BRPI0900723B1

BRPI0900723B1 - Composição oftálmica tópica para tratar ou prevenir infecções oftálmicas bacterianas em um paciente humano

Info

Publication number: BRPI0900723B1
Application number: BRPI0900723-7A
Authority: BR
Inventors: Kothanda Raman Thyaga Rajan
Original assignee: Allergan, Inc
Priority date: 2008-09-09
Filing date: 2009-03-10
Publication date: 2022-06-14
Also published as: US20110294768A1; MX2008014515A; MX342183B; US20100063017A1; US20130338126A1; BRPI0900723A2; US20140213561A1

Abstract

SUSPENSÃO OFTÁLMICA PARA USO OCULAR. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas oftálmicas tópicas de gatifloxacina e prednisolona para a prevenção e tratamento de infecções bacterianas oftálmicas e condições inflamatórias associadas e cirurgias oculares pré-cirúrgicas ou pós-cirúrgicas.

Description

Campo Técnico da Invenção

[001]A presente invenção refere-se a composições antibióticas tópicas de gatifloxacina e prednisolona para a prevenção e tratamento de infecções bacterianas oftálmicas, particularmente infecções bacterianas em conjunto com condições inflamatórias associadas a cirurgias oculares pré- cirúrgicas e/ou pós-cirúrgicas.

Antecedentes da Invenção

[002] Os antibióticos de quinolona são usados frequentemente para prevenir e tratar infecções oftálmicas e em geral representam o estado da arte atual no campo de composições farmacêuticas oftálmicas e métodos de tratamento. Algumas composições de antibióticos de quinolona são eficazes para tratar infecções oftálmicas e têm vantagens distintas sobre composições oftálmicas de antibióticos das técnicas anteriores, particularmente aquelas que têm espectros relativamente limitados de atividade antimicrobiana. Por exemplo, neomicina, polimixina B, gentamicina e tobramicina são úteis principalmente apenas contra bactérias gram- negativas, enquanto que a bacitracina, gramicidina, e eritromicina são úteis principalmente apenas contra bactérias gram-positivas. Assim sendo, os antibióticos de quinolina têm vantagens sobre muitas outras classes de antibióticos pelo fato de que eles são de amplo espectro. Entretanto, apesar da eficácia geral de composições oftálmicas antibacterianas disponíveis, existe uma forte necessidade de se obter composições oftálmicas antibacterianas de quinolina aperfeiçoadas e métodos de tratamento de infecções oftálmicas, particularmente aquelas associadas com condições inflamatórias, que são mais eficazes do que as composições oftálmicas antibacterianas existentes para tratar bactérias oftálmicas importantes e que são menos suscetíveis ao desenvolvimento de resistência por essas bactérias. Existe também uma necessidade de se obter uma composição oftálmica que é útil para tratar e prevenir infecção bacteriana e inflamação antes e depois de cirurgia ocular.

[003]Assim sendo, é um objetivo da invenção fornecer uma preparação oftálmica tópica que consiste em uma quarta geração de quinolona como agente anti-infeccioso e um agente anti- inflamatório;

[004] É outro objetivo da invenção fornecer uma composição oftálmica que compreende um agente anti-infeccioso e um agente anti-inflamatório em excipientes farmaceuticamente aceitáveis e um veículo com pH e viscosidade aceitáveis;

[005] É outro objetivo da invenção fornecer uma composição em suspensão aquosa límpida estável de um anti-infeccioso e um anti-inflamatório não-esteroide, a qual, quando administrada por via tópica ao olho, não causa qualquer irritação e/ou desconforto ao olho; e

[006] É outro objetivo da invenção fornecer a composição oftálmica supramencionada, tendo mais adesão e aceitabilidade do paciente. Sumário da Invenção

[007]A presente invenção refere-se a uma combinação singular e eficaz de gatifloxacina e prednisolona para o tratamento de infecções bacterianas oftálmicas e para a prevenção de inflamação. As composições de gatifloxacina e prednisolona da presente invenção são úteis no tratamento e profilaxia de pacientes que sofrem procedimentos cirúrgicos oftálmicos e podem ser usadas de forma pré-operatória ou pós- operatória para prevenir ou tratar inflamação e infecção bacteriana.

[008]As infecções oftálmicas são frequentemente acompanhadas de inflamação dos tecidos oftálmicos infectados e algumas vezes dos tecidos circundantes. Similarmente, os procedimentos cirúrgicos oftálmicos que apresentam um risco de infecções microbianas podem causar também inflamação dos tecidos infectados. Assim sendo, há uma necessidade de se obter composições farmacêuticas oftálmicas que combinam a atividade anti-infecciosa de um ou mais antibióticos de amplo espectro com as propriedades anti-inflamatórias de um ou mais agentes esteroides ou não-esteroides em uma única composição.

[009]A doença inflamatória é a terceira perturbação mais frequente do olho (depois do erro de difração e da síndrome do olho seco) e os corticosteroides tópicos para o tratamento de condições inflamatórias são bem aceitos entre os médicos. As condições inflamatórias causadas por procedimentos cirúrgicos invasivos ao olho também devem ser consideradas, tais como aquelas causadas por cirurgias oftálmicas, nas quais a presença de infecção no período pós-operatório é uma preocupação constante por oftalmologistas. Há também a preocupação com condições inflamatórias que podem existir de forma pré-operatória que podem estar associadas com uma infecção bacteriana que piorará no período pós-operatório. Quando estas infecções são causadas por bactérias virulentas, é possível que estas infecções bacterianas possam se espalhar para outros tecidos/estruturas do olho, levando a condições que ameaçam a visão.

[0010] A maioria dos casos de conjuntivite bacteriana é causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Streptococcus sp. O uso profilático de antibióticos antes e também depois de procedimentos cirúrgicos invasivos do olho é um tratamento terapêutico aceito e amplamente utilizado em oftalmologia, como está documentado na literatura. A busca constante por novos e mais potentes tratamentos com antibióticos de amplo espectro tem sido encorajado em grande parte pela capacidade de estes microorganismos desenvolverem resistência a antibióticos, e a gatifloxacina é ideal para este propósito. A presença de prednisolona na formulação do produto complementa a ação antibacteriana da gatifloxacina devido aos seus efeitos anti-inflamatórios, e contribui para a eficácia da gatifloxacina no tratamento e/ou prevenção de infecções oculares com um componente inflamatório crítico.

[0011] A presente invenção refere-se a uma composição de gatifloxacina e prednisolona na forma de uma solução estéril para uso oftálmico tópico. O uso de uma combinação de fármacos com um componente anti-infeccioso é indicado quando o risco de infecção é alto ou quando há uma expectativa que números potencialmente perigosos de bactérias estarão presentes no olho. O componente anti-inflamatório da composição é útil para tratar inflamação associada com traumatismo físico de tecidos oftálmicos, inflamação associada com infecções bacterianas e inflamação resultante de procedimentos cirúrgicos. A combinação de gatifloxacina e prednisolona é útil também em inflamação pós-operatória, onde há maior possibilidade de infecção bacteriana. As composições da invenção podem ser usadas também de forma profilática em conexão com vários procedimentos cirúrgicos oftálmicos que criam um risco de infecção bacteriana. Outros exemplos de condições oftálmicas que podem ser tratadas com as composições da presente invenção incluem condições infecciosas com inflamação associada e onde o uso de esteroide é aceitável; tais condições podem incluir, porém sem limitações, conjuntivite, ceratite, blefarite, dacirocistite, hordéolo e úlceras córneas.

[0012] A composição da presente invenção contém gatifloxacina na faixa entre 0,01% p/v e 1,5% p/v, 0,05% p/v - 1,0% p/v; 0,1% p/v — 1,0% p/v, 0,1% p/v — 0,5% p/v, mas a concentração mais preferida de gatiflaxocina é 0,3% p/v. A composição da presente invenção contém também acetato de prednisolona em faixas entre 1 - 20 mg/mL, incluindo 0,01% p/v - 2,0% p/v, 0,05% p/v - 1,5% p/v, 0,1% p/v — 1,5% p/v, mas mais preferivelmente, USP 10 mg (1,0% p/v). Em combinação, a concentração mais preferível de gatifloxacina e prednisolona é 0,3% p/v de gatifloxacina para 1,0% p/v de prednisolona.

[0013] A composição de gatifloxacina/prednisolona da presente invenção é especialmente formulada para aplicação tópica sobre tecidos oftálmicos. A composição é estéril e tem propriedades físicas que são idealmente apropriadas para aplicação a tecidos oftálmicos, inclusive tecidos que foram comprometidos como resultado de doença preexistente, traumatismo, cirurgia ou outras condições físicas.

[0014] A concentração de antibiótico de gatifloxacina de 0,01% p/v - 1,5% p/v e particularmente 0,3% p/v na presente composição contém uma quantidade ideal de gatifloxacina suficiente para proporcionar uma concentração no humor aquoso e no líquido lacrimal do olho igual ou maior do que a MIC90 (níveis da mínima concentração inibitória para inibir 90% co crescimento) em relação a organismos gram-negativos e gram- positivos associados a infecções oftálmicas. Esta quantidade é referida como "uma concentração antimicrobiana eficaz". A gatifloxacina funciona inibindo DNA girase e topoisomerase IV e ambas são necessárias para a replicação de bactérias. Tabela I: Microbiologia de Gatifloxacina:

[0015] A composição da presente invenção contém também acetato de prednisolona em faixas entre 1 - 20 mg/mL, mas de preferência USP 10 mg (1,0% p/v) como um agente anti- inflamatório. O agente anti-inflamatório utilizado na presente invenção é amplamente classificado como esteroide Acetato de prednisolona é um glicocorticóide e tem três a cinco vezes a potência anti-inflamatória da hidrocortisona. Os glicocorticoides inibem edema e deposição de fibrina, migração fagocítica, proliferação capilar e deposição de colágeno e tecido cicatricial. A concentração dos agentes anti- inflamatórios contidos na composição da presente invenção baseia-se no tipo de inflamação que está sendo tratada. A concentração é suficiente para reduzir a inflamação nos tecidos oftálmicos visados depois da aplicação tópica das composições àqueles tecidos. Tal quantidade é referida como "uma quantidade anti-inflamatória eficaz".

[0016] Uma modalidade preferida da presente invenção indicando as concentrações de seguinte: Gatifloxacina sesqüiidratada Acetato de prednisolona USP Cloreto de benzalcônio Água purificada

[0017] Outra modalidade seguinte: Gatifloxacina Acetato de prednisolona + 5% de excesso Metil-celulose 4MHPMC Fosfato de sódio dibásico Fosfato de sódio monobásico Edetato dissódico Ácido clorídrico 1 N Cloreto de benzalcônio (Solução Água purificada

[0018] A composição da administrada aos tecidos oftálmicos quatro gotas da suspensão estéril uma a quatro vezes ao dia/olho ou mais, conforme indicado.

[0019] O cloreto de benzalcônio é usado como o conservante preferido na presente invenção. Entretanto, é possível que outros conservantes usados comumente possam ser utilizados, tais como Purite® (dióxido de cloro), polixetônio, poli-hexametileno biquanida, polyquad e perborato de sódio.

[0020] Algumas modalidades da presente invenção incluem: 1) Uma composição oftálmica tópica para tratar ou prevenir infecções bacterianas oftálmicas em um paciente humano, em que a composição oftálmica contém gatifloxacina e prednisolona. 2) A composição do parágrafo 1, em que a composição é útil também em prevenir inflamação e infecção bacteriana no olho depois de procedimentos cirúrgicos oftálmicos. 3) A composição dos parágrafos 1 e 2, em que a concentração de gatifloxacina é 0,01% a 1,5% p/v. 4) A composição dos parágrafos 1-3, em que a concentração de prednisolona é 0,01% p/v - 2,0% p/v. 5) A composição do parágrafo 3, em que a concentração de gatifloxacina é 0,1% p/v - 0,5% p/v . 6) A composição do parágrafo 4, em que a concentração de prednisolona é 0,1% p/v - 1,5% p/v. 7) A composição do parágrafo 5, em que a concentração de gatifloxacina é 0,3% p/v. 8) A composição do parágrafo 5, em que a concentração de prednisolona é 1,0% p/v. 9) A composição dos parágrafos 1 - 8, em que a concentração de gatifloxacina é 0,1% p/v - 0,5% p/v e a concentração de prednisolona é 0,1% p/v - 1,5% p/v. 10) A composição do parágrafo 9, em que a concentração de gatifloxacina é 0,3% p/v e a concentração de prednisolona é 1,0 % p/v. 11) A composição do parágrafo 10, compreendendo ainda cloreto de benzalcônio. 12) A composição do parágrafo 11, em que o cloreto de benzalcônio está presente na quantidade de 0,005% p/v. 13) A composição dos parágrafos 10 — 12, em que o pH é na faixa de 6,5 a 7,4. 14) A composição dos parágrafos 1 e 10 - 13, em que a composição tem um valor osmótico entre 250 e 350 miliosmoles por quilograma de água. 15) A composição dos parágrafos 1 e 10 - 14, em que a composição é fornecida como um kit que contém um conta gotas de plástico de 1 - 10 mL desenhado para administração tópica da composição. 16) A composição dos parágrafos 1 e 10 - 14, em que a composição é fornecida como um kit que contém um conta gotas de plástico de 5 mL desenhado para administração tópica da composição. 17) A composição dos parágrafos 1 e 10 - 14, em que a composição pode ser usada para tratamento de conjuntivite bacteriana, aplicando 1 - 4 gotas da composição a cada olho por dia. 18) A composição dos parágrafos 1 e 10 - 14, em que a composição pode ser usada para prevenção e tratamento de condições inflamatórias depois de cirurgia ocular, aplicando 1 - 4 gotas da composição a cada olho por dia. 19) A composição dos parágrafos 1 e 10 - 14, em que a composição pode ser usada para prevenção e tratamento de condições inflamatórias antes ou depois de cirurgia ocular, aplicando 1 - 4 gotas da composição a cada olho por dia. 20) A composição dos parágrafos 1 e 10 - 14, em que a composição pode ser usada para prevenção de conjuntivite bacteriana depois de cirurgia ocular, aplicando 1 - 4 gotas a cada olho por dia.

Breve Descrição dos Desenhos

[0021] As Figuras 1A - 1B ilustram um processo básico de fabricação para a composição de gatifloxacina/prednislona da presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

[0022] O mecanismo de ação bactericida de fluoroquinolonas, incluindo gatifloxacina, é diferente daquele dos aminoglicosídeos, macrolídeos e antibióticos tetraciclina. Portanto, a gatifloxacina pode ser eficaz/ativa contra agentes patogênicos resistentes a esses antibióticos e esses antibióticos podem ser ativos contra agentes patogênicos resistentes à gatifloxacina. Nenhuma resistência cruzada foi observada entre a gatifloxacina e as classes de antibióticos mencionadas anteriormente. Uma resistência cruzada foi observada entre gatifloxacina sistêmica e outras fluoroquinolonas.

[0023] A gatifloxacina (4a geração de fluoroquinolona, aprovada em 2003 como uma solução a 0,3% denominada Zymar®, comercializada pela Allergan), apresenta um amplo espectro de atividade antibacteriana contra microorganismos gram-positivos e gram-negativos, organismos anaeróbicos, micobactérias e espécies de Mycoplasma, e Chlamydia. Vários estudos foram conduzidos comparando a atividade antibacteriana de gatifloxacina com a atividade de outras classes de antibióticos e outras fluoroquinolonas. in vitro indicaram que a gatifloxacina é mais potente do que outras quinolonas, incluindo ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina contra microorganismos gram-positivos tais como Staphylococcus aureus resistente à meticilina, e Staphylococcus epidermidis. A gatifloxacina foi oito vezes mais eficaz do que a ofloxacina contra Streptococcus epidermidis e apresentou maior atividade em comparação com ofloxacina contra muitos microorganismos gram-negativos. A gatifloxacina foi duas vezes mais eficaz do que a ofloxacina contra casos clínicos isolados de Haemophylus influenzae. Em outros estudos, a gatifloxacina foi quatro vezes mais eficaz/ativa do que a ciprofloxacina contra micobactéria, foi mais eficaz do que ciprofloxacina (p<0,001) contra Mycbacterium chelonae e apresentou ação quando combinada com amicacina e claritromicina. Além destes estudos, um outro estudo foi conduzido comparando a atividade de gatifloxacina com aquela de moxifloxacina, ciprofloxacina e ofloxacina in vitro. Os investigadores concluíram que os perfis de sensibilidade atingidos pela 4a geração de fluoroquinolonas (gatifloxacina e moxifloxacina) podem oferecer vantagens sobre a 2a geração de fluoroquinolonas (ciprofloxacina e ofloxacina). Estudos in vitro indicaram que a resistência bacteriana à gatifloxacina é baixa.

[0024] Taxa de resistência bacteriana quanto a cepas mutantes resistentes de Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli para gatifloxacina são similares a ciprofloxacina e norfloxacina. Entretanto, taxas de resistência bacteriana para Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis são menos para gatifloxacina do que para ciprofloxacina ou norfloxacina. A gatifloxacina foi também menos afetada por topoisomerase II ou mutações de girase, em comparação com ofloxacina, ciprofloxacina, esparfloxacina e trovafloxacina.

[0025] A composição oftálmica da presente invenção fica contida em excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes usados para fabricar a presente invenção são Methocel (F4M) HPMC IP (Farmacopéia indiana) como agente de suspensão; fosfato ácido dissódico como sal tampão; fosfato diácido de potássio BP como sal tampão; edetato dissódico IP como agente quelante; ácido clorídrico a 0,5 N como auxiliar de solubilização para gatifloxacina; hidróxido de sódio para ajuste do pH; ácido clorídrico para ajuste do pH; e água purificada como veículo.

[0026] A composição da presente invenção tem um pH na faixa de 6,5 a 7,4. A composição oftálmica foi formulada para ter valores osmóticos que são compatíveis com o humor aquoso do olho e tecidos oftálmicos. Tais valores osmóticos devem ser geralmente na faixa entre cerca de 250 e cerca de 350 miliosmoles por quilograma de água ("mOsm/kg"). A formulação é desenhada para ter um tamanho de partícula, em que 95% das partículas têm menos do que 7 mícrons e nenhuma partícula maior do que 10 mícrons. A formulação tem também um peso por mL na faixa de 0,9 g/ml a 1,1 g/mL.

[0027] O produto farmacêutico oftálmico é embalado em uma forma com múltiplas doses. Conservantes são, assim, necessários para impedir a contaminação microbiana durante o uso. Os conservantes apropriados incluem cloreto de benzalcônio e outros agentes conhecidos pelos versados nessas técnicas. Na presente formulação, o cloreto de benzalcônio USP 0,05 mg (0,005% p/v) é usado como um conservante eficaz.

[0028] A presente composição pode ser fornecida em um kit que contém conta gotas de plástico de 1 - 10 mL desenhado para administração tópica da solução oftálmica. Prefere-se um conta gotas de plástico de 5 mL.

Dados Farmacocinéticos

[0029] Quanto à farmacocinética da gatifloxacina, foi conduzido um estudo pelo qual a solução oftálmica de gatifloxacina (0,3% ou 0,5% p/v) foi instilada em um dos olhos de 6 homens sadios em um esquema de escalonamento da dose, começando com uma única dose de 2 gotas, em em seguida 2 gotas, 4 vezes ao dia, por 7 dias; e finalmente, 2 gotas, 8 vezes ao dia, por 3 dias. Durante o período de avaliação, os níveis plasmáticos de gatifloxacina permaneceram abaixo do limite inferior de quantificação (5 ng/mL) em todos indivíduos que participaram do estudo, indicando que as concentrações de gatifloxacina foram aceitavelmente baixas depois da aplicação ao olho e que ela teria pouco ou nenhum efeito sobre o perfil de segurança sistêmica. Por outro lado, foram efetuados estudos comparando a penetração de gatifloxacina nas estruturas do olho, em comparação com a ciprofloxacina, foi observado que a gatifloxacina tem melhor penetração no tecido (p<0,005). Solomon, R., Donnenfeld, E.D., Perry, H.D., Snyder, R.W., Nedrud, C., Stein, J., Bloom, A. em "Penetration of topically applied gatifloxacin 0,3%, moxifloxacin 0,5%, and ciprofloxacin 0,3% into the aqueous humor". Ophthalmology, 112(3):466-469 (2005).

[0030] Um estudo comparando a farmacodinâmica de gatifloxacina e ciprofloxacina indicou o impacto da farmacocinética de gatifloxacina em relação à ciprofloxacina sobre os efeitos antimicrobianos dos fármacos. A gatifloxacina indicou uma meia-vida mais longa do que a ciprofloxacina e os resultados deste estudo indicaram o papel importante da meia- vida mais longa, resultando em um efeito antimicrobiano superior. Vostrov, S.N., Kononenko, O.V., Lubenko, I.Y., Zinner, S.H., Firsov, A.A. em "Comparative pharmacodinamics of gatifloxacin and ciprofloxacin in an in vitro dynamic model: prediction of equiefficient doses and the breakpoints of the area under the curve/MIC ratio", Antimicrob. Agents Chemother. 44(4):879-884 (2000).

Aspectos Clínicos Gatifloxacina

[0031] Os resultados de estudos pré-clínicos e clínicos anteriores indicaram que a gatifloxacina em uma solução oftálmica é clinicamente segura e eficaz no tratamento de infecções causadas por bactérias. A gatifloxacina a 0,3% em solução oftálmica, Zymar®, demonstrou ser eficaz no tratamento de conjuntivite bacteriana aguda em crianças e adultos, incluindo pessoas idosas. Em um estudo randomizado, duplo-cego multicêntrico, no qual os pacientes foram tratados por cinco dias, a solução oftálmica Zymar® foi melhor do que o veículo entre os dias 5 e 7 no tratamento de pacientes com conjuntivite bacteriana confirmado por cultura. Os resultados do estudo clínico indicaram uma taxa de cura clínica para 77% do grupo tratado com gatifloxacina em comparação com 58% para o grupo tratado com placebo. Os resultados microbiológicos neste estudo indicaram uma superioridade estatisticamente significante da gatifloxacina, e a taxa de exterminação de agentes etiológicos para gatifloxacina foi 92% versus 72% para placebo. Em um estudo comparativo controlado ativo, as taxas de cura microbiológica no dia 6 do tratamento foram similares para gatifloxacina (83,3%) e ofloxacina (85,3%).

[0032] Em outro estudo randomizado duplo-cego, comparando gatifloxacina com ciprofloxacina em pacientes com ceratite, o grupo tratado com gatifloxacina apresentou uma taxa significantemente mais alta de cicatrização completa de úlceras do que o grupo tratado com ciprofloxacina. A ação de gatifloxacina contra cocos gram-positivos foi significantemente superior àquela da ciprofloxacina (p<0,001), e a porcentagem de úlceras causadas por estes patógenos curados no grupo de gatifloxacina foi significantemente mais alta no grupo tratado com gatifloxacina (p=0,009). Os autores concluíram que a gatifloxacina pode ser uma alternativa preferida em relação à ciprofloxacina no tratamento de ceratite bacteriana.

[0033] A eficácia e segurança de soluções de gatifloxacina a 0,3% e levofloxacina a 0,5% foram comparadas em um estudo prospectivo nos quais os pacientes receberam tratamento por uma semana no período pré-operatório de um cirurgia de catarata e os resultados demonstraram que a redução bacteriana na conjuntiva foi 74,3% (55/74 indivíduos) para gatifloxacina e 70,0% (42/60 indivíduos) para levofloxacina. Nenhum dos indivíduos tratados desenvolveram uma infecção pós-operatória (endoftalmite), o que indica que ambas substâncias foram eficazes na redução de flora bacteriana no olho, e pode ser indicada de forma segura para o tratamento profilático no período pré-operatório.

[0034] As bactérias mais comumente isoladas em estudos clínicos conduzidos com Zymar® foram Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis e Streptococcus pneumoniae. Entretanto, as variedades de bactérias observadas durante os estudos incluem todas espécies relatadas comumente como agentes etiológicos de conjuntivite. Testes in vitro de 379 microorganismos isolados indicaram que houve 95,8% de sensibilização à gatifloxacina no primeiro dia de tratamento. Todos isolados de Streptococcus pneumoniae foram sensíveis à gatifloxacina em todas as consultas do estudo em relação à gatifloxacina e aos controles. Todas bactérias gram-negativas também foram sensíveis à gatifloxacina em todas consultas do estudo em relação à gatifloxacina e controles, incluindo todos isolados de Haemophilus influenzae.

[0035] Os efeitos adversos relatados durante os estudos clínicos conduzidos com gatifloxacina foram similares àqueles relatados para outras preparações oftálmicas que contêm fluoroquinolonas. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre gatifloxacina e o controle ativo ofloxacina ou placebo em termos de freqüência, tipo, intensidade ou relação causal de episódios adversos. Os exames oftalmológicos e a avaliação de acuidade visual também foram similares entre os pacientes tratados com as substâncias ativas e o placebo. Os estudos clínicos de fase III, que avaliaram a exposição sistêmica de gatifloxacina em uma solução oftálmica a 0,3% (Zymar® ) não detectaram os efeitos descritos para a classe de quinolonas, incluindo reações fototóxicas ou alérgicas, bem como doenças cardiovasculares, articulares ou tendinosas. Os episódios adversos no sistema nervoso central foram raros.

[0036] Conclui-se que a solução oftálmica de gatifloxacina a 0,3% (Zymar®) para uso tópico apresenta um excelente perfil de segurança com baixa exposição sistêmica e sem evidência dos efeitos da classe de quinolonas. Portanto, as propriedades descritas para gatifloxacina justificam sua inclusão na composição da presente invenção em combinação com prednisolona para uso ocular tópico.

Prednisolona

[0037] O acetato de prednisolona é a substância 21- acetato de 11 β, 17, 21-triidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona que suprime a resposta inflamatória em relação a uma série de agentes que desaceleram o processo de cicatrização. A prednisolona é um corticosteróide e assim sendo pode prevenir ou suprimir inflamação em resposta a múltiplos episódios, incluindo estímulos infecciosos, químicos, radioativos, mecânicos e imunológicos. Embora o uso de corticosteróides como antiinflamatórios não é visado para tratar a causa primária da doença, a supressão da inflamação é extremamente útil em termos clínicos. Múltiplos mecanismos estão envolvidos na supressão de inflamação por glicocorticóides, e entende-se hoje que os glicocorticóides inibem a produção de certos fatores inflamatórios por várias células que causam uma resposta inflamatória. Como resultado, o uso de prednisolona resulta na redução da liberação de fatores vasoativos e ativos químicos, a redução da secreção de enzimas lipolíticas e proteolíticas e a redução do fornecimento de leucócitos para áreas danificadas e redução de fibrose. Assim sendo, em relação ao olho, a resposta antiinflamatória compreende uma série de fenômenos inibitórios sobre exsudação, hiperemia, infiltração celular, atividade fibroblástica, regeneração epitelial e endotelial, neovascularização e permeabilidade capilar nas estruturas do olho.

[0038] Embora a suspensão oftálmica de acetato de prednisolona seja contraindicada na maioria das doenças virais da córnea e conjuntiva, incluindo ceratite por herpes simples epitelial (ceratite dendrítica), vacínia, varicela, infecção micobacteriana do olho, e doenças fúngicas de estruturas oculares, descobriu-se surpreendentemente que, quando combinado com gatifloxacina a 0,3 % p/v, o benefício global do risco do uso de prednisolona em combinação em condições indicadas é altamente favorável.

[0039] A combinação de gatifloxacina e prednisolona em uma única composição nas concentrações aqui assinaladas é inusitada e tem características que podem ser consideradas similares no conceito a terapias combinadas tradicionais, mas demonstra melhores propriedades do que outros produtos oftálmicos combinados.

Dados Clínicos:

[0040] Dados pós-lançamento no mercado do uso da combinação foram obtidos por um questionário médico sobre a experiência. O objetivo do questionário médico sobre a experiência foi avaliar a opinião dos oftalmologistas quanto à segurança, eficácia e adesão dos pacientes à combinação. O segundo objetivo foi obter a experiência médica sobre a presente formulação versus tratamentos combinados ou individuais similares existentes. A coleta de dados ainda está em andamento. Os dados obtidos de 102 médicos foram compilados e estão apresentados abaixo. A composição referida como Z-Pred é a combinação de gatifloxacina a 0,3% p/v e prednisolona a 1,0% p/v com cloreto de benzalcônio como conservante, conforme aqui descrito.

[0041] Metodologia: as perguntas que se seguem foram usadas para avaliar a opinião do médico sobre a combinação.

[0042] O senhor prescreveu Z-Pred? As respostas foram obtidas como Sim/Não.

[0043] Em sua experiência clínica como o senhor pontuaria a eficácia de Z-Pred no tratamento de condições oculares inflamatórias responsivas a esteróides? As pontuações foram obtidas em uma escala de pontuação com cinco pontos: muito eficaz, eficaz, nem eficaz ou ineficaz, ineficaz e nem de todo eficaz.

[0044] O senhor usa Z-Pred em casos tais como pré- e pós-cirúrgicos nos quais um corticosteróide está indicado e nos quais existe uma infecção bacteriana ou há um risco de infecção ocular bacteriana? As respostas foram obtidas como Sim/Não. 1. Qual foi seu nível de satisfação nos casos acima (pergunta No 3)? As pontuações foram obtidas em uma escala de pontuação de cinco pontos: muito satisfatório, satisfatório, nem satisfatório nem insatisfatório, insatisfatório, e muito insatisfatório. 2. Em sua experiência clínica o senhor observou quaisquer episódios adversos com o uso de Z-Pred? As respostas foram obtidas como Sim/Não. 3. O senhor pontuaria Z-Pred como melhor do que combinações antiinfecciosas e esteróides similares existentes? As respostas foram obtidas como Sim/Não. 4. O senhor observa uma melhor adesão do paciente ao tratamento com Z-Pred em comparação com terapia com fármacos individuais? As respostas foram obtidas como Sim/Não.

[0045] Resultados: o resultado do questionário para 102 médicos está apresentado na tabela abaixo.

Resultados:

[0046] No levantamento, observou-se que a maioria dos médicos prescreveu a combinação na sua prática clínica (99%). Como indicado na Tabela I, a maioria dos médicos pontuaram a combinação como muito eficaz ou eficaz (99%) para o tratamento de condições oculares responsivas a esteroides. Similarmente, 85,3 % dos médicos usaram a combinação para casos pré e pós- cirúrgicos nos quais um corticosteróide estava indicado e nos quais existia uma infecção bacteriana ou um risco de infecção bacteriana. O nível de satisfação com a combinação foi geralmente alto, com 90,2% dos médicos pontuando seu nível de satisfação como muito satisfatório ou satisfatório (porcentagem combinada sendo 90,2%). Houve 2% dos casos totais que responderam como nem satisfatório nem insatisfatório. Nenhum pontuou o tratamento como insatisfatório ou muito insatisfatório.

[0047] A maioria dos médicos pontuaram a combinação como melhor do que as combinações anti-infecciosas e esteroides com dose fixa existentes (90,2%). Talvez o mais importante é que noventa e nove por cento (99%) dos médicos pontuaram uma melhor adesão do paciente ao tratamento em comparação com a terapia de fármacos individuais. O resultado do questionário de experiência médica fundamenta a reivindicação científica que a formulação tópica ocular de gatifloxacina mais prednisolona oferece uma boa alternativa aos esteroides e fármacos anti-infecciosos existentes com maior adesão dos pacientes ao tratamento.

Claims

1. Composição oftálmica tópica para tratar ou prevenir infecções oftálmicas bacterianas em um paciente humano caracterizada por a composição oftálmica consistir de: 3.0 mg/ml (0,3% p/v) de gatifloxacina; 10.000 mg/mL (1,0% p/v) + 5% de excesso de acetato de prednisolona; 1,117 mg/mL de metil-celulose 4MHPMC; 8,720 mg/mL de fosfato de sódio dibásico diidratado; 5,250 mg/mL de fosfato de sódio monobásico; 0,100 mg/mL de edetato dissódico; 0,020 mg/mL de ácido clorídrico 1 N; 0,050 mg/mL (0,005% p/v) de cloreto de benzalcônio (Solução a 10%); e Água purificada q.s..

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter um valor osmótico entre 250 e 350 miliosmoles por quilograma de água.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição ser fornecida como um kit que contém um conta gotas de plástico de 1 - 10 mL desenhado para administração tópica da composição.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a composição ser fornecida como um kit que contém um conta gotas de plástico de 5 mL desenhado para administração tópica da composição.