PT2301541E - Composições de antibiótico para o tratamento dos olhos - Google Patents

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PT2301541E PT101786572T PT10178657T PT2301541E PT 2301541 E PT2301541 E PT 2301541E PT 101786572 T PT101786572 T PT 101786572T PT 10178657 T PT10178657 T PT 10178657T PT 2301541 E PT2301541 E PT 2301541E
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John M Yanni
Gerald Cagle
Robert L Abshire
David W Stroman
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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES DE ANTIBIÓTICO PARA O TRATAMENTO DO OLHO" Antecedentes da Invenção A presente invenção refere-se à provisão de composições farmacêuticas tópicas de antibiótico para utilização no tratamento de infecções oftálmicas, comummente associadas com H.influenzae/$-Lactamase positivo ou H. influenzae/β-Lactamase negativo. Tais composições são úteis nos métodos de tratamento de infecções oftálmicas por meio da aplicação dessas composições aos tecidos afectados. As composições e métodos da invenção baseiam-se em Moxifloxacina. As composições da presente invenção também podem conter um ou mais agentes anti-inflamatórios. A utilização de antibióticos de quinolona para o tratamento de infecções representa o estado actual da técnica no campo das composições farmacêuticas oftálmicas e métodos de tratamento. Por exemplo, uma composição tópica oftálmica que contém a quinolona ciprofloxacina é comercializada por Alcon Laboratories, Inc. sob o nome Solução Oftálmica CILOXAN™ (ciprofloxacina a 0,3%). As seguintes quinolonas também têm sido utilizadas nas composições de antibióticos oftálmicos:
Quinolona Produto Fabricante
Ofloxacina OCUFLOX™ Allergan
Norfloxacina CHIBROXIN™ Merck
Lomefloxacina LOMEFLOX™ Senju
As composições de antibiótico de quinolonas anteriores são geralmente eficazes no tratamento de infecções oftálmicas e têm vantagens claras sobre as composições oftálmicas de antibiótico anteriores, particularmente as que têm espectros de actividade antimicrobiana relativamente limitados, tais como: neomicina, polimixina 2 B, gentamicina e tobramicina, que são principalmente úteis contra patogénios gram-negativos e bacitracina, gramicidina e eritromicina, que são principalmente activos contra patogénios gram-positivos. No entanto, apesar da eficácia geral das terapêuticas oftálmicas de quinolona actualmente disponíveis, existe uma necessidade de composições e métodos de tratamento melhorados com base na utilização de antibióticos que sejam mais eficazes que os antibióticos existentes contra patogénios oftálmicos chave e menos propensos ao desenvolvimento de resistência por esses patogénios. 0 documento WO 90/01933 divulga composições farmacêuticas que contêm ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, dofloxacina ou pefloxacina para o tratamento de infecções oftálmicas bacterianas e inflamação.
As infecções oftálmicas são acompanhadas com frequência de inflamação dos tecidos oftálmicos infectados e talvez inclusive os tecidos circundantes. Do mesmo modo, os procedimentos cirúrgicos oftálmicos que criam um risco de infecções microbianas com frequência também causam a inflamação dos tecidos afectados. Portanto, também existe uma necessidade de composições farmacêuticas oftálmicas que combinem a actividade anti-infecciosa de um ou mais antibióticos com a actividade anti-inflamatória de um ou mais agentes esteróides ou não esteróides numa composição única.
Sumário da Invenção A invenção baseia-se na utilização de um antibiótico potente para tratar infecções oftálmicas, assim como a utilização profiláctica destes antibióticos depois de uma cirurgia ou outro traumatismo aos tecidos oftálmicos. As composições da presente invenção também podem ser administradas aos tecidos afectados durante procedimentos cirúrgicos oftálmicos para prevenir ou aliviar as infecções pós-cirúrgicas. 3
As composições preferivelmente também contêm um ou mais agentes anti-inflamatórios para tratar a inflamação associada com infecções dos tecidos oftálmicos. 0 componente anti-inflamatório das composições também é útil no tratamento da inflamação associada ao traumatismo físico dos tecidos oftálmicos, incluindo a inflamação que é produzida como resultado dos procedimentos cirúrgicos. As composições da presente invenção são particularmente úteis no tratamento da inflamação associada com o traumatismo aos tecidos oftálmicos em que existe uma infecção ou um risco de uma infecção que é produzida como resultado do traumatismo.
Exemplos de afecções oftálmicas que podem ser tratados com as composições da presente invenção incluem conjuntivite, queratite, blefarite, dacriocistite, hordéolo e úlceras da córnea. As composições da invenção podem também ser utilizadas como profilaxia em relação com os diversos procedimentos cirúrgicos oftálmicos que criam um risco de infecção.
As composições da presente invenção são formuladas especialmente para a aplicação tópica aos tecidos oftálmicos. As composições são de preferência estéreis e têm propriedades físicas (por exemplo, a osmolalidade e o pH) que são adaptadas especialmente para aplicação aos tecidos oftálmicos, incluindo os tecidos que estiveram em perigo como o resultado de uma doença preexistente, traumatismo, cirurgia ou outras afecções físicas.
Descrição Detalhada da Invenção 0 antibiótico utilizado nas composições e métodos da presente invenção é Moxifloxacina ou um hidrato ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma. A Moxifloxacina tem a seguinte estrutura: 4
As concentrações do antibiótico nas composições da presente invenção variarão em função da utilização pretendida das composições (por exemplo, o tratamento das infecções existentes ou a prevenção das infecções pós-cirúrgicas) e a actividade antimicrobiana relativa do antibiótico especifico seleccionado. A actividade antimicrobiana de antibióticos é expressa geralmente como a concentração minima necessária para inibir o crescimento de um patogénio especifico. Esta concentração também é denominada a "concentração inibidora minima" ou "CIM". 0 termo "CIM90" refere-se a concentração minima de antibiótico requerida para inibir o crescimento de noventa por cento (90%) das estirpes de uma espécie. A concentração de um antibiótico necessária para matar completamente uma bactéria especifica é denominada a "concentração bactericida mínima" ou "CBM". A concentração mínima inibidora da Moxifloxacina para várias bactérias associadas comummente a infecções oftálmicas é proporcionada no seguinte quadro:
Microrganismo CIM90 S. aureus/sensível à meticilina 0,13 S. aureus/resistente à meticilina 4,0 S. aureus/resistente às quinolonas 4,0 S. epidermidls/sensível à meticilina 0,25 S. epidermidis/resistente à meticilina 4,0 S. pneumoniae/sensível à penicilina 0,25 S. pneumoniae/resistente à penicilina 0,25 5
Microrganismo CIM90 P. aeruginosa 8,0 H. influenzae/$-lactamase positivo 0,06 H. influenzae/$-lactamase negativo 0,06
Todas as concentrações anteriores são expressas em microgramas por mililitro ('^g/ml"). A concentração de antibiótico apropriada para as composições oftálmicas geralmente será uma quantidade de Moxifloxacina ou um hidrato ou sal farmaceuticamente útil da mesma suficiente para proporcionar uma concentração no humor aquoso e no liquido lacrimal do olho igual ou maior que o nível de CIM90 para o(s) antibiótico (s) selecionado(s) com relação aos organismos gram-negativos e gram-positivos associados comummente a infecções oftálmicas. Tais quantidades são denominadas no presente documento "uma quantidade antimicrobiana eficaz". As composições da presente invenção tipicamente conterão Moxifloxacina ou um hidrato ou sal farmaceuticamente útil da mesma numa concentração de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 porcento em peso ("% em peso") das composições.
As composições da presente invenção também podem conter um ou mais agentes anti-inflamatórios. Os agentes anti-inflamatórios utilizados na presente invenção são classificados amplamente como esteróides ou não esteróides. Os agentes anti-inflamatórios esteróides preferidos são os glucocorticóides.
Os glucocorticóides preferidos para utilização oftálmica incluem dexametasona, loteprednol, rimexolona, prednisolona, fluorometolona e hidrocortisona. Os glucocorticóides preferidos para utilização nasal incluem mometasona, fluticasona, beclometasona, flunisolida, triamcinolona e budesonida.
Os derivados de dexametasona descritos na Patente dos 6
Estados Unidos N° 5.223.493 (Boltralik) também são agentes anti-inflamatórios esteróides preferidos, em particular com respeito às composições para o tratamento da inflamação oftálmica. Os seguintes compostos são especialmente preferidos:
AL-1529 AL-2512
Estes compostos são denominados no presente documento "derivados 21-éter de dexametasona". Prefere-se particularmente o derivado de éter 21-benzílico (isto é, o composto AL-2512).
Os agentes anti-inflamatórios não esteróides preferidos são: inibidores da prostaglandina-H-sintetase (Cox I ou Cox II), também denominados inibidores da ciclooxigenase tipo I e tipo II, tais como diclofenaco, flurbiprofeno, cetorolaco, suprofeno, nepafenaco, amfenaco, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, bromfenaco, cetoprofeno, meclofenamato, piroxicam, sulindaco, ácido mefanámico, diflusinal, oxaprozina, tolmetina, fenoprofeno, benoxaprofeno, nabumetoma, etodolaco, fenilbutazona, aspirina, oxifenbutazona, NCX-4016, HCT-1026, NCX-284, NCX-456, tenoxicam e carprofeno; inibidores selectivos da 7 ciclooxigenase tipo II, tais como NS-398, vioxx, celecoxib, P54, etodolaco, L-804600 e S-33516; antagonistas do FAP (factor activador de plaquetas), tais como SR-27417, A-137491, ABT-299, apafant, bepafant, minopafant, E-6123, BN-50727, nupafant e modipafant; inibidores de PDE IV (fosfodiesterase IV) , tais como ariflo, torbafilina, rolipram, filaminast, piclamilast, cipamfilina, CG-1088, V-11294A, CT-2820, PD-168787, CP-293121, DWP-205297, CP-220629, SH-636, BAY-19-8004 e roflumilast; inibidores da produção de citocina, tais como inibidores do factor de transcrição do NFkB; ou outros agentes anti-inflamatórios conhecidos pelos peritos na especialidade.
As concentrações dos agentes anti-inflamatórios contidos nas composições da presente invenção variarão dependendo do agente ou agentes seleccionados e do tipo de inflamação que está a ser tratada. As concentrações serão suficientes para reduzir a inflamação nos tecidos oftálmicos alvo depois da aplicação tópica das composições a estes tecidos. Uma quantidade deste tipo é denominada no presente documento "uma quantidade anti-inflamatória eficaz". As composições da presente invenção conterão tipicamente um ou mais agentes anti-inflamatórios numa quantidade de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,0% em peso.
Tipicamente, as composições são administradas aos tecidos oftálmicos afectados aplicando topicamente de uma a quatro gotas de uma solução ou suspensão estéril, ou uma quantidade comparável de uma pomada, gel ou outra composição sólida ou semi-sólida, de uma a quatro vezes ao dia. No entanto, as composições também podem ser formuladas como soluções para irrigação, que são aplicadas aos tecidos oftálmicos afectados durante procedimentos cirúrgicos.
As composições oftálmicas da presente invenção conterão um ou mais compostos da fórmula (I) e preferentemente um ou mais agentes anti-inflamatórios, em veículos farmaceuticamente aceitáveis. As composições terão tipicamente um pH no intervalo de 4,5 a 8,0. As composições oftálmicas também têm que ser formuladas de modo que tenham valores osmóticos que sejam compatíveis com o humor aquoso do olho e dos tecidos oftálmicos. Tais valores osmóticos variarão geralmente no intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 miliosmoles por quilograma de água ("mOsm/kg"), mas preferivelmente serão aproximadamente 300 mOsm/kg.
Tipicamente, os produtos farmacêuticos oftálmicos são embalados em forma de multidose. Portanto, são necessários conservantes para evitar a contaminação microbiana durante a utilização. Os conservantes adequados incluem: poliquatérnio-1, cloreto de benzalcónio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, álcool feniletílico, edetato de disódio, ácido sórbico, ou outros agentes conhecidos pelos peritos na especialidade. Prefere-se a utilização de poliquatérnio-1 como o conservante antimicrobiano. Tipicamente, tais conservantes utilizam-se num nível de 0,001% a 1,0% em peso. A solubilidade dos componentes das presentes composições pode ser melhorada por meio de um tensioactivo ou outro co-solvente adequado na composição. Entre tais co-solventes incluem-se polissorbato 20, 60 e 80, tensioactivos de polioxietileno/polioxipropileno (por exemplo, Pluronic F-68, F-84 e P-103), ciclodextrina ou outros agentes conhecidos pelos peritos na especialidade. Tipicamente, tais co-solventes utilizam-se num nível de desde 0,01 a 2% em peso. A utilização de agentes potenciadores da viscosidade para proporcionar às composições da invenção viscosidades maiores que a viscosidade das soluções aquosas simples pode ser desejável para aumentar a absorção ocular dos compostos activos por parte dos tecidos alvo ou aumentar o tempo de retenção no olho. Entre tais agentes construtores de 9 viscosidade incluem-se, por exemplo, álcool polivinilico, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou outros agentes conhecidos pelos peritos na especialidade. Tipicamente, tais agentes utilizam-se num nivel de desde 0,01% a 2% em peso.
Os seguintes exemplos são proporcionados para ilustrar adicionalmente as composições oftálmicas da presente invenção.
Exemplo 1
Solução Oftálmica_
Ingrediente Quantidade (% em _ peso)_
Moxifloxacina 0,35 Acetato de sódio 0,03 Ácido acético 0,04 Manitol 4, 60 EDTA 0,05 Cloreto de benzalcónio 0,006 Água q.s. para 100 Exemplo 2 Suspensão Oftálmica Ingrediente Quantidade (% em peso) Moxifloxacina 0,3 Dexametasona, micronizada USP 0,10 Cloreto de benzalcónio 0,01 Edetato de dissódio, USP 0,01 Cloreto de sódio, USP 0,3 Sulfato de sódio, USP 1,2 Tiloxapol, USP 0, 05 Hidroxietilcelulose 0,25 10
Ingrediente Quantidade (% em peso) Ácido sulfúrico e/ou hidróxido q.s. para ajuste de pH de sódio, NF a 5,5 Água purificada, USP Exemplo 3 Pomada Oftálmica q.s. para 100
Ingrediente Quantidade (% em _peso)_
Moxifloxacina 0,35 Óleo Mineral, USP 2,0 Vaselina Branca, USP Exemplo 4 Pomada Oftálmica q.s. para 100 Ingrediente Quantidade (% em peso) Moxifloxacina 0,3 Acetato de fluorometolona, USP 0,1 Clorobutanol anidro, NF 0,5 Óleo Mineral, USP 5 Vaselina Branca, USP q.s. para 100 A invenção foi descrita no presente documento por referência a determinadas formas de realização preferidas. No entanto, já que serão evidentes variações óbvias da mesma para os peritos na especialidade, a invenção não deve ser considerada limitada a essas. 11
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 9001933 A [0004] • US 5223493 A, Boltralik [0017]

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Moxifloxacina ou um hidrato ou sal farmaceuticamente útil da mesma para utilização no tratamento tópico ou na prevenção de infecções oftálmicas associadas a H.influenzae/Lactamase positivo ou H. influenzae/$-Lactamase negativo.
2. Composição oftálmica tópica que compreende uma quantidade antimicrobiana eficaz de Moxifloxacina ou um hidrato ou sal farmaceuticamente útil da mesma e um veiculo farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento ou na prevenção de infecções oftálmicas associadas a H.influenzae/Lactamase positivo ou H. influenzae/β-Lactamase negativo.
3. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 2, que compreende Moxifloxacina ou um hidrato ou sal farmaceuticamente útil da mesma numa concentração de 0,1 a 1,0% em peso.
4. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 ou 3, em que o tratamento ou a prevenção das infecções oftálmicas associadas a H.influenzae/β-Lactamase positivo ou H. influenzae/β-Lactamase negativo compreende a aplicação por via tópica de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição nos tecidos oftálmicos afectados.
5. Composição para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que a composição compreende ainda uma quantidade anti-inflamatória eficaz de um agente anti-inflamatório esteróide ou não esteróide.
6. Composição para utilização de acordo com a 2 reivindicação 5, em que o agente anti-inflamatório compreende um glucocorticóide.
7. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o glucocorticóide é seleccionado do grupo composto por dexametasona, rimexolona, prednisolona, fluorometolona, hidrocortisona, mometasona, fluticasona, beclometasona, flunisolida, triamcinolona e budesonida.
8. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o agente anti-inflamatório compreende um agente não esteróide seleccionado do grupo composto por inibidores da prostaglandina H sintetase, antagonistas de FAP e inibidores de PDE IV.
9. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o agente anti-inflamatório compreende dexametasona.
PT101786572T 1998-09-30 1999-09-29 Composições de antibiótico para o tratamento dos olhos PT2301541E (pt)

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