DE69912972T2 - Antibiotische zusammensetzungen zur behandlung des auges - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Bereitstellung topischer antibiotischer pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von ophthalmischen Infektionen, insbesondere bakteriellen Infektionen gerichtet. Diese Zusammensetzungen können verwendet werden, um ophthalmische Infektionen zu behandeln, indem diese Zusammensetzungen auf das betroffene Gewebe aufgebracht werden. Die Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung basieren auf der Verwendung eines neuen Antibiotikums. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein oder mehrere entzündungshemmende Mittel enthalten.
  • Die Verwendung von Chinolonantibiotika, um Infektionen zu behandeln, stellt den derzeitigen Stand der Technik auf dem Gebiet der ophthalmischen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Behandlungsmethoden dar. Z. B. wird eine topische ophthalmische Zusammensetzung, die das Chinolon Ciprofloxacin enthält, von Alcon Laboratories Inc. unter dem Namen CILOXANTM (Ciprofloxacin 0,3%) Ophthalmic Solution vermarktet. Die folgenden Chinolone wurden auch in ophthalmischen Antibiotikazusammensetzungen verwendet:
    Figure 00010001
  • Die vorhergehenden Chinolonantibiotikazusammensetzungen sind im Allgemeinen wirksam bei der Behandlung von ophthalmischen Infektionen und haben Vorteile gegenüber ophthalmischen antibiotischen Zusammensetzungen des Standes der Technik, insbesondere solchen mit einem relativ begrenzten Spektrum an antimikrobieller Aktivität wie: Neomycin, Polymyxin B, Gentamicin und Tobramycin, die hauptsächlich gegen Gram-negative Pathogene nützlich sind, und Bacitracin, Gramicidin und Ery thromycin, die hauptsächlich gegen Gram-positive Pathogene aktiv sind. Trotz der allgemeinen Wirksamkeit der ophthalmischen Chinolontherapien, die derzeit verfügbar sind, besteht jedoch ein Bedarf für verbesserte Zusammensetzungen und Behandlungsmethoden auf Basis der Verwendung von Antibiotika, die wirksamer sind als bestehende Antibiotika, gegen ophthalmische Schlüsselpathogene und weniger empfindlich sind für die Entwicklung einer Resistenz durch diese Pathogene.
  • Ophthalmische Infektionen sind häufig begleitet von einer Entzündung des infizierten Augengewebes und vielleicht sogar der umgebenden Gewebe. In gleicher Weise verursachen ophthalmische chirurgische Verfahren, die ein Risiko für eine mikrobielle Infektion bieten, auch häufig eine Entzündung der betroffenen Gewebe. Es besteht daher ein Bedarf für ophthalmische pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen die antiinfektiöse Aktivität eines oder mehrerer Antibiotika mit der entzündungshemmenden Aktivität eines oder mehrere Steroid- oder Nichtsteroidmittel in einer einzigen Zusammensetzung kombiniert ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung basiert auf der Verwendung eines potenten neuen Antibiotikums, um ophthalmische Infektionen zu behandeln, ebenso wie der prophylaktischen Verwendung dieses Antibiotikums nach einem chirurgischen Eingriff oder einem anderen Trauma für Augengewebe bzw. ophthalmische Gewebe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch an die betroffenen Gewebe während ophthalmischer chirurgischer Verfahren verabreicht werden, um eine postchirurgische Infektion zu verhüten oder zu lindern.
  • Die Zusammensetzungen enthalten bevorzugt ein oder mehrere entzündungshemmende Mittel, um eine Entzündung, die mit Infektionen von Augengeweben verbunden ist, zu behandeln. Die entzündungshemmende Komponente der Zusammensetzungen ist auch nützlich zur Behandlung von Entzündungen, die mit physikalischem Trauma für ophthalmische Gewebe verbunden sind, einschließlich einer Entzündung, die durch chirurgische Verfahren entsteht. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind daher insbesondere nützlich zur Behandlung von Entzündungen, die mit Trauma für ophthalmische Gewebe verbunden sind, wobei entweder eine Infektion oder das Risiko einer Infektion, die durch ein Trauma entsteht, vorliegt.
  • Beispiele für ophthalmische Bedingungen, die mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelt werden können, schließen Konjunctivitis, Keratitis, Blepharitis, Dakryocystitis, Gerstenkorn und Hornhautgeschwüre ein. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch prophylaktisch in Zusammenhang mit verschiedenen ophthalmischen chirurgischen Verfahren verwendet werden, die das Risiko einer Infektion erzeugen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden speziell für das topische Auftragen auf ophthalmische Gewebe formuliert. Die Zusammensetzungen sind bevorzugt steril und haben solche physikalischen Eigenschaften (z. B. Osmolalität und pH), die besonders geeignet sind zum Auftragen auf ophthalmische Gewebe, einschließlich Gewebe, die durch vorher bestehende Krankheit, Trauma, chirurgischen Eingriff oder andere physikalische Bedingungen beeinträchtigt wurden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Das in den Zusammensetzungen und Methoden der vorliegenden Erfindung verwendete Antibiotikum ist Moxifloxacin oder ein pharmazeutisch geeignetes Hydrat oder Salz davon. Moxifloxacin hat die folgende Struktur:
    Figure 00040001
  • Weitere Details bezüglich der Struktur, Herstellung und der physikalischen Eigenschaften von Moxifloxacin sind in U.S.-Patent Nr. 5 607 942 angegeben.
  • Die Konzentration von Moxifloxacin oder einem pharmazeutisch nützlichen Hydrat oder Salz davon in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist 0,1 bis 1,0 Gew.-% und variiert abhängig von der vorgesehenen Verwendung der Zusammensetzungen (z. B. Behandlung existierender Infektionen oder Verhütung postchirurgischer Infektionen). Die antimikrobielle Aktivität von Antiobiotika wird allgemein ausgedrückt als minimale Konzentration, die erforderlich ist, um das Wachstum eines spezifischen Pathogens zu hemmen. Diese Konzentration wird auch als "minimal hemmende Konzentration" oder "MIC" bezeichnet. Der Ausdruck "MIC90" bezieht sich auf die minimale Konzentration eines Antibiotikums, die erforderlich ist, um das Wachstum von neunzig Prozent (90%) der Stämme einer Art zu hemmen. Die Konzentration eines Antibiotikums, die erforderlich ist, um spezifische Bakterien vollständig abzutöten, wird als "minimale bakterizide Konzentration" oder "MBC" bezeichnet. Die minimal hemmende Konzentration von Moxifloxacin für verschiedene Bakterien, die allgemein mit Augeninfektionen verbunden sind, ist in der folgenden Tabelle angegeben:
    Mikroorganismus MIC90
    S.aureus/Methicillin-empfindlich 0,13
    S.aureus/Methicillin-resistent 4,0
    S.aureus/Chinolon-resistent 4,0
    S.epidermis/Methicillin-empfindlich 0,25
    S.epidermis/Methicillin-resistent 4,0
    S.pneumoniae/Penicillin-empfindlich 0,25
    S.pneumoniae/Penicillin-resistent 0,25
    P.aeruginosa 8,0
    H.influenzae/β-Lactamase-positiv 0,06
    H.influenzae/β-Lactamase-negativ 0,06
  • Alle vorhergehenden Konzentrationen sind ausgedrückt als μg/ml.
  • Die geeignete antiobiotische Konzentration für ophthalmische Zusammensetzungen ist im Allgemeinen eine Menge des Antibiotikums, die ausreicht, um eine Konzentration im Kammerwasser und der Tränenflüssigkeit des Auges bereitzustellen, die gleich oder größer ist als der MIC90-Pegel für das Antibiotikum im Hinblick auf Gram-negative und Gram-positive Organismen, die allgemein mit Augeninfektionen verbunden sind. Solche Mengen werden hier als "antimikrobiell wirksame Menge" bezeichnet. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten Moxifloxacin oder ein pharmazeutisch geeignetes Hydrat oder Salz davon in einer Konzentration von 0,1 bis 1,0 Gewichtsprozent (Gew.-%) der Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere entzündungshemmende Mittel enthalten. Die entzündungshemmenden Mittel, die erfindungsgemäß verwendet werden, werden breit klassifiziert als steroidal oder nicht-steroidal. Die bevorzugten steroidalen entzündungshemmenden Mittel sind Glucocorticoide.
  • Die bevorzugten Glucocorticoide schließen Dexamethason, Loteprednol, Rimexolon, Prednisolon, Fluormetholon, Hydrocortison, Mometason, Fluticason, Beclomethason, Flunisolid, Triamcinolon und Budesonid ein.
  • Die in U.S.-Patent Nr. 5 223 493 (Boltralik) beschriebene Dexamethasonderivate sind auch bevorzugte steroidale entzündungshemmende Mittel, insbesondere im Hinblick auf Zusammensetzungen zur Behandlung von Augenentzündung. Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugt:
    Figure 00060001
  • Diese Verbindungen werden hier als "21-Etherderivate von Dexamethason" bezeichnet. Das 21-Benzyletherderivat (d. h. Verbindung AL-2512) ist besonders bevorzugt.
  • Die bevorzugten nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel sind: Prostaglandin-H-Synthetaseinhibitoren (Cox I oder Cox II), auch als Cyclooxygenase-Typ-I- und -Typ-II-Inhibitoren bezeichnet, wie Diclofenac, Flurbiprofen, Ketorolac, Suprofen, Nepafenac, Amfenac, Indomethacin, Naproxen, Ibuprofen, Bromfenac, Ketoprofen, Meclofenamat, Piroxicam, Sulindac, Me fenaminsäure, Diflusinal, Oxaprozin, Tolmetin, Fenoprofen, Benoxaprofen, Nabumetom, Etodolac, Phenylbutazon, Aspirin, Oxyphenbutazon, NCX-4016, HCT-1026, NCX-284, NCX-456, Tenoxicam und Carprofen; Cyclooxygenase-Typ-II-selektive Inhibitoren, wie NS-398, Vioxx, Celecoxib, P54, Etodolac, L-804600 und 5-33516; PAF-Antagonisten, wie SR-27417, A-137491, ABT-299, Apafant, Bepafant, Minopafant, E-6123, BN-50727, Nupafant und Modipafant; PDE-IV-Inhibitoren, wie Ariflo, Torbafyllin, Rolipram, Filaminast, Piclamilast, Cipamfyllin, CG-1088, V-11294A, CT-2820, PD-168787, CP-293121, DWP-205297, CP-220629, SH-636, BAY-19-8004 und Roflumilast; Inhibitoren der Cytokinproduktion, wie Inhibitoren des NFkB-Transkriptionsfaktors oder andere entzündungshemmende Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind.
  • Die Konzentrationen der entzündungshemmenden Mittel, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sind, variieren im Hinblick auf das Mittel oder die Mittel, die ausgewählt wurden, und die Art der zu behandelnden Entzündung. Die Konzentrationen sind ausreichend, um die Entzündung in den entsprechenden ophthalmischen Geweben nach topischem Auftrag der Zusammensetzungen auf diese Gewebe zu vermindern. Eine solche Menge wird hier als "entzündungshemmend wirksame Menge" bezeichnet. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten typischerweise ein oder mehrere entzündungshemmende Mittel in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Gew.-%.
  • Die Zusammensetzungen werden typischerweise auf die betroffenen Augengewebe aufgebracht, indem topisch 1 bis 4 Tropfen einer sterilen Lösung oder Suspension oder eine vergleichbare Menge einer Salbe, eines Gels oder einer anderen festen oder halbfesten Zusammensetzung ein- bis viermal pro Tag topisch aufgebracht werden. Die Zusammensetzungen können jedoch auch als reizende Lösungen formuliert werden, die auf die betroffenen ophthalmischen Gewebe während chirurgischer Verfahren aufgebracht werden.
  • Die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten Moxifloxacin oder ein pharmazeutisch nützliches Hydrat oder Salz davon und bevorzugt ein oder mehrere entzündungshemmende Mittel in pharmazeutisch annehmbaren Trägern. Die Zusammensetzungen haben typischerweise einen pH-Wert im Bereich von 4,5 bis 8,0. Die ophthalmischen Zusammensetzungen müssen auch so formuliert werden, dass sie osmotische Werte haben, die mit dem Kammerwasser des Auges und mit den ophthalmischen Geweben kompatibel sind. Solche osmotischen Werte liegen im Allgemeinen in einem Bereich von 200 bis 400 Milliosmol pro Kilogramm Wasser ("mOsm/kg"), sind aber bevorzugt etwa 300 mOsm/kg.
  • Ophthalmische pharmazeutische Produkte werden typischerweise in Mehrfachdosisform verpackt. Konservierungsmittel sind daher erforderlich, um eine mikrobielle Kontamination während der Verwendung zu verhüten. Solche Konservierungsmittel schließen ein: Polyquaternium-1, Benzalkoniumchlorid, Thimerosal, Chlorbutanol, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure oder andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Die Verwendung von Polyquaternium-1 als antimikrobielles Konservierungsmittel ist bevorzugt. Typischerweise werden solche Konservierungsmittel in einem Anteil von 0,001 bis 1,0 Gew.-% angewendet.
  • Die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Komponenten kann verbessert werden durch ein Tensid oder ein anderes geeignetes Co-Lösungsmittel in der Zusammensetzung. Solche Co-Lösungsmittel schließen Polysorbat 20, 60 und 80, Polyoxyethylen/Polyoxypropylentenside (z. B. Pluronic F-68, F-84 und P-103), Cyclodextrin oder andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, ein. Typische Co-Lösungsmittel werden in einem Anteil von 0,01 bis 2 Gew.-% angewendet.
  • Die Verwendung von die Viskosität verbessernden Mittel, um den Zusammensetzungen der Erfindung Viskositäten zu verleihen, die größer sind als die Viskosität einfacher wässriger Lösungen, kann wünschenswert sein, um die Okularabsorption der aktiven Verbindungen durch die Zielgewebe zu erhöhen oder die Retentionszeit im Auge zu erhöhen. Solche die Viskosität aufbauende Mittel schließen z. B. Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, ein. Solche Mittel werden typischerweise in einem Anteil von 0,01 bis 2 Gew.-% angewendet.
  • Die folgenden Beispiele sollen die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weiter erläutern. Beispiel 1 Ophthalmische Lösung
    Inhaltsstoff Menge (Gew.-%)
    Moxifloxacin 0,35
    Natriumacetat 0,03
    Essigsäure 0,04
    Mannit 4,60
    EDTA 0,05
    Benzalkoniumchlorid 0,006
    Wasser auf 100
    Beispiel 2 Ophthalmische Suspension
    Inhaltsstoff Menge (Gew.-%)
    Moxifloxacin 0,3
    Dexamethason, mikronisiert USP 0,10
    Benzalkoniumchlorid 0,01
    Edetatdinatrium, USP 0,01
    Natriumchlorid, USP 0,3
    Natriumsulfat, USP 1,2
    Tyloxapol, USP 0,05
    Hydroxyethylcellulose 0,25
    Schwefelsäure und/oder f. d. Einstellung
    Natriumhydroxid, NF d. pH-Werts auf
    5,5
    Gereinigtes Wasser, USP auf 100
    Beispiel 3 Augensalbe
    Inhaltsstoff Menge (Gew.-%)
    Moxifloxacin 0,35
    Mineralöl, USP 2,0
    Vaseline, USP auf 100
    Beispiel 4 Augensalbe
    Inhaltsstoff Menge (Gew.-%)
    Moxifloxacin 0,3
    Fluormetholonacetat, USP 0,1
    Chlorbutanol, wasserfrei, NF 0,5
    Mineralöl, USP 5
    Vaseline, USP auf 100
  • Die Erfindung wurde hier durch Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben. Offensichtliche Variationen davon ergeben sich für den Fachmann auf diesem Gebiet jedoch und die Erfindung wird nicht als hierdurch beschränkt angesehen.

Claims (24)

  1. Topische ophthalmische pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Moxifloxacin oder ein pharmazeutisch nützliches Hydrat oder Salz davon in einer Konzentration von 0,1 bis 1,0 Gew.-% und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
  2. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung weiterhin eine entzündungshemmend wirksame Menge eines steroidalen oder nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittels enthält.
  3. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das entzündungshemmende Mittel ein Glucocorticoid enthält.
  4. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das Glucocorticoid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dexamethason, Rimexolon, Prednisolon, Fluormetholon, Hydrocortison, Mometason, Fluticason, Beclomethason, Flunisolid, Triamcinolon und Budesonid.
  5. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das entzündungshemmende Mittel Dexamethason enthält.
  6. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das entzündungshemmende Mittel ein 21-Etherderivat von Dexamethason enthält.
  7. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das entzündungshemmende Mittel ein 21-Benzyletherderivat von Dexamethason enthält.
  8. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das entzündungshemmende Mittel ein nicht-steroidales Mittel enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prosta glandin-H-Synthetaseinhibitoren, PAF-Antagonisten und PDE-IV-Inhibitoren.
  9. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das entzündungshemmende Mittel Nepafenac enthält.
  10. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das entzündungshemmende Mittel Ketorolac enthält.
  11. Topische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei das entzündungshemmende Mittel Diclofenac enthält.
  12. Verwendung von Moxifloxacin oder einem pharmazeutisch nützlichen Hydrat oder Salz davon zur Herstellung einer topischen Zusammensetzung mit 0,1 bis 1,0 Gew.-% Moxifloxacin zur Behandlung oder Verhütung von Augeninfektionen.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Konjunctivitis, Keratitis, Blepharitis, Dakryocystitis, Gerstenkorn und Hornhautgeschwürbildung vorgesehen ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung vorgesehen ist zum Auftragen auf das Auge eines Patienten im Zusammenhang mit einem ophthalmischen chirurgischen Verfahren.
  15. Verwendung nach Anspruch 12, wobei Moxifloxacin oder ein pharmazeutisch annehmbares Hydrat oder Salz davon in Kombination mit einem steroidalen oder nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel verwendet wird.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei das entzündungshemmende Mittel ein Glucocorticoid enthält.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das Glucocorticoid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dexamethason, Rimexolon, Prednisolon, Fluormetholon, Hydrocortison, Mometason, Fluticason, Beclomethason, Flunisolid, Triamcinolon und Budesonid.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei das entzündungshemmende Mittel Dexamethason enthält.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei das entzündungshemmende Mittel ein 21-Etherderivat von Dexamethason enthält.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei das entzündungshemmende Mittel ein 21-Benzyletherderivat von Dexamethason enthält.
  21. Verwendung nach Anspruch 15, wobei das entzündungshemmende Mittel ein nicht-steroidales Mittel enthält ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Prostaglandin-H-Synthetaseinhibitoren, PAF-Antagonisten und PDE-IV-Inhibitoren.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das entzündungshemmende Mittel Nepafenac enthält.
  23. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das entzündungshemmende Mittel Ketorolac enthält.
  24. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das entzündungshemmende Mittel Diclofenac enthält.
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