KR20040035760A - 중이염 치료 방법 - Google Patents

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KR20040035760A
KR20040035760A KR10-2004-7003637A KR20047003637A KR20040035760A KR 20040035760 A KR20040035760 A KR 20040035760A KR 20047003637 A KR20047003637 A KR 20047003637A KR 20040035760 A KR20040035760 A KR 20040035760A
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otitis media
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KR10-2004-7003637A
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왈마이클쥐.
콘로이피터제이.
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알콘, 인코퍼레이티드
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Abstract

시프로플록사신 및 덱사메타손을 포함하는 수성 현탁제는 개방된 고막을 갖는 인간 환자의 중이염 치료용으로 기술된다.

Description

중이염 치료 방법{METHOD OF TREATING MIDDLE EAR INFECTIONS}
급성 외이도염("AOE")(acute otitis externa)으로 공지되어 있는 외이염은 현재 경구용 항생제, 국소용 싱글-단위(entity) 항생제, 또는 국소용 항생제/스테로이드 배합물로 치료되고 있다. AOE 치료를 위해 사용되고 있는 경구용 항생제 제제의 예는 AUGMENTINR(아목시실린 및 클라부란산)이다. 국소용 AOE 치료제로 인정받은 국소용 싱글-단위 항생제의 예는 FLOXINR(오플록사신)이다. 이러한 용도로 인정받은 배합물 제제의 예는 CORTISPORINR(하이드로코르티손, 네오마이신 설페이트, 및 폴리믹신 b 설페이트) 및 CIPRORHC (시프로플록사신 및 하이드로코르티손)을 포함한다. SOFRADEX 제제(그라미시딘, 프라미세틴 및 하이드로코르티손)은 일부 유럽 국가 및 호주에서 이용할 수 있다. 외이염은 통상 하기 유형의 세균이 관여하고 있다: 슈도모나스 아루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus). 스타필로코쿠스 sp.(Staphylococcus sp.) 및 코리네폼(Coryneforms).
대조적으로, 중이염(otitis media)("OM")으로 공지되어 있는 중이염(middle ear infection)은 하기 유형의 세균이 관여하고 있다: S. 뉴모니아(S. pneumonia), H. 인플루엔자에(H. influenzae) 및 M. 카타르할리스(M. catarrhalis). 만성 또는 중증 중이염을 앓는 환자는 그의 고막(ear drums(고막(tympanic membranes))을 의도적으로 천자(puncture) 시키고 주로 고막천공술 튜브로 언급되는 배액관을 삽입할 수 있다. 다른 경우, 특히 중증 OM을 앓는 환자의 경우, 고막이 파열될 수 있다. 외과적으로 천자시키거나 사고로 파열되던지 간에, 개방된 고막에 의해 AOE 및 OM의 박테리아 특성은 혼합될 수 있다.
OM을 앓는 환자는 현재 AUGMENTINR과 같은 경구용 항생제로 치료받고 있다. 개방된 고막을 통한 외이내로의 배출이 유지되는 경우, 경구용 항생제(예: AUGMENTINR) 또는 국소용 항생제(예: FLOXINR)가 주로 처방된다. 또한, 개방된 고막을 갖는 환자에서 OM 치료를 하는 경우, CORTISPORINR, CIPRORHC, 및 TOBRADEXR(토브라마이신 및 덱사메타손)을 포함하는 AOE에 대하여 인정받은 국소용 항생제/스테로이드성 배합물 제제가 적응증 이외(Off-Label)에도 사용된다. 그러나, 현재까지, OXINR)가 주로 처방된다. 또한, 개방된 고막을 갖는 환자에서 OM 치료용으로 미국 식약청에 의해 인정받은 국소용 항생제/스테로이드성 배합물 제제는 없다.
시프로플록사신 및 덱사메타손을 포함하는 고정 배합물 제제가 공지되어 있다. 현재 상기 제제중 어느 것도 미국에서는 인정받고 있지 못하지만, 이 배합물은 특정 국가, 예로서, 남미에서는 Biomotil-D (Allergan Frumtost) 및 Cilodex (Alcon Laboratories)으로 안과용으로서 상업적으로 이용할 수 있다.
눈 및/또는 귀 염증 치료를 위한 시프로플록사신/덱사메타손의 배합물의 용도가 과학 및 특허 문헌 (참조, 예: Spanish Patent Application No. 2,065, 846 A1 (February 16,1995), WO 90/01933 and U. S. 6,284, 804)에 기술되어 있지만, 특히 개방된 고막을 갖는 환자에서 OM 치료를 위한 배합물의 용도에 대하여는 기술된 바 없다.
발명의 요약
본 발명은 개방된 고막을 갖는 인간 환자에서 OM을 국소적으로 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 수성 현탁액 제제으로서 시프로플록사신 및 덱사메타손의 고정 배합물의 국소 적용을 포함한다. 환자의 연령 및 체중, 감염의 경중도에 따라 투여 요법은 달라질 수 있지만, 대부분의 경우 배합물 제제는 1일 2회 투여될 것이다. 각 적용은 3 내지 4방울을 이도내로 국소적으로 투여하거나, 바람직하게 개방된 고막을 통해 중이로 제제를 밀어넣기 위해 이주(tragus)를 펌핑하는 것을 포함한다.
다른 요소중, 본 발명은 시프로플록사신 및 덱사메타손의 수성 배합물이 AOE 치료에서 시프로플록사신 하나보다 통계학상 더욱 유효하지는 않지만 놀랍게도 개방된 고막을 갖는 환자의 OM 치료에서는 시프로플록사신 하나보다 통계학적으로 더욱 유효하다는 발견에 기초한다. 시프로플록사신 및 덱사메타손에 대한 요소의 기여도는 AOE가 아닌 단지 OM에 대하여만 입증될 수 있다는 사실은 예측할 수 없었고, 상기 요소의 기여도가 OM에 나타날 수 있다는 사실도 예측할 수 없었다.
도면의 간단한 설명
도 1은 시프로플록사신/덱사메타손의 배합물 제제와 시프로플록사신 싱글-단위 제제를 비교하는 인간 임상 연구에서 이통 정지 시간에 대한 평균 일수를 나타낸다.
도 2는 시프로플록사신/덱사메타손의 배합물 제제와 시프로플록사신 싱글-단위 제제를 비교하는 인간 임상 연구에서 이루 정지에 대한 평균 일수를 나타낸다.
본 발명은 이염(otic infection) 치료를 위한 시프로플록사신 및 덱사메타손 제제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간에서 중이염 치료를 위한 고정 배합물의 국소적 용도에 관한 것이다.
달리 언급하지 않는 하, 퍼센트로 제시된 모든 성분의 양은 중량% 유니트이다.
본 발명의 방법은 OM 및 개방된 고막을 갖는 인간 환자를 진단하는 것을 포함한다. "개방된 고막(open tympanic membrane)"은 막이 고막천공술 튜브의 이식 여부와 상관없이 의도적으로 천공되었거나, 우연히 파열된 것을 의미한다. 일단 OM 및 개방된 고막으로 진단되면, 본 발명의 방법은 시프로플록사신 및 덱사메타손의 고정 배합물의 수성 현탁제를 환자 귀의 환부중 이도로 국소 투여하는 것을 포함한다. 제한하는 것은 아니지만 OM은 급성 중이염 및 만성 화농성 중이염을 포함한다.
덱사메타손은 생성된 제제가 현탁제가 되도록 소수성인 눈 또는 귀에 허용가능한 형태로 존재할 수 있다. 덱사메타손의 적절한 형태는 덱사메타손 알코올(덱사메타손의 알코올 형태), 덱사메타손 아세테이트 및 덱사메타손 포스페이트를 포함한다. 덱사메타손 알코올이 덱사메타손의 바람직한 형태이다. 덱사메타손 성분의 평균 입자 크기는(평균 부피에 기초) 자극 또는 불쾌감을 피하기 위하여 10μm 미만이어야 한다. 바람직하게 평균 입자 크기는 6μm 미만 가장 바람직하게 3μm 미만이다. 덱사메타손은 공지된 방법, 볼-밀링(ball-milling), 미세유동화 및 초음파 처리에 의해 크기별로 분류될 수 있다.
시프로플록사신 성분은 시프로플록사신 성분이 최종 제제내에서 용액이도록하는 귀에 허용가능한 형태로 존재할 수 있다. 시프로플록사신의 바람직한 형태는 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 모노하이드레이트이다.
덱사메타손 성분은 본 발명에 따라 투여되는 수성 현탁제의 약 0.01-0.5 %을 포함하고 시프로플록사신 성분은 본 발명에 따라 투여되는 수성 현탁제의 약 0.1-0.4 %을 포함할 것이다. 본 발명에 따라 사용되는 제제중 덱사메타손 및 시프로플록사신의 바람직한 양은 각각 0.1 % 및 0.3 %이다.
활성 제제외에도, 본 발명에 사용되는 현탁제는 등장화제를 포함한다. 등장화제는 이온성(예: NaCl) 또는 비이온성(예: 만닛톨)일 수 있다. 등장화제는 바람직하게 NaCl이다. NaCl의 양은 최종 제제에 대하여 원하는 등장성에 따르지만, 통상 0.1-0.9 % 범위이다. 본 발명의 현탁제는 바람직하게 제제의 삼투압을 약 250-350 mOsm으로 되게 하기에 충분한 등장화제의 양을 포함한다.
현탁제는 현탁화제로서 비이온성 폴리머 또한 포함한다. 눈에 허용가능한 비이온성 폴리머가 다수 공지되어 있다. 이들 폴리머는 하이드록시에틸 셀룰로오스;하이드록시프로필메틸 셀룰로오스; 메틸 셀룰로오스; 카복시메틸 셀룰로오스; 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 알코올을 포함한다. 바람직한 비이온성 폴리머는 하이드록시에틸 셀룰로오스이다. 비이온성 폴리머는 본 발명의 제제에서 약 0.1-0.5 %의 양으로 존재할 것이다. 하이드록시에틸 셀룰로오스의 경우, 비이온성 폴리머의 바람직한 농도는 0.2 %이다.
본 발명의 제제는 또한 약 0.01-0.2 %의 양으로 비이온성 계면활성제를 포함한다. 귀에 허용가능한 비이온성 계면활성제가 다수 공지되어 있다. 적절한 비이온성 계면활성제 티록사폴; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예로서, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80; 폴리에톡시화된 카스토르 오일, 예로서, Cremaphor EL; 폴리에톡시화된 수소화 카스토르 오일, 예로서 HCO-40; 및 폴록사머를 포함한다. 바람직한 계면 활성제는 티록사폴이다.
원하는 경우, 제제는 방부제로서 4급 암모늄 할라이드를 포함할 수 있다. 적절한 4급 암모늄 할라이드는 폴리쿼터늄-1 및 벤즈알코늄 할라이드를 포함한다. 바람직한 벤즈알코늄 할라이드는 벤즈알코늄 클로라이드 ("BAC") 및 벤즈알코늄 브로마이드이다. 일반적으로, 방부제 성분의 양은 약 0.005-0.3 % 범위일 것이다. 방부제가 BAC인 바람직한 경우에서, 이는 0.01 %의 농도로 바람직하게 존재한다.
원하는 경우, 킬레이트화제가 본 발명의 방법에 사용되는 현탁제에 존재할 수 있다. 적절한 킬레이트화제는 에데테이트 디소듐("EDTA"); 에데테이트 트리소듐;에데테이트 테트라소듐; 및 디에틸렌아민 펜타아세테이트를 포함한다. 가장 바람직한 것은 EDTA이다. 존재하는 경우 킬레이트화제는 전형적으로 약 0.001-0.1 %의 양으로 존재할 것이다. EDTA의 경우, 킬레이트화제는 바람직하게 0.01 %의 농도로 존재할 것이다.
보존형 제제 또는 다중-복용 제제인 경우, 본 발명의 현탁제는 0.1-1.5 %의 양으로 붕산을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 투여되는 제제의 pH는 3-6, 바람직하게 4.5이다. pH는 NaOH/HCl로 조절될 수 있다. 이 제제에 대한 바람직한 완충 시스템은 아세트산나트륨 및 아세트산의 배합물이다. 아세트산나트륨의 농도는 통상 0.015-0.06 % 범위이고 바람직하게 약 0.03 %일 것이다. 아세트산의 농도는 통상 0.02-0.08, 바람직하게 약 0.04%일 것이다.
OM의 경중도, 환자의 연령 및 체중 등을 포함하는 다수의 요소에 따라 의사가 다른 투여 요법으로 처방할 수 있지만, 본 발명에 따라 투여되는 시프로플록사신/덱사메타손의 배합물 제제는 일반적으로 1일 2회 투여될 것이다. 각 투여는 귀의 환부에 현탁액 제제 3-4 방울(통상 1 방울의 용량은 30-35㎕)을 떨어뜨리는 것을 포함할 것이다. 바람직하게, 환자는 투여된 제제를 고막내 구멍을 통해 중이내 감염부/염증부로 밀어넣기 위해 귀 환부의 이주를 펌핑할 것이다.
일면으로, 본 발명은 개방된 고막을 갖는 환자의 중이염 치료에 사용할 수 있다는 것을 지시하는 용법 지침서와 함께 포장된 시프로플록사신/덱사메타손 수성 현탁제 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바, "용법 지침서"는 제제 표지, 포장 삽입물 및 판지 또는 본 발명의 시프로플록사신/덱사메타손 수성 현탁제 조성물을 수반하는 다른 포장재에 포함된 정보를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 설명하기 위함이다.
실시예 1: 대표적인 제제
*0.3% 시프로플록사신 베이스와 일치
하기 방법에 따라 제제 A-E를 제조하였다:
(1) 뱃치 크기가 500ml인 제제를 위해, 75g의 3 mm 지르코늄 비드, 12g의 티록사폴 1.0% 저장액 및 0.5g 덱사메타손 알코올을 30ml의 폴리프로필렌 밀링 병을 배합하여 슬러리(대략 티록사폴의 최종 배취 요구량의 48%가 사용됨)를 형성하고;
(2) 비드를 포함하여, 슬러리를 증기멸균시키고(오토클레이브);
(3) 50 내지 55 rpm에서 18시간동안 멸균된 슬러리를 살균 볼밀(ball mill)하고;
(4) 티록사폴의 요구량중 남은 양 및 모든 남은 성분(예: 제제 D의 경우, 남은 성분은 시프로플록사신 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 아세트산나트륨, 아세트산, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스, 붕산, 에데테이트 디소듐, 및 정제수이다)의 요구량을 포함하는 수성 용액을 제조하고;
(5) 단계 (4)에서 제조된 수성 용액을 증기멸균시키고(오토클레이브);
(6) 멸균 시브를 통해(비드를 제거하기 위하여) 슬러리를 단계 (5)에서 수득한 용액에 살균적으로 부어 단계 (5)에서 수득한 멸균 용액에 단계 (3)에서 수득한 멸균 슬러리를 배합하고;
(7) 멸균-필터 정제수를 사용하여 제제 중량을 배취 중량의 80-90%로 조절하고;
(8) 최종 pH를 체크하고 필요한 경우, 멸균-여과된 수산화나트륨 또는 염산을 상요하여 pH를 4.5±0.2로 조절하고;
(9) 멸균-여과된 정제수를 사용하여 제제의 배치 중량을 100%가 되도록 한다.
특히, 덱사메타손 원료가 이미 원하는 입자 크기 사항을 충족시키면서 공급되거나 이용할 수 있는 경우의 제제 A-E를 제조하는 다른 방법은 하기와 같다:
(1) 덱사메타손 원료를 건열멸균시키고(권고 사항: 7-11시간, 130-140℃ (내부 분말 온도);
(2) 정제수중 티록사폴 배치 요구량을 포함하는 티록사폴 용액을 제조하고;
(3) 0.2μm 필터에 통과시켜 티록사폴 용액을 멸균하고;
(4) 멸균된 덱사메타손을 멸균된 티록사폴 용액과 살균 배합하여 멸균 슬러리를 형성하고 균질화될 때까지 교반하고;
(5) 요구량의 남은 성분(예: 제제 D의 경우, 남은 성분은 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 모노하이드레이트 벤즈알코늄 클로라이드, 아세트산나트륨, 아세트산, 염화나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스, 붕산, 에데테이트 디소듐 및 정제수)을 포함하는 수용액을 제조하고;
(6) 단계 (5)에서 제조된 수성 용액을 증기멸균시키고(오토클레이브);
(7) 단계 (4)에서 제조한 멸균 슬러리를 단계 (6)에서 제조한 멸균 용액과 살균적으로 배합하고;
(8) 멸균-필터 정제수를 사용하여 제제 중량을 배취 중량의 80-90%로 조절하고;
(9) 최종 pH를 체크하고 필요한 경우, 멸균-여과된 수산화나트륨 또는 염산을 상요하여 pH를 4.5±0.2로 조절하고;
(10) 멸균-여과된 정제수를 사용하여 제제의 배치 중량을 100%가 되도록 한다.
실시예 2: 인간 환자에서 AOE 임상 연구
중간 내지 중증의 급성 중이염(AOE)를 갖는 환자에서 이통(ear pain)의 정지 시간에 대하여 시프로플록사신/덱사메타손의 배합물 제제 (시프로플록사신 0.3%, 덱사메타손 0.1%; 상기 제제 D) ("CIPRODEX")가 시판되고 있는 CILOXANR싱글제 (시프로플록사신 0.3%; Alcon Laboratories, Inc.)에 비하여 우수하다는 것을 입증하는 것을 1차 목적으로 하는 임상 연구를 수행하였다. 이 AOE 연구에 대한 연구 설명을 하기에 요약한다.
AOE 연구 요약
중간 내지 중증 급성 중이염(AOE)를 갖는 환자의 국소 치료용CIPRODEX(시프로플록사신 0.3%) 현탁제 대CILOXAN(시프로플록사신 0.3%) 액제 대CORTISPORIN현탁제 (네오마이신 0.35%, 폴리믹신 B 10, 000 IU/mL, 하이드로코르티손 1.0%)
연구 디자인 III기 다기관(multicenter), 임의추출, 싱글-블라인드, 활성 대조,평행 그룹 연구
연구 목적 본 연구의 1차 목적은 하기를 입증하기 위함이었다:·이통의 정지 시간에 대하여 CIPRODEX 배합물이 CILOXAN 싱글제에 비하 여 우수하고;·방문(18일째) 치유 시험(test of cure)(TOC)에서의 임상 반응에 기초하여 CIPRODEX 배합물은 CILOXAN 싱글제에 비하여 치료적으로 동등 이상(non-inferiority)이고;·방문시 치유 시험 TOC에서의 임상 반응에 기초하여 CIPRODEX 배합물은CORTISPORIN에 비하여 치료적으로 동등 이상이고;·방문시 치유 시험 TOC에서의 임상 반응에 기초하여 CIPRODEX 배합물은 CORTISPORIN에 비하여 치료적으로 동등 이상이다.
환자 집단 1998년 4월부터 2000년 5월사이 미국내 46개 연구소의 연구에 등록한 총 909명의 환자
포함 기준 중간 또는 중증의 AOE에 대한 임상적 진단, 연령이 적어도 1세 이상, 사전동의, 및 연구 절차를 따른다는 동의
약량학 7일동안 적임 환자들은 3 방울의 BID CIPRODEX (n=305), 3 방울의 BID CILOXAN (n=305), 또는 4 방울의 TID CORTISPORIN (n=299)을 사용하여 치료하였다.
연구 방문 1일, 3일, 8일(치료말기, End of Therapy, EOT), 및 18일(TOC)
임상 평가 1일 일지를 사용한 환자의 통증 및 압통의 평가
미생물학 미생물학적 결과는 예측 또는 확인된 세균의 박멸에 기초하였다.
효능 기준 통증의 정지는 24시간전에도 진통제를 사용한 바 없이 환자의 1일 통증 스코어가 0이고, 통증 스코어가 이후 모든 단위에서 0으로 남아있는 첫번째 날로 정의하였다.의사는 TOC에 환자의 임상 반응을 4포인트 등급(0=치료됨, 1=호전됨, 2= 변화없음 3=악화됨)으로 평가하였다.
안전성 평가 기록된 부작용의 발생률 및 빈도수
전반적 결론 ·통증 정지 시간에 있어 CIPRODEX 및 CILOXAN 치료는상이하지 않다(즉, 구성 요소에 기인하지 않는다).·CIPRODEX는 임상 치유 및 미생물 박멸과 관련하여 CILOXAN보다 동등 이상이다.·CIPRODEX는 CORTISPORIN보다 더욱 많은 임상적으로 치유시키고 미생물 박멸과 관련하여 동등 이상이다.·CIPRODEX는 양성 환자의 배양에서 임상 반응과 관련하여 CORTISPORIN보다 우수하고 미생물 박멸과 관련하여 동등 이상이다.·CIPRODEX 및 CILOXAN는 AOE를 앓는 소아 및 성인에서 안전하고 내성이다.
표 1 및 도 1에 나타낸 결과로 CIPRODEX 및 CILOXAN의 무통 시간에 대하여 평가하였다. 이 결과는 연구의 변형된 의도-치료(modified intent-to-treat)("MITT") 집단의 이통 정지 일수를 평균값으로 나타내었다. MITT는 임상 과학 분야의 용어이다. 이 연구에서 MITT 집단은 연구 약물을 투여받고, 포함 조건을 충족시키고 1일째 세균에 대하여 양성 배양인 집단으로 정의된다. 이 연구를 위한 MITT 집단은 CIPRODEX에 대하여 267명 및 CILOXAN에 대하여 261명을 포함한다.
표 1
MITT : 무통 시간 (일수)
처리 평균 중앙값
CIPRODEX 6.8 5.0
CILOXAN 6.3 5.0
*p-값 = 0.29 (Log-Rank 시험; Kaplan-Meier 생명표 생존추정)
AOE 연구에서 얻은 결과를 통해 통증 정지 시간에 있어 CIPRODEX 및 CILOXAN 치료는 상이하지 않았고, 그러므로, CIPRODEX에 대하여 구성 요소의 기여는 나타나지 않는다고 입증되었다. 이 결과는 이루가 없는 평균 시간에서 CIPRODEX (6.3 일)에 비하여 CILOXAN (6.8일)의 약간의 잇점을 갖는다는 것을 나타내지만, 이러한 차이는 통계학상 유의성이 없다(p-값 = 0.29).
실시예 3: 인간 환자에서 개방된 고막을 갖는 OM 임상 연구
급성 중이염(AOE)를 갖는 고막천공술 튜브 환자에서 이루(otorrgea(ear discharge)) 정지 시간에 대하여 CIPRODEX(상기 제제 D)가 CILOXAN에 비하여 치료성 우수하다는 것을 입증하는 것을 1차 목적으로 하는 임상 연구를 수행하였다. 이 OM 연구에 대한 연구 설명을 하기에 요약한다.
AOE 연구 요약
고막천공술 튜브를 갖는 급성 중이염(AOMT)의 치료에서 CILOXAN (시프로플록사신 0.3%) 액제와 비교한 국소 CIPRODEX (시프로플록사신 0.3%, 덱사메타손 0.1%) 현탁제의 안전성 및 효능
연구 디자인 III기 다기관(multicenter), 임의추출, 싱글-블라인드, 활성 대조,평행 그룹 그룹
연구 목적 본 연구의 목적은 하기였다:·이루 정지에 대하여 CIPRODEX 배합물이 CILOXAN 싱글제에 비하여 치료적으로 우수하다는 것을 입증하고;·AOMT 환자에서 국소용 CIPRODEX 현탁제의 효능 및 안전성을 입증한다.
환자 집단 2000년 3월부터 2001년 1월 사이 미국내 21개 연구소에 연구에 등록한 총 201명의 환자
포함 기준 이용가능한(patent) 고막천공술 튜브를 갖고 부모/보호자에 의해 이루가 지소적으로 3주 미만의 기간동안 관찰된 급성 중이염으로 임상적으로 진단받은 소아 환자(6개월 내지 12세)
약량학 7일동안 적임 환자들은 BID CIPRODEX (n=103) 또는 7일동안 BID CILOXAN (n=98)을 사용하여 치료하였다.
연구 방문 1일, 3일, 8일(치료말기, End of Therapy, EOT), 및 18일(TOC)
임상 평가 1일 일지를 사용하여 1일 2회 이루 정지에 대하여 환자를 평가.AOMT 징후 및 증상, 예로서, 이루의 존재, 이루 특성, 과립화 조직의 존재, 튜브의 열림, 및 방문시까지의 전체적인 임상 반응
미생물학 미생물학적 결과는 예측 또는 확인된 세균의 박멸에 기초하였다.
효능 기준 이루의 정지는 이루가 없거나 이후 모든 단위에서 없는 상태로 존재하는 첫번째 날 엔딩으로 정의하였다.의사는 TOC에 환자의 임상 반응을 4포인트 등급(0=치료됨, 1=호전됨, 2= 변화없음 3=악화됨)으로평가하였다.
안전성 평가 기록된 부작용의 발생률 및 빈도수
전반적 결론 ·CIPRODEX는 CILOXAN와 비교할 때 통계학적으로 현저히 짧은 이루 정지 시간을 갖는다(층에 대하여 동일한 Log Rank 시험 사용).·8일 또는 14일째 방문을 제외하고, 3일째 방문시 의사의 임상 추적진단(impression)에 대하여 CIPRODEX가 CILOXAN보다 통계학적으로 현저하다.·방문시 치유 시험에서 미생물 박멸과 관련하여 CIPRODEX와 CILOXAN는 통계학적으로 유의차는 없었다(Fisher's Exact 시험).·CIPRODEX 및 CILOXAN는 AOMT를 앓는 소아에서 안전하고 내성이다.
표 2 및 도 2에 MITT 집단의 이 연구 결과를 나타낸다. 이 연구에서 MITT 집단은 연구 약물을 투여받고, 포함 조건을 충족시키고 적어도 1회의 방문 치료에 참여하고(on-therapy visit), 1일째 세균에 대하여 양성 배양인 집단으로 정의된다. 이 연구를 위한 MITT 집단은 CIPRODEX에 대하여 87명 및 CILOXAN에 대하여 80명을 포함한다.
표 2
MITT : 이루(Otorrhea)가 없는 기간 (일수)
처리 평균 중앙값 표준 갯수 최소 최대
CIPRODEX 4.22* 4 2.04 87 2 10
CILOXAN 5.31 5 1. 94 80 2 10
*p-값 = 0.0040 (층에 동일한 Log-Rank 시험 사용)
이 OM 결과를 통해 이루 정지 시간에 있어 CILOXAN로 치료받은 환자(5.06일)와 비교하여 CIPRODEX로 치료받은 환자(4.03일)는 이루가 없는 시간이 대략 20%로 감소된, 임상적 및 통계학적으로 현저한 차이가 입증되었다. CIPRODEX에 대하여 구성 요소의 기여가 나타났다.
실시예 4: CIPRODEX 대 FLOXIN 연구
급성 중이염(AOM)을 갖는 고막고막천공술 튜브 환자의 치료에서 CIPRODEX (상기 제제 D)과 FLOXIN를 비교한 임상 연구를 수행하였다. 이 OM 연구에 대한 상세한 설명을 하기에 요약한다.
CIPRODEX 대 FLOXIN 연구 요약
고막천공술 튜브를 갖는 급성 중이염(AOMT)의 치료에서 FLOXIN Otic (Ofloxacin 0.3%) 액제와 비교된 국소용 CIPRODEX Otic (시프로플록사신0.3%/덱사메타손 0.1%) 현탁제의 안전성 및 효능
연구 디자인
III기 다기관(multicenter), 임의추출, 싱글-블라인드, 활성 대조, 평행 그룹 그룹
연구 목적:
·방문 치유 시험(TOC)에서 임상 및 미생물 반응에 있어 CIPRODEX Otic 현탁제가 FLOXIN Otic 액제와 비교하여 동등 이상임을 입증하고;
· 고막천공술 튜브를 갖는 급성 중이염 및 이루를 갖는 환자의 치료에서 CIPRODEX Otic 현탁제의 안전성 및 효능을 평가하고자 한다.
환자 집단
AOMT 및 고막천공술 이후 튜브 이루를 갖는 약 500여명의 소아 환자(250명/암(arm)를 계획하였다. 총 599명의 환자가 동록되었다.
진단 및 주요 포함 기준
이용가능한(patent) 고막천공술 튜브를 갖고 부모/보호자에 의해 급성 중이염 및 이루가 지속적으로 3주 미만의 기간동안 관찰된 6개월 내지 12세의 소아 환자
투여한 시험 제제, 투여량 및 방식, 배취 갯수(들):
CIPRODEX Otic (시프로플록사신 0.3%/덱사메타손 0.1%) 현탁제; 7일동안 1일 2회(BID) 귀의 감염 부위에 4 방울을 국소로 귀에 투여.
치료 기간: 임의로 CIPRODEX를 투여받는 경우 환자는 치료를 위해 7일동안 치료를 받아야 하고 FLOXIN를 투여받는 경우 환자는 치료를 위해 10일동안 치료를받는다.
참고 치료법, 투여량 및 방식, 배취 갯수(들):
FLOXIN Otic (오플로삭신 0.3%) 액제; 10일동안 1일 2회(BID) 귀의 감염 부위에 5 방울을 국소로 귀에 투여.
평가 기준: 연속하여 동등 이상 및 우월성 입증 분석을 수행하였다. 우월성 측정 분석은 치료받고, 치료전 배양물이 양성이고, 등록에 대하여 포함/배제 기준을 충족시키는(변형된 의도-치로, MITT) 환자의 데이타 세트에 기초하였다. 분석은 또한, 의도-치료(ITT), 프로토콜에 따름(PP) 및 프로토콜의 변형에 따라(MPP) 수행하였다.
효능:두개의 1차 변수는 (1) 방문시 TOC에서 임상 반응; 4포인트 등급 (0=치료/치유됨, 1=호전됨, 2= 변화없음 3=악화됨)에 기초한 의사에 의해 치료/치유로 평가받은 환자의 것 및 (2) 치료전 배양물이 양성을 갖는 환자에서 방문시 TOC에서 미생물 반응, 성공 또는 실패였다. 2차 변수는 (1) 환자 일지에 기록된 바와 같은 이루 정지 시간; 및 각 방문시 의사에 의해 평가된 4포인트 등급 (0=치료/치유됨, 1=호전됨, 2= 변화없음 3=악화됨)에 기초한 임상 반응; (3) 4포인트 등급 (0=없음, 1=경미, 2= 중간 3=중증)에 기초한 과립화 조직; (4) 4포인트 등급 (0=없음, 1=소량, 2= 중간 3=중증)에 기초한 이루 부피; 5포인트 등급 (0=없음, 1=장액성, 2= 점액성 3=화농성 4=장액혈액성)에 기초하여 이루의 색/유형
안전성 평가: 안전성 평가는 본 연구에 임의 추출되고 적어도 한번 연구 약물을 투여받은 모든 환자에 대하여 수행하였다. 안전성 분석은 하기에 기초하였다;연구 약물에 대한 노출 범위; 부작용; 및 청력 검사
통계학적 방법: 통계학적 목적은 방문시 TOC에서 임상 및 미생물 반응과 관련하여 FLOXIN에 비하여 CIPRODEX가 동등 이상임을 입증하는 것이었다. 두개의 처리 그룹사이의 정도 차이에 대하여 양측 검정(two-sided) 95% 신뢰구간을 작성하였다. 그러나, 신뢰한계내에는 0이 없기 때문에 동등 이상이 입증되었고, 분석을 통해 우월성을 입증할 수 있었다. 그러므로, 임상 및 미생물 반응에 대한 양 처리군사이의 차이를 독립 카이제곱검정을 통해 평가하였다. 2차 변수 분석에 대하여 각 처리군중 반응당 환자의 수 및 비율을 나타내고 차이를 LSMEANS(변수의 혼합 모델 분석) 또는 적절하게 카이제곱검정을 통해 평가하였다. 로그 순위검정(Kaplan-Meier 생존 분석)을 수행하여 양 처리군 사이의 평균 이루 정지 시간을 비교하였다.
요약-결론
·CIPRODEX Otic 현탁제가 방문시 치유 시험시 임상 및 미생물 반응에서 FLOXIN Otic 액제보다 우월하였고;
· CIPRODEX Otic 현탁제가 고막천공술 튜브를 갖는 급성 중이염 및 이루(AOMT)를 갖는 소아 환자의 치료에서 유효하고 안전하다.
이 데이타를 통해 비교 분석에서 나타낸 바와 같이 AOMT 치료용의 항생제-스테롤이드 배합물 약물인 CIPRODEX이 동일한 징후에 대하여 인정받은 시판 제제보다 우월한 효능이 있다고 입증되었다.
이 연구를 통해 항생제(오플록사신 0.3%)만을 포함하는 FLOXIN과 비교하여항생제-스테롤이드 배합물 제제 (시프로플록사신 0.3%/덱사메타손 0.1%)인 CIPRODEX의 효능 및 안전성이 평가되었다. 4회 방문으로 예정하고 연구 기간은 방문은 대략 3주였다. 처리 그룹 사이의 조건은 연구 약물 및 각 투여 요법을 제외하고 동일하였다. 양 약물은 국소 투여되었지만(BID) FLOXIN 그룹은 10일동안 투여당 5 방울(포장 삽입물에 따라)을 투여받고 CIPRODEX 그룹은 7일동안 투여당 4 방울을 투여받았다. 양 그룹사이의 결과상의 차이는 처리상의 차이에 기인한다.
효능 결과:
ITT 분석에 총 599명, MITT에 총 424명, PP에 총 460명, MPP에 대하여 357명의 환자를 평가하였다. ITT 데이타 세트중 62%는 남성이고, 81%가 백인이고, 41%은 오른쪽 귀에, 36%는 왼쪽 귀에 23%는 양쪽 귀 모두에 대하여 등록되었다. 평균 연령은 2.45세이고 AOMT의 현 에피소드의 평균 지속 기간은 오른쪽 귀의 경우 4.49일, 왼쪽의 경우 4.71일이었다. 1차 분석에서 방문시 TOC에서 CIPRODEX가 모든 데이타 세트에 대한 임상 치유와 관련하여 FLOXIN보다 우월하였고(p < 0.0027), MITT 및 MPP 데이타 세트에 대한 미생물 박멸과 관련하여 FLOXIN보다 우월하였다(p < 0.0061). 추가로, 모든 데이타 세트에 대하여, CIPRODEX는 치료 실패율에 대하여 FLOXIN보다 우월하였다(p < 0.0189). 2차 효능 변수 분석에서, 모든 데이타 세트에 대하여 이루 정지 시간과 관련하여 CIPRODEX가 FLOXIN보다 우월하였다(p < 0.018). 임상적으로, FLOXIN로 치료받은 환자와 비교하여 CIPRODEX로 치료받은 환자의 경우 이루 정지시간인 20 내지 33% 감소된 것으로 해석된다(CIPRODEX의 중앙값: 4일 대 FLOXIN의 중앙값: 5-6일). 남은 2차 효능 변수, 임상 반응의 개선, 이루의 부재,이루 부피 감소 및 이루 색의 부재에 대하여, 기준선 이후의 매 연구에서 CIPRODEX가 FLOXIN보다 우월하였다(각각 p < 0.00231 p < 0.0012, p < 0.0003, 및 p < 0.0003). 또한, 11일 및 18일째 연구에서, CIPRODEX가 과립화 조직의 감소와 관련하여 FLOXIN보다 우월하였다(각각, p=0.0086 및 p=0.0383). 이 결과는 CIPRODEX가 FLOXIN와 비교하여 AOMT의 치료에 있어 더욱 효능이 있을 뿐만 아니라, FLOXIN에 상대적으로 AOMT의 임상 징후 및 증상의 치료 및 치유 반응을 더욱 신속하게 한다는 것을 입증한다. CIPRODEX는 고막천공술에 의한 이루를 갖는 중이염(AOMT) 환자의 치료에 유효하고 90%의 환자가 임상 치료되고 92%의 환자가 미생물학적으로 성공을 나타내고 이루 정지 시간이 4일이 되었다.
효능에 대한 결론:
1. 방문시 TOC에서 임상 치유와 관련하여 CIPRODEX가 FLOXIN보다 우월하다.
처리군에 의한 임상 치유율 및 95% 신뢰구간(모든 데이타 세트)
a독립 카이제곱검정(N < 5인 경우,피셔의 정확검정).
2. 방문시 TOC에서 미생물 박멸과 관련하여 CIPRODEX가 FLOXIN보다 우월하다.
처리군에 의한 미생물 박멸율 및 95% 신뢰구간(모든 데이타 세트)
a독립 카이제곱검정(N < 5인 경우,피셔의 정확검정).
3. 치료 실패율과 관련하여 CIPRODEX가 FLOXIN보다 우월하다.
처리군에 의한 치료 실패율에 기인한 중단
a독립 카이제곱검정(N < 5인 경우,피셔의 정확검정).
4. 3, 11 및 18일째 임상 반응의 호전과 관련하여 FLOXIN보다 CILOXAN보다 우월하다.
처리군에 의한 임상 반응(MITT)
aLSMEANS로부터의 처리 차 (변수의 혼합 모델 분석).
5. 이루 정지 시간과 관련하여 CIPRODEX가 FLOXIN보다 우월하다.
처리군에 의한 이루 정지 시간(MITT)
처리
CIPRODEX FLOXIN P-값a
평균 6.02 7.10 0.0204
중앙값 4.00 5.00
표준 4.87 4.68
N 208 216
최소 2 2
최대 21 21
a로그 순위검정(Kaplan-Meier 생존 분석).
6. 3, 11 및 18일째 이루 부재와 관련하여 CIPRODEX가 FLOXIN보다 우월하다.
처리군에 의한 이루 존재/부재(MITT)
a독립 카이제곱검정(N < 5인 경우,피셔의 정확검정).
7. 11 및 18일째 과립화 조직 감소와 관련하여 CIPRODEX가 FLOXIN보다 우월하다.
처리군에 의한 과립화 조직(MITT)
aLSMEANS로부터의 처리 차 (변수의 혼합 모델 분석).
8. 3, 11 및 18일째 이루 부피 감소와 관련하여 CIPRODEX가 FLOXIN보다 우월하다.
처리군에 의한 부피(MITT)
aLSMEANS로부터의 처리 차 (변수의 혼합 모델 분석).
9. 3일째 화농성 이루의 감소 및 이루 색의 부재, 및 11일 및 18일째 점액성 이루의 감소 및 이루 색의 부재와 관련하여 CIPRODEX가 FLOXIN보다 우월하다.
처리군에 의한 색/유형(MITT)
a독립 카이제곱검정(N < 5인 경우,피셔의 정확검정).
b계산 불가
안전성 결과:
CIPRODEX 및 FLOXIN의 안전성을 고막천공술 튜브를 갖는 급성 중이염을 앓는 599명의 소아 환자에서 평가하였다. 이 연구 기간동안 치료와 관련되는 심각한 부작용은 없었다. 부작용 때문에 78명의 환자(CIPRODEX : 32; FLOXIN : 46)는 본 연구를 중단하고, 76명은 치료와 관련없는 이벤트에 기인하였다. 전체 안전 집단에서 부작용 이벤트는 3개의 기록(복통, 폐렴, 연조직염)을 제외하고는 모든 심각하지 않았고 일반적으로 경미하거나 중간이고, 통상 치료에 의해 치유되거나 치유되지 않고, 일반적으로 본 연구에 있어 환자를 중단시키지 않는다. CIPRODEX 및 FLOXIN에 대하여 영아 및 유아 집단 및 아동 집단에서 보고되었다. CIPRODEX 및 FLOXIN 처리군내 또는 그 사이에서 연력 카테고리에 따라 분석되는 부작용 성향은 없었다. 청소년 집단중 단지 3명의 환자만이 등록되었고, 사춘기인 환자에서는 부작용이 보고되지 않았다.
소아 집단에서 추가로 CIPRODEX의 안전성을 평가하기 위하여 청력 시험을 수행하였다. 골전도청력검사 피라미터의 평가에 기초하여 기준선으로부터의 음성청취역치(SRT)의 평균 변화에 있어 CIPRODEX 및 FLOXIN에 대하여 임상적으로 관련되거나 통계학적으로 유의적인(p=0.3863) 차는 관찰되지 않았고, 기준선으로부터 임상적으로 관련되는 청력 감퇴는 관찰되지 않았다.
귀 환부(들)에 1일 2회 투여되는 CIPRODEX는 골전도청력검사 피라미터의 평가에 기초하여 고막천공술 튜브를 갖는 급성 중이염을 앓는 599명의 소아 환자에서 안전하고 매우 내성이다.
안전성에 대한 결론;
1. 귀 환부(들)에 1일 2회 투여되는 CIPRODEX는 골전도청력검사 피라미터의 평가에 기초하여 고막천공술 튜브를 갖는 급성 중이염을 앓는 599명의 소아 환자에서 안전하고 매우 내성이다.
2. 전체 안전 집단에서 부작용 이벤트는 3개의 기록(복통, 폐렴, 연조직염)을 제외하고는 모든 심각하지 않았고 일반적으로 경미하거나 중간이고, 통상 치료에 의해 치유되거나 치유되지 않고, 일반적으로 본 연구에 있어 환자의 지속을 방해하지 않는다.
3. 기준선으로부터의 음성청취역치(SRT)의 평균 변화에 있어 CIPRODEX 및 FLOXIN에 대하여 임상적으로 관련되거나 통계학적으로 유의적인(p=0.3863) 차는 관찰되지 않았다.
4. 골전도청력검사 피라미터의 평가에 기초하여 기준선으로부터 임상적으로 관련되는 청력 감퇴는 관찰되지 않았다.
본 발명은 특정 바람직한 일면을 참고고 기술된다: 그러나, 그의 정신 또는 필수적인 특성으로부터 벗어나지 않는 한 다른 특정 형태로 구체화되거나 변형될 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 따라서 상기 기술한 일면은 제한하지 않고 모든 면을 설명하기 위함이며, 상기 기술에 의한 것보다 첨부된 청구범위에서 지정한 본 발명의 범위를 설명하기 위함이다.

Claims (11)

  1. (a) 환자가 적어도 한쪽 귀에 중이염 및 개방된 고막을 갖는 것으로 진단하고;
    (b) 시프로플록사신 및 덱사메타손의 배합물을 포함하는 수성 현탁제 조성물을 환자 귀의 이도에 국소적으로 적용시키는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 중이염을 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 수성 현탁제 조성물이
    a) 0.01-0.5 % (wt.)의 덱사메타손;
    b) 0.1-0.4 % (wt.)의 시프로플록사신;
    c) 조성물의 삼투압이 약 250-350 mOsm으로 되게 하기에 충분한 양으로 NaCl을 필수적으로 포함하는 등장화제;
    d) 0.1-0.5 % (wt.)의 비이온성 폴리머;
    e) 0.01-0.2 % (wt.)의 비이온성 계면활성제; 및
    f) 완충액을 포함하고, 조성물의 pH가 약 3-5인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 덱사메타손이 덱사메타손 알코올이고 시프로플록사신이 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 모노하이드레이트인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 수성 현탁제 조성물이 0.1 % (wt.)의 덱사메타손 및 0.3 % (wt.)의 시프로플록사신을 포함하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 3-4 방울(각 방울은 30-35㎕이다)의 수성 현탁제 조성물을 1일 2회 환자의 귀에 투여하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 수성 현탁제 조성물이
    a) 0.1 % (wt.)의 덱사메타손 알코올 ;
    b) 0.35 % (wt.)의시프로플록사신 하이드로클로라이드, 모노하이드레이트;
    c) 조성물의 삼투압이 약 250-350 mOsm으로 되게 하기에 충분한 양의 NaCl;
    d) 0.2 % (wt.)의 하이드록시에틸 셀룰로오스;
    e) 0.05% (wt.)의 티록사폴;
    f) 아세트산나트륨 및 아세트산을 포함하는 완충액;
    g) 0.01 % (wt.)의 벤즈알코늄 클로라이드;
    h) 0.01 % (wt.)의 에데테이트 디소듐;
    i) 0.6% (wt.)의 붕산을 포함하고, 조성물의 pH가 약 4.5인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 개방된 고막을 통해 중이로 수성 현탁제 조성물을 밀어넣기 위해 이주(tragus)를 펌핑하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 덱사메타손의 평균 입자 크기가 평균 부피에 기초하여 3μm 미만인 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 중이염이 급성 중이염인 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 중이염이 만성 화농성 중이염인 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 시프로플록사신과 덱사메타손의 배합물을 포함하는 수성 현탁제 조성물이 개방된 고막을 갖는 환자의 중이염 치료에 사용될 수 있다는 것을 지시하는 용법에 대한 지침서와 함께 포장된 방법.
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