JP5784012B2 - 眼、耳または鼻の感染症を処置するためのフィナフロキサシンを含む組成物および方法 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２００９年７月２日に出願された米国仮特許出願第６１／２２２，６２５号の米国特許法§１１９の下での優先権を主張し、この米国仮特許出願第６１／２２２，６２５号の全容は、参照として本明細書に援用される。

発明の分野
本発明は一般的に、眼、耳または鼻の障害を処置するための方法に関する。本発明は特定的に、フィナフロキサシンまたはフィナフロキサシン誘導体を含む組成物によって、眼、耳または鼻の感染症を処置することに関する。

発明の背景
従来の抗菌処置に対する微生物耐性は、医学専門家にとって進行中の問題である。耐性の問題が克服されるまでは、従来の治療法の効果を低くするか、または特定の場合には無効にしてしまう微生物突然変異の効果を鈍らせるために、微生物感染症を処置するための新たな処置および治療法を常に供給することが必要である。特に、キノロン系抗生物質に対する耐性が問題になってきている。

キノロン系抗生物質は望ましい抗菌特性を有することが公知である。たとえば、眼、耳および鼻の状態の処置に用いるためのキノロン化合物が特許文献１に開示されており、本明細書においてその内容全体が引用により援用される。

フィナフロキサシンはＨ．ｐｙｌｏｒｉ感染の処置に有用であると記載されている。非特許文献１；Ｍａｔｚｋｅらに対する特許文献２。フィナフロキサシンの眼、耳および鼻への適用は記載されていない。

多くの適用のうちの１つを挙げると、抗菌特性を有する組成物の使用は、結膜炎などの眼の感染症の処置にとって重要である。結膜炎はさまざまな種類の微生物に起因し得るが、バクテリアおよび／またはウイルスによる場合がほとんどである。残念ながら結膜炎の症状は感染因子の病因に特異的ではなく、原因因子または微生物を定めるために有効な検査が必要なことがある。結膜炎を処置するのに適切な薬剤は、感染に影響される感受性の組織を考慮して注意深く選ばなければならない。処置における上述の困難さに鑑みて、広域スペクトルの抗菌特性、無害の毒物学的プロファイル、および／または伝染性の感染性病原体の伝播を防ぐ特徴を有する、結膜炎を処置するための組成物が必要である。

耳の感染症、たとえば急性外耳炎（ａｃｕｔｅ ｏｔｉｔｉｓ ｅｘｔｅｒｎａ：ＡＯＥ）および中耳腔換気用チューブを伴う急性中耳炎（ａｃｕｔｅ ｏｔｉｔｉｓ ｍｅｄｉａ ｗｉｔｈ ｔｙｍｐａｎｏｓｔｏｍｙ ｔｕｂｅｓ：ＡＯＭＴ）などは、局所的な抗菌組成物によって処置されることが好ましい。なぜなら経口抗菌剤の使用は全身性副作用の危険性を有しており、かつ時には薬物耐性株が発生する可能性があるためにこうした感染症を根絶できないことがあるからである。近年、耳の感染症の最も一般的な原因であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓバクテリアのキノロン耐性株の着実な増加がみられている。いくつかの地域では、耳の感染症から単離されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ株の過半数がキノロン耐性である。非特許文献２を参照されたい。加えて、外耳は耳垢が存在するので通常は酸性の環境である。したがって、低いｐＨで有効である耳の感染症の処置のためのさらなる局所的組成物が必要とされている。

米国特許第６，７１６，８３０号明細書 米国特許第６，１３３，２６０号明細書

Ｂｕｉｓｓｏｎｎｉｅｒｅら、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅ，ｆｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ，ａｇａｉｎｓｔ Ｈ．Ｐｙｌｏｒｉ ｉｎ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｔｏ ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ」、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、２００８年１０月、第１３巻、第５号、ｐ．４６５ Ｓｎｏｗ，Ｊ．ら、Ｂａｌｌｅｎｇｅｒ’ｓ Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ：Ｈｅａｄ ａｎｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ、２００９年、ｐ．１９４

本発明は、フィナフロキサシン（ｆｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、またはその医薬的に許容できる塩、誘導体、エナンチオマーもしくは水和物を含む、眼、耳および鼻の障害の処置のための組成物に関する。好ましい実施形態において、こうした組成物は、眼、耳および鼻の感染症、特にさまざまなバクテリア種によってもたらされる感染症の処置のためのものである。好ましいフィナフロキサシン組成物は、抗菌効力を高める酸性ｐＨを有する。加えて本発明は、フィナフロキサシンを含む組成物で感染組織を処置するステップを含む、感染した眼、耳または鼻の組織を処置するための方法に関する。

本発明の組成物および方法は、急性の耳の感染症、特にたとえば急性外耳炎（ＡＯＥ）および中耳腔換気用チューブを伴う急性中耳炎（ＡＯＭＴ）などの外耳道の感染症の処置に有用である。耳垢の存在に起因して、外耳環境は通常酸性ｐＨである。本発明者らは、酸性ｐＨでテストしたときに、フィナフロキサシンを含む組成物が他のキノロン組成物よりも耳の感染症において一般的に見出される微生物に対して全般的に効果的であることを思いがけず見出した。加えて本発明のフィナフロキサシン組成物は、外耳感染症の局所的処置に用いられたときに内耳毒性となる可能性が低い。したがって本発明の組成物および方法は、耳の感染症の局所的処置によく適している。

特定のフィナフロキサシン組成物は増強された抗菌活性を提供し、キノロン耐性微生物によってもたらされた感染症の処置に使用され得る。こうした活性の増強は、他の抗生物質よりも高い効力および良好な浸透というフィナフロキサシンの特徴の組み合わせによるものと考えられる。眼用のフィナフロキサシン組成物は、眼の感染症の局所的処置に特によく適している。こうした組成物は中性ｐＨにて配合されてもよく、たとえばＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓなどの一般的な眼の病原体に対してその効力を保持してもよい。

前述の概要は、本発明の特定の実施形態の特徴および技術的利点を広く説明するものである。付加的な特徴および技術的利点は、以下の本発明の詳細な説明に記載される。本発明の詳細な説明をあらゆる添付の図面とともに考慮するときに、本発明に特有であると考えられる新規の特徴がより良く理解されるであろう。ただし本明細書に提供される図面は本発明の例示を助けるか、または本発明の理解を深める手助けをすることが意図されるものであって、本発明の範囲の定義となることは意図されていない。

以下の説明を添付の図面の図と組み合わせて参照することによって、本発明およびその利点のより完全な理解が得られ得る。図面において、類似の参照番号は類似の特徴を示す。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
フィナフロキサシンを含む医薬的に許容できる局所的組成物であって、該組成物は眼、耳または鼻の感染症の処置に好適である、組成物。
（項目２）
フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．１ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％の濃度で含む、項目１に記載の組成物。
（項目３）
フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．１ｗ／ｖ％から０．５ｗ／ｖ％の濃度で含む、項目１に記載の組成物。
（項目４）
フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．３ｗ／ｖ％から０．４ｗ／ｖ％の濃度で含む、項目１に記載の組成物。
（項目５）
前記組成物は５．０から７．５のｐＨを有する、項目１に記載の組成物。
（項目６）
前記組成物は５．０から６．０のｐＨを有する、項目１に記載の組成物。
（項目７）
抗炎症剤をさらに含む、項目１に記載の組成物。
（項目８）
眼、耳または鼻の感染症を処置するための方法であって、
フィナフロキサシンを含む組成物の医薬的に有効な量によって該感染症を処置するステップを含む、方法。
（項目９）
前記感染症は鼻の感染症である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記感染症は急性外耳炎または中耳腔換気用チューブを伴う急性中耳炎である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記組成物は、フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．１ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％の濃度で含む、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記組成物は、フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．１ｗ／ｖ％から０．５ｗ／ｖ％の濃度で含む、項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記組成物は、フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．３ｗ／ｖ％から０．４ｗ／ｖ％の濃度で含む、項目８に記載の方法。
（項目１４）
前記組成物は５．０から７．５のｐＨを有する、項目８に記載の方法。
（項目１５）
前記組成物は５．０から６．０のｐＨを有する、項目８に記載の方法。
（項目１６）
前記組成物は抗炎症剤をさらに含む、項目８に記載の方法。
（項目１７）
急性外耳炎または中耳腔換気用チューブを伴う急性中耳炎を処置するための方法であって、該方法は、
フィナフロキサシンを含む局所的耳用組成物を被験体の外耳道に注入するステップを含む、方法。
（項目１８）
前記組成物は、０．３ｗ／ｖ％から０．４ｗ／ｖ％のフィナフロキサシン濃度および５
．０から６．０のｐＨを有する、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記組成物は０．３ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％の濃度の塩化マグネシウムをさらに含む、項目１８に記載の方法。

図１ａは、耳の感染症のモルモットモデルの結果を示す棒グラフである。 図１ｂは、耳の感染症のモルモットモデルの結果を示す棒グラフである。 図１ｃは、耳の感染症のモルモットモデルの結果を示す棒グラフである。 図１ｄは、耳の感染症のモルモットモデルの結果を示す棒グラフである。 図２は、いくつかのキノロン系抗菌剤に対する角膜灌流比較データを示すグラフである。 図３は、局所的投与後の角膜組織におけるフィナフロキサシンおよびシプロフロキサシンの眼薬物動態研究の結果を示す図である。 図４は、局所的投与後の眼房水におけるフィナフロキサシンおよびシプロフロキサシンの眼薬物動態研究の結果を示す図である。 図５は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓを用いたウサギ角膜炎モデル研究におけるフィナフロキサシンおよびシプロフロキサシン組成物の結果を示すグラフである。

本発明の組成物は、フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩、誘導体、エナンチオマーもしくは水和物を含む。フィナフロキサシン（８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］−１，４−オキサジン−６（２Ｈ）−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸）は次の構造を有する。

本発明の実施形態に用いるのに好ましい塩は、フィナフロキサシン一塩酸塩である。ジアステレオマーおよびエナンチオマー的に純粋なフィナフロキサシンも本発明の実施形態に用いるのに好ましい。本明細書において用いられる「フィナフロキサシン」という用語は、フィナフロキサシンおよびその医薬的に許容できる塩、誘導体、エナンチオマーまたは水和物を包含することが意図される。「医薬的に許容できる」という語句は当該技術分野において認識されており、これは当業者によって定められた妥当な利益／危険率に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは合併症を伴わない、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに好適な組成物、ポリマーならびにその他の材料および／または剤形を示す。

フィナフロキサシンおよびその誘導体は、本明細書においてその内容全体が引用により援用されるＭａｔｚｋｅらの米国特許第６，１３３，２６０号に記載される方法に従って合成されてもよい。

本発明の組成物は、微生物組織感染症を有するか、またはその危険性がある哺乳動物およびヒトの被験体を処置することに特に向けられたものである。本発明の方法に従って処置または予防され得る微生物組織感染症は、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆｏｒｄら、「Ｔｈｅ Ｓａｎｆｏｒｄ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ２００７」第３７版（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｉｎｃ．）において言及されている。本発明の実施形態によって処置可能であり得る特定の微生物組織感染症は、バクテリア、原生動物、真菌、酵母、胞子および寄生虫によってもたらされる感染症を含む。加えて本発明は特に、眼、耳および鼻／副鼻腔の感染症を処置するための抗菌組成物および方法に向けられている。

本発明の特定の実施形態は、眼組織感染症の処置に特に有用である。本発明の組成物および方法を用いて処置され得る眼の状態の例は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎（ｄａｃｙｒｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）、麦粒腫および角膜潰瘍を含む。さらに本発明の方法および組成物は、感染の危険が生じるさまざまな眼の外科手技において予防的に用いられてもよい。

耳および鼻／副鼻腔の組織感染症も、本発明の実施形態によって処置されてもよい。本発明の組成物および方法によって処置され得る耳の状態の例は、急性外耳炎および中耳炎（鼓膜が破裂したか、または中耳腔換気用チューブが挿入されている場合）を含む。本発明の組成物および方法によって処置され得る鼻／副鼻腔の状態の例は、鼻炎、副鼻腔炎、鼻腔保菌、および手術によって鼻または副鼻腔の組織が冒される状態を含む。

本発明の実施形態は、感染因子による組織の感染を防ぐために予防的に使用されてもよい。こうした実施形態においては、感染の危険のある組織が本発明の組成物に接触させられる。

特定の実施形態において、本発明の組成物は１日１回投与される。しかし、本発明の組成物は任意の投与頻度での投与のために配合されてもよく、その投与頻度としては１週間に１回、５日に１回、３日に１回、２日に１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日８回、１時間おき、またはそれより高い任意の頻度が挙げられる。こうした投薬頻度は、治療レジメンによって変化する継続時間に対しても維持される。特定の治療レジメンの継続時間は、１回の投薬から数ヵ月または数年間におよぶ投与レジメンまで変化し得る。当業者は、医薬的に有効な量のフィナフロキサシンまたはその組成物を組み込んだ特定の指示に対する治療レジメンの決定に精通しているだろう。「医薬的に有効な量」という語句は当該技術分野において認識された用語であり、これは本発明の医薬組成物に組み込まれたときに、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益／危険率で何らかの所望の効果をもたらすような薬剤の量を示す。その有効量は、たとえば処置される疾患もしくは感染因子、投与される特定の組成物、または疾患もしくは感染因子の重症度などの要因に依存して変化し得る。

フィナフロキサシンに加えて、本発明の組成物は１つまたはそれ以上の賦形剤を任意に含む。医薬組成物に一般的に使用される賦形剤は、等張化剤、保存剤、キレート化剤、緩衝剤、界面活性剤および酸化防止剤を含むがそれに限定されない。その他の賦形剤は、可溶化剤、安定化剤、快適性向上剤（ｃｏｍｆｏｒｔ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、ポリマー、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤、および／または滑沢剤を含む。さまざまな賦形剤のいずれかが本発明の組成物に用いられてもよく、このさまざまな賦形剤としては水、水と水混和性溶媒（たとえば、Ｃ１〜Ｃ７−アルカノール）との混合物、０．５％から５％の非毒性の水溶性ポリマーを含む鉱油または植物油、天然物（たとえばアルギン酸類、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンガム、カラゲーニン、寒天およびアラビアゴム）、デンプン誘導体（たとえば酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプン）、さらにその他の合成生成物（たとえばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、酸化ポリエチレン、好ましくは架橋したポリアクリル酸、およびこれらの生成物の混合物））が挙げられる。好ましい実施形態において、賦形剤の濃度は典型的にフィナフロキサシンの濃度の１倍から１００倍であり、賦形剤はフィナフロキサシンに対して不活性であることに基づいて選択される。

好適な張性調整剤は、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどを含むがそれに限定されない。好適な緩衝剤は、ホスフェート、ボレート、アセテートなどを含むがそれに限定されない。好適な界面活性剤は、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤を含むが非イオン性界面活性剤の方が好ましく、ＲＬＭ １００、ＰＯＥ ２０セチルステアリルエーテル（たとえばＰｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０）、およびポロキサマー（たとえばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８）を含むがそれに限定されない。好適な酸化防止剤は、サルファイト、アスコルベート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ：ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ：ＢＨＴ）を含むがそれに限定されない。

本明細書に示される組成物は、１つまたはそれ以上の保存剤を含んでもよい。こうした保存剤の例は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チオサリチル酸のアルキル水銀塩（たとえばチオメルサール）、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、パラベン（たとえばメチルパラベンまたはプロピルパラベン）、アルコール（たとえばクロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール）、グアニジン誘導体（たとえばポリヘキサメチレンビグアナイド）、過ホウ酸ナトリウム、またはソルビン酸などを含む。特定の実施形態において、組成物は自己保存され（ｓｅｌｆ−ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ）得るので保存剤を必要としない。

副鼻腔適用での使用に対しては、噴霧器または当業者に周知のその他のこうした装置を用いたエアロゾル形成に好適な賦形剤を含む組成物が用いられてもよい。

本発明のいくつかの組成物は、被験体の眼への適用に眼科的に好適である。眼への投与のために、組成物は溶液、懸濁液、ゲル、または軟膏であってもよい。好ましい局面において、フィナフロキサシンを含む組成物は、眼への局所的適用のために、点滴剤の形態で水溶液中に配合される。「水（性）（ａｑｕｅｏｕｓ）」という用語は典型的に、賦形剤の＞５０重量％、より好ましくは＞７５重量％、特に＞９０重量％が水である水性組成物を示す。これらの点滴剤は単一用量アンプルから送達されてもよく、そのアンプルは好ましくは無菌であり、そのことによって組成物の静菌構成要素を不要にしてもよい。代替的には、点滴剤は多用量ボトルから送達されてもよく、その多用量ボトルは好ましくは組成物が送達される際に組成物から任意の保存剤を抽出する装置を含んでもよく、こうした装置は当該技術分野において公知である。

他の局面において、本発明の組成物は、濃縮されたゲルもしくは類似の賦形剤として、または眼瞼の下に置かれる溶解可能な挿入物として眼に送達されてもよい。さらに他の局面において、本発明の組成物は、軟膏、油中水型エマルションおよび水中油型エマルションとして眼に送達されてもよい。

眼に対する局所的組成物については、蒸発および／または疾患によってもたらされる涙の任意の高張性を抑制する目的で、この組成物は好ましくは等張性であるか、またはわずかに低張性である。このために、組成物のオスモル濃度をキログラム当り２１０〜３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）またはそれに近いレベルにするための等張化剤が必要であり得る。溶液のｐＨは、眼が許容できる範囲である３．０から８．０の間であってよい。本発明の組成物は一般的に２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有し、好ましくは２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する。眼用の組成物は、一般的に無菌の水溶液として配合される。

特定の実施形態においては、１つまたはそれ以上の涙の代用物を含む組成物にフィナフロキサシンが配合される。当該技術分野においてはさまざまな涙の代用物が公知であり、それは以下を含むがそれに限定されない：モノマーポリオール、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなど；ポリマーポリオール、たとえばポリエチレングリコールなど；セルロースエステル、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースなど；デキストラン、たとえばデキストラン７０など；ビニルポリマー、たとえばポリビニルアルコールなど；ならびにカルボマー、たとえばカルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０およびカルボマー９７４Ｐなど。本発明の特定の組成物は、コンタクトレンズまたはその他の眼用製品とともに用いられてもよい。

いくつかの実施形態において、本明細書に示される組成物は、０．５〜１００ｃｐｓ、好ましくは０．５〜５０ｃｐｓ、最も好ましくは１〜２０ｃｐｓの粘度を有する。このように粘度が比較的低いことによって、生成物は安心できるもの（ｃｏｍｆｏｒｔａｂｌｅ）であり、かすみを生じず、かつ製造、移送および充填動作の際に簡単に処理されることを確実にする。

さまざまな微生物感染症を効果的に処置し、かつ副作用を最小化するために、組成物の抗菌活性を最大化して最小量の活性成分が使用されるようにするべきである。本発明の抗菌組成物の活性は、一般的に抗菌剤自体によるものであり、フィナフロキサシン以外の組成物構成要素は通常ほとんど影響しない。

本発明の組成物を構成する成分の濃度が変化し得ることも想定される。好ましい実施形態において、フィナフロキサシンは眼用組成物中に約０．１％から１．０％ｗ／ｖの濃度で存在する。特に好ましい実施形態は０．１％から０．５％ｗ／ｖのフィナフロキサシン濃度を有し、最も好ましい実施形態は約０．３％から０．４％ｗ／ｖのフィナフロキサシン濃度を有する。この濃度は所与の組成物中の成分の追加、置換および／または除去によって変化し得ることを当業者は理解するだろう。

組成物のｐＨを約３から約８．０に、好ましくは５．０から７．５に維持する緩衝系を用いて、好ましい組成物が調製される。特に好ましい耳用組成物は５．０から６．０のｐＨを有し、最も好ましい耳用組成物は約５．９のｐＨを有する。特に好ましい眼用組成物は６．０から８．０のｐＨを有し、最も好ましい眼用組成物は７．５から８．０のｐＨを有する。特定の実施形態においては、組成物が適用または分配される組織に適合した生理的ｐＨを有する局所的組成物（上記のとおり、特に局所的眼用組成物）が好ましい。

本明細書に示される方法において、フィナフロキサシンを含む組成物の医薬的に有効な量を被験体に投与することは、当業者に公知の任意の方法によって行なわれてもよい。

たとえば、組成物は局部的に、局所的に、皮内に、病巣内に、鼻腔内に、皮下に、経口的に、吸入によって、注射によって、標的細胞を直接浸す局所灌流によって、カテーテルを介して、または洗浄を介して投与されてもよい。

特定の実施形態において、組成物は眼表面に局所的に投与される。眼への投与に関しては、眼へのすべての局部経路が使用され得ることが想定され、その経路は局所、結膜下、眼周囲、眼球後、テノン嚢下、眼内、網膜下、後強膜近傍、および脈絡膜上の投与を含む。

本発明の組成物は、抗炎症剤も含んでいてもよい。本発明の組成物は、１つまたはそれ以上の抗炎症剤をも含有してもよい。本発明において使用される抗炎症剤は、ステロイド系または非ステロイド系に大きく分類される。好ましいステロイド系抗炎症剤はグルココルチコイドである。眼、耳または鼻への使用のためのグルココルチコイドは、デキサメタゾン、ロテプレドノール、リメキソロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、およびブデソニドを含む。

非ステロイド系抗炎症剤は以下のとおりである：プロスタグランジンＨシンセターゼ阻害剤（Ｃｏｘ ＩまたはＣｏｘ ＩＩ）（シクロオキシゲナーゼＩ型およびＩＩ型阻害剤とも呼ばれる）、たとえばジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、ネパフェナク、アンフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ケトプロフェン、メクロフェナメート、ピロキシカム、スリンダク、メファナム酸、ジフルシナル、オキサプロジン、トルメチン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、ナブメトン、エトドラク、フェニルブタゾン、アスピリン、オキシフェンブタゾン、ＮＣＸ−４０１６、ＨＣＴ−１０２６、ＮＣＸ−２８４、ＮＣＸ−４５６、テノキシカム、およびカルプロフェンなど；シクロオキシゲナーゼＩＩ型選択的阻害剤、たとえばＮＳ−３９８、バイオックス、セレコキシブ、Ｐ５４、エトドラク、Ｌ−８０４６００、およびＳ−３３５１６など；ＰＡＦ拮抗剤、たとえばＳＲ−２７４１７、Ａ−１３７４９１、ＡＢＴ−２９９、アパファント、ベパファント、ミノパファント、Ｅ−６１２３、ＢＮ−５０７２７、ヌパファント、およびモジパファントなど；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、たとえばアリフロ、トルバフィリン、ロリプラム、フィラミナスト、ピクラミラスト、シパムフィリン、ＣＧ−１０８８、Ｖ−１１２９４Ａ、ＣＴ−２８２０、ＰＤ−１６８７８７、ＣＰ−２９３１２１、ＤＷＰ−２０５２９７、ＣＰ−２２０６２９、ＳＨ−６３６、ＢＡＹ−１９−８００４、およびロフルミラストなど；サイトカイン生成の阻害剤、たとえばＮＦκＢ転写因子の阻害剤など；または当業者に公知のその他の抗炎症剤。

本発明の組成物に含有される抗炎症剤の濃度は、選択される１つまたは複数の薬剤および処置される炎症の種類に基づいて変化する。その濃度は、標的とする眼、耳または鼻の組織に組成物を局所的に適用した後に、それらの組織における炎症を低減させるのに十分な濃度である。こうした量のことを本明細書においては「抗炎症有効量」と呼ぶ。本発明の組成物は典型的に、約０．０１ｗｔ％から約１．０ｗｔ％の量の１つまたはそれ以上の抗炎症剤を含有する。

さまざまな耳への投与技術も想定される。特定の実施形態において、組成物は外耳道に直接送達されてもよい（たとえば、局所的な耳用点滴剤または軟膏；耳内または耳に近接して埋め込まれた徐放装置など）。局部投与経路は、組成物に対する耳筋内、鼓室内および蝸牛内の注射経路を含む。本発明の特定の組成物が耳内挿入物または移植装置に配合されてもよいことがさらに想定される。たとえば、組成物の送達は、たとえばＴｓｕｅら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６（３）：１５８−１６４，１９９５；Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎら，Ｅａｒ Ｎｏｓｅ Ｔｈｒｏａｔ，Ｖｏｌ．７６：６７４−６７８，１９９７；Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎら，Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ，Ｖｏｌ．１２０：６４９−６５５，１９９９などに示されるとおり、鼓室への内視鏡を用いた（鼓膜を切開するためのレーザを用いた内視鏡検査を含む）注射によって達成されてもよい。さらに、細い（ＥＭＧ記録）針を用いた鼓膜からの注射によって、鼓膜切開により配置された留置カテーテルを用いることによって、および、小さい管状カテーテルによる耳管を通じた注射または注入によって局部投与を達成できる。さらに、熟練した臨床医が十分慎重に注意深く中耳／内耳の窓膜または近接構造物に対して、組成物で十分に湿らせたゲルフォームまたは類似の吸収接着性製品を配置することによって、組成物を内耳に投与できる。冒された耳区画に組成物を送達するために、さまざまな他の装置が用いられてもよい；たとえば、カテーテルを介して、またはヒト被験体の内耳の処置および／または診断に用いるために具体的に設計された多機能装置を提供する米国特許第５，４７６，４４６号に例示されるとおりに送達されてもよい。この目的に対する他の装置については米国特許第６，６５３，２７９号も参照されたい。

鼻の感染症の処置のための、本明細書に記載される組成物の投与は、当業者に公知のいくつかの方法を介して行なわれてもよい。たとえば、こうした組成物は小滴の形で、またはエアロゾル形成によって投与されてもよい。

以下の実施例１〜７は、本発明の実施形態に従って調製されたものである。

^＊オスモル濃度を２００ｍＯＳＭ／ｋｇから３５０ｍＯＳＭ／ｋｇに調整。

実施例８
インビトロでの抗菌効力の研究
標準的なインビトロ抗菌感受性テスト（Ｍ０７−０８ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００９年１月，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（これは本明細書において引用により援用される））を用いて、ｐＨ５．８のフィナフロキサシン組成物をシプロフロキサシン（ｐＨ５．８）およびオフロキサシン（ｐＨ５．８およびｐＨ７）組成物と比較した。耳および眼の感染症において一般的に見出されるグラム陽性およびグラム陰性のテスト生物を用いて、最小阻害濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ：ＭＩＣ_５０）を定めた。ＭＩＣ_５０は、濁度が失われることによって視覚的に判定される、テスト生物の生育を妨げた抗生物質の最低濃度とした。

実験の結果を下の表１（グラム陽性生物）および表２（グラム陰性生物）に示す。フィナフロキサシン組成物は、シプロフロキサシンおよびオフロキサシン組成物に比べて、テストされたすべてのグラム陽性生物に対してより低いＭＩＣ_５０濃度を示した。

実施例９
インビボでの急性外耳炎（ＡＯＥ）モデル
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを用いた急性外耳炎（ＡＯＥ）のモルモットモデルにおいて、フィナフロキサシンテスト組成物（０．３％、０．０３％、および０．００３％）をオフロキサシン（０．３％および０．０３％）ならびにシプロフロキサシン組成物（ＣＩＬＯＸＡＮ（登録商標）、Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ（０．３％塩酸シプロフロキサシン）、０．０３％および０．００３％）と比較した。モルモットの耳をわずかに擦過し、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのバクテリア培養物（１０^８ＣＦＵ）２００μｌを各耳に注入した。耳を生理食塩水で洗浄し、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ単離培地に蒔いた。図１ａ〜図１ｄはこれらの研究の結果をまとめたものである。

図１ａに示されるとおり、フィナフロキサシンの０．３％組成物は、２つの別個の用量のテスト組成物を用いてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓのほぼ完全な根絶をもたらした。より低濃度のフィナフロキサシン組成物（０．０３％および０．００３％）も、このモデルにおけるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓの非常に顕著な５〜６ログの低減を達成した。図１ａにまとめられたテストにおいて、フィナフロキサシンはシプロフロキサシンと同様に良好に働いた。単一用量研究においても、フィナフロキサシンをオフロキサシンおよびシプロフロキサシン組成物と比較した。図１ｂは、０．３％フィナフロキサシン組成物が単一用量研究においてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓのほぼ完全な根絶をもたらしたことを示している。より低濃度の組成物（０．０３％、図１ｃに示される）を用いると、フィナフロキサシンは単一用量研究において４ログＣＦＵの低減を達成した。この研究において、フィナフロキサシン組成物はシプロフロキサシン組成物と同様に良好に働き、オフロキサシン組成物よりも良好に働いた。図１ｄは、０．０３％および０．３％のフィナフロキサシン組成物において保存剤（ＢＡＣ）を使用しても、自己保存組成物に比べてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに対するフィナフロキサシンの効力に影響がないことを示している。

実施例１０
眼の薬物動態研究
図２は、エクスビボモデルを用いたいくつかのキノロン系抗菌剤（フィナフロキサシンを含む）に対する角膜灌流比較データを示す。このモデルにおいて、４つのキノロン系抗菌剤のｐＨ７．３の０．１ｍＭテスト溶液を比較した。図２に示されるとおり、フィナフロキサシンテスト組成物はシプロフロキサシンテスト組成物よりも良好な角膜灌流特性を有し、オフロキサシンテスト組成物よりも少ない灌流を示す。

図３および図４は、フィナフロキサシンおよびシプロフロキサシン組成物の局所的投与に続く眼薬物動態研究の結果を示す。この研究にはニュージーランドシロウサギを用い、４５μｌの０．３％テスト組成物を両側に注入した。それぞれ図３および図４に示されるとおり、フィナフロキサシンおよびシプロフロキサシン両方の角膜ストロマおよび眼房水の組織濃度は、後の時点では同等であり、注入の直後はシプロフロキサシン組成物の方が高い濃度をもたらした。

実施例１１
インビボの角膜炎研究
ウサギ角膜炎モデルにおいて、異なる緩衝液およびｐＨの特徴を有する２つの０．３３％フィナフロキサシン眼用組成物をＣＩＬＯＸＡＮ（登録商標）と比較した。ニュージーランドシロウサギに、１００ＣＦＵのＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓの角膜注射を受けさせた。感染の４時間後から、１時間に１回４５μｌのテスト組成物によってウサギを局所的に処置した（合計６回の処置）。最終テスト処置の１時間後に角膜を集めて生存細胞を培養した。図５に示されるとおり、両方のフィナフロキサシン組成物が角膜炎モデルにおいてＣＩＬＯＸＡＮ（登録商標）組成物と類似のＳｔａｐｈｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓログ低減を示した。Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを用いた類似のテストにおいて、フィナフロキサシン組成物はＣＩＬＯＸＡＮ（登録商標）よりも劣るＰｓｕｅｄｏｍｏｎａｓのＣＦＵ低減を示した。

実施例１２
インビボの聴器毒性研究
下の表３は、２つの動物モデル（チンチラおよびウサギ）において行なわれた毒性テストの結果を示す。テストされたフィナフロキサシン組成物は、使用された動物モデルにおける内耳または外耳刺激を示さなかった。

本発明およびその実施形態を詳細に説明した。しかし、本発明の範囲が、本明細書に記載される任意のプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法、および／またはステップの特定の実施形態に限定されることは意図されない。本発明の趣旨および／または不可欠な特徴から逸脱することなく、開示される材料にさまざまな修正、代用および変更が行なわれ得る。したがって当業者は、本明細書に記載される実施形態と実質的に同じ機能を行なうか、または実質的に同じ結果を達成するような以後の修正、代用および／または変更が本発明のこうした関連実施形態に従って使用されてもよいことを、この開示から容易に認識するであろう。よって以下の請求項は、本明細書に開示されるプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法、および／またはステップに対する修正、代用および変更をその範囲内に包含することが意図されている。

Claims (18)

1. フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を含む、耳の感染症の処置のための医薬的に許容できる局所的組成物。
2. フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．１ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％の濃度で含む、請求項１に記載の組成物。
3. フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．１ｗ／ｖ％から０．５ｗ／ｖ％の濃度で含む、請求項１に記載の組成物。
4. フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．３ｗ／ｖ％から０．４ｗ／ｖ％の濃度で含む、請求項１に記載の組成物。
5. 前記組成物は５．０から７．５のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
6. 前記組成物は５．０から６．０のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
7. 抗炎症剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
8. 耳の感染症を処置するための組成物であって、
   フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を含む、組成物。
9. 前記感染症は急性外耳炎または中耳腔換気用チューブを伴う急性中耳炎である、請求項８に記載の組成物。
10. 前記組成物は、フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．１ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％の濃度で含む、請求項８に記載の組成物。
11. 前記組成物は、フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．１ｗ／ｖ％から０．５ｗ／ｖ％の濃度で含む、請求項８に記載の組成物。
12. 前記組成物は、フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を０．３ｗ／ｖ％から０．４ｗ／ｖ％の濃度で含む、請求項８に記載の組成物。
13. 前記組成物は５．０から７．５のｐＨを有する、請求項８に記載の組成物。
14. 前記組成物は５．０から６．０のｐＨを有する、請求項８に記載の組成物。
15. 前記組成物は抗炎症剤をさらに含む、請求項８に記載の組成物。
16. 急性外耳炎または中耳腔換気用チューブを伴う急性中耳炎を処置するための局所的耳用組成物であって、該組成物は、フィナフロキサシンまたはその医薬的に許容できる塩を含み、該組成物は、被験体の外耳道に注入されることを特徴とする、組成物。
17. 前記組成物は、０．３ｗ／ｖ％から０．４ｗ／ｖ％のフィナフロキサシン濃度および５．０から６．０のｐＨを有する、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記組成物は０．３ｗ／ｖ％から１．０ｗ／ｖ％の濃度の塩化マグネシウムをさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
    

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