JP2014144982A - 眼、耳および鼻治療用の抗生物質組成物 - Google Patents

眼、耳および鼻治療用の抗生物質組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】眼、耳または鼻感染の感染を治療するための強力な新しい局所用医薬組成物を提供する。
【解決手段】本願発明は、抗微生物有効量のモキシフロキサシンあるいはその医薬として有効な水和物または塩を含有する、眼、耳または鼻感染の治療または予防用の局所用医薬組成物である。この組成物は、眼、耳または鼻組織に対する手術またはその他の外傷の後に、または、手術治療中に被患組織に投与することができ、これにより手術後感染を予防または軽減することができる。この組成物に眼、耳または鼻の感染に付随する炎症を治療するために、１種または２種以上の抗炎症薬を含有させることもできる。
【選択図】なし

Description

本発明は、眼、耳または鼻の感染、特に細菌感染を治療するための局所用抗生物質医薬組成物、およびこれらの組成物を被患組織に施用することによる眼、耳または鼻感染の治療方法を提供することに関する。本発明による組成物および方法は、新しい種類の抗生物質の使用に基づいている。本発明による組成物はまた、１種または２種以上の抗炎症薬を含有することができる。
感染の治療におけるキノロン（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）抗生物質の使用は、眼用医薬組成物および治療方法の分野における現在の技術状態を代表するものである。一例として、キノロン シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）を含有する眼用局所組成物は、アルコン ラボラトリー社（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）によりシロキサン（ＣＩＬＯＸＡＮ）（登録商品名）（シプロフロキサシン０．３％）オフタルミック ソリュウション［（Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（眼科用溶液）］の商品名で市販されている。下記のキノロン類がまた、眼用抗生物質組成物に使用されている：
キノロン 製品 製造業者
オフロキサシン オクフロックス（登録商品名） アレルガン
（Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ） （ＯＣＵＦＬＯＸ） （Ａｌｌｅｒｇａｎ）
ノルフロキサシン チブロキシン（登録商品名） メルク
（Ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ） （ＣＨＩＢＲＯＸＩＮ） （Ｍｅｒｃｋ）
ロメフロキサシン ロメフロックス（登録商品名） センジュ
（Ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ）（ＬＯＭＥＦＬＯＸ） （Ｓｅｎｊｕ）
上記キノロン抗生物質組成物は一般に、眼感染の治療に有効であり、また従来の眼用抗生物質組成物、特に比較的制限された抗微生物活性スペクトルを有するもの、例えば主としてグラム陰性病原体に対して有用なネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ）、ポリミキシンＢ（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ Ｂ）、ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ）およびトブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）、ならびに主としてグラム陽性病原体に対して活性であるバシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）、グラミシジン（ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ）およびエリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）に比較して格別の利点を有する。しかしながら、現在利用できる眼用キノロン治療の一般的有効性にもかかわらず、鍵となる眼病原体に対する現存する抗生物質に比較してより有効であり、またこれらの病原体による耐性の発現が少ない傾向のある抗生物質を使用することに基づく改良された組成物および治療方法が求められている。
眼、耳または鼻の感染、特に細菌感染を治療するのに効果的な局所用組成物および方法に対するさらに大きなニーズが存在している。子供における耳感染の治療に経口抗生物質を使用することには、効力に制限があり、また経口投与された抗生物質に対する病原体耐性の重大な危険性が生じる。
眼、耳または鼻の感染は、多くの場合、感染した眼、耳または鼻の組織および多分、周辺組織の炎症を伴う。同様に、眼、耳または鼻の手術処置はまたしばしば微生物感染の危険を生じさせ、被患した組織の炎症の原因となる。従って、単一組成物中に１種または２種以上の抗生物質が、１種または２種以上のステロイド系または非ステロイド系薬剤の抗炎症活性剤と組み合わされている眼、耳または鼻用医薬組成物が求められている。
（発明の要旨）
本発明は、眼、耳または鼻感染を治療するために、強力で新しい種類の抗生物質を使用すること、および眼、耳または鼻組織に対する手術またはその他の外傷の後にこれらの抗生物質を予防的に使用することに基づいている。本発明による組成物はまた、眼、耳または鼻組織に対する手術治療中に被患組織に投与することができ、これにより手術後感染を予防または軽減することができる。
この組成物はまた、眼、耳または鼻組織の感染に付随する炎症を治療するために、１種または２種以上の抗炎症薬をまた含有すると好ましい。本組成物の抗炎症成分はまた、手術処置から生じる炎症を包含する眼、耳または鼻組織に対する物理的外傷に付随する炎症の治療にも有用である。従って、本発明による組成物は、眼、耳または鼻組織に対する外傷に付随する炎症（感染しているか、またはこの外傷から感染のおそれがある）の治療に特に有用である。
本発明による組成物により治療することができる眼症状の例には、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫および角膜潰瘍が包含される。本発明による組成物はまた、感染の危険が生じる種々の眼手術処置に関連して、予防的に使用することもできる。
本発明による組成物により治療することができる耳症状の例には、外耳炎および中耳炎が包含される。中耳炎の治療に関連して、本発明による組成物は、鼓膜が破裂した場合または鼓膜穿刺管が移植されている場合に、主として有用である。本組成物はまた、鼓膜切開手術などの耳外科手術に付随する感染の治療、またはこのような感染の予防に使用することもできる。
本発明による組成物は、眼、耳および鼻組織に局所施用するように特別に調剤される。本組成物は好ましくは、無菌であり、また前から存在する疾病、損傷、手術またはその他の物理的状態の結果として弱体化された組織を包含する眼、耳および鼻組織に施用するのに特に適する物理的性質（例えば、浸透圧およびｐＨ）を有する。
（発明の詳細な説明）
本発明の組成物および方法に用いられる抗生物質は下記式を有する化合物およびそれらの医薬として有用な水和物および塩である：
Figure 2014144982
式中、
Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ３またはＮであり；
Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２またはＣＨ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦＣＨ２ＣＨ２、シクロプロピルまたはフェニルであり、この基は１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていてもよく、もしくはＡとＲ１とは一緒になって、式Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）で表わされる架橋を形成していてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（この基は、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２により置換されていてもよい）、または５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルであり；および
Ｂは、下記群から選択される基である：
Figure 2014144982
（各式中、
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシル、ＣＨ２−ＣＯ−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ´、Ｒ´Ｏ２Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ２Ｒ´、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ´またはＣＨ２ＣＨ２−ＣＮであり、ここでＲ´は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシル、ＣＨ２−ＣＯ−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ´、Ｒ´Ｏ２Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ２Ｒ´、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ´、ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮまたは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルであり、ここでＲ´は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）。
化合物モキシフロキサシン（Ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）は、最も好適である。モキシフロキサシンは、下記構造を有する：
Figure 2014144982
モキシフロキサシンおよびその他の式（Ｉ）で表わされる化合物の構造、製造および物理的性質に関するさらに詳細な説明は、米国特許第５，６０７，９４２号に提供されている。
本発明の組成物中の式（Ｉ）で表わされる抗生物質の濃度は、組成物の意図する用途（例えば、既に存在する炎症を治療する場合、または手術後の感染を予防する場合）および選択された特定の抗生物質の関連する抗微生物活性に応じて変えられる。抗生物質の抗微生物活性は一般に、特定の病原体の成長を阻止するのに要する最小濃度として表わされる。この濃度はまた、「最小阻止濃度」または「ＭＩＣ」と称される。「ＭＩＣ９０」の用語は、特定種の九十パーセント（９０％）の成長を阻止するのに要する抗生物質の最小濃度を表わす。特定の細菌を全体的に殺滅するのに要する抗生物質の濃度は、「最小細菌殺滅濃度」または「ＭＢＣ」と称される。眼、耳および鼻感染が通常的に付随する数種の細菌に対するモキシフロキサシンの最小阻止濃度を下表に示す：
微生物 ＭＩＣ９０
エス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ） ０．１３
／メチシリン感受性
エス・アウレウス ４．０
／メチシリン耐性
エス・アウレウス ４．０
／キノロン耐性
エス・エピデルミジス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ） ０．２５
／メチシリン感受性
エス・エピデルミジス ４．０
／メチシリン耐性
エス・ペニュウモニアエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ） ０．２５
／ペニシリン感受性
エス・ペニュウモニアエ ０．２５
／ペニシリン耐性
ピー・アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ） ８．０
エイチ・インフルエンザエ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ） ０．０６
／β−ラクタマーゼ陽性
エイチ・インフルエンザエ ０．０６
／β−ラクタマーゼ陰性
前記濃度は全部がミクログラム／ミリリットル（「ｍｃｇ／ｍｌ」）で表わされている。
眼用組成物に適する抗生物質濃度は一般に、眼感染が通常的に付随するグラム陰性およびグラム陽性生物に対する選択された抗生物質（１種または２種以上）のＭＩＣ９０レベルに等しいか、またはこのレベルよりも多い濃度を、眼の房水および涙液に付与するのに充分な量の１種または２種以上の式（Ｉ）で表わされる抗生物質の濃度である。耳用および鼻用組成物に適当な濃度は一般に、耳または鼻感染が通常的に付随するグラム陰性およびグラム陽性生物に対する選択された抗生物質（１種または２種以上）のＭＩＣ９０レベルに等しいか、またはこのレベルよりも多い濃度を、感染した組織に付与するのに充分な量の１種または２種以上の式（Ｉ）で表わされる抗生物質の濃度である。本明細書において、このような量を「抗微生物有効量」の用語で表わす。本発明の組成物は代表的に、１種または２種以上の式（Ｉ）で表わされる化合物を、組成物の約０．１〜約１．０重量パーセント（「ｗｔ％」）の濃度で含有する。
本発明の組成物はまた、１種または２種以上の抗炎症薬を含有することができる。本発明で用いられる抗炎症薬は、ステロイド系または非ステロイド系に広く分類される。好適ステロイド系抗炎症薬は、グルココルチコイド類（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）である。
眼および耳用に好適なグルココルチコイドには、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｏｎｏｌ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）およびハイドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）が包含される。鼻用に好適なグルココルチコイドには、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）およびブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）が包含される。
米国特許第 ５，２２３，４９３号（Ｂｏｌｔｒａｌｉｋ）に記載されているデキサメタソン誘導体はまた、特に眼炎症治療用の組成物に好適なステロイド系抗炎症薬である。下記の化合物は、特に好適である：
Figure 2014144982
本明細書において、これらの化合物を、「デキサメタソンの２１−エーテル誘導体」の用語で表わす。２１−ベンジルエーテル誘導体（すなわち、化合物ＡＬ−２５１２）は特に好適である。
好適非ステロイド系抗炎症薬には、シクロオキシゲナーゼタイプＩおよびタイプＩＩ抑制薬と称されるプロスタグランジンＨ（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｅ Ｈ）シンターゼ抑制薬（ＣｏｘＩまたはＣｏｘＩＩ）［例えば、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、スプロフェン（ｓｕｐｒｏｆｅｎ）、ネパフェナック（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）、アムフェナック（ａｍｆｅｎａｃ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ブロムフェナック（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、サリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、メファナミン酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎ）、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ）、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ナブメトム（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、フェニルブタゾン（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、オキシフェンブタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、ＮＣＸ−４０１６、ＨＣＴ−１０２６、ＮＣＸ−２８４、ＮＣＸ−４５６、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）およびカプロフェン（ｃａｐｒｏｆｅｎ）］；
シクロオキシゲナーゼタイプＩＩ選択的抑制薬［例えば、ＮＳ−３９８、ビオス（ｖｉｏｘｘ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、Ｐ５４、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、Ｌ−８０４６００およびＳ−３３５１］；ＰＡＦ拮抗薬［例えば、ＳＲ−２７４１７、Ａ−１３７４９１、ＡＢＴ−２９９、アパファント（ａｐａｆａｎｔ）、ベパファント（ｂｅｐａｆａｎｔ）、ミノパファント（ｍｉｎｏｐａｆａｎｔ）、Ｅ−６１２３、ＢＮ−５０７２７、ヌパファント（ｎｕｐａｆａｎｔ）およびモジパファント（ｍｏｄｉｐａｆａｎｔ）］；ＰＤＥ ＩＶ抑制薬［例えば、アリフロ（ａｒｉｆｌｏ）、トルバフィリン（ｔｏｒｂａｆｙｌｌｉｎｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、フィラミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）、ピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）、シパムフィリン（ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）、ＣＧ−１０８８、Ｖ−１１２９４Ａ、ＣＴ−２８２０、ＰＤ−１６８７８７、ＣＰ−２９３１２１、ＤＷＰ−２０５２９７、ＣＰ−２２０６２９、ＳＨ−６３６、ＢＡＹ−１９−８００４およびロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）］；サイトキン産生の抑制薬［例えば、ＮＦｋＢ転写因子抑制薬］；または当業者に公知のその他の抗炎症薬がある。
本発明の組成物に含有される抗炎症薬の濃度は、選択される１種または２種以上の薬剤および治療される炎症のタイプに基づいて変化する。この濃度は、本組成物を標的の眼、耳または鼻組織に局所施用した後、これらの組織の炎症の軽減に充分な濃度である。このような量は、ここでは「抗炎症有効量」と称される。本発明による組成物は代表的に、１種または２種以上の抗炎症薬を、約０．０１〜約１．０ｗｔ％の量で含有する。
本組成物は代表的に、１〜４滴の無菌溶液または懸濁液、もしくは相当する量の軟膏、ゲルまたはその他の固形または半固体製剤を、一日１〜４回、局所施用することによって被患している眼、耳または鼻組織に投与される。しかしながら、本組成物はまた、手術処置中に被患している眼、耳または鼻組織に施用される洗浄溶液として調剤することもできる。
本発明による眼、耳または鼻用組成物は、１種または２種以上の式（Ｉ）で表わされる化合物および好ましくは１種または２種以上の抗炎症薬を、医薬上で許容されるビヒクル中に含有する。本組成物は代表的に、４．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。眼用組成物はまた、眼の房水および眼組織に相当する浸透圧値を有するように調剤しなければならない。このような浸透圧値は一般に、約２００〜約４００ミリオスモル／キログラム（「ｍＯｓｍ／ｋｇ」）の範囲であるが、好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇである。
眼、耳または鼻用医薬製剤は代表的に、多回用量形態に包装する。従って、使用中における微生物汚染を防止するために、保存剤を要する。適当な保存剤には、ポリクアテルミウム−１（ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１）、ベンザルコニウムクロライド（ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、チメロザール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）、クロロブタノール（ｃｈｌｏｒｏｂｕｔａｎｏｌ）、メチルパラベン（ｍｅｔｈｙｌ ｐａｒａｂｅｎ）、プロピルパラベン（ｐｒｏｐｙｌ ｐａｒａｂｅｎ）、フェニルエチルアルコール、エデテート二ナトリウム（ｅｄｅｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、または当業者に公知のその他の保存剤が包含される。抗微生物保存剤としてポリクアテルミウム−１を使用すると好ましい。代表的に、このような保存剤は、０．００１重量％〜１．０重量％のレベルで使用する。
本発明による組成物の成分の溶解性は、組成物中の界面活性剤またはその他の適当な補助溶剤により増強させることができる。このような補助溶剤には、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）−２０、６０および８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤［例えば、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３］、シクロデキストリン、または当業者に公知のその他の界面活性剤が包含される。代表的に、このような補助溶剤は、０．０１重量％〜２重量％のレベルで使用する。
単純水性溶液の粘度よりも大きい粘度を有する本発明による組成物を得るために、粘度増強剤を使用し、標的組織による活性化合物の眼吸収を増加させ、または眼、耳または鼻における保持時間を増加させることが望ましい。このような粘度増強剤には、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に公知のその他の助剤が包含される。このような助剤は代表的に、０．０１重量％〜２重量％のレベルで使用する。
下記例は、本発明による眼、耳または鼻用組成物をさらに説明するために示されている。
例１
眼／耳／鼻用溶液
成分 量（ｗｔ％）
モキシフロキサシン ０．３５
酢酸ナトリウム ０．０３
酢酸 ０．０４
マンニトール ４．６０
ＥＤＴＡ ０．０５
ベンザルコニウムクロライド ０．００６
水 全量を１００にする適量
例２
眼／耳／鼻用懸濁液
成分 量（ｗｔ％）
モキシフロキサシン ０．３
デキサメタゾン、微粉砕ＵＳＰ ０．１０
ベンザルコニウムクロライド ０．０１
エデテート二ナトリウム、ＵＳＰ ０．０１
塩化ナトリウム、ＵＳＰ ０．３
硫酸ナトリウム、ＵＳＰ １．２
チロキサポール、ＵＳＰ ０．０５
（Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）
ヒドロキシエチルセルロース ０．２５
硫酸および／または
水酸化ナトリウム、ＮＦ ｐＨを５．５に調節する適量
精製水、ＵＳＰ 全量を１００にする適量
例３
眼用軟膏
成分 量（ｗｔ％）
モキシフロキサシン ０．３５
鉱油、ＵＳＰ ２．０
白色ペトロラタム、ＵＳＰ 全量を１００にする適量
（Ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌａｔｉｕｍ）
例４
眼用軟膏
成分 量（ｗｔ％）
モキシフロキサシン ０．３
フルオロメトロン酢酸塩、ＵＳＰ ０．１
（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）
クロロブタノール、無水、ＮＦ ０．５
鉱油、ＵＳＰ ５
白色ペトロラタム、ＵＳＰ 全量を１００にする適量
本発明の好ましい態様は下記のようなものである。
１． 抗微生物有効量の１種または２種以上の下記式Ｉで表わされる化合物、それらの医薬として有効な水和物および塩、および医薬上で許容されるビヒクルを含有する眼、耳および鼻用の局所用医薬組成物：
Figure 2014144982
式中、
Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、Ｃ−ＯＣＨ３またはＮであり；
Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２またはＣＨ３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＦＣＨ２ＣＨ２、シクロプロピルまたはフェニルであり、この基は１個、２個または３個のハロゲンにより置換されていてもよく、もしくはＡとＲ１とは一緒になって、式Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）で表わされる架橋を形成していてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル（この基は、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２により置換されていてもよい）、または５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルであり；および
Ｂは、下記群から選択される基である：
Figure 2014144982
（各式中、
Ｙは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシル、ＣＨ２−ＣＯ−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ´、Ｒ´Ｏ２Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ２Ｒ´、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ´またはＣＨ２ＣＨ２−ＣＮであり、ここでＲ´は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシル、ＣＨ２−ＣＯ−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ´、Ｒ´Ｏ２Ｃ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＯ２Ｒ´、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ´、ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮまたは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルであり、ここでＲ´は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである）。
２ 組成物が、抗炎症有効量のステロイド系または非ステロイド系抗炎症薬をさらに含有する、１に記載の局所用組成物。
３． 抗炎症薬が、グルココルチコイドを包含する、２に記載の局所用組成物。
４． グルココルチコイドが、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、ハイドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）およびブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）からなる群から選択される、３に記載の局所用組成物。
５． 抗炎症薬が、プロスタグランジンＨ（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｈ）、シンターゼ抑制薬、ＰＡＦ拮抗薬およびＰＤＥ ＩＶ抑制薬からなる群から選択される非ステロイド系薬を包含する、２に記載の局所用組成物。
６． 式Ｉで表される化合物が、モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）を包含する、２に記載の局所用組成物。
７． 抗炎症薬が、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）を包含する、６に記載の局所用組成物。
８． 眼、耳または鼻感染の治療または予防方法であって、治療有効量の１に記載の組成物を、被患している眼、耳または鼻組織に局所施用することを包含する、上記方法。
９． 眼、耳または鼻感染および予測される感染の治療または予防方法であって、治療有効量の２に記載の組成物を、被患している眼、耳または鼻組織に局所施用することを包含する、上記方法。
１０． 眼、耳または鼻感染および予測される感染の治療または予防方法であって、治療有効量の６に記載の組成物を、被患している眼、耳または鼻組織に局所施用することを包含する、上記方法。
また、本発明の好ましい態様は下記のようなものである。
１． モキシフロキサシンあるいはその医薬として有効な水和物または塩、および医薬上、許容されるビヒクルを含有する、眼、耳または鼻感染の治療または予防用の局所用医薬組成物。
２． モキシフロキサシンあるいは水和物または塩の濃度が０．１−１．０重量％である、１に記載の組成物。
３． ステロイド系抗炎症薬または非ステロイド系抗炎症薬をさらに含む、１または２に記載の医薬組成物。
４． ステロイド系抗炎症薬をさらに含む、１または２に記載の医薬組成物。
５． ステロイド系抗炎症薬がグルココルチコイドを含む、４に記載の医薬組成物。
６． グルココルチコイドが、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、ハイドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、ベクロメタゾン（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルニソリド（ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、５に記載の医薬組成物。
７． グルココルチコイドがデキサメタソンまたはデキサメタソンの誘導体を含む、６に記載の医薬組成物。
８． デキサメタソンの誘導体が、デキサメタソンの２１−エーテル誘導体である、７に記載の医薬組成物。
９． デキサメタソンの２１−エーテル誘導体が、デキサメタソンの２１−ベンジルエーテル誘導体である、８に記載の医薬組成物。
１０． 非ステロイド系抗炎症薬をさらに含む、１または２に記載の医薬組成物。
１１． 非ステロイド系抗炎症薬が、プロスタグランジンＨ（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｈ）シンターゼ抑制薬、シクロオキシゲナーゼＩＩ選択的抑制薬、ＰＡＦ拮抗薬およびＰＤＥ ＩＶ抑制薬、サイトカイン産生の抑制薬およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、１０に記載の医薬組成物。
１２． 非ステロイド系抗炎症薬が、プロスタグランジンＨ（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｈ）シンターゼ抑制薬を含む、１１に記載の医薬組成物。
１３． プロスタグランジンＨ（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｈ）シンターゼ抑制薬がネパフェナック（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）またはジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）を含む、１２に記載の医薬組成物。
１４． 非ステロイド系抗炎症薬が、シクロオキシゲナーゼＩＩ選択的抑制薬を含む、１１に記載の医薬組成物。
１５． モキシフロキサシンあるいはその医薬として有効な水和物または塩の濃度が０．３５−１．０重量％の濃度である、１−１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１６． 組成物が液体であり、さらに塩化ナトリウムを含む１−１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１７． さらに粘度増強剤及び界面活性剤を含む、１６に記載の医薬組成物。
１８． 組成物が４．５〜８．０の範囲のｐＨを有する、１−１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１９． 組成物が５．５〜８．０の範囲のｐＨを有する、１−１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２０． 組成物が約２００〜約４００ミリオスモル／キログラムの浸透圧値を有する、１−１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２１． 組成物が約３００ミリオスモル／キログラムの浸透圧値を有する、１−２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２２． さらに抗微生物保存剤を０．００１重量％〜１．０重量％の濃度で含む、１−２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２３． 組成物は多回用量形態の無菌の溶液である、１−２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２４． 眼感染の治療または予防のために局所施用するように調剤された形態である、１−２３のいずれ一項に記載の医薬組成物。
２５． 眼感染が結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、２４に記載の医薬組成物。
２６． 眼感染が結膜炎である、２５に記載の医薬組成物。
２７． 眼感染が角膜炎である、２５に記載の医薬組成物。
２８． 組成物がエス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、エス・エピデルミジス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、エス・ペニュウモニアエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びエイチ・インフルエンザエ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）からなる群から選択される少なくとも１つの病原体の成長を阻害するために適している、２４−２７のいずれ一項に記載の医薬組成物。
２９． 組成物がエス・アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の成長を阻害し、モキシフロキサシンあるいはその医薬として有効な水和物または塩を、眼の房水および涙液に少なくとも約０．１３ｍｃｇ／ｍｌの濃度を付与するのに充分な量で含む、２８に記載の医薬組成物。
３０． 組成物がエス・エピデルミジス（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）の成長を阻害し、モキシフロキサシンあるいはその医薬として有効な水和物または塩を、眼の房水および涙液に少なくとも約０．２５ｍｃｇ／ｍｌの濃度を付与するのに充分な量で含む、２８に記載の医薬組成物。
３１． 組成物がエス・ペニュウモニアエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の成長を阻害し、モキシフロキサシンあるいはその医薬として有効な水和物または塩を、眼の房水および涙液に少なくとも約０．２５ｍｃｇ／ｍｌの濃度を付与するのに充分な量で含む、２８に記載の医薬組成物。
３２． 組成物がエイチ・インフルエンザエ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）の成長を阻害し、モキシフロキサシンあるいはその医薬として有効な水和物または塩を、眼の房水および涙液に少なくとも約０．０６ｍｃｇ／ｍｌの濃度を付与するのに充分な量で含む、２８に記載の医薬組成物。
３３． 組成物がピー・アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の成長を阻害するために適している、２４−２７のいずれ一項に記載の医薬組成物。
３４． 組成物がピー・アエルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の成長を阻害し、モキシフロキサシンあるいはその医薬として有効な水和物または塩を、眼の房水および涙液に少なくとも約８ｍｃｇ／ｍｌの濃度を付与するのに充分な量で含む、３３に記載の医薬組成物。
３５． モキシフロキサシンあるいは水和物または塩を含む、眼、耳または鼻感染の治療または予防用の局所用医薬組成物を製造するための、モキシフロキサシンあるいはその医薬として有効な水和物または塩の使用。
３６． モキシフロキサシンあるいは水和物または塩の濃度が０．１〜１．０重量％である、３５に記載の使用。
３７． モキシフロキサシンあるいは水和物または塩の濃度が０．３５〜１．０重量％である、３５に記載の使用。
３８． 組成物が眼感染の治療または予防用の組成物である、３５−３７のいずれか一項に記載の使用。
本明細書において、本発明は或る好適態様を引用して説明されている。しかしながら、これらの明白な変更は、当業者に明白であることから、本発明はこれらに制限されるものと見做されるべきではない。
本発明によれば、眼、耳または鼻の感染、特に細菌感染を治療するのに効果的な局所用組成物が提供される。

Claims (1)

  1. 明細書に記載された発明。
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