JP2617139B2 - 局所的眼科用途の為のトブラマイシンとステロイドの組合わせ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、眼の感染症及び付随する炎症の処置が指示
されたときに、抗生物質を抗炎症成ステロイドと組み合
わせて眼に使用することに関する。

背景技術 抗生物質或いはステロイドの処方は、眼科の技術で利
用される。しかしながら、その様な従来技術の組み合わ
せの安全性及び効力に関しては、眼科病院において、問
題や制限がある。さらにまた、バクテリア感染症のため
に必要なとき、或いは眼の外傷や損傷の後での予防薬と
して、眼に投与したときに、ステロイド成分の作用によ
り抗生物質の活性度を阻害せずに、或いは正常な傷の治
癒を妨げないで、同時に炎症を抑制するような、有効な
ステロイド及び広いスペクトルの抗生物質よりなる有効
で安全な局所的眼用調剤組成物について、長らく要求さ
れている。

発明の概要 本発明によれば、広いスペクトルのアミノグリコシド
抗生物質であるトブラマイシンを有効なステロイドと組
み合わせると、これ等の基準を満たすことを見出した。

本発明は、アミノグルコシド抗生物質のトブラマイシ
ンと、ステロイドであるデキサメタソンとの組み合わせ
よりなる局所的眼用組成物を提供する。

好ましい実施態様の説明 本発明は、広いスペクトルをもつアミノグリコシド抗
生物質のトブラマイシンを、有効なステロイドと組み合
わせた混合物よりなる材料の局所的眼用組成物を提供す
ることにある。本発明における好ましい有効なステロイ
ドは、デキサメタソンである。トブラマイシン及びステ
ロイドの量は、製剤的に受け入れられる担体との組み合
わせにおいて、各物質の治療上有効な量よりなる。より
好ましくは、ステロイドに対するトブラマイシンの比率
は、0.1乃至1.0から10.0乃至1.0までである。好ましく
は、この混合物は、ステロイドの重量に対してトブラマ
イシンを重量で約３倍含有する。

トブラマイシンは、水溶性のアミノグリコシド抗生物
質であり、Ｏ−３−アミノ−３−デオキシ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−［2,6−ジアミノ−
2,3,6−トリデオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシ
ル−（１→６）］−２−デオキシ−Ｌ−ストレプトアミ
ンとして化学的に知られたものである。トブラマイシン
は、メルク・インデックス（Merck Index）、10th Ed.,
1983.に、化合物9318として報告されている。

デキサメタソンは、コルチソルの合成類似物であっ
て、高い抗炎症性効力を有している。このものは分子量
392.4を有し、そしてその化学名は９−フルオロ−11β,
17,21−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−
ジエン−3,20−ジオンである。デキサメタソンは、メル
ク・インデックス（Merck Index）、10th Ed.,1983.
に、化合物2906として開示されている。

本発明の組成物は、指示された量のトブラマイシン及
びステロイドの混合物を含有する。この組成物は、ま
た、抗菌性保存剤、共溶剤、増粘剤の如き目薬調剤にお
いて常套的に使用される他の成分を含有する。

本発明の組成物は、人間及び動物に局所的に投与され
る。投与量の範囲は、0.001乃至5.0mg/目に対して、で
あり、ここで引用された数値は、ステロイドであるデキ
サメタソンと、トブラマイシンの二成分の合計を示す。
本発明の組成物は、適当な目薬用ベヒクルに含有させて
溶液、懸濁物、エマルジョン（分散物）として投与され
る。

局所投与の為の組成物を作製するに際して、抗生物質
及びステロイドの混合物は、好ましくは、pH4.5乃至8.0
（数字は、トブラマイシンとステロイドが組み合わされ
て存在する場合に関する）で、0.01乃至2.0重量％の水
溶液として処方される。厳密な摂生が臨床医の判断に委
ねられている間は、得られた溶液を１日二回、人間又は
動物の各目に一滴落とすことによって局所的に投与する
ことが推奨される。

抗菌保存剤 眼用製剤は、典型的には多数回投与の形態で包装され
る。それゆえ、保存剤は、使用の間での微生物汚染を防
止することが要求される。適当な保存剤としては、ベン
ザルコニウムクロライド、チメロサール、クロロブタノ
ール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエ
チルアルコール、ソルビン酸ジナトリウム・エデテー
ト、オナメール（Onamer）Ｍ、又は当業者において公知
のその他の剤があげられる。典型的には、これ等保存剤
は、処方中0.001重量％乃至1.0重量％のレベルで使用さ
れる。

共溶剤 本発明の組成物の成分の溶解度は、組成物中の表面活
性剤或いは他の適当な共溶剤によって高めることができ
る。その様な共溶剤としては、ポリソルベート20,60及
び80、プルロニック（pluronic）Ｆ−68,F−84及びＰ−
103、シクロデキストリン、又は当業者において公知そ
の他の材料があげられる。典型的には、これ等の共溶剤
は、処方中0.01重量％乃至２重量％のレベルで使用され
る。

増粘剤 単純な水溶液の粘度よりも上昇した粘度は、活性化合
物の目による吸収を増大させるために、処方の調剤にお
ける 変化を低減させるために、処方の懸濁物又はエマ
ルジョンの成分が物理的に分離するのを低減するため
に、及び／又は眼用処方のその他の改善のために、望ま
しい。そのような増粘ビルダー剤は、例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース又は当業者において公知の他
の剤をあげることができる。そのような増粘剤は、典型
的には、0.01重量％乃至２重量％のレベルで使用され
る。

本発明の、トブラマイシン及びステロイドであるデキ
サメタソンの組み合わせは、他の抗生物質に抵抗する幾
つかの菌株を含む目の病原体に対して、トブラマイシン
の広い活性スペクトルを利用する局所薬剤を提供する。
なぜならば、それは抵抗性の発生のポテンシャルが低
く、ステロイドとの組み合わせでしばしば使用されるネ
オマイシンの如き他の構成物質よりも、感受性反応の発
生率が低いからである。

本発明の組合せ調剤組成物において、トブラマイシン
は、ペニシリン耐性菌株を含むS.アウレウス（aureus）
及びS.エピデルミディス（epidermidis）を含むスタフ
ィロコッカス類、並びにグループＡ属の幾つか及びスト
レプトコッカス・ニューモニアエ（Streptococcus pneu
moniae）を含むストレプトコッカス類の如き微生物の感
受性菌株に対して非常に有効な抗生物質を残存させるこ
とを見出だした。この組合せ調剤組成物は、バクテリア
によって引き起こされる殆どの外部からの眼の感染症の
処理に有効であることが分かった。

本発明の組成物は、眼の感染症及び付随する炎症に関
係する症状を示す患者（即ち「宿主」）の治療に、並び
に、組成物のステロイド成分に起因する免疫制御効果の
結果として、或いはステロイド治療に関係のない状態
（例えば、けが）の結果として、目の感染症が拡がる微
候にある患者の炎症の処置に使用される。これ等の状態
に関係する症状は、眼科医（即ち、目の病気の処置が専
門の医者）、並びに目の感染症及び炎症の処置について
専門知識を持つ医師及び臨床家にとってよく知られてい
る。

眼科の分野では、抗生物質及び抗炎症性ステロイドの
改良された有効で安全な組み合わせについて、長らく要
求があった。有効性と安全性の両者を持つ為には、一方
の成分が他方の成分を阻害したり、或いは他方の成分の
作用を変えてはならない。例えば、ステロイド成分は、
抗生物質の作用を阻害することなく炎症を抑制できなけ
ればならない。本発明は、独特の組み合わせであるトブ
ラマイシン及びデキサメタソンが、これ等の基準を満足
するという発見に基づく。

本発明の組合せ調剤組成物の毒物学では、他の抗生物
質−ステロイドの組み合わせで見出だされたと同等又は
より大きな安全性の許容限界を持つことが示された。さ
らに、臨床的効力の研究では、この組合わせ調剤組成物
は眼の手術の前及び後において使用したとき、安全かつ
有効であることが分かった。

上記したように、本発明の組成物は、局所的に適用さ
れるように、好ましくは、臨床的に指示されたように目
に滴下することによって適用する眼用組成物として特に
使用する為のものである。好ましい組成物は、トブラマ
イシン0.3重量％及びステロイドであるデキサメタソン
0.1重量％を含有する組成物である。混合物は、各活性
物質の所望の量を、組成物に含有させることが望まれる
他の成分と組み合わせて、常套の混合によって形成する
ことができる。

次の実施例は、炎症及び感染症に対して指示されたと
きに、局所的に使用する為の本発明の代表的調剤組成物
である。特に指摘がない限り、部は重量部である。実施
例は、好ましい処方を示す。

実施例３ 臨床的効力 白内障の手術の合と、術後感染の防止及び術後炎症の
抑制におけるマクシトロール^Ｒ（MAXITROL）眼用懸濁物
に関連して、本発明の眼用組成物の安全性及び効力を確
かめる為に、３人の調査者によって、管理された多数集
中研究を実施した。本発明の眼用懸濁物は、実施例１の
処方であり、トブラマイシン.3重量％及びデキサメタソ
ン.1重量％を含んでいた。マクシトロール^Ｒは、商業的
に入手可能な多数回投与用の抗感染性ステロイド組み合
わせ物であって、局所的投与のための無菌懸濁物であ
る。活性成分は、0.1重量％量のデキサメタソンであ
る。他の活性成分は、ネオマイシン・サルフェート及び
ポリミキシン・サルフェートである。マクシトロール^Ｒ
は、コルチコイドステロイドが指示され、そしてバクテ
リア感染又はバクテリアによる目の感染症の危険が存在
するようなステロイド感応炎症性の目の条件の為に指示
される（Physician′s Desk Reference for Ophthalmol
ogy,12Ed.,1984,p.72参照）。これ等の研究は、二重に
マスクされ、そして無作為抽出された。圧力登録試験
（pressure enrollment examination）の後、各患者
は、コード化された薬物治療を受け、そして、手術後、
３日間自宅で４時間毎に１滴の投与が指示された。術後
試験を１、４、７、14および21日に行った。投薬は次の
通りであった：手術の翌日の最初に眼帯の交換を開始し
て２日間は、起きている間、２時間毎に２滴、次の７日
間は１日につき１滴を４回、次の10日間は１日に１滴。

効力の評価を行った73人の患者のうち、36患者は実施
例１の組成物を受け、37患者はマクシトロール^Ｒを投薬
した。この２つの処置グループは、人口統計的特徴、最
初の微候および症候、白内障の型、付随の全身的薬物治
療および抽出の型において異ならなかった。結膜（bulb
ur conjunctiva）、眼瞼結膜（palpervaral conjectiv
a）および縁（limbus）の、手術で誘起された変化が、
次の微候に沿って報告された：水性作用（aqueous reac
tion）、紅斑、上皮の疾患、排泄、滲出、病巣基質の滲
潤、虹彩の損傷及びガラス状作用（vitreous reactio
n）。その結果は、手術後に存在する微候およびそれら
微候の解消速度において重要な差異があることを証明し
なかった。

目の感染症は、両方の処置グループに発生しなかっ
た。白内障手術後の術後炎症の抑制における、本発明の
組成物の有効性は、術後炎症の抑制の為のマクシトロー
ル^Ｒのそれと同等の有効性を示し、そして、術後感染の
予防および術後炎症の抑制に関して、同等の有効性を証
明した。さらに、本発明の組成物は、目の手術前および
後に使用した時に、安全かつ有効であった。

ここに、本発明をある好ましい実施態様の参照して記
載した。しかしながら、その明白な変形が、当業者にと
って明らかであるように、本発明は、それらに限定され
るものとして考慮されるべきでない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローゼンタール アラン エル. アメリカ合衆国 76109 テキサス州, フォース ワース，ウォルシュ コート 2533 (56)参考文献 米国特許4271143（ＵＳ，Ａ) Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ＆ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏ ｎ，Ｖｏｌ．８（1987），ＰＰ．527− 548

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】治療有効量のトブラマイシンおよびステロ
   イドであるデキサメタソンと、製剤的に許容可能な担体
   とよりなる眼に局所的に投与する為の抗生および炎症抑
   制眼用調剤組成物。
2. 【請求項２】ステロイドに対するトブラマイシンの比率
   が、0.1:1.0ないし10.0:1.0の範囲にある請求の範囲第
   １項の抗生および炎症抑制眼用調剤組成物。
3. 【請求項３】組成物0.01ないし2.0重量％を含み、pH4.5
   ないし8.0の水溶液、懸濁物またはエマルジョンの形態
   にある請求の範囲第１項の組成物。
4. 【請求項４】トブラマイシン0.3重量％とデキサメタソ
   ン0.1重量％を含有する請求の範囲第３項の組成物。
5. 【請求項５】保存剤、共溶剤および増粘ビルダー剤の１
   またはそれ以上を含有する請求の範囲第１項の組成物。
6. 【請求項６】炎症および／または感染症の治療のため
   の、および／または眼の外傷または損傷後の予防剤とし
   て眼に局所的に投与するための抗生および炎症抑制眼用
   調剤組成物を製造するために、治療有効量のトブラマイ
   シンとステロイドであるデキサメタソンとの混合物を用
   いることを特徴とする該混合物の使用方法。
7. 【請求項７】ステロイドに対するトブラマイシンの比率
   が、0.1:1.0ないし10.0:1.0の範囲にある請求の範囲第
   ６項の使用方法。
8. 【請求項８】該組成物が、トブラマイシンと上記ステロ
   イドの組合わせ混合物0.01ないし2.0重量％を含み、pH
   4.5ないし8.0の水溶液、懸濁物またはエマルジョンの形
   態にある請求の範囲第６項の使用方法。
9. 【請求項９】トブラマイシン0.3重量％と上記ステロイ
   ド0.1重量％を含有する請求の範囲第８項の使用方法。