DE68922688T2

DE68922688T2 - Kombinierung von tobramycin und steroiden für topische ophthalmische verwendung.

Info

Publication number: DE68922688T2
Application number: DE68922688T
Authority: DE
Inventors: Gerald Cagle; Thomas Mcdonald; Allan Rosenthal
Original assignee: Alcon Laboratories Inc
Current assignee: Alcon Vision LLC
Priority date: 1988-03-09
Filing date: 1989-03-09
Publication date: 1995-10-26
Anticipated expiration: 2009-03-10
Also published as: EP0365613A4; ATE122564T1; CA1338554C; WO1989009057A1; AU606515B2; JPH02503439A; JPH08231405A; DE68922688D1; EP0365613A1; EP0365613B1; JP2617139B2; AU3347689A; JP2997202B2

Description

Technisches Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf die ophthalmische Verwendung von Antibiotika in Kombination mit entzündungshemmenden Steroiden, falls indiziert zur Behandlung von ophthalmischen Infektionen und begleitenden Entzündungen.

Stand der Technik

Formulierungen von Antibiotika oder Steroiden sind für die Augenheilkunde erhältlich. Allerdings bestehen Bedenken und ausdrückliche Zurückhaltungen bei den Fachleuten der Augenheilkunde über die Sicherheit und Effizienz solcher bekannter Kombinationen. Daher besteht seit langem ein Bedürfnis für eine effektive und sichere topische ophthalmologische pharmazeutische Zusammensetzung eines potenten Steroides und eines Breitbandantibiotikums, die, wenn sie auf das Auge aufgebracht wird, falls dies bei bakteriellen Infektionen oder als eine prophylaktische Maßnahme nach einem ophthalmologischen Trauma und Verletzung indiziert ist, nicht als eine mögliche Folge der Steroidkomponente die Aktivität des Antibiotikums inhibiert oder die normale Wundheilung stört, aber zur gleichen Zeit eine Entzündung kontrolliert.

Zusammenfassung der Erfindung

Entsprechend dieser Erfindung ist festgestellt worden, daß das Breitband-Aminoglycosit-Antibiotikum Tobramycin in Kombination mit einem potenten Steroid, Dexamethason, diese Kriterien erfüllt.
diese Kriterien erfüllt.
Die vorliegende Erfindung stellt eine topische ophthalmologische Zusammensetzung zur Verfügung, die die Kombination des Aminoglycosid-Antibiotikums Tobramycin mit dem potenten Steroid Dexamethason enthält.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Die vorliegende Erfindung stellt eine antibiotische entzündungshemmende ophthalmologische Zusammensetzung zur topischen Aufbringung auf das Auge zur Verfügung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Mischung des Breitband-Aminoglycosid-Antibiotikums Tobramycin in Kombination mit einem potenten Steroid Dexamethason und einem pharmazeutisch verträglichen Träger hierfür enthält. Die Menge an Tobramycin und Steroid enthält eine therapeutisch wirksame Menge jeder Substanz in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger hierfür. Vorzugsweise liegt das Verhältnis von Tobramycin zu Steroid im Bereich von 0,1 bis 1,0 bzw. bis zu 10,0 zu 1,0. Vorzugsweise enthält die Mischung ungefähr dreimal soviel an Masse Tobramycin zu Masse Steroid.
Tobramycin ist ein wasserlösliches Aminoglycosid-Antibiotikum, das chemisch bekannt ist als 0-3 Amino-3-deoxy-α- D-glucopyranosyl-(1T4)-0-[2,6-diamino-2,3,6-trideoxy-α- D-ribo-hexopyranosyl-(1T6)]-2-deoxy-L-streptamin. Tobramycin wird als Verbindung 9318 im Merck-Index, 10. Ausgabe 1983 geführt.
Dexamethason ist ein synthetisches Analogon zu Cortison und besitzt eine hohe entzündungshemmende Wirksamkeit. Es hat ein Molekulargewicht von 392,4, und der chemische Name ist
9-Fluoro-11β, 17,21-trihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien- 3,20-dion. Dexamethason wird als Verbindung 2906 im Merck-Index, 10. Ausgabe 1983, genannt.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten Mischungen von Tobramycin und Steroid in den angegebenen Mengen. Die Zusammensetzung enthält ebenfalls andere Inhaltsstoffe, wie z.B. antimikrobielle Konservierungsstoffe, Co-Lösungsmittel und Mittel zur Erhöhung der Viskosität, die konventionell in opthalmologischen Präparaten verwendet werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden topisch bei Menschen und Tieren aufgebracht. Die Dosierung liegt im Bereich zwischen 0,001 bis 5,0 mg pro Auge, wobei die angeführten Massenangaben die Summe der beiden Komponenten Dexamethason und Tobramycin repräsentieren. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen (Dispersionen) in einem geeigneten ophthalmologischen Träger verabreicht werden.
Zur Bildung der Zusammensetzung zur topischen Verabreichung sind die Mischungen von Antibiotikum und Steroid vorzugsweise in einer 0,01 bis 2,0 Gew.%-Lösung in Wasser bei einem ph von 4,5 bis 8,0 (die Zahlen beziehen sich auf die gemeinsame Gegenwart von Tobramycin und Steroid) formuliert. Während das genaue Verabreichungsschema dem behandelnden Arzt überlassen wird, ist es ratsam, daß die resultierende Lösung durch Einbringung eines Tropfens in jedes Auge eines Menschen oder eines Tieres zweimal am Tag topisch verabreicht wird.

Antimikrobielle Konservierungsmittel:

Ophthalmologische Produkte werden typischerweise in Form von Mehrfachdosen verpackt. Konservierungsmittel sind daher notwendig, um eine mikrobielle Kontamination während der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsstoffe beinhalten Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorobutanol, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatriumsorbinsäure, Onamer M oder andere Reagenzien, die dem Fachmann bekannt sind. Typischerweise werden solche Konservierungsmittel bis zu einem Gehalt von 0,001 bis 1,0 Gew.% in der Formulierung eingesetzt.

Co-Lösungsmittel:

Die Löslichkeit der Komponenten in den vorliegenden Zusammensetzungen kann durch ein oberflächenaktives Mittel oder andere geeignete Co-Lösungsmittel in der Zusammensetzung verbessert werden. Solche Co-Lösungsmittel beinhalten Polysorbat 20, 60 und 80, Pluronic F-68, F-84 und P-103, Cyclodextrin und andere Reagenzien, die dem Fachmann bekannt sind. Typischerweise werden solche Lösungsmittel in einer Menge von 0,01 bis 2 Gew.% in der Formulierung eingesetzt.

Mittel zur Erhöhung der Viskosität:

Eine Viskosität, die über die einer einfachen wäßrigen Lösung erhöht ist, ist erwünscht, um die Absorption der aktiven Komponenten im Auge zu erhöhen, um die Variabilität der Ausgabe der Formulierung zu vermindern, um die physikalische Trennung der Komponenten einer Suspension oder Emulsion der Formulierung zu vermindern und/oder um in anderer Art und Weise die ophthalmologische Formulierung zu verbessern. Solche Mittel zur Erhöhung der Viskosität beinhalten z.B. Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose oder andere Mittel, die dem Fachmann bekannt sind. Solche Reagenzien werden typischerweise in einer Menge von 0,01 bis 2 Gew.% eingesetzt.
Die Kombination von Tobramycin und Dexamethason der vorliegenden Erfindung stellt ein topisches Mittel dar, das den Vorteil der Breitbandaktivität des Tobramycin für das Auge betreffende Krankheitserreger einschl. einiger Stämme, die gegenüber anderen Antibiotika resistent sind, ausnutzt, weil es ein geringes Potential für die Entwicklung einer Resistenz und ein geringeres Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen hat als andere Antibiotika, wie z.B. Neomycin, die oft in Kombination mit Steroiden verwendet werden.
Bei der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung dieser Erfindung wurde festgestellt, daß das Tobramycin ein hocheffektives Antibiotikum gegen suszeptible Mikroorganismenstämme, wie z.B. Staphylococci einschl. S. aureus und s. epidermis einschl. penicillinresistenter Stämme, wie auch Streptococci einschl. einige der Gruppe A-Spezies und einige Streptococcus pneumoniae verbleibt. Die pharmazeutische Kombinationszusammensetzung wurde bei der Behandlung der meisten externen Augeninfektionen, die durch Bakterien bewirkt werden, als wirksam befunden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind auf die Behandlung von Patienten (d.h. "Parasitenwirte") gerichtet, die Symptome im Zusammenhang mit Augeninfektionen und begleitenden Entzündungen zeigen, wie auch auf die Behandlung von Entzündungen bei Patienten, die dazu neigen, Augeninfektionen zu entwickeln, entweder als eine Folge immunosuppressiven Effekts, der der Steroidkomponente der Zusammensetzung zugeordnet werden kann, oder als eine Folge einer Bedingung (z.B. Verletzung), die nicht im Zusammenhang mit der Steroidtherapie steht. Die Symptome, die mit diesen Bedingungen in Verbindung stehen, sind dem Augenarzt (d.h. dem Mediziner, der für die Behandlung von Augenkrankheiten spezialisiert ist) wie auch anderen Ärzten und Klinikern, die Erfahrung in der Behandlung von Augeninfektionen und Entzündungen haben, bekannt.
Es hat seit langem ein Bedürfnis im ophthalmologischen Bereich für eine verbesserte wirksame und sichere Kombination eines Antibiotikums und eines entzündungshemmenden Steroids gegeben. Um sowohl wirksam und sicher zu sein, darf nicht die eine Komponente mit der anderen wechselwirken oder die Wirkung der anderen Komponente ändern. Z.B. muß die Steroidkomponente geeignet sein, die Entzündung zu kontrollieren, ohne mit der Wirkung des Antibiotikums wechselzuwirken. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß eine bestimmte Kombination Tobramycin und Dexamethason diese Bedingungen erfüllt.
Die Toxikologie der pharmazeutischen Kombinationszusammensetzung der Erfindung hat gezeigt, daß ein Sicherheitsspielraum gleich oder größer als der bei anderen Antibiotikum-Steroid-Kombinationen gefunden wird. Weitere klinische Wirksamkeitsstudien ergaben, daß die pharmazeutische Kombinationszusammensetzungen sicher und wirksam sind, wenn sie vor oder nach Augenoperationen verwendet werden.
Wie oben angegeben, ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung insbesondere zur Verwendung als ophthalmologische Zusammensetzung gedacht, die topisch vorzugsweise durch Aufbringen von Tropfen in das Auge, wie klinisch indiziert, angewendet werden. Die bevorzugte Zusammensetzung enthält eine Zusammensetzung, die 0,3 Gew.% Tobramycin und 0,1 Gew.% Steroid Dexamethason enthält. Die Mischungen werden durch konventionelles Vermischen der benötigten Mengen jedes der aktiven Materialien in Kombination mit den anderen Komponenten, die erwünscht sind, in die Zusammensetzung eingebracht zu werden, gebildet. Die folgenden Beispiele sind repräsentative pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung für die topische Anwendung, falls gegen Entzündungen und Infektionen indiziert. Teile beziehen sich auf Gewicht, falls nicht anderweitig angegeben, die Beispiele stellen bevorzugte Formulierungen dar. Beispiel I Dexamethason, zerkleinert USP Tobramycin, USP Benzalkoniumchlorid Lösung (10%), NF Dinatriumedetat, USP Natriumchlorid, USP Natriumsulfat, USP Tyloxapol, USP Hydroxyethylzellulose Schwefelsäure und/oder Natriumhydroxid, NF gereinigtes Wasser, USP Überschuß QS für pH-Einstellung auf Die Benzalkoniumchlorid-NF-Konzentration entspricht 0,01% (+ 10% Überschuß) Beispiel II Dexamethason, zerkleinert, USP Tobramycin, zerkleinert, USP wasserfreies Chlorbutanol, NP Mineralöl, USP weiße Rohvaseline, USP Überschuß

Beispiel V

Klinische Wirksamkeit

Eine überwachte Mehrzentrenstudie wurde mit drei Prüfern durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der ophthalmologischen Zusammensetzung dieser Erfindung im Verhältnis zu MAXITROL opthalmologischen Suspension bei der Prävention von postoperativen Infektionen und bei der Kontrolle von postoperativen Entzündungen nach Katarakt- Operationen zu bestimmen. Die ophthalmologische Suspension dieser Erfindung war die Formulierung des Beispiels I, die 0,3 Gew.% Tobramycin und 0,1 Gew.% Dexamethason enthielt. MAXITROL ist eine im Handel erhältliche, mehrfache Dosen enthaltende infektionshemmende Steroidkombination in einer sterilen Suspension zur topischen Anwendung. Der aktive Bestandteil ist Dexamethason in einer Menge von 0,1 Gew.%. Die anderen aktiven Bestandteile sind Neomycinsulfat und Polymycinsulfat. MAXITROL ist indiziert bei auf Steroide reagierenden entzündlichen Zuständen des Auges, bei denen ein Corticoidsteroid indiziert ist und bei denen eine bakterielle Infektion oder ein Risiko für eine bakterielle Augeninfektion existiert. See Physician's Desk Reference for Ophthalmolgy, 12. Ed., 1984, pg. 72. Diese Studien wurden doppelt verdeckt und statistisch durchgeführt. Nach der Aufnahmeuntersuchung wurde jedem Patienten eine codierte Medikation gegeben und angewiesen, 1 Tropfen alle 4 Stunden zu Hause 3 Tage lang vor der Operation zu dosieren. Postoperative Untersuchungen wurden an den Tagen 1, 4, 7, 14 und 21 durchgeführt. Die Dosierung war wie folgt: 2 Tropfen alle 2 Stunden, während der Patient wach war, 2 Tage lang, beginnend mit dem ersten Wechsel des Augenverbandes am Tag nach der Operation; 1 Tropfen viermal am Tag die nächsten 7 Tage lang; 1 Tropfen täglich die nächsten 10 Tage lang.
Von den 73 Patienten, die auf Wirksamkeit hin untersucht wurden, erhielten 36 Patienten die Zusammensetzung des Beispiels I, und 37 Patienten wurden mit MAXITROL behandelt. Die beiden Behandlungsgruppen unterschieden sich nicht in demographischen Merkmalen, ursprünglichen Anzeichen und Symptomen, Art des Katarakts, begleitenden systemischen Medikationen und Art der Entfernung. Operationsbedingte Veränderungen der Augapfelbindehaut, der Augenlidbindehaut und des Limbus wurden berichtet mit folgenden Anzeichen: wäßrige Reaktion, Rötungen, epitheliale Affektion, Eiterabsonderung, Exudation, fokale stromale Infiltrate, Irisbeschädigungen und Reaktion des Glaskörpers. Die Ergebnisse zeigen keinen signifikanten Unterschied in den Anzeichen, die nach der Operation auftraten oder in der Geschwindigkeit des Abklingens dieser Anzeichen.
Augenentzündungen traten in keiner der Behandlungsgruppen auf. Die Wirksamkeit der Zusammensetzung dieser Erfindung bei der Kontrolle von postoperativen Entzündungen nach Katarakt-Operationen zeigten eine Wirksamkeit ähnlich der des MAXITROL bei der Kontrolle von postoperativen Entzündungen und zeigte ähnliche Wirksamkeit in Bezug auf die Prophylaxe gegen postoperative Infektion und bei der Kontrolle von postoperativen Entzündungen. Weiterhin war die Zusammensetzung dieser Erfindung sicher und wirksam, wenn sie vor und nach der Augenoperation angewendet wurde.
Die Erfindung ist hierin unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden.

Claims

1. Eine antibiotisch/entzündungshemmende, ophthalmologische, pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Aufbringung auf das Auge, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Mischung von Tobramycin und dem Steroid Dexamethason und einem pharmazeutisch verträglichen Träger hierfür.

2. Eine antibiotische/entzündungshemmende, ophthalmologische, pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurchgekennzeichnet, daß das Verhältnis von Tobramycin zu dem Steroid im Bereich zwischen 0,1:1,0 und 10,0:1,0 liegt.

3. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 in Form einer wäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion, enthaltend 0,01 bis 2,0 Gewichtsprozent der Zusammensetzung bei einem ph-Wert von 4,5 bis 8,0.

4. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 3, die 0,3 Gewichtsprozent Tobramycin und 0,1 Gewichtsprozent Dexamethason enthält.

5. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ebenfalls ein oder mehrere Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und/oder Mittel zur Erhöhung der Viskosität enthält.

6. Die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Mischung von Tobramycin und dem Steroid Dexamethason zur Herstellung einer kombinierten, antibiotischen und entzündungshemmenden, ophthalmologischen Zusammensetzung zur topischen Aufbringung auf das Auge zur Behandlung von Entzündungen und/oder bakteriellen Infektionen und/oder als ein Prophylaktikum nach einem ophthalmologischen Trauma oder einer Augenverletzung.

7. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Tobramycin zu dem Steroid im Bereich zwischen 0,1:1 und 10,0:1,0 liegt.

8. Verwendung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in Form einer wäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion vorliegt, die 0,01 bis 2,0 Gewichtsprozent der kombinierten Mischung von Tobramycin und dem Steroid bei einem ph-Wert von 4,5 bis 8,0 enthält.

9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung 0,3 Gewi&htsprozent Tobramycin und 0,1 Gewichtsprozent Steroid enthält.