JP2005504804A - 中耳感染を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、耳感染を処置するためのシプロフロキサシンおよびデキサメタゾンの処方物の使用に関する。具体的には、本発明は、ヒトにおける中耳感染を処置するためのこのような定められた配合物の代表的な使用に関する。
【背景技術】
【0002】
(発明の背景)
急性外耳炎(「AOE])として知られる外耳感染は、現在、経口抗生物質、局所用単体抗生物質、または局所用抗生物質/ステロイド配合製品によって処置される。AOEの処置のために使用される経口抗生物質製品の例は、AUGMENTIN(登録商標)(アモキシリンおよびクラブラン酸)である。AOEの処置における局所用途のために承認された単体抗生物質製品の例は、FLOXIN(登録商標)(オフロキサシン)である。この使用のために承認された配合物製品の例としては、CORTISPORIN(登録商標)(ヒドロコルチゾン、硫酸ネオマイシン、および硫酸ポリミキシンb)およびCIPRO(登録商標)HC(シプロフロキサシンおよびヒドロコルチゾン)が挙げられる。SOFRADEX(グラミシジン、フラマイセチンおよびヒドロコルチゾン)と呼ばれる製品は、欧州各国および豪州にて入手可能である。代表的に、外耳感染は、以下の型の細菌を関わる:Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus.Staphylococcus sp.およびCoryneforms。
【0003】
対照的に、中耳炎(「OM])として知られる中耳感染は、代表的に、以下の型の細菌を関わる:S.pneumonia、H.influenzaeおよびM.catarrhalis。慢性または重度の中耳感染に罹患する患者は、意図的に彼らの鼓膜(ear drum)(鼓膜(tympanic membrane))を穿刺され、そして排液チューブ(しばしば中耳腔換気用チューブとして参照される)を埋め込まれ得る。他の場合において、重度のOMに罹患する患者において、特に、鼓膜は破裂し得る。外科的な穿刺であっても、誤って破裂したとしても、開放性鼓膜によって、AOEおよびOMの細菌特性が混合され得る。
【0004】
OMに罹患する患者は、現在、経口抗生物質(例えば、AUGMENTIN(登録商標))を用いて処置される。開放性鼓膜を通じる外耳への排液が持続される場合、経口抗生物質(例えば、AUGMENTIN(登録商標))または局所用抗生物質(例えば、FLOXIN(登録商標))のいずれかが、しばしば処方される。さらに、AOEのために承認された局所用抗生物質/ステロイド配合製品は、開放性鼓膜に罹患する患者におけるOMを処置するために幾つかの場合において「適用外」で使用され得、これらとしては、CORTISPORIN(登録商標)、CIPRO(登録商標)HC、およびTOBRADEX(登録商標)(トブラマイシンおよびデキサメタゾン)が挙げられる。しかし、今日に至るまで、局所用抗生物質/ステロイド配合製品は、開放性鼓膜に罹患する患者におけるOMの処置について、米国食品医薬品局により一つとして承認されていない。
【0005】
シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンを含む定められた配合製品は、公知である。このような製品は、現在、米国において承認を受けていないが、この配合物は、南米の特定の国において、眼科用途のBiomotil−D(Allergan Frumtost)およびCilodex(Alcon Laboratories)として市販されている。眼感染および/または耳感染の処置のためのシプロフロキサシン/デキサメタゾン配合物の使用は、科学的に、そして特許文献(例えば、スペイン国特許出願番号2,065,846 A1(1995年2月16日)、WO 90/01933およびU.S.6,284,804を参照のこと)において開示されているが、特に、開放性鼓膜に罹患する患者におけるOMを処置するための、このような配合物の使用は開示されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0006】
(発明の要旨)
本発明は、開放性鼓膜に罹患するヒトの患者においてOMを局所的に処置する方法を提供する。この方法は、水性懸濁製品としてのシプロフロキサシンおよびデキサメタゾンの定められた配合の局所適用を包含する。投与レジメンは、患者の年齢および体重、ならびに感染の重症度に依存して変化し得るが、ほとんどの場合において、配合製品は、1日に2回適用される。各適用は、耳道へ3滴または4滴を局所的に投与する工程、好ましくは、鼓膜内の開口を通じて、中耳における感染/炎症の部位へと製品を押し進めるために耳珠をポンピングする工程を包含する。
【0007】
他の因子のうちで、本発明は、シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンの水性配合物が、AOEの処置において、シプロフロキサシン単独よりも統計的により有効であったということではなく、驚くべきことに、開放性鼓膜に罹患する患者におけるOMの処置において、シプロフロキサシン単独より統計的により有効であったという所見に基づいている。シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンについての要素の寄与が、AOEではなくOMのみについて示され得るという事実は、予想し得るものではなく、要素のこのような寄与がOMにおいて示されるという事実についても、予想し得るものではない。
【0008】
(発明の詳細な説明)
他に示されない限り、%として示される全ての成分量は、重量%の単位である。
【0009】
本発明の方法は、OMおよび開放性鼓膜に罹患するヒトの患者を診断する工程を包含する。「開放性鼓膜(open tympanic membrane)」は、鼓膜が、中耳腔換気用チューブの移植を伴うか、または伴わずに意図的に穿刺されているか、あるいは、誤って破裂していることを意味する。一旦、OMおよび開放性鼓膜と診断されると、本発明の方法は、シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンの定められた配合物の水性懸濁処方物を、患者の罹患した耳の耳道へ局所的に投与する工程を包含する。OMとしては、急性中耳炎および慢性化膿性中耳炎が挙げられるが、以下に限定されない。
【0010】
デキサメタゾンは、眼または耳へ受容可能な、水溶性の低い任意の形態において存在し得、その結果、生じる処方物は、懸濁処方物である。デキサメタゾンの適切な形態としては、デキサメタゾンアルコール(デキサメタゾンのアルコール形態)、酢酸デキサメタゾンおよびリン酸デキサメタゾンが挙げられる。デキサメタゾンアルコールは、デキサメタゾンの好ましい形態である。デキサメタゾン成分の平均粒子サイズ(平均体積基準)は、刺激または不快感を避けるために10μmより下であるべきである。平均粒子サイズは、好ましくは、6μmより下であり、そして、最も好ましくは、3μmより下である。デキサメタゾン粒子は、公知の技術(例えば、ボールミル粉砕、ミクロ流体化および音波破砕)を使用してサイズを調整され得る。シプロフロキサシン成分は、任意の耳へ受容可能な形態であり得、その結果、シプロフロキサシン成分は、最終処方物において溶液中にある。シプロフロキサシンの好ましい形態は、塩酸シプロフロキサシン一水和物である。
【0011】
デキサメタゾン成分は、本発明に従って投与される水性懸濁処方物の約0.01〜0.5%を含み、そして、シプロフロキサシン成分は、本発明に従って投与される水性懸濁処方物の約0.1〜0.4%を含む。本発明において使用される処方物におけるデキサメタゾンおよびシプロフロキサシンの好ましい量は、それぞれ0.1%および0.3%である。
【0012】
活性薬剤に加えて、本発明において使用される懸濁処方物は、張力剤を含む。張力剤はイオン性(例えば、NaCl)であっても、非イオン性(例えば、マンニトール)であってもよい。張力剤は、好ましくは、NaClである。NaClの量は、最終処方物についての所望の張力に依存するが、一般的には、0.1〜0.9%の範囲である。本発明の懸濁処方物は、好ましくは、処方物が約250〜350mOsmの重量オスモル濃度を有するのに十分な量の張力剤を含む。
【0013】
懸濁処方物はまた、懸濁剤として非イオン性ポリマーを含む。多くの耳へ受容可能な非イオン性ポリマーが、公知である。これらのポリマーとしては、ヒドロキシエチルセルロース;ヒドロキシプロピルメチルセルロース;メチルセルロース;カルボキシメチルセルロース;ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールが挙げられる。好ましい非イオン性ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロースである。非イオン性ポリマーは、本発明の処方物において、約0.1〜0.5%の量で存在する。ヒドロキシエチルセルロースの場合において、非イオン性ポリマーの好ましい濃度は、0.2%である。
【0014】
本発明の処方物はまた、約0.01〜0.2%の量の非イオン性界面活性剤を含む。多くの耳へ受容可能な非イオン性界面活性剤が、公知である。適切な非イオン性界面活性剤としては、チロキサポール;ポリオキシエチレンソルビタンエステル(例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート60、およびポリソルベート80);ポリエトキシ化ヒマシ油(例えば、Cremaphor EL);ポリエトキシ化水素化ヒマシ油(例えば、HCO−40);およびポロキサマーが挙げられる。好ましい界面活性剤は、チロキサポールである。
【0015】
所望であるならば、処方物は、防腐剤として四級ハロゲン化アンモニウムを含み得る。適切な四級ハロゲン化アンモニウムとしては、ポリクォーターニウム−1およびハロゲン化ベンザルコニウムが挙げられる。好ましいハロゲン化ベンザルコニウムは、塩化ベンザルコニウム(「BAC」)および臭化ベンザルコニウムである。一般的に、防腐剤成分の量は、約0.005〜0.3%の範囲である。好ましい場合において、防腐剤がBACである場合に、0.01%の濃度で好ましくは存在する。
【0016】
所望であるならば、キレート剤がまた、本発明の方法において使用される懸濁処方物に存在し得る。適切なキレート剤としては、エデト酸二ナトリウム(「EDTA」);エデト酸三ナトリウム;エデト酸四ナトリウム;およびペンタ酢酸ジエチレンアミンが挙げられる。最も好ましいキレート剤は、EDTAである。キレート剤は、存在するならば、代表的に、約0.001〜0.1%の量で存在する。EDTAの場合において、キレート剤は、好ましくは、0.01%の濃度で存在する。
【0017】
保存された処方物または複数回投与処方物の場合において、本発明の懸濁処方物は、0.1〜1.5%の量のホウ酸を含み得る。
【0018】
本発明に従って投与される処方物は、3〜6、好ましくは4.5のpHを有する。pHは、NaOH/HClを用いて調節され得る。これらの処方物のための好ましい緩衝系は、酢酸ナトリウムおよび酢酸の組み合わせである。酢酸ナトリウムの濃度は、一般的に、0.015〜0.06%の範囲であり、そして好ましくは、約0.03%である。酢酸の濃度は、一般的に、0.02〜0.08%の範囲であり、そして好ましくは、約0.04%である。
【0019】
医師は、OMの重症度、患者の年齢および体重などを含む多数の因子に依存して他の投与レジメンを処方し得るが、本発明に従って投与されるシプロフロキサシン/デキサメタゾン配合製品は、一般的に、1日に2回投与される。各投与は、代表的に、罹患した耳へ懸濁製品を3〜4滴(代表的な1滴の容量は30〜35μL)を滴下する工程を包含する。好ましくは、患者は、鼓膜における開口を通じて中耳における感染/炎症部位へ、投与された製品を押し進めるために、罹患した耳の耳珠をポンピングする。
【0020】
1つの実施形態において、本発明は、該組成物が、開放性鼓膜に罹患する患者における中耳炎を処置するために使用され得ることを明示する、用法とともに包装される、シプロフロキサシン/デキサメタゾン水性懸濁組成物に関する。本明細書で使用される場合、「用法」は、本発明のシプロフロキサシン/デキサメタゾン水性懸濁組成物に添える製品標識、包装挿入物およびカートンまたは他の包装材料において含まれる情報を含む。
【0021】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図するが、これらに限定されることを意図しない。
【0022】
(実施例1:代表的な処方物)
【0023】
【表1】
処方物A〜Eを、以下の方法を使用して作製した:
(1)500mlの処方物バッチサイズについて、75gの3mmのジルコニウムビーズ、12gのチロキサポール1.0%保存溶液および0.5gのデキサメタゾンアルコールを、30mlのポリプロピレン製粉砕瓶中で合わせることによってスラリーを形成する(チロキサポールの最終バッチ必要量の約48%が使用される);
(2)ビーズを含むスラリーを蒸気滅菌(オートクレーブ)する;
(3)滅菌されたスラリーを18時間、50〜55rpmで無菌的にボールミル粉砕する;
(4)必要量の残りのチロキサポールおよび全ての残りの成分の必要量を含む水性溶液を調製する(例えば、処方物Dの場合において、残りの成分は、塩酸シプロフロキサシン一水和物、塩化ベンザルコニウム、酢酸ナトリウム、酢酸、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム、および精製水である);
(5)工程(4)において調製された水性溶液を蒸気滅菌(オートクレーブ)する;
(6)滅菌ふるいを通じて(ビーズを取り除くため)、スラリーを、工程5において得られる溶液へ無菌的に注ぐことによって、工程3において得られる滅菌スラリーと工程5において得られる滅菌溶液と合わせ;
(7)滅菌ろ過した精製水を使用して、処方物重量をバッチ重量の80〜90%に調節する;
(8)最終pHを確認し、そして必要であるならば、滅菌ろ過した水酸化ナトリウムまたは塩酸によりpH4.5±0.2に調節する;および
(9)滅菌ろ過した精製水を使用して、処方物をバッチ重量の100%にする。
【0024】
特に、既に所望の粒子サイズ仕様を満たすデキサメタゾンの原材料が、供給されるか、または、入手可能である場合、処方物A〜Eの調製の代替的な方法は、以下のようである:
(1)デキサメタゾンの原材料を乾熱滅菌する(推奨される仕様:130〜140℃で7〜11時間(内部粉末温度))
(2)精製水中にバッチ必要量のチロキサポールを含むチロキサポール溶液を調製する;
(3)0.2μmフィルターを通過させることでチロキサポール溶液を滅菌する;
(4)滅菌したデキサメタゾンと滅菌したチロキサポール溶液とを無菌的に合わせ滅菌スラリーを形成し、そして均一になるまで撹拌する;
(5)必要量の残りの成分を含む水性溶液を調製する(例えば、処方物Dの場合において、残りの成分は、塩酸シプロフロキサシン一水和物、塩化ベンザルコニウム、酢酸ナトリウム、酢酸、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム、および精製水である);
(6)工程(5)において調製された水性溶液を蒸気滅菌(オートクレーブ)する;
(7)工程(4)において調製された滅菌スラリーと、工程(6)において調製される滅菌した溶液を無菌的に混合する;
(8)滅菌ろ過した精製水を使用して、処方物重量をバッチ重量の80〜90%に調節する;
(9)最終のpHを確認し、そして必要であれば、滅菌ろ過した水酸化ナトリウムまたは塩酸によりpH4.5±0.2に調節する;および
(10)滅菌ろ過した精製水を使用して、処方物をバッチ重量の100%にする。
【0025】
(実施例2:ヒトの患者におけるAOE臨床試験)
中程度から重度の急性外耳炎(AOE)に罹患する患者において耳の痛みが停止するまでの時間について、市販されるCILOXAN(登録商標)単独薬(0.3%のシプロフロキサシン;Alcon Laboratories,Inc.)製品に対する、シプロフロキサシン/デキサメタゾン配合製品(0.3%のシプロフロキサシン、0.1%のデキサメタゾン;上記処方物D)(「CIPRODEX」)の優位性を示すことを主な目的とした臨床試験を、実施した。このAOE試験についての試験の詳細の概要が、以下に提供される。
【0026】
【表2】
痛みが停止するまでの時間を、CIPRODEXおよびCILOXANについて評価し、そしてその結果を表1および図1に示す。これらの結果は、「改変された意図的治療」(「MITT」)試験集団について、耳の痛みの停止までの平均日数を示す。MITTは、臨床科学における専門用語である。この試験について、MITT集団は、試験薬を受け入れ、包含基準を満たし、1日目において細菌についての培養が陽性であった集団として規定される。この試験についてのMITT集団は、CIPRODEXについて267人の患者、およびCILOXANについて261人の患者を含んだ。
【0027】
【表3】
このAOE試験において得られたデータは、耳の痛みの停止までの時間が、CIPRODEXとCILOXANとの間では異ならず、それゆえに、要素の寄与が、CIPRODEXについて何ら示されなかったことを示す。これらの結果は、耳漏が停止するまでの平均時間において、CILOXAN(6.8日)がCIPRODEX(6.3日)より多いということで、わずかに有利であることを示すが、この差は、統計学的には有意ではなかった(p−値=0.29)。
【0028】
(実施例3:ヒトの患者における開放性鼓膜を伴うOMの臨床試験)
急性外耳炎(AOM)に罹患する患者の中耳腔換気用チューブにおける耳漏(耳だれ)の停止について、CILOXANに対する、CIPRODEX(上記処方物D)の治療的優位性を示すことを主な目的とした臨床試験を、実施した。このOM試験についての試験の詳細の概要が、以下に提供される。
【0029】
【表4】
MITT集団についてのこの試験の結果は、表2および図2に示される。この試験について、MITT集団は、試験薬を受け入れ、包含基準を満たし、少なくとも1回の治療中の訪問に参加しており、そして、1日目において、細菌の培養が陽性であった集団として規定した。この試験のためのMITT集団は、CIPRODEXについて87人の患者、およびCILOXANについて80人の患者を含んだ。
【0030】
【表5】
このOMの結果は、CILOXANで処置した患者(5.06日)と比較してCIPRODEXで処置した患者(4.03日)について、耳漏の停止までの時間において約20%の減少という、臨床的にも、統計学的にも有意な差を示す。この試験において、CIPRODEXについての要素の寄与が、示された。
【0031】
(実施例4:CIPRODEX 対 FLOXIN試験)
急性中耳炎(AOM)を罹患する患者の中耳空換気用チューブの処置における、FLOXINに対してCIPRODEX(上記処方物D)を比較する臨床試験を、実施した。このOMについての試験の詳細の要旨は、以下に提供される。
【0032】
(CIPRODEX 対 FLOXIN試験の要旨)
中耳空換気用チューブ(AOMT)を使用する急性中耳炎の処置における、FLOXIN耳(0.3%のオフロキサシン)溶液と比較した、局所的なCIPRODEX耳(0.3%のシプロフロキサシン/0.1%のデキサメタゾン)懸濁物の安全性および有効性。
【0033】
(試験設計:)
フェーズIIIの、無作為で、評価者はマスクされ、良好に制御された、並行群試験。
【0034】
(目的)
・治療試験(TOC)受診での臨床反応および微生物学的反応における、FLOXIN耳溶液ぶ対するCIPRODEX耳懸濁物の非劣勢性を示すこと;および
・中耳腔換気用チューブ(AOMY)を用いる急性中耳炎および耳漏を罹患する患者の処置のためのCIPRODEX耳懸濁物の有効性および安全性を評価すること。
【0035】
(患者集団:)
AOMTおよび中耳腔換気用チューブ後の耳漏(250/arm)の約500人の小児患者を、計画した。全部で599人の患者を、登録した。
【0036】
(診断および包含のための主な基準:)
6ヶ月から12歳までの小児患者で、開口中耳腔換気用チューブを有し、3週間以内の急性中耳炎および耳漏と臨床的に診断され、親/保護者の目が届く、という小児患者を登録した。
【0037】
(試験製品、投与量および投与様式、一群の数:)
CIPRODEX耳(0.3%のシプロフロキサシン/0.1%のデキサメタゾン)懸濁物;7日間にわたり1日に2回の割合(BID)で、感染した耳に4滴を局所的に耳へ投与。
【0038】
(処置期間)
患者の要件としては、無作為にCIPRODEXを受ける場合は7日間、無作為にFLOXINを受ける場合は10日間のいずれかの処置されることであった。
【0039】
(参照治療、投与量および投与様式、一群の数:)
FLOXIN耳(0.3%のオフロキサシン)溶液;10日間にわたり1日に2回の割合(BID)で、感染した耳に5滴を局所的に耳へ投与。
【0040】
(評価基準:)
非劣勢性の実証に続いて、優位性分析を実施した。優位性決定についての分析は、処置を受け、治療前培養で陽性であり、登録についての包含/除外基準に合う患者のデータ群に基づいた(改変された意図的治療、MITT)。分析をまた、意図的治療(ITT)プロトコールごとの(PP)、およびプロトコールごとの改変された(MPP)データ群について実施した。
【0041】
(有効性:)
2つの主要な変数としては、(1)TOC訪問での臨床反応;医師による消散/治癒について、4点スケール(0=消散/治癒された、1=改善された、2=変化なし、3=悪化した)に基づいて患者を評価した;および(2)治療前培養が陽性の患者についてのTOC訪問での、微生物学的反応、成功または不成功、であった。2次的な有効な変数は、(1)患者の日記において記録された耳漏の停止までの時間;および各訪問での医師による評価;(2)臨床反応(4点スケール(0=消散/治癒された、1=改善された、2=変化なし、3=悪化した)に基づく);(3)肉芽化組織(4点スケール(0=なし、1=軽度、2=中程度、および3=重度)に基づく);(4)耳漏の有無;(5)耳漏容量(4点スケール(0=なし、1=わずかな、2=中程度および3=重度)に基づく);および耳漏の色/型(5点スケール(0=なし、1=漿液、2=ムコイド、3=化膿、4=血液)に基づく)、であった。
【0042】
(安全性)
安全性評価は、この試験で無作為に、かつ、少なくとも1回の試験薬の投与を受けた患者全てに行った。安全性分析は、以下に基づく:試験薬への曝露の程度;有害事象;および聴力検査。
【0043】
(統計的手法:)
統計上の目的は、FLOXINに対するCIPROFLEXの非劣勢性を、TOC訪問での臨床反応および微生物学的反応において示すことであった。2つの処置群間の割合の間の差について、両側95%信頼区間を構築した。しかし、信頼限界内に0がないことに起因して、非劣勢性を示し、そして分析によって優勢の主張が可能となった。それゆえに、臨床反応および微生物学的反応についての2つの処置の間の差を、独立カイ二乗検定により評価した。2次的な変数の分析について、各処置群における反応ごとの患者の数および割合が存在し、差を、LSMEANS(変数の混合モデル分析)または独立カイ二乗検定により、適切に評価した。対数−順位検定(Kaplan−Meier生存分析)を実施し、2つの処置群間の耳漏の停止までの平均時間を比較した。
【0044】
(要旨−結論)
・CIPRODEX耳懸濁物は、治癒試験(TOC)訪問での臨床反応および微生物学的反応においてFLOXIN耳用懸濁物より優れている;そして
・CIPRODEX耳懸濁物は、急性中耳炎および耳漏に罹患し、そして中耳腔換気用チューブ(AOMT)を有する小児患者の処置について、有効かつ安全である。
【0045】
これらのデータは、同じ適応について承認されている市販製品に対する比較分析に示されるように、AOMTの処置について、CIPRODEX(抗生物質−ステロイド配合薬)より優れた有効性を示す。
【0046】
この試験では、CIPRODEX(抗生物質−ステロイド配合製品)(0.3%のシプロフロキサシン/0.1%のデキサメタゾン)と抗生物質単独(0.3%のオフロキサシン)を含むFLOXINとを比較して、有効性および安全性を評価した。試験期間は、約3週間にわたり、そこで4回の計画訪問を行った。処置群間の状態は、試験薬および各投与レジメンを除き同一であった。両方の薬物を、局所的にBIDに投与したが、FLOXIN群は、10日間にわたり1投与あたり5滴(包装挿入物あたり)を受け、CIPRODEX群は、7日間にわたり1投与あたり4滴受けた。2群間の結果の差は、それゆえに、処置における差に帰する。
【0047】
(有効性の結果:)
全599人の患者をITT分析について評価し、うち424人をMITT分析について、460人をPP分析について、そして357人をMPP分析について評価した。ITTデータ群の62%が男性であり、81%は白人であり、41%を右耳、36%を左耳、23%を両耳で登録した。平均年齢は、2.45歳であり、AOMTの現在のエピソードの平均期間は、右耳では4.49日であり、左耳では4.71日であった。主要な分析において、TOC訪問では、臨床的な治癒は全データ群(p≦0.0027)について、微生物学的根絶はMITTおよびMPPデータ群(p≦0.0061)について、CIPRODEXが、FLOXINよりも優れていた。さらに、全データ群について、処置不成功の割合(p≦0.0189)について、CIPRODEXが、FLOXINよりも優れていた。2次的な有効性変数の分析において、耳漏の停止までの時間について、CPRODEXは、FLOXINよりも全てのデータ群について優れていた(p≦0.018)。臨床的には、このことを言い換えると、FLOXINで処置した患者に対してCIPRODEXで処置した患者は、耳漏の停止までの時間が、20〜33%短いということになる(CPRODEXでは中央値時間が4日であるのに対し、FLOXINでは5〜6日である)。残る2次的な有効性変数である、臨床反応における改善、耳漏の非存在、耳漏容量の減少および耳漏色の非存在について、ベースライン後の全試験訪問でCIPRODEXはFLOXINより優れていた(それぞれ、p≦0.0023、p≦0.0012、p≦0.0003、およびp≦0.0003)。さらに、試験訪問の11日目および18日目において、肉芽化組織について、CIPRODEXは、FLOXINより優れていた(それぞれ、P=0.0086およびp=0.0383)。これらの結果は、AOMTについて、CIPRODEXは、FLOXINと比較してより効果的であるだけでなく、FLOXINに対してAOMTの臨床的な兆候および症状の処置および消散ではより迅速に反応するという結果を生じることを示す。CIPRODEXは、鼓膜切開において耳漏を伴う急性中耳炎(AOMT)に罹患する患者の処置において有効であり、90%の患者で臨床的治癒、92%の患者で微生物学的な成功および耳漏の停止までの時間が4日という結果である。
【0048】
(有効性の結論:)
1.TOC訪問での臨床的な治癒について、CIPRODEXはFLOXINより優れている。
【0049】
【表6】
2.TOC訪問での微生物学的な根絶について、CIPRODEXはFLOXINより優れている。
【0050】
【表7】
3.処置不成功率について、CIPRODEXはFLOXINより優れている。
【0051】
【表8】
4.3日目、11日目および18日目での臨床反応における改善ついて、CIPRODEXはFLOXINより優れている。
【0052】
【表9】
5.耳漏の停止までの時間について、CIPRODEXはFLOXINより優れている。
【0053】
【表10】
6.3日目、11日目および18日目での耳漏の非存在について、CIPRODEXはFLOXINより優れている。
【0054】
【表11】
7.11日目および18日目での肉芽化組織における減少について、CIPRODEXはFLOXINより優れている。
【0055】
【表12】
8.3日目、11日目および18日目での耳漏容量の減少について、CIPRODEXはFLOXINより優れている。
【0056】
【表13】
9.3日目での耳漏の色の非存在および化膿耳漏の減少、ならびに11日目および18日目での耳漏の色の非存在およびムコイド耳漏の減少について、CIPRODEXはFLOXINより優れている。
【0057】
【表14】
(安全性結果:)
CIPRODEXおよびFLOXINの安全性を、中耳腔換気用チューブを用いて急性中耳炎に罹患する599人の小児患者について評価した。治療に関連する重大な有害事象は、この試験の間は報告がなかった。78人の患者(CIPRODEX:32人;FLOXIN:46人)は、有害事象により試験を中断したが、うち76人は、治療には関連しない事象であった。安全性集団全体における有害事象は、3例(腹痛、肺炎、蜂巣炎)を除き全て重大ではなく、一般的に軽度から中程度であり、処置をするか、または処置をしないでたいていは消散し、患者の試験の継続を一般的に中断しなかった。類似の型の耳の有害事象および耳ではない有害事象を、幼児集団およびよちよち歩き集団および小児集団において、CIPRODEXおよびFLOXINについて注記した。CIPRODEX処置群とFLOXIN処置群内か、またはその間のいずれかの年齢分類に従った有害事象の分析において、何の傾向も観察されなかった。青年期集団においては3人の患者のみが登録され、青年期では有害事象は報告されなかった。
【0058】
聴力検査を実施し、小児集団におけるCIPRODEXの安全性をさらに評価した。ベースラインからの言語受け入れ限界(SRT)の平均変化における臨床的に明らかな差または統計的な有意差(P=0.3863)は、CIPRODEXとFLOXINとの間では観察されず、そして、骨および空気伝導聴力パラメータの評価に基づく、ベースラインからの聞き取りにおける臨床的に明らかな減少は、CIPRODEXまたはFLOXINについて観察されなかった。
【0059】
罹患した耳において1日に2回投与するCIPRODEXは、安全であり、中耳腔換気用チューブを有する急性中耳炎に罹患する患者において十分に許容される(これらは、有害事象の再検査および聴力パラメータの評価に基づく)。
【0060】
(安全性の結論:)
1.罹患した耳において1日に2回投与するCIPRODEXは、安全であり、中耳腔換気用チューブを有する急性中耳炎に罹患する患者において十分に許容される(これらは、有害事象の再検査および聴力パラメータの評価に基づく)。
【0061】
2.安全性集団全体における有害事象は、3例(腹痛、肺炎、蜂巣炎)を除き全て重大ではなく、一般的に軽度から中程度であり、処置をするか、または処置をしないでたいていは消散し、患者の試験の継続を一般的に中断しなかった。
【0062】
3.ベースラインからの言語受け入れ限界(SRT)の平均変化における臨床的に明らかな差または統計的な有意差は、CIPRODEXとFLOXINとの間では観察されなかった。
【0063】
4.骨伝導および空気伝導の聴力パラメータの評価に基づく、ベースラインからの聞き取りにおける臨床的に明らかな減少は、CIPRODEXまたはFLOXINについて観察されなかった。
【0064】
本発明は、特定の好ましい実施形態に対する参照により記載されているが;本発明は、特定の形態またはそのバリエーションにおいて、本発明の精神または必須の特性から逸脱することなく具体化され得るということが理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、全ての局面において例示的であり、何ら制限されないと考えられ、本発明の範囲は、上記の詳細な説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。
【図面の簡単な説明】
【0065】
【図1】図1は、シプロフロキサシン/デキサメタゾン配合製品とシプロフロキサシン単体製品を比較する、ヒト臨床試験における耳の痛みの停止までの平均日数を示す。
【図2】図2は、シプロフロキサシン/デキサメタゾン配合製品とシプロフロキサシン単体製品を比較する、ヒト臨床試験における耳漏が停止するまでの平均日数を示す。
Claims (11)
- ヒトの患者における中耳感染を処置する方法であって、以下の工程:
(a)患者が、少なくとも一方の耳において、中耳炎および開放性鼓膜を有することを診断する工程;および
(b)代表的に、シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンの配合物を含む水性懸濁組成物を患者の耳の耳道へ適用する工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記水性懸濁組成物は、以下:
a)0.01〜0.5重量%のデキサメタゾン;
b)0.1〜0.4重量%のシプロフロキサシン;
c)本質的に、組成物が約250〜350mOsmの重量オスモル濃度を有するのに十分な量のNaClからなる張力剤;
d)0.1〜0.5重量%の非イオン性ポリマー
e)0.01〜0.2重量%の非イオン性界面活性剤;および
f)緩衝剤、
を含み、ここで、該組成物は、約3〜5のpHを有する、方法。 - 前記デキサメタゾンが、デキサメタゾンアルコールであり、かつ、前記シプロフロキサシンが、塩酸シプロフロキサシン一水和物である、請求項1に記載の方法。
- 前記水性懸濁組成物が、0.1重量%のデキサメタゾンおよび0.3重量%のシプロフロキサシンを含む、請求項1に記載の方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記水性懸濁組成物の3滴または4滴が、1日に2回の割合で患者の耳に投与され、ここで、各滴が、30〜35μLである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記水性懸濁組成物が、本質的に、以下:
a)0.1重量%のデキサメタゾンアルコール;
b)0.35重量%の塩酸シプロフロキサシン一水和物;
c)該組成物が約250〜350mOsmの重量オスモル濃度を有するのに十分な量のNaCl;
d)0.2重量%のヒドロキシエチルセルロース;
e)0.05重量%のチロキサポール;
f)酢酸ナトリウムおよび酢酸を含む緩衝剤;
g)0.01重量%の塩化ベンザルコニウム;
h)0.01重量%のエデト酸二ナトリウム;
i)0.6重量%のホウ酸;かつ
ここで、該組成物が、約4.5のpHを有する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、該方法が、開放性鼓膜を通じて中耳へ前記水性懸濁組成物を押し進めるように耳珠をポンピングする工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記デキサメタゾンが、平均体積基準の3μmより小さい平均粒子サイズを有する、請求項1に記載の方法。
- 前記中耳炎が、急性中耳炎である、請求項1に記載の方法。
- 前記中耳炎が、慢性化膿性中耳炎である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、シプロフロキサシンおよびデキサメタゾンの配合物を含む前記水性懸濁組成物は、該組成物が、開放性鼓膜に罹患する患者における中耳炎を処置するために使用され得ることを明示する用法とともに包装される、方法。
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