KR20010075138A - 눈, 귀 및 코 치료용 항생제 조성물 - Google Patents
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Abstract
새로운 부류의 항생제(예를들어, 목시플록사신)를 함유하는 눈, 귀 및 코 조성물이 개시되어 있다. 조성물은 바람직하게는 또한 하나이상의 항염증제를 함유한다. 조성물은 감염된 조직에 조성물을 국소적으로 적용하여 눈, 귀 및 코 증상을 치료하는데에 이용될 수 있다.
Description
발명의 배경
본 발명은 눈, 귀 및 코 감염, 특히 박테리아 감염의 치료를 위한 국소적 항생제 약제학적 조성물의 제공 및 감염된 조직에 이들 조성물을 적용하여 눈, 귀 및 코 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 새로운 부류의 항생제의 용도에 기초한 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 하나이상의 항염증제를 함유할 수 있다.
감염을 치료하기 위해 퀴놀론 항생제를 사용하는 것은 눈용 약제학적 조성물 및 치료의 방법 분야에서 기술의 현 상태를 알려준다. 예를들어, 퀴놀론 시프로플록사신을 함유하는 국소적 눈용 조성물이 상표명 CILOXANTM(시프로플록사신 0.3%)의 눈용 용액으로 Alcon Laboratories, Inc.에 의해 시판되고 있다. 하기 퀴놀론이 눈용 항생제 조성물로 또한 이용되어 왔다:
퀴놀론
제품
제조자
오플록사신 OCUFLOXTMAllergan
노르플록사신 CHIBROXINTMMerck
로메플록사신 LOMEFLOXTMSenju
상기 퀴놀론 항생제 조성물은 일반적으로 눈 감염 치료에 효과적이고, 선행 눈용 항생제 조성물, 특히 비교적 제한된 범위의 항미생물 활성을 갖는 것, 예를들어 그람 음성 병원체에 주로 유용한 네오마이신, 폴리믹신 B, 겐타마이신 및 토브라마이신; 그람 양성 병원체에 주로 활성인 바시트라신, 그라미시딘 및 에리트로마이신에 비해 뚜렷한 잇점을 갖는다. 그러나, 현재 이용될 수 있는 눈용 퀴놀론 치료의 일반적인 효능에도 불구하고, 주요 눈용 병원체에 대해 기존의 항생제보다 효과적이고, 이들 병원체에 의한 저항이 덜 발달하는 경향이 있는 항생제의 사용에 기초한 개선된 조성물 및 치료방법이 요구되고 있다.
귀 및 코 감염, 특히 박테리아 감염을 치료하는 데에 효과적인 국소적 조성물 및 방법이 보다 더 요구되고 있다. 어린이에서 귀 감염을 치료하는 경구 항생제의 사용이 제한된 효능을 갖고, 경구 투여된 항생제에 대해 병원체가 내성을 만들 수 있는 심각한 위험이 있다.
눈, 귀 및 코 감염은 빈번히 감염된 눈, 귀 및 코 조직 및 아마도 주위 조직까지의 염증을 수반한다. 유사하게, 미생물 감염이란 위험을 만들 수 있는 눈, 귀 및 코의 외과적 처치는 또한 감염된 조직에 빈번히 염증을 일으킨다. 따라서, 단일 조성물에 하나이상의 항생제의 항-감염 활성과 하나 이상의 스테로이드 또는 비-스테로이드제의 항염증 활성을 조합한 눈, 귀 및 코용 약제학적 조성물이 또한 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 눈, 귀 및 코 감염을 치료하는 새로운 부류의 효능있는 항생제의 용도 및 눈, 귀 또는 코 조직에 대한 수술 또는 다른 외상(trauma)에 이은 이들 항생제의 예방적 용도에 기초한 것이다. 본 발명의 조성물은 또한 수술후 감염을 예방 또는 완화하기 위하여 눈, 귀 또는 코의 수술 과정동안 감염된 조직에 투여될 수 있다.
조성물은 바람직하게는 또한 눈, 귀 또는 코 조직의 감염과 연관된 염증을 치료하는 하나이상의 항염증제를 함유한다. 조성물의 항-염증 성분은 또한 수술 과정으로부터 생기는 염증을 포함하는, 눈, 귀 또는 코 조직의 물리적 외상과 관계가 있는 염증을 치료하는데에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 감염 또는 외상으로부터 생기는 감염의 위험이 있는 눈, 귀 또는 코 조직에 대한 외상과 관계가 있는 염증을 치료하는데에 특히 유용하다.
본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 눈 증상의 예는 결막염, 각막염, 안건염, 누낭, 다래끼 및 각막 궤양을 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 감염의 위험을 일으키는 다양한 눈 수술 과정과 관련하여 예방적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 귀 증상의 예는 외이염 및 중이염을 포함한다. 중이염 치료와 관련하여, 본 발명의 조성물은 1차적으로 고막이 파괴되거나 고막절개술 튜브가 이식된 경우에 유용하다. 조성물은 또한 고막절개술과 같은 귀 수술 과정과 관련이 있는 감염을 치료하는데에, 또는 이러한 감염을 예방하는데에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 특히 눈, 귀 및 코 조직에 국소적 적용을 위해 특별하게 제형화된다. 조성물은 바람직하게는 멸균성이고, 기존의 질병, 외상, 수술 또는 다른 물리적 증상의 결과로 손상되었던 조직을 포함하여, 눈, 귀 및 코 조직에 적용하기에 특히 적합한 물리적인 성질(예를들어, 삼투질농도 및 pH)을 갖는다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 조성물 및 방법에서 사용된 항생제는 하기 화학식(I) 및 그들의 약제학적으로 유용한 수화물 및 염을 갖는다:
상기 식에서,
A는 CH, CF, CCl, C-OCH3, 또는 N이고;
X1은 H, 할로겐, NH2, 또는 CH3이며;
R1은 할로겐에 의해 임의로 모노-, 디- 또는 트리치환된, C1내지 C3알킬, FCH2CH2, 사이클로프로필 또는 페닐이거나, A 및 R1은 함께 화학식 C-O-CH2-CH(CH3)의 브릿지를 형성할 수 있고;
R2는 H, C1내지 C3알킬(OH, 할로겐 또는 NH2에 의해 임의로 치환된), 또는5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸이며;
B는 하기 그룹
으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고;
여기에서,
Y는 O 또는 CH2이며;
R3은 C2-C5알콕실, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN이고;
여기에서,
R'는 H 또는 C1내지 C3알킬이며;
R4는 H, C1내지 C3알킬, C2-C5알콕실, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', CH=CH-CO2R', CH2CH2-CN 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸이고,
여기에서,
R'는 H 또는 C1내지 C3알킬이다.
화합물 목시플록사신이 가장 바람직하다. 목시플록사신은 하기 구조를 갖는다:
목시플록사신 및 화학식(I)의 다른 화합물의 구조, 제조 및 물리적 성질에 관한 추가의 상세한 사항은 미국 특허 제 5,607,942 호에 제공된다.
본 발명의 조성물에서, 화학식(I)의 항생제의 농도는 조성물의 의도되는 사용(예를들어, 기존 감염의 치료 또는 수술후 감염의 방지), 및 선택된 특정 항생제의 상대적 항미생물 활성에 따라 변한다. 항생제의 항미생물 활성은 특정화된 병원체의 성장을 억제하는데에 요구되는 최소 농도로 일반적으로 표현된다. 이 농도는 또한 "최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration)" 또는 "MIC"라고 언급된다. 용어 "MIC90"은 한종의 균주의 90 퍼센트(90%)의 성장을 억제하는데에 요구되는 항생제의 최소 농도를 언급한다. 특정된 박테리아를 완전히 사멸시키는데에 요구되는 항생제의 농도는 "최소 살박테리아 농도(minimum bactericidal concentration)" 또는 "MBC"라고 언급된다. 눈, 귀 및 코 감염과 흔히 관련되는 수개의 박테리아에 대한 목시플록사신의 최소 억제 농도가 하기 표에 제공된다:
미생물
MIC
90
에스. 아우레우스(S. aureus)/메티실린 민감 0.13
에스. 아우레우스/메티실린 내성 4.0
에스. 아우레우스/퀴놀론 내성 4.0
에스. 에피더미디스(S. epidermidis)/메티실린 민감 0.25
에스. 에피더미디스/메틸실린 내성 4.0
에스. 뉴모니아에(S. pneumoniae)/페니실린 민감 0.25
에스. 뉴모니아에/페니실린 내성 0.25
피. 아에루기노사(P. aeruginosa) 8.0
에이치. 인플루엔자(H. influenzae)/β-락타메이즈 양성 0.06
에이치. 인플루엔자/β-락타메이즈 음성 0.06
상기 농도의 모두는 밀리리터당 마이크로그램("mcg/ml")으로 표현된다.
눈용 조성물 경우의 적절한 항생제 농도는 일반적으로 눈의 수성 체액 및 눈물 유체중에 눈 감염과 흔히 관련되는 그람-음성 및 그람-양성 유기체와 관련하여 선택된 항생제(들)에 대한 MIC90 수준과 동일하거나 그보다 높은 농도를 제공하기에 충분한 하나이상의 화학식(I)의 항생제의 양이다. 귀 및 코용 조성물의 적절한 농도는 일반적으로 귀 및 코 감염과 흔히 관련된 그람-음성 및 그람-양성 유기체와 관련하여 선택된 항생제(들)에 대한 MIC90 수준과 동등하거나 그를 초과하는 농도를 감염된 조직에 제공하기에 충분한 하나이상의 화학식(I)의 항생제의 양이다.이러한 양을 본 명세서에서 "항미생물 유효량"이라고 언급한다. 본 발명의 조성물은 전형적으로 조성물의 약 0.1 내지 약 1.0 중량 퍼센트("wt.%")의 농도로 하나이상의 화학식(I)의 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 또한 하나이상의 항염증제를 함유할 수있다. 본 발명에서 이용되는 항염증제는 스테로이드성 또는 비스테로이드성으로 광범위하게 분류된다. 바람직한 스테로이드성 항염증제는 글루코코르티코이드이다.
눈 및 귀용으로 바람직한 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 로테프레드놀, 리멕솔론, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 및 하이드로코르티손을 포함한다. 코용의 바람직한 글루코코르티코이드는 모메타손, 플루티카손, 베클로메타손, 플루니솔리드, 트리암시놀론 및 부데소니드를 포함한다.
미국 특허 제 5,223,493 호(Boltralik)에 기술된 덱사메탄손 유도체가 또한 특히 눈 염증을 치료하기 위한 조성물과 관련하여 바람직한 스테로이드성 항염증제이다. 하기 화합물이 특히 바람직하다:
이들 화합물은 본 명세서에서 "덱사메타손의 21-에테르 유도체"라고 언급된다. 21-벤질 에테르 유도체(즉, 화합물 AL-2512)가 특히 바람직하다.
바람직한 비스테로이드성 항염증제는 사이클로옥시게나제 I 형 및 II형 억제제로 또한 언급되는 프로스타글란딘 H 합성효소 억제제(Cox I 또는 Cox II), 예를들어 디클로페낙, 플루비프로펜, 케토롤락, 슈프로펜, 네파페낙, 암페낙, 인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 브롬페낙, 케토프로펜, 메클로페나메이트, 피록시캄, 술린닥, 메파남산, 디플루시날, 옥사프로진, 톨메틴, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 나부메톰, 에토돌락, 페닐부타존, 아스피린, 옥시펜부타존, NCX-4016, HCT-1026, NCX-284, NCX-456, 테녹시캄 및 카르프로펜: 사이클로옥시게나제 II 형 선택적 억제제, 예를들어 NS-398, 비옥스, 셀레콕시브, P54, 에토돌락, L-804600 및 S-33516; PAF 길항제, 예를들어 SR-27417, A-137491, ABT-299, 아파판트, 베파판트, 미노파판트, E-6123, BN-50727, 누파판트 및 모디파판트; PDE IV 엑제제, 예를들어 아리플로, 토르바필린, 롤리프람, 플람미나스트, 피클라밀라스트, 시팜필린, CG-1088, V-11294A, CT-2820, PD-168787, CP-293121, DWP-205297, CP-220629, SH-636, BAY-19-8004, 및 NFkB 전사 인자의 억제제와 같은 사이토카인 생산의 억제제; 또는 본 분야에 숙련된 자에게 알려진 그밖의 항염증제이다.
본 발명의 조성물중에 함유된 항염증제의 농도는 제제 또는 선택된 제제 및 치료하려는 염증의 유형에 기초해서 변할 수 있다. 농도는 조직에 조성물의 국소적 적용에 따라 표적화된 눈, 귀 또는 코 조직에서 염증을 감소시키기에 충분하다. 이러한 양을 본 명세서에서 "항 염증 유효량"이라고 언급한다. 본 발명의 조성물은 전형적으로 약 0.01 내지 약 1.0 wt.%의 양으로 하나이상의 항염증제를 함유한다.
조성물은 전형적으로 하루에 1 내지 4회, 멸균 용액 또는 현탁액의 1 내지 4 방울, 또는 견줄만한 양의 연고, 겔 또는 다른 고체 또는 반고체 조성물을 국소적으로 적용하여 감염된 눈, 귀 또는 코 조직에 투여한다. 그러나, 조성물은 또한 수술 과정동안 감염된 눈, 귀 또는 코 조직에 적용되는 세척 용액으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 눈, 귀 및 코용 조성물은 약제학적으로 허용되는 비히클안에 하나이상의 화학식(I)의 화합물 및 바람직하게는 하나이상의 항염증제를 함유한다. 조성물은 전형적으로 4.5 내지 8.0 범위의 pH를 갖는다. 눈용 조성물은 또한 눈 및 눈 조직의 수성 체액과 화합성인 삼투 값을 갖도록 제형화되어야 한다. 이러한 삼투 값은 일반적으로 물 1 킬로그램당 약 200 내지 약 400 밀리오스몰("mOsm/kg")의 범위이나, 바람직하게는 약 300 mOsm/kg이다.
눈, 귀 및 코 약제학적 생성물은 전형적으로 다중 투여형태로 패키징된다. 따라서 사용동안 미생물 감염을 방지하기 위하여 방부제가 요구된다. 적절한 방부제에는 폴리쿼터늄-1, 벤즈알코늄 클로라이드, 티머로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 디소듐, 소르브산, 또는 본 분야에 숙련된 자에게 알려진 다른 제제가 포함된다. 항미생물 방부제로서, 폴리쿼터늄-1의 사용이 바람직하다. 전형적으로, 이러한 방부제는 0.001 중량% 내지 1.0 중량%의 수준으로 이용된다.
본 조성물의 성분의 용해도는 조성물중의 계면활성제 또는 다른 적절한 공동-용매에 의해 향상될 수있다. 이러한 공동 용매는 폴리소르베이트 20, 60 및 80, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제(예를들어, Pluronic F-68, F-84 및 P-103), 사이클로덱스트린, 또는 본 분야에 숙련된 자에게 알려진 그밖의 제제를 포함한다. 전형적으로 이러한 공동-용매는 0.01 내지 2 중량%의 수준으로 이용된다.
단순한 수용액의 점도보다 큰 점도를 갖는 본 발명의 조성물을 제공하는 점도 증진제의 사용이 표적 조직에 의한 활성 화합물의 눈 흡수를 증가시키기 위하여 또는 눈, 귀 또는 코에서의 체류시간을 증가시키기 위하여 바람직할 수 있다. 이러한 점도 부여제(building agents)는 예를들어, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시 프로필 셀룰로즈 또는 본 분야에 숙련된자에게 알려진 그밖의 제제를 포함한다. 이러한 제제는 전형적으로 0.01 중량% 내지 2중량%의 수준으로 이용된다.
하기 실시예는 본 발명의 눈, 귀 및 코용 조성물을 추가로 예시하기 위하여 제공된다.
실시예 1
눈/귀/코용 용액
성분
양(wt.%)
목시플록사신 0.35
소듐 아세테이트 0.03
아세트산 0.04
만니톨 4.60
EDTA 0.05
벤즈알코늄 클로라이드 0.006
물 100 까지 적당량
실시예 2
눈/귀/코용 현탁액
성분
양(wt.%)
목시플록사신 0.3
덱사메타손, 미분화된 USP 0.10
벤즈알코늄 클로라이드 0.01
에데테이트 디소듐, USP 0.01
염화 나트륨, USP 0.3
황산 나트륨, USP 1.2
틸록사폴(Tyloxapol), USP 0.05
하이드록시에틸셀룰로즈 0.25
황산 및/또는 수산화 나트륨, NF pH를 5.5로 조정하기에 적당한 양
정제수, USP 100 까지 만들기에 적당한 양
실시예 3
눈 연고
성분
양(wt.%)
목시플록사신 0.35
미네랄 유, USP 2.0
백색 광유(white petrolatium), USP 100 까지 만들기에 적당한 양
실시예 4
눈 연고
성분
양(wt.%)
목시플록사신 0.3
플루오로메톨론 아세테이트, USP 0.1
클로로부탄올, 무수, NF 0.5
미네랄유, USP 5
백색 광유, USP 100 까지 만들기에 적당한 양
본 발명은 특정한 바람직한 구체예를 참고로하여 본 명세서에 기술되었다. 그러나, 본 발명에 대한 자명한 변형은 당업자에게 명백해지기 때문에, 본 발명은 이들로 한정되는 것으로 간주되어서는 안된다.
Claims (10)
- 항미생물 유효량의 하나이상의 하기 화학식(I) 화합물 또는 그들의 악제학적으로 유용한 수화물 또는 염; 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 함유하는 국소적 눈, 귀 또는 코용 약제학적 조성물:상기 식에서,A는 CH, CF, CCl, C-OCH3, 또는 N이고;X1은 H, 할로겐, NH2, 또는 CH3이며;R1은 할로겐에 의해 임의로 모노-, 디- 또는 트리치환된, C1내지 C3알킬, FCH2CH2, 사이클로프로필 또는 페닐이거나, A 및 R1은 함께 화학식 C-O-CH2-CH(CH3)의 브릿지를 형성할 수 있고;R2는 H, C1내지 C3알킬(OH, 할로겐 또는 NH2에 의해 임의로 치환된), 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸이며;B는 하기 그룹으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되고;여기에서,Y는 O 또는 CH2이며;R3은 C2-C5알콕실, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', CH=CH-CO2R' 또는 CH2CH2-CN이고;여기에서,R'는 H 또는 C1내지 C3알킬이며;R4는 H, C1내지 C3알킬, C2-C5알콕실, CH2-CO-C6H5, CH2CH2CO2R', R'O2C-CH=C-CO2R', CH=CH-CO2R', CH2CH2-CN 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸이고,여기에서,R'는 H 또는 C1내지 C3알킬이다.
- 제 1 항에 있어서, 조성물이 추가로 항염증 유효량의 스테로이드성 또는 비스테로이드성 항염증제를 함유하는 국소적 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 항염증제가 글루코코르티코이드를 포함하는 국소적 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 글루코코르티코이드가 덱사메타손, 리멕솔론, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 하이드로코르티손, 모메타손, 플루티카손, 베클로메타손, 플루니솔리드, 트리암시놀론 및 부데소니드로 구성되는 그룹으로부터 선택된 국소적 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 항염증제가 프로스타글란딘 H 합성효소 억제제, PAF 길항제, 및 PDE IV 억제제로 구성되는 그룹으로부터 선택된 비스테로이드성 약제를 함유하는 국소적 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 목시플록사신을 포함하는 국소적 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 항염증제가 덱사메타손을 포함하는 국소적 조성물.
- 감염된 눈, 귀 또는 코 조직에 치료유효량의 제 1 항에 따른 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 눈, 귀 또는 코 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
- 감염된 눈, 귀 또는 코 조직에 치료 유효량의 제 2 항에 따른 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 눈, 귀 또는 코 감염 및 부수적인 염증을 치료 또는 예방하는 방법.
- 감염된 눈, 귀 또는 코 조직에 치료 유효량의 제 6 항에 따른 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 눈, 귀 또는 코 감염 및 부수적인 염증을 치료 또는 예방하는 방법.
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