.2μm 5445307IS-FF(PES)，流速为15mL/min
使用萨托博尔2滤膜5441307H4-SS，在溶液温度下使用表面积为0.015m2的0.45μm、0.2μm萨托博尔2150无菌胶囊(赛多利斯)在16psi的压力下实施过滤。经测量在16psi下流速为约100mL/min，在温度维持于6.5℃至14℃范围内时流速不变。降低压力和提高游离溶液的温度会因溶液粘度增大而使流速减小。在此过程期间监测溶液的变色。
表7.在6.5℃至14℃的溶液温度范围下，使用萨托博尔2的0.2μm滤膜时，在16psi压力下，17％泊洛沙姆407安慰剂的预测过滤时间。
滤膜 尺寸(m2) 估计流速(mL/min) 过滤8L所需的时间(估计值)
萨托博尔2，4型 0.015 100mL/min 80min
萨托博尔2，7型 0.05 330mL/min 24min
萨托博尔2，8型 0.1 670mL/min 12min
在过滤评价之前检查粘度、T凝胶、UV/Vis吸光度。通过伊沃勒神160UV/Vis(赛默科技)获得普流尼克UV/Vis谱。250-300nm范围内的峰属于原材料(泊洛沙姆)中存在的BHT稳定剂。表8列举上述溶液在过滤之前和之后的物理化学特性。
表8.17％泊洛沙姆407安慰剂溶液在过滤之前和之后的物理化学特性。
试样 T凝胶(℃) 19℃下的粘度a(cP) 274nm下的吸光度
过滤之前 22 100 0.3181
过滤之后 22 100 0.3081
a在37.5s-1剪切速率下测量的粘度
上述工艺适用于制造17％P407调配物，且包括室内条件的温度分析。优选地，最大温度19℃会降低制造期间冷却容器的成本。在一些情形下，使用夹套式容器进一步控制溶液的温度以减少制造问题。
实例20-耳用药剂自经高压灭菌微粉化试样的活体外释放
存于TRIS缓冲液中的17％泊洛沙姆407/1.5％耳用药剂：将250.8mg氯化钠(飞世尔科技)、和302.4mg氨基丁三醇(西格玛化工公司)溶解于39.3g无菌过滤去离子水中，用1MHCl将pH调节至7.4。使用4.9g上述溶液来使适宜量的微粉化耳用药剂充分悬浮和分散。将2mL调配物转移至2mL玻璃小瓶(威顿血清玻璃小瓶)中并用13mm丁基苯乙烯(金宝终止器)密封且用13mm铝密封件包裹。将小瓶置于市场锻造-斯特麦特高压釜(缓慢液体设置)中并在250℉下灭菌25分钟。在高压灭菌后使试样冷却至室温。将小瓶置于冰箱中并在冷却的同时进行混合以均质化试样。记录高压灭菌后的试样变色或沉淀。
于37℃下在膜嵌套(孔径为0.4μm、直径为6.5mm的聚碳酸酯膜)中实施溶解，将0.2mL凝胶置于膜嵌套中并使其硬化，随后将0.5mL PBS缓冲液置于储存器中并使用莱波兰轨道式振荡器于70rpm下振荡。每小时取一次试样[取出0.1mL并用含有2％PEG-40氢化蓖麻油(BASF)的PBS温缓冲液代替以增强耳用药剂溶解度]。根据校准外标曲线通过UV在245nm下对试样的耳用药剂浓度进行分析。与本文所揭示其它调配物的释放速率进行比较。计算每一试样的MDT时间。
通过在使用埃本德(eppendorf)离心机5424以15,000rpm将试样离心10分钟后测量上清液中耳用药剂的浓度来评价耳用药剂在17％泊洛沙姆系统中的溶解度。根据校准外标曲线通过UV在245nm下测量上清液中的耳用药剂浓度。
使用上述程序测试根据本文所述程序制备的包含庆大霉素、环丙沙星和微粉化地塞米松的调配物，从而测定耳用药剂自每一调配物释放的速率。
实例21-含有羧甲基纤维素钠的调配物的释放速率或MDT和粘度
17％泊洛沙姆407/2％耳用药剂/1％CMC(埃库莱斯布莱诺斯7M)：通过在78.1g无菌过滤去离子水中溶解205.6mg氯化钠(飞世尔科技)、372.1mg磷酸氢二钠二水合物(飞世尔科技)、106.2mg磷酸二氢钠单水合物(飞世尔科技)来制备存于PBS缓冲液中的羧甲基纤维素钠(CMC)溶液(pH 7.0)。将1g布莱诺斯7M CMC(埃库莱斯，2％下的粘度为533cP)撒布在缓冲溶液中并加热以便于溶解，随后冷却溶液并在混合的同时将17.08g泊洛沙姆407NF(斯百全化学公司)撒布在冷溶液中。通过在9.8g上述溶液中添加/溶解适宜量耳用药剂、并进行混合直至所有耳用药剂完全溶解来制备存于PBS缓冲液中的包含17％泊洛沙姆407NF/71％CMC/2％耳用药剂的调配物。
17％泊洛沙姆407/2％耳用药剂/0.5％CMC(布莱诺斯7M65)：通过在78.7g无菌过滤去离子水中溶解257mg氯化钠(飞世尔科技)、375mg磷酸氢二钠二水合物(飞世尔科技)、108mg磷酸二氢钠单水合物(飞世尔科技)来制备存于PBS缓冲液中的羧甲基纤维素钠(CMC)溶液(pH 7.2)。将0.502g布莱诺斯7M65CMC(埃库莱斯，2％下的粘度为5450cP)撒布在缓冲溶液中并加热以便于溶解，随后冷却溶液并在混合的同时将17.06g泊洛沙姆407NF(斯百全化学公司)撒布在冷溶液中。通过在9.8g上述溶液中添加/溶解适宜量耳用药剂、并进行混合直至耳用药剂完全溶解来制备存于PBS缓冲液中的17％泊洛沙姆407NF/1％CMC/2％耳用药剂溶液。
17％泊洛沙姆407/2％耳用药剂/0.5％CMC(布莱诺斯7H9)：通过在78.6g无菌过滤去离子水中溶解256.5mg氯化钠(飞世尔科技)、374mg磷酸氢二钠二水合物(飞世尔科技)、107mg磷酸二氢钠单水合物(飞世尔科技)来制备存于PBS缓冲液中的羧甲基纤维素钠(CMC)溶液(pH 7.3)，随后将0.502g布莱诺斯7H9CMC(埃库莱斯，1％下的粘度为5600cP)撒布在缓冲溶液中并加热以便于溶解，随后冷却溶液并在混合的同时将17.03g泊洛沙姆407NF(斯百全化学公司)撒布在冷溶液中。通过在9.8上述溶液中添加/溶解适宜量耳用药剂、并进行混合直至耳用药剂完全溶解来制备存于PBS缓冲液中的17％泊洛沙姆407NF/1％CMC/2％耳用药剂溶液。
使用具有以0.08rpm旋转(剪切速率为0.6s-1)的CPE-40转子且配备有水夹套式温度控制单元(温度以1.6℃/min自10℃斜坡上升至34℃)的布鲁克菲尔德粘度计RVDV-II+P实施粘度测量。将T凝胶定义为曲线中粘度因溶胶-凝胶转化而增大时的拐点。
于37℃下在膜嵌套(snapwell)(孔径为0.4μm、直径为6.5mm的聚碳酸酯膜)中实施溶解。将0.2mL凝胶置于膜嵌套中并使其硬化，随后将0.5mL PBS缓冲液置于储存器中并使用莱波兰轨道式振荡器于70rpm下振荡。每小时取一次试样，取出0.1mL并用PBS温缓冲液代替。根据校准外标曲线通过UV在245nm下对试样的耳用药剂浓度进行分析。与上述实例中所揭示调配物的释放速率进行比较，并且计算每一上述调配物的MDT时间。
使用上述程序测试根据上述程序制备的包含庆大霉素、环丙沙星和微粉化地塞米松的调配物，从而测定含有羧甲基纤维素钠的调配物的释放速率和/或平均溶解时间与粘度之间的关系。记录平均溶解时间(MDT)与表观粘度(在低于凝胶化温度2℃下测量)之间的任何相关性。
实例22泊洛沙姆浓度和耳用药剂浓度对释放动力学的效应
使用上述程序制备一系列包含不同浓度的胶凝剂和微粉化地塞米松的组合物。使用上述程序测定表9中每一组合物的平均溶解时间(MDT)。
表9 泊洛沙姆/耳用药剂组合物的制备
试样 pH MDT
15.5％P407/1.5％地塞米松/PBS 7.4 46h
16％P407/1.5％地塞米松/PBS 7.4 40h
17％P407/1.5％地塞米松/PBS 7.4 39h
15.5％P407/4.5％地塞米松/PBS 7.4 >7天
16％P407/4.5％地塞米松/PBS 7.4 >7天
17％P407/4.5％地塞米松/PBS 7.4 >7天
通过测量泊洛沙姆的MDT和测量耳用药剂的MDT来测定凝胶强度和耳用药剂浓度对耳用药剂自组合物或器件释放的动力学效应。还通过使用本文所述程序测量耳用药剂在外淋巴中的浓度来测定针对每一调配物的耳用药剂的半衰期和耳用药剂的平均停留时间(MRT)。
如上文所述测量每一组合物的表观粘度。上述组合物或器件中约15.5％的热可逆性聚合物凝胶浓度提供约270,000cP的表观粘度。上述组合物或器件中约16％的热可逆性聚合物凝胶浓度提供约360,000cP的表观粘度。上述组合物或器件中约17％的热可逆性聚合物凝胶浓度提供约480,000cP的表观粘度。
使用上述程序测试根据上述程序制备的包含庆大霉素、环丙沙星和阿莫西林的组合物，从而测定耳用药剂自每一组合物释放的速率。
实例23-在圆窗膜上施加粘度增强抗微生物剂调配物
制备实例7的调配物并将其装载于附接至15号鲁尔(luer)锁可弃式针的5mL经硅化处理的玻璃注射器中。将利多卡因局部施加至鼓膜，并且切开小切口以使中耳腔可视化。将针尖端引导至圆窗膜上方的位置，且将抗微生物剂调配物直接施加于圆窗膜上。
实例24-在豚鼠中鼓室内注射抗微生物剂调配物的活体外测试
对21只豚鼠(查尔斯河公司(Charles River)，雌性，体重200-300g)的同龄组鼓室内注射50μL含有0％至50％耳用药剂的本文所述的不同P407耳用药剂调配物。测定每一调配物的凝胶消除时间过程。调配物的凝胶消除时间过程越快，指示平均溶解时间(MDT)越短。因此，测试调配物中的抗微生物剂的注射体积和浓度以测定临床前和临床研究的最佳参数。
实例25-活体内延长释放动力学
对21只豚鼠(查尔斯河公司(Charles River)，雌性，体重200-300g)的同龄组鼓室内注射50μL 17％普流尼克F-127调配物，所述调配物缓冲于280mOsm/kg下并且含有占调配物1.5重量％至35重量％的抗微生物剂。在第1天时对动物投药。根据外淋巴的分析测定调配物的释放特性。
实例26-在AIED动物模型中对抗微生物剂调配物的评价
方法和材料
免疫应答的诱导
使用体重为20g至24g的瑞士国立卫生研究院的雌性白色变种小鼠(哈兰斯普拉格只公司(Harlan Sprague-Dawley,Inc.)，印第安纳波利斯公司(Indianapolis.Inc.))。将钥孔虫戚血兰素(Keyhole limpet hemocyanin)(KLH；太平洋生物海洋供应公司(PacificBiomarine Supply Co.)，威尼斯，CA)悬浮于磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH 6.4)中，以无菌方式对PBS透析并离心两次。将沉淀(结合KLH)溶解于PBS中并皮下注射于动物背侧(0.2mg，于弗罗因德氏(Freund)完全佐剂中乳化)。通过穿过蜗囊钻出的微孔给予动物增强剂量(0.2mg KLH，存于弗罗因德氏完全佐剂中)且随后10周后注射存于5μl PBS(pH 6.4)中的0.1mg KLH。使用手术显微镜和无菌技术到达耳蜗。在耳廓后切口，且在大泡中钻孔以使耳蜗底转、镫骨动脉和圆窗龛的隆起具有良好可视性。灼烧并去除镫骨动脉，且穿过蜗囊钻25μm孔进入外侧底转的鼓阶中。使用与塑料管耦连的密尔顿注射器(Hamilton syringe)将KLH或PBS对照缓慢注射至填充有抗原或对照的玻璃微量移液管中。注射后用骨蜡密封孔，且去除过量流体。每只动物用KLH仅处理一个耳蜗。
治疗
将KLH和对照小鼠分成两组(每一组中n＝10)。将实例4的抗微生物剂调配物施加至一组动物的圆窗膜。对第二组施加不含更昔洛韦的对照调配物。初始施加后第3天再次施加抗微生物剂调配物和对照调配物。在治疗后第7天处死动物。
结果分析
电生理学测试
首先测量每只动物的每只耳对短声刺激的听力脑干反应阈值(ABR)的听力阈值，并在实施实验程序后1周再进行测量。将动物置于单壁隔声间(工业听觉器材公司(Industrial Acoustics Co)，美国纽约布朗克斯(Bronx,NY,USA))中的加热垫上。在顶点处(作用电极)、乳突处(参考电极)和后腿处(接地电极)插入皮下电极(阿斯特罗-迈得(Astro-Med)公司，玻璃仪器分部(Grass Instrument Division)，美国罗德岛州西华威克(West Warwick,RI,USA))。用计算机产生短声刺激(0.1毫秒)并将其递送至拜耳(Beyer)DT48,200欧姆扬声器，其配备有置于外耳道中的耳窥器。用具有电池电源的前置放大器对所记录ABR进行放大和数字化，并将其输入塔克戴维斯技术公司(Tucker-DavisTechnologies)ABR记录系统(塔克戴维斯技术公司，盖恩斯维尔，佛罗里达州，美国(TuckerDavis Technology,Gainesville,FL,USA))中，从而可用计算机控制刺激、记录和平均化功能。在5dB步骤中向动物呈递波幅连续降低的刺激，且对所记录刺激锁定活性进行平均化(n＝512)并展示。将阈值定义为介于无可目视检测反应与具有可明确辨识反应的记录之间的刺激水平。
组织化学分析
通过心内灌注肝素化温盐水、之后灌注约40ml高碘酸盐-赖氨酸-低聚甲醛(最终浓度为4％低聚甲醛)固定剂对动物进行麻醉并处死。立即去除右侧颞骨并用经缓冲5％乙二胺四乙酸酯(pH 7.2)脱钙14天(4℃)。在脱钙之后，将颞骨连续浸没于增大浓度(50％、75％、100％)的最佳切割温度(OCT)化合物(组织-塔克(Tissue-Tek)，迈尔斯公司(MilesInc)，埃尔德哈特(Elkhart)，IN)中，快速冷冻(-70℃)并平行于蜗轴进行冷冻切片(4μm)。收集切片用于苏木精和伊红(H&E)染色和免疫组织化学分析。
根据鼓阶的细胞浸润量评定炎症的严重性，且给予每一耳蜗一无偏差评分。0分指示无炎症，且5分指示所有蜗转均经炎症细胞严重浸润。
实例27-在中耳炎动物模型中对抗微生物剂调配物的评价
中耳炎的诱导
使用体重为400g至600g且通过耳镜检查和鼓膜测量术确认具有正常中耳的健康成年栗鼠进行这些研究。在接种之前24小时堵塞咽鼓管以防止接种物流出咽鼓管。在4-h的对数期(含有约40个菌落形成单位(CFU))将1毫升3型肺炎链球菌株系直接置于栗鼠的两个中耳鼓室下大泡中。用1毫升无菌PBS接种对照小鼠。
治疗
将接种肺炎链球菌的小鼠和对照小鼠分成两组(每一组中n＝10)。将实例1的含有阿莫西林的抗微生物剂调配物施加至一组动物的鼓室腔的壁上。对第二组施加不含阿莫西林的对照调配物。初始施加后第3天再次施加阿莫西林和对照调配物。在治疗后第7天处死动物。
结果分析
在肺炎球菌接种1、2、6、12、24、48和72小时后取样中耳耳冲洗液(MEF)。在羊血琼脂上实施定量MEF培养，其中定量阈值设定为50CFU/ml。用血球计数器对炎症细胞进行定量，用赖特氏(Wright’s)染色法实施分化细胞计数。
实例28-在外耳炎动物模型中对抗微生物剂调配物的评价
在20只斯普拉-道来氏大鼠中通过使用塑料移液管刺激耳道组织来诱导中耳炎。所有大鼠均在1天内出现OE。使用注射器及针将实例2的含有新霉素的抗微生物调配物投与一半大鼠的耳中，而剩余大鼠接受无新霉素的相同调配物。观察耳道组织的发红和肿胀情况，此为病况的特征。使用光显微镜分析大鼠的活检试样。
实例29-用于耳梅毒治疗的抗微生物剂调配物的临床试验
所选用于研究的患者表现耳蜗前庭功能障碍和阳性梅毒血清学症状。将患者分成两组，一个测试组结合240万单位苄星青霉素G的肌内(IM)注射(梅毒的推荐治疗)接受实例6的调配物的鼓室内投与，且对照组结合240万单位苄星青霉素G的IM注射仅接受载剂和实例6的耳用调配物的微球体。在投与活性药剂之后监测患者的听力、耳鸣、眩晕和眼震改善。试验的主要结果是在6个月治疗后拜访时耳蜗前庭功能得以改善。对接受实例6的调配物和推荐疗法的患者的结果与仅接受耳用调配物的载剂和推荐疗法的患者的结果进行比较，以测定局部递送治疗梅毒耳部症状的抗微生物剂调配物的功效。
实例30-抗微生物剂调配物与鼓膜造孔术组合用于治疗伴渗出液中耳炎的临床试 验
此研究的目的是确定与鼓膜造孔术组合投与的包含环丙沙星和地塞米松组合的组合物是否可安全并且有效预防和/或治疗具有耳管的患者的中耳感染。
研究类型：干预型
研究设计：此将为比较当前照护标准与使用延长释放鼓室内组合物与鼓膜造孔术组合的非劣性开放性研究。当前照护标准需要在手术后使用5-7天耳用滴剂。设计所述研究用于测试在手术时投与持续释放组合物是否会不需要门诊治疗(out-patienttreatment)。测试假设是在手术时投与单次注射的延长释放组合物并不优于在手术后投与耳用滴剂。
选择标准：
6个月至32岁，在一只或两只耳中有急性伴渗出液中耳炎
患者在过去的一年里除置管外不可接受其它耳部手术
患者不可患有可不利地影响研究实施的任一疾病或病况
患者在研究期间不可需要任一其它全身性抗微生物疗法不允许使用镇痛药(除醋氨酚外)
患者不可易于发生神经性听力损失
排除标准：年龄
研究方案：将20名患者分成两组。第一组患者将在手术程序期间接受包含微粉化环丙沙星和微粉化地塞米松的延长释放组合物的注射。将对每一患者实施鼓膜造孔以置管。在手术程序期间，外科医生将清除耳中全部渗出液，并且在打开鼓膜切口时，外科医生将测试组合物注入中耳腔。在注入延长释放组合物后，将管插入中耳腔中。测试组合物是在手术室中通过用其它赋形剂悬浮环丙沙星和地塞米松的干燥微粉化粉末来制备，或者测试组合物是即可注射的准备好的悬浮液。
在手术后，给予第二组患者包含非微粉化环丙沙星和非微粉化地塞米松作为欲投与的即刻释放组份的滴耳剂达5-7天。
对患者每周跟踪访问来进行监测，持续一个月。记录两组间的治疗结果的任何差别。
主要结果测量：停止耳漏的时间，如由父母或监护人通过患者记录。
第二结果测量：临床治愈率；微生物结果；治疗失效；疾病复发率。
比较每一组患者的治疗结果以确定，对于减轻与鼓膜造孔术有关的耳漏、感染或炎症，与鼓膜造孔术组合投与包含环丙沙星和地塞米松的延长释放组合物的效果是否与在手术后投与包含环丙沙星和地塞米松的滴耳剂相当。
尽管本文已显示和阐述了本发明的优选实施例，但所述实施例仅以实例方式提供。在实践本发明时可任选地采用本文所述实施例的各种替代形式。以下权利要求书意欲界定本发明的范围，并且本发明由此涵盖在所述权利要求书和其等效内容范围内的方法和结构。

Claims (8)

1.一种用于治疗耳部疾病或病况的鼓室内注射组合物，其包含：
(a)多微粒抗微生物剂，所述抗微生物剂是微粉化的和未经涂覆的；和
(b)聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物；
其中所述组合物：
(i)室温下为液体；
(ii)具有介于19℃与42℃之间的胶凝化温度；
(iii)具有介于15,000cP至1,000,000cP之间的凝胶粘度；和
其中所述组合物释放所述抗微生物剂入所述耳中达至少5天的时间以及在室温下投予，并且其中所述抗微生物剂是环丙沙星。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物是泊洛沙姆(Poloxamer)407。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含介于10重量％至25重量％的共聚物；所述共聚物是聚氧乙烯与聚氧丙烯的共聚物。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有介于100,000cP至1,000,000cP之间的粘度。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂是环丙沙星游离碱。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗微生物剂是环丙沙星水合物。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述耳部疾病或病况是中耳炎。
8.如权利要求1所述的组合物，其与鼓膜造孔步骤组合使用。
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