DK173326B1 - Fokalt ophthalmisk præparat som indeholder en kombination af tobramycin og steroider - Google Patents

Description

DK 173326 B1

Den foreliggende opfindelse angår et præparat til ophthalmisk brug Indeholdende antibiotika i kombination med ant1 inflammatoriske steroider til brug ved behandling for ophthalmiske infektioner med ledsagende inflammation.

5

Inden for den ophthalmiske teknik kendes præparater med antibiotika eller steroider. Der er imidlertid bekymringer og udtrykt tilbageholdenhed inden for den ophthalmiske verden med hensyn til sikkerheden og effektiviteten hos sådanne kendte 10 kombinationer. Der findes desuden et lange følt behov for et effektivt og sikkert fokalt ophthalmisk farmaceutisk praparat med et kraftigt steroid og et bredspektret antibiotikum, som, når det indgives til øjet, når ejer er indikation for bakterieinfektion eller som et profylaktisk middel efter ophthalmisk 15 trauma og beskadigelse, ikke som et muligt udtryk for den ste-roide bestanddel vil inhibere aktiviteten hos antibiotiket eller på skadelig måde indvirke i den normale sårheling, men derimod samtidig vil modvirke inflammation.

20

Ifølge den foreliggende opfindelse har det vist sig, at det bredspektrerede aminoglycosi-dantibiotikum tobramycin i kombination med dexamethason, der er et kraftigt steroid, opfylder disse kriterier.

25

Den foreliggende opfindelse anviser fokale ophthalmiske præparater, der i kombination omfatter aminoglycosidantibiotiket tobramycin med det kraftige steroid, dexamethason.

30 Den foreliggende opfindelse anviser fokale ophthalmiske præparater, der omfatter blandinger af det bredspektrede aminoglycosid-antibiotikum tobramycin i kombination med dexamethason. Mængden af tobramycin og dexamethason vil omfatte en terapeutisk effektiv mængde af hvert stof i kombination med en passende farmaceutisk acceptabel 3 s ophthalmisk vehikel. Fortrinsvis vil forholdet mellem tobramycin og dexamethason ligge DK 173326 B1 2 i området fra henholdsvis 0,1 til 1,0 op til 10,0 til 1,0. Fortrinsvis vil blandingen indeholde en vægtmængde tobramycin, der er ca. tre gange vægtmængden af steroidet.

Tobramycin er et vandopløseligt aninoglycosidantibiotikum, der 5 er kendt kemisk som 0-3-anHno-3-desoxy-a-D-g1ucopyranosy 1 - (1 -* 4}-0-[2,6-diaminO“2,3,6-tridesoxy-o-D-ribo-hexapyranosy1 -(1 -* 6)]-2-desoxy-L~streptam1n. Tobramycin er rapporteret som forbindelse 9318 i the Merck Index, 10. udgave, 1983.

10 Dexamethason er en syntetisk analog til cortisol og har en kraftig antiinflammatorisk effekt. Det har en molekylvagt på 392,4 og dets kemiske navn er 9-fluor-110,17,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion. Dexamethanson er beskrevet som forbindelse 2906 i the Merck Index, 10. udgave, 1983.

15

Præparaterne ifølge opfindelsen omfatter blandinger af tobramycin og dexamethason i de angivne mængder. Præparaterne vil også indeholde andre ingredienser, der konven- 20 tionelt anvendes i ophthalmiske præparater, såsom antimikrobielle konserveringsmidler, co-opløsningsmidler, viskositetsregulerende midler og lignende.

Præparaterne ifølge opfindelsen indgives fokalt til mennesker og dyr. Dosisområdet er 25 0,001 til 5,0 mg pr. øje, hvor de nævnte tal for massen repræsenterer summen af de to bestanddele, dexamethason og tobramycin. Præparaterne ifølge opfindelsen kan indgives som opløsninger, suspensioner eller emulsioner (dispersioner) i en egnet ophthalmisk vehikel.

30

Ved udformning af præparater til fokal indgift formuleres blandingerne af antibiotikum og dexamethason fortrinsvis som 0,01 til 2,0 vægt% opløsninger i vand ved en pH-værdi på 4,5 til 9,0 (talværdierne angår den kombinerede tilstedeværelse af tobramycin og 35 dexamethason). Selv om den nøjagtige behandling overlades til lægens skøn, anbefales DK 173326 B1 3 det, at den resulterende opløsning påføres forkalt ved at anbringe en dråbe i hvert øje hos mennesket eller dyret to gange om dagen.

Anti mikrobielt konserveringsmiddel 5 Ophthalmiske produkter emballeres typisk 1 multidosisform. Konserveringsmidler behøves derfor for at forhindre mikrobiel forurening under anvendelsen. Velegnede konserveringsmidler indbefatter: benzalkoniumchlorid, thimerosal, chlorbutanol, methyl paraben, propylparaben, phenylethylalkohol, edetat-di-2o natrium, sorbinsyre, onaner H eller andre midler, som er kendt for fagfolk. Typisk anvendes sådanne konserveringsmidler 1 en koncentration fra 0,001 til 1,0 vagt* 1 formuleringen.

Co-opløsningsmidler 15

Opløseligheden af bestanddelene 1 praparaterne Ifølge opfindelsen kan forøges med et overfladeaktivt middel eller et andet passende co-opløsningsmiddel 1 præparatet. Sådanne co-op-løsnlngsmldler indbefatter polysorbat 20, 60 og 60, Pluronlc 20 F-66, F-64 og P-103, cyklodextrin og andre midler, som er kendt for fagfolk. Typisk anvendes sådanne co-opløsningsmidler 1 en koncentration fra 0,01 til 2 vagt* af formuleringen.

Viskositetsmid ler 25

Viskositetsstigning over viskositeten for simple vandige opløsninger kan vare ønskelig for at forøge ocular absorption af den aktive forbindelse, for at sanke variabiliteten ved dis-penserlng af formuleringen, for at nedsatte fysisk adskillelse 30 af bestanddelene 1 en suspension eller emulsion af formuleringen og/eller for ellers at forbedre den ophthalmiske formulering. Sådanne viskositetsdannende midler indbefatter f.eks.

' 35 DK 173326 B1 4 polyvinylalkohol, polyvi nyl pyrrol idon, methylcellulose, hydro-xypropy1 methyl cel lul ose, hydroxyethylcellulose, carboxymethy1 -cellulose, hydroxypropylcellulose eller andre midler, der er kendt for fagfolk. Sådanne midler anvendes typisk i en koncen-5 tration fra 0,01 til 2 vagt*.

, Kombinationen af tobramycin og dexamethason ifølge opfindelsen giver et fokalt middel, der drager fordel af den bredspektrede aktivitet hos tobramy-10 cin over for oculare patogener indbefattet nogle stammer, der er resistente over for andre antibiotika, fordi det har et lavt potentiale for udvikling af resistens og lavere forekomst af overfølsomhedsreaktioner sammenlignet med andre antibiotika, såsom neomycin, som ofte har varet anvendt i kombination 15 med steroider.

I det kombinerede farmaceutiske praparat ifølge opfindelsen har det vist sig, at tobramycin forbliver et højeffektivt antibiotisk middel mod følsomme stammer af mikroorganismer, så-20 som stafylokokker Indbefattet S. aureus og S. epidermis, indbefattet penicillinresistente stammer såvel som streptokokker Indbefattet nogle gruppe A-arter og nogle Streptococcus pneumoniae. Det farmaceutiske kombinationspraparat har vist sig at vare effektiv ved behandling af de fleste eksterne oculare 1n-25 fektioner forårsaget af bakterier.

Praparaterne Ifølge opfindelsen er beregnet til behandling af patienter (dvs. "varter"), som udviser symptomerne forbundet med ophthalmiske infektioner og ledsagende inflammation såvel 30 som til behandling af inflammation hos patienter, der kan vare foruddlsponeret for udvikling af en ophthalmisk infektion, enten som et resultat af en immunundertrykkende effekt som tilskrives den steroide bestanddel 1 praparatet eller som resultatet af en tilstand (f.eks. skade), der ikke er forbundet 35 med steroidbehandlingen. Symptomerne, som er ledsaget med disse tilstande, er velkendte for ophthalmologer (dvs. lager med speciale 1 behandling af øjensygdomme) såvel som andre lager DK 173326 B1 5 og klinikere, som har ekspertise inden for behandlingen af ophthalmiske infektioner og inflammation.

Der har lange varet et behov på det ophthalmiske område for en 5 forbedret, effektiv og sikker kombination af et antibiotikum og et antiinflammatorisk steroid. For at vare både effektiv og sikker må den ene bestanddel ikke kunne indvirke med eller andre virkningen hos den anden bestanddel. F.eks. må steroid-bestanddelen vare 1 stand til at bekampe inflammation uden at 10 Indvirke med virkningen hos antibiotiket. Den foreliggende opfindelse er baseret på den opdagelse, at en sarlig kombination af tobramycin og dexamethason tilfredsstiller disse kriterier.

15 Toksikologien hos det farmaceutiske kombinationspraparat ifølge opfindelsen har vist sig at have en sikkerhedsmargen, der er lige så god eller bedre end den, der findes hos andre kombinationer af antibiotikum og steroid. Desuden er det ved kliniske effektivitetsundersøgelser vist, at det farmaceutiske 20 kombinationspraparat er sikkert og effektivt, når det anvendes forud for og efter ocularkirurgi.

Som navnt oven for er praparatet ifølge opfindelsen sarligt velegnet til brug som ophthalmiske praparater, der skal påfø-25 res fokalt, fortrinsvis ved Indgivelse af dråber i øjet efter den kliniske indikation. Det foretrukne praparat omfatter et præparat, der indeholder 0,3 vægt% tobramycin og 0,1 vægt% dexamethason. Blandingerne dannes ved konventionel sammenblanding af de nødvendige mængder af hvert af 3 de aktive materialer i kombination med de øvrige komponenter, som ønskes inkluderet i præparatet.

De efterfølgende eksempler er reprasentative farmaceutiske praparater ifølge opfindelsen til fokalt brug, når der er 1n-35 dikatlon mod inflammation og infektion. Dele er vagtdele med mindre andet er angivet. Eksemplerne anviser foretrukne formuleringer .

DK 173326 B1 6

Eksempel I

dexamethason, 1,0 mg + 5* overskud 0,10% + 5% overskud

mikroniseret USP

5 tobramycin USP 3,0 mg + 5% overskud 0,30% + 5% overskud benzalkon iumchlo-ridopløsni ng (10%) NF 0,001 ml+10% overskud 0,10% + 10% overskudi di natriumedetat, USP 0,1 mg 0,10% natriumchlorld, USP 3,0 mg 0,3 % 1Q natriumsulfat, USP 12,0 mg 1,2 % tyloxapol, USP 0,5 mg 0,05% hydroxyethyl- cellulose 2,5 mg 0,25% svovlsyre og/eller natriumhydroxid, NF qs til pH-indsti 1 Ung til 5,5 ± 0,5 renset vand, USP qs til 1 ml qs til 100% 15 1 Koncentrationen af benzalkoniumchlorid NF er mkvivalent med 0,01% (+ 10% overskud).

Eksempel II

20 dexamethason, mikroniseret, USP 0,1% + 2% overskud 1 mg + 2% overskud tobramycin, mikroniseret, USP 0,3% + 7% overskud 3 mg + 7% overskud ; chlorbutanol, vandfrit, NF 0,5% + 25% overskud 5 mg + 25% overskud 25 mineralolie, USP 5% 50 mg hvid vaseline, USP qs 100% qs 1 g 30 35 7 DK 173326 B1

Eksempel III

V

Klinisk effekt 5 En kontrolleret multicenterundersøgelser gennemførtes med tre undersøgere for at fastslå sikkerheden og effektiviteten hos det ophthalmiske præparat ifølge opfindelsen i forhold til "Maxitrol"·, der er en ophthalmisk suspension, ved forhindring af infektion efter operation, og til bekæmpelse af inflamma-10 tion efter operation efter en kataraktkirurgi. Den ophthalmiske suspension ifølge opfindelsen var formuleringen ifølge eksempel 1, som indeholdt 0,3 vægtt tobramycin og 0,1 vægtt de-xamethason. "Maxitrol"· er en i handelen tilgængeligt mulitdo-siskombinationspræparat af antiinficerende steroid i steril 15 suspension til fokal indgift. Den aktive ingrediens er dexa-methason i mængder på 0,1 vægtt. Oe øvrige aktive ingredienser er neomyclnsulfat og polymyxinsulfat. "Maxitrol"· indiceres for inflammatoriske oculartilstande, der reagerer på steroid, hvor der er indikation for et cortikoidsteroid, og hvor der er 2o bakteriel infektion eller er en risiko for at der sker bakteriel ocularinfektion. Se Physician's Desk Reference for Oph-thamology, 12. udgave, 1984, side 72. Disse undersøgelser var dobbeltbli ndundersøge Iser og blev fordelt tilfældigt. Efter den trykte tilmeldelsesundersøgelse fik hver patient givet en 25 kodet behandling og Instrueret om at dosere 1 dråbe hver fjerde time derhjemme i tre dage forud for den kirurgiske behandling. Undersøgelser efter den kirurgiske behandling blev udført på dagene nr. 1, 4, 7, 14 og 21. Doseringen var som følger: 2 dråber hver 2. time, når patienten er vågen i 2 dage 30 begyndende den første gang, der skiftes øjenforbinding dagen efter det kirurgiske Indgreb; 1 dråbe 4 gange om dagen i de efterfølgende 7 dage; 1 dråbe dagligt 1 de næste 10 dage.

Af de 73 patienter, der blev vurderet for effektiviteten, mod-’ 35 tog 36 patienter præparatet ifølge eksempel I, og 37 fik ind givet "Maxitrol"·. De to behandlingsgrupper afvej ikke fra hinanden i de demografiske egenskaber, indledningsvise tegn og

Claims (12)

1. 2. Opfindelsen er nu beskrevet under henvisning til visse foretrukne udførelses former. Det vil imidlertid være klart, at variationer deraf vil være nærliggende for fagfolk og at opfindelsen ikke skal betragtes som begrænset dertil.
2. 30 PATENTKRAV I. Antibiotisk/antiinflammatorisk ophthalmisk farmaceutisk præparat til fokal indgift 3 5 til øjet, kendetegnet ved, at det omfatter en terapeutisk effektiv mængde af en blanding af tobramycin og steroidet dexamethason og en passende farmaceutisk acceptabel ophthalmisk vehikel. ' i DK 173326 B1
3. 2. Antibiotisk/antiinflammatorisk ophthaimisk farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forholdet mellem tobramycin og steroid er i området fra 0,1:1,0 til 10,0:1,0.
4. 3. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det er i form af en vandig opløsning, suspension eller emulsion indeholdende 0,01 til 2,0 vægt% af blandingen ved en pH-værdi på 4,5 til 8,0.
5. 4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det indeholder ca. 0,3 vægt% tobramycin og ca. 0,1 vægt% dexamethason.
6. 5. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det yderligere indeholder et eller 15 flere konserveringsmidler, co-opløsningsmidler og/eller viskositetsopbyggende midler.
7. 6. Anvendelse af en terapeutisk effektiv mængde af en blanding af tobramycin og steroidet dexamethason til fremstilling af et kombineret antibiotisk og antiinflammatorisk 2. opthalmisk præparat til fokal indgift til øjet til behandling af inflammation og/eller bakteriel infektion og/eller som et profylaktisk middel efter opthalmisk traume eller læsion.
8. 7. Anvendelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forholdet mellem tobramycin og steroid ligger i intervallet fra 0,1:1,0 til 10,0:1,0.
9. 8. Anvendelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det er i form af en vandig opløsning, suspension eller emulsion indeholdende 0,01 til 2,0 vægt% af den kombinere- 30 de blanding af tobramycin og steroid ved en pH-værdi på 4,5 til 8,0.
10. 9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor præparatet indeholder 0,3 vægt% tobramycin og 0,1 vægt% steroid. 35 DK 173326 B1
11. 10. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved at det er en suspension, der indehol- -der dexamethason, 5. tobramycin, benzalkoniumchlorid, dinatriumedetat, natriumchlorid, natriumsulfat, tyloxapol, hy droxy ethy lcellulose, pH-reguleringsmiddel (svovlsyre og/eller natriumhydroxid), samt 15 - vand.
12. 11. Præparat ifølge krav 1,kendetegnet ved at det er en salve, der indeholder dexamethason, 20. tobramycin, chlorbutanol, mineralolie og hvid vaseline. 25 30 3 5 Λ