KR101541823B1 - 눈, 귀, 또는 코 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

눈, 귀, 또는 코 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피나플록사신 또는 피나플록사신 유도체를 포함하는 조성물로 감염된 조직을 치료하는 것을 포함하는 눈, 귀, 또는 코 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 피나플록사신 또는 피나플록사신 유도체를 포함하는 항균성 조성물에 관한 것이다. 조성물은 눈, 귀, 또는 코 감염의 치료에 적합하다.

Description

눈, 귀, 또는 코 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법 {Compositions and Methods for Treating Ophthalmic, Otic, or Nasal Infections}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2009년 7월 2일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제61/222,625호의 우선권을 주장하고, 상기 출원에 포함된 모든 내용이 본원에 참조로 병합된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 일반적으로 눈, 귀, 또는 코 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 피나플록사신 또는 피나플록사신 유도체를 포함하는 조성물로 눈, 귀, 또는 코 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
종래의 항균치료에 대한 세균 저항성(microbial resistance)은 의료계의 계속 진행중인 관심대상이다. 저항성의 문제를 극복할 때까지, 종래의 치료요법을 덜 효과적으로 만들거나 또는, 특정한 경우, 비효과적으로 만드는 미생물 돌연변이의 영향을 무디게 하기 위해, 세균에 의한 감염을 치료하기 위한 새로운 치료 및 치료요법의 꾸준한 공급이 요구된다. 특히, 퀴놀론 항생제에 대한 저항성은 관심대상이 되고 있다.
퀴놀론 항생제는 바라는 항균 특성을 가진 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 눈, 귀, 및 코 질병상태의 치료에 사용하기 위한 퀴놀론 화합물이 본원에 전체 내용이 참고문헌으로 병합되는 미국 특허 제6,716,830호에 개시되어 있다.
피나플록사신은 H. pylori 감염의 치료에 있어 유용한 것으로 제시되어 있다. "Antimicrobial activity of a new fluoroquinolone, finafloxacin, against H. Pylori in comparison to levofloxacin" Helicobacter (Buissonniere et al.,), Vol. 13(5):465, Oct. 2008; 미국 특허 제6,133,260호 (Matzke et al.)에는 피나플록사신의 눈, 귀, 및 코의 적용은 개시되어 있지 않다.
많은 적용 중 하나의 예로서, 항균 특성을 갖는 조성물의 사용은 결막염과 같은 눈 감염의 치료에 중요하다. 결막염은 박테리아 및/또는 바이러스로 인한 대부분 경우와 함께, 다양한 종류의 미생물에 의해 발생될 수 있다. 불행하게도, 결막염 증상은 감염원의 인과관계에 대하여 구체적이지 않고, 원인 인자 및 미생물을 검사하기 위하여 중대한 테스트가 요구될 수 있다. 감염에 의해 영향을 받은 주어진 민감한 조직, 결막염을 치료하기 위한 적절한 물질을 선택하는 것에 있어서 주의가 필요하다. 치료에 있어서 상기 언급한 어려움의 관점에서, 결막염을 치료하기 위한 조성물은 전염성 감염원의 전파를 막는 양성의 독성학적 프로필, 및/또는 특성, 넒은-스펙트럼의 항균 특성을 갖는 것이 필요하다.
경구 항균제의 사용은 전신성 부작용의 위험을 가져오고, 약물-저항성 균주의 가능한 발달과 함께 이러한 감염을 근절하는 것에 실패할 수 있으므로, 급성외이도염(acute otitis exterma; AOE) 및 고막 튜브성 급성중이염(acute otitis media with tympanostomy; AOMT)과 같은 귀 감염은 바람직하게 국소 항균성 조성물에 의해 치료된다. 귀 감염의 가장 일반적인 원인인 Staphylococcus 및 Pseudomonas 박테리아의 퀴놀론-저항성 균주에서 최근 몇 년간 꾸준한 증가를 보였다. 일부 영역 내에서, 귀 감염으로부터 분리된 Pseudomonas 균주 절반 이상이 퀴놀론 저항성이다. Ballenger's Otorhinolaryngology : Head and Neck Surgery, Snow, J. 등., 194쪽, (2009) 참조. 또한, 외이도는 일반적으로 귀지의 존재에 기인하여 산성의 환경이다. 따라서 낮은 pH에서 효과적인, 귀 감염의 치료를 위한 추가적인 국소 조성물의 필요성이 있다.
발명의 요약
본 발명은, 피나플록사신 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 에난티오머, 또는 수화물을 포함하는, 눈, 귀 및 코 질환 치료용 조성물에 관한 것이다. 바람직한 구체예로서, 이러한 조성물은 눈, 귀 및 코 감염, 특히 다양한 박테리아 종으로 인한 감염을 치료하기 위한 것이다. 바람직한 피나플록사신 조성물은 항균 효능을 증가시키게 되는 산성 pH를 갖는다. 또한, 본 발명은 피나플록사신을 포함하는 조성물로 감염된 조직을 치료하는 것을 포함하는, 감염된 눈, 귀 또는 코 조직을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법은, 급성 귀 감염, 특히 급성외이도염(AOE) 및 고막 튜브성 급성중이염(AOMT)과 같은 외이관(external ear canal)의 감염을 치료하는데 유용하다. 귀지(cerumen)의 존재로 인해, 외이 환경은 일반적으로 산성 pH이다. 본 발명자들은 놀랍게도, 산성 pH에서 테스트했을 때, 귀 감염에서 통상적으로 발견되는 미생물에 대하여, 피나플록사신을 포함하는 조성물이 일반적으로 다른 퀴놀론 조성물보다 우수한 효능을 나타낸다는 것을 알게 되었다. 본 발명의 피나플록사신 조성물은 또한 외이 감염의 국소 치료용으로 사용되는 경우 내이 독성에 대하여 낮은 퍼텐셜을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 귀 감염의 국소 치료용으로 매우 적합하다.
특정 피나플록사신 조성물은 향상된 항균 활성을 나타내어, 퀴놀론-저항성 미생물로부터 발생하는 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 향상된 활성은, 다른 항생제에 비해 피나플록사신의 증가된 효력과 우수한 침투 특성의 결합으로 인한 것으로 생각된다. 안과용 피나플록사신 조성물은 특히 눈 감염 국소 치료에 매우 적합하다. 이러한 조성물들은 중성 pH에서 조제되어, Staphylococcus aureus와 같은 일반적인 눈 병원균에 대해서 조성물의 효능을 유지하게 된다.
상술한 발명의 요약은, 본 발명의 특정 구체예의 특성 및 기술적인 이점들을 폭넓게 기술한 것이다. 추가적인 특성 및 기술적인 이점들은 하기 발명의 상세한 설명에서 기술할 것이다. 본 발명의 특징이라고 생각되는 신규한 특성들은, 본 발명의 상세한 설명과 더불어 본원에 포함된 도면들과 함께 고려하면, 보다 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 그러나, 본원에서 제공되는 도면들은 본 발명의 이해를 돕거나 이해를 전개하는 것을 보조하고자 하는 것이며, 본 발명의 정의의 범위로 하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 보다 완전한 이해 및 그 장점은 하기 설명과 함께 첨부 도면(하기 번호는 동일한 번호의 도면을 설명)으로부터 알 수 있고, 여기에서:
도 1a-1d는 귀 감염의 기니 피그(guinea pig) 모델의 결과를 나타태는 막대 그래프이며;
도 2는 여러 가지 퀴놀린 항균제에 대한 각막 관류 비교 데이터를 보여주는 그래프이고;
도 3은 국소 투여 이후 각막 조직에서의 피나플록사신 및 시프로플록사신의 눈의 약물동태학적(pharmacokinetic) 시험 결과를 나타내며;
도 4는 국소 투여 이후 눈방수(aqueous humor)에서의 피나플록사신 및 시프로플록사신의 눈의 약물동태학적 시험 결과를 나타내고;
도 5는 Staphylococcus aureus를 이용한 토끼 각막염 모델 시험에 있어서 피나플록사신 및 시프로플록사신 조성물의 결과를 나타내는 도표이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 조성물은 피나플록사신 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 에난티오머, 또는 수화물을 포함한다. 피나플록사신(8-사이아노-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[(4aS,7aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]-1,4-옥사진-6(2H)-일]-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산)은 다음 구조를 갖는다:
Figure 112012005298078-pct00001
본 발명의 구체예에서 사용하기 위한 바람직한 염은 피나플록사신 모노하이드로클로라이드이다. 부분이성질적으로 및 에난티오머적으로 순수한 피나플록사신은 본 발명의 구체예에서 사용하기 위해 또한 바람직하다. 본원에서 사용되는 용어 "피나플록사신"은 피나플록사신 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 유도체, 에난티오머, 또는 수화물을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용되는"은 기술분야에서 알려진 것으로 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기 적합한 조성물, 폴리머 및 다른 물질 및/또는 제형으로서, 과도한 유독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없는 보통의 기술분야의 것으로서 알려진 합리적인 이득/위험 비율에 상응하는 것을 말한다.
피나플록사신 및 그의 유도체는 참고문헌으로써 본원에 병합된 미국 특허 제6,133,260호 (Matzke et al.)에 기술되어 있는 방법에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 특히 세균에 의한 조직 감염이 있거나 또는 세균에 의한 조직 감염의 위험에 처한 포유류 및 인간의 치료에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 부합하게 치료되거나 또는 예방될 수 있는 세균에 의한 조직 감염은 J.P. Sanford 외, "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2007" 제37판 (Antimicrobial Therapy, Inc.)에 언급되어 있다. 본 발명의 구체예에 의해 치료가능할 수 있는 특정한 세균에 의한 조직 감염은 박테리아, 원생동물, 진균류, 효모균 포자, 및 기생충에 의해 발생되는 감염을 포함한다. 본 발명은 또한 특히 눈, 귀, 및 코/부비강(sinus) 감염을 치료하기 위한 항균성의 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 특히 눈 조직 감염 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 눈 질환의 예는 결막염, 각막염, 안검염, 누낭염, 맥립종 및 각막 궤양을 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물은 또한 감염의 위험을 일으키는 다양한 눈 수술의 과정 내에서 병을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
귀 및 코/부비강 조직 감염은 또한 본 발명의 구체예에 의해 치료될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 귀 질환의 예는 (고막의 막이 파열되어 있거나 또는 고막튜브가 주입되어 있는 부분의)급성외이염 및 중이염을 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 코/부비강 질환의 예는 비염, 부비강염, 코 또는 부비강 조직이 수술에 의해 영향을 받는 부분의 코의 캐리지(carriage) 및 상황을 포함한다.
본 발명의 구체예는 또한 감염원에 의한 조직의 감염을 방지하여 병을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 구체예로서, 조직의 감염 위험은 본 발명의 조성물과 관련되어있다.
본 발명의 일 구체예로서, 본 발명의 조성물은 하루에 한 번 투여된다. 그러나, 본 발명의 조성물은 또한 일주일에 한 번, 매 5일에 한 번, 매 3일에 한 번, 매 2일에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 하루에 네 번, 하루에 다섯 번, 하루에 여섯 번, 하루에 여덟 번, 매 시간마다, 또는 임의의 보다 잦은 빈도를 포함하여, 임의의 투여 빈도로 투여하기 위해 만들어질 수 있다. 이러한 투여 빈도는 또한 치료상 식이요법에 따른 다양한 시간의 지속기간을 위해 유지된다. 특정한 치료상 식이요법의 지속기간은 일 회 투여부터 수개월 또는 수년으로 연장된 식이요법까지 다양할 수 있다. 기술분야의 당업자는 피나플록사신 또는 그의 조성물의 약학적 유효량을 포함하는 구체적인 암시를 위한 치료상 식이요법을 결정하는 것에 익숙할 것이다. 용어 "약학적 유효량"은 기술분야에 알려진 용어이고, 본 발명의 약학적 조성물 내로 병합될 때, 임의의 의학적 치료에 적용되는 합리적인 이득/위험 비율에서 일부 바라는 효과를 만들어내는 시약의 양을 말한다. 유효량은 질병 또는 치료되는 감염원, 투여되는 특정한 조성물, 또는 질병 또는 감염원의 심각성과 같은 그러한 요소에 따라 다양할 수 있다.
피나플록사신 외에도, 본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 부형제를 포함한다. 약학적 조성물에 일반적으로 사용되는 부형제는 등장화제(tonicity agent), 방부제, 킬레이트 시약, 버퍼제(buffering agent), 계면활성제 및 항산화제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다른 부형제는 가용화제, 안정제, 안정강화제(comfort-enhancing agent), 폴리머, 진정제, pH-조정 시약 및/또는 윤활제를 포함한다. 물, 비독성의 수용성 폴리머 0.5 내지 5%를 포함하는, 물과 C1-C7-알칸올, 식물성 기름 또는 광물성 기름과 같은 물-혼합성 용매의 혼합물, 알긴산염, 펙틴, 트래거캔스, 카라야 검, 크산탄 검, 카라기닌, 한천 및 아카시아, 녹말 아세테이트 및 하이드록시프로필 녹말과 같은 녹말 유도체와 같은 천연물, 및 또한 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게 가교폴리아크릴산 및 이 물질의 혼합물과 같은 다른 합성물을 포함하여 임의의 다양한 부형제가 본 발명의 조성물 내에서 사용될 수 있다. 바람직한 예로서, 부형제의 농도는, 전형적으로, 피나플록사신 농도의 1 내지 100 배이고 부형제는 피나플록사신에 대하여 그의 불활성을 기준으로 선택된다.
적합한 등장성-조정 시약은 만니톨, 소듐 클로라이드, 글리세린, 소르비톨 및 유사한 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 버퍼제는 포스페이트, 보레이트, 아세테이트 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 계면활성제는, 비록 비이온성 계면활성제가 바람직하지만, 이온성 및 비이온성 계면활성제, RLM 100, Procol® CS20과 같은 POE 20 세틸스테아릴 에테르 및 Pluronic® F68과 같은 플록사머를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 항산화제는 아황산염, 아스코르브산염, 뷰틸 하이드록시아니솔(BHA) 및 뷰틸 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 제시된 조성물은 하나 이상의 방부제를 포함할 수 있다. 이러한 방부제의 예는 p-하이드록시벤조산 에스테르, 씨오메어살과 같은, 씨오살리실산의 알킬-머큐리 염, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 보레이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 클로라이트, 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤과 같은 파라벤, 클로로뷰타놀, 벤질 알콜 또는 페닐 에탄올과 같은 알콜, 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드와 같은 구아니딘 유도체, 소듐 퍼보레이트, 또는 소르브산을 포함한다. 일 구체예로서, 조성물은 방부제의 필요없이 자가-보존(self-preserved)될 수 있다.
부비강에 적용하여 사용하는 경우, 조성물은 분무기를 사용하는 에어로졸 형태 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 그러한 장치에 적합한 부형제를 포함하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 조성물은 대상의 눈에 적용하기 위해 안과적으로 적합하다. 눈에 투여를 위해, 조성물은 용액, 현탁액, 겔, 또는 연고일 수 있다. 바람직한 측면으로, 피나플록사신을 포함하는 조성물은 드롭 형태의 수용액으로서 눈에 대한 국소 적용을 위해 만들어질 것이다. 용어 "수분을 함유한"은 전형적으로 부형제의 물의 중량이 50% 초과, 더 바람직하게는 75% 초과 및 특히 90% 초과로 수분을 함유한 조성물을 나타낸다. 드롭제는 바람직하게, 살균되어서 조성물의 세균발육저지 성분을 불필요하게 할 수 있는, 단일 투여량 앰플로부터 전달될 수 있다. 대안적으로, 드롭은 바람직하게, 공지의 장치와 같이, 전달되는 동안 임의의 방부제를 조성물로부터 추출하는 장치를 포함할 수 있는 복수 투여량 병으로부터 전달될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 성분은 농축된 겔 또는 유사한 비히클, 또는 눈꺼풀 밑에 위치한 분해할 수 있는 삽입체로서 눈으로 전달될 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 구성요소는 연고, 유중수적형(water-in-oil) 및 수중유적형(oil-in-water) 에멀전으로서 눈으로 전달될 수 있다.
눈에 대한 국소 조성물의 경우, 조성물은 증발 및/또는 질병에 의해 발생되는 눈물의 임의의 고장성을 방지하기 위해 바람직하게는 등장성이거나, 또는 약간 저장성이다. 이는 조성물의 삼투질 농도(osmolality)가 킬로그램 당 210-320 밀리오스몰 (mOsm/kg) 수준 또는 이에 가깝게 되도록 하기 위해 등장화제를 필요로 한다. 용액의 pH는 3.0 내지 8.0으로 눈에 허용될 수 있는 범위일 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 220-320 mOsm/kg 범위 내의 삼투질 농도를 갖고, 바람직하게 235-300 mOsm/kg 범위 내의 삼투질 농도를 갖는다. 눈 조성물은 일반적으로 살균된 수용액으로서 만들어질 것이다.
일 구체예로서, 피나플록사신은 하나 이상의 눈물 대체물(tear substitute)을 포함하는 조성물로 만들어진다. 다양한 눈물 대체물이 기술분야에 공지되어있고, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜과 같은, 모노머릭 폴리올; 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머릭 폴리올; 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시 메틸셀룰로스 소듐 및 하이드록시 프로필셀룰로스와 같은 셀룰로스 에스테르; 덱스트란 70과 같은 덱스트란; 폴리비닐 알콜과 같은, 비닐 폴리머; 및 카르보머 934P, 카르보머 941, 카르보머 940 및 카르보머 974P와 같은, 카르보머를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 한 조성물은 콘택트 렌즈 또는 다른 눈 제품과 함께 사용될 수 있다.
일부 구체예로서, 본원에서 제시된 조성물은 0.5-100 cps, 바람직하게 0.5-50 cps, 및 가장 바람직하게 1-20 cps의 점도를 갖는다. 이러한 상대적으로 낮은 점도는 제품이 편안하고, 흐려짐을 발생시키지 않고, 제조, 이동 및 채움 조작 과정에서 쉽게 가공되도록 한다.
다양한 세균에 의한 감염을 효과적으로 치료하고 부작용을 최소화하기 위해, 조성물의 항균성 활성도는 최대화되어야 하고 활성 물질의 최소량이 사용된다. 본 발명의 항균성 조성물의 활성도는 일반적으로 항균제 그 자체로 인한 것이고; 피나플록신 외의 조성물의 다른 성분들은 보통 미미한 효과를 나타낸다.
본 발명의 조성물을 포함하는 재료의 농도는 또한 다양할 수 있다. 바람직한 구체예로서, 피나플록사신은 약 0.1% 내지 1.0% w/v의 농도에서 눈 조성물 내에 존재한다. 특히 바람직한 구체예는 0.1% 내지 0.5% w/v의 피나플록사신 농도를 갖고, 가장 바람직한 구체예는 약 0.3% 내지 0.4% w/v의 피나플록사신 농도를 갖는다. 당업자는 농도가 주어진 조성물 내의 첨가, 치환 및/또는 성분의 삭감에 따라 다양할수 있다는 것을 이해할 것이다.
바람직한 조성물은 조성물을 약 pH 3 내지 약 pH 8.0 및 바람직하게 5.0 내지 7.5로 유지하는 버퍼링 시스템을 사용하여 제조된다. 특히 바람직한 귀 조성물은 pH 5.0 내지 6.0이고, 가장 바람직한 귀 조성물은 약 pH 5.9를 갖는다. 특히 바람직한 눈 조성물은 pH 6.0 내지 8.0 을 갖고 가장 바람직한 눈 조성물은 pH 7.5 내지 8.0을 갖는다. 일 구체예로서, 국소 조성물 (특히 상기 언급한, 국소 눈 조성물)은 조성물이 적용되거나 또는 제공될 조직에 맞는 생리학적 pH를 갖는 것이 바람직하다.
본원에서 제시된 방법에 있어서, 피나플록사신을 포함하는 약학적으로 유효한 양의 조성물의 대상에의 투여는 당업자에게 공지되어 있다.
예를 들어, 조성물은 국부적으로, 국소적으로, 피부층 사이로, 직접 주사로, 피하로, 경구로, 흡입에 의해, 주사에 의해, 직접적으로 표적 세포를 담가 국부적으로 관류함으로써, 카테터(catheter)를 통해, 또는 세정(lavage)을 통해서 투여될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 조성물은 안구의 표면에 국소적으로 투여되었다. 눈의 투여와 관련하여, 국소적, 결막 하, 안구 주위, 안구 후, 힘줄 밑, 안 내, 망막 하, 근접결막 후 (posterior juxtascleral), 및 맥락 투여를 포함하는, 눈으로의 모든 국부적 경로가 이용될 수 있다는 점이 고려된다.
본 발명의 조성물은 또한 항염증제(anti-inflammatory agent)를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 항염증제를 포함할 수 있다. 본 발명에 이용된 항염증제는 스트로이드 또는 비스테로이드로 넓게 분류된다. 바람직한 스테로이드 항염증제는 글루코코르티코이드이다. 눈, 귀, 또는 코에 사용하기 위한 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 로테프레드놀, 리멕솔론, 프레드니솔론, 플루오로메솔론, 하이드로코티손, 모메타손, 플루티카손, 베클로메타손, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 및 부데소나이드를 포함한다.
비스테로이드 항염증제는 다음과 같다: 디클로페낙, 플러비프로펜, 케토로락, 수프로펜, 네파페낙, 암페낙, 인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 브롬페낙, 케토프로펜, 메클로페나메이트, 피록시캄, 설린닥, 메파나믹 산, 디플루시날, 옥사프로진, 톨메틴, 페노프로펜, 베녹사프로펜, 나부메톰, 에토돌락, 페닐부타존, 아스피린, 옥시펜부타존, NCX-4016, HCT-1026, NCX-284, NCX-456, 테녹시캄 및 카프로펜과 같은 사이클로옥시지나아제 타입 Ⅰ 및 타입 Ⅱ로도 알려진 프로스타글란딘 H 합성효소 저해제 (CoxⅠ 또는 Cox Ⅱ); NS-398, 비옥스, 셀레콕시브, P54, 에토도락, L-804600 및 S-33516과 같은 사이클로옥시지나아제 타입 Ⅱ 선택적 저해제; SR-27417, A-137491, ABT-299, 아파판트, 베파판트, 미노파판트, E-6123, BN-50727, 누파판트 및 모디파판트와 같은 PAF 길항제; 아리플로, 토바필린, 로리프람, 필라미나스트, 피클라미라스트, 시팜필린, CG-1088, V-11294A, CT-2820, PD-168787, CP-293121, DWP-205297, CP-220629, SH-636, BAY-19-8004, 및 로플루미라스트와 같은 PDE Ⅳ 저해제; NFκB 전사요소의 저해제와 같은 싸이토카인 생산 저해제; 또는 기타 당업자에게 공지된 항염증제.
본 발명의 조성물에 포함된 항염증제의 농도는 선택된 제제 혹은 제제들 및 치료되는 염증의 유형에 따라 다양하다. 농도는 눈, 코, 또는 귀의 조직에 조성물을 적용한 후 이들 표적 조직에서의 염증을 감소시키는 데 충분하다. 이러한 양은 본원에서 “항염증제 유효량”으로 언급되어 있다. 전형적으로 본 발명의 조성물은 하나 이상의 항염증제를 약 0.01 내지 약 1.0 중량 퍼센트로 포함한다.
다양한 귀 투여 기술 또한 고려할 수 있다. 일 구체 예에서, 조성물은 귀 도관에 직접 전달될 수 있다 (예를 들어: 국소적 귀 투하 또는 연고; 귀에 또는 귀에 인접하여 주입된 지효성 장비). 국부적 투여 경로는 귀 근육내, 고실내 (intratympanic cavity) 및 달팽이관내 주입 경로를 포함한다. 나아가 본 발명의 특정 조성물은 귀내 삽입물 또는 주입 장치의 형태로 제제될 수 있다는 점이 고려된다. 예를 들어, 조성물의 전달은, 예를 들어 「Tsue et al., Amer. J. otolaryngology, Vol. 16(3):158-164, 1995; Silverstein et al., Ear Nose Throat, Vol. 76:674-678, 1997; Silverstein et al., Otolaryngol Head Neck Surg, Vol. 120:649-655, 1999.」에서 언급된 바와 같이 고실 내로 내시경 보조 (고막을 절개하기 위한 레이저-보조 내시경을 포함) 주입에 의해 이루어질 수 있다. 또한 국부 투여는 미세 (EMG recording) 바늘을 이용하여 고막을 통하여, 고막 절개, 주사 또는 작은 튜브 카테터를 이용하여 유스타키오관을 통한 주입으로 설치된 유치 카테터를 통한 주입에 의해 이루어질 수 있다. 나아가, 조성물은, 젤폼 또는 숙련된 임상의에 의해 신중하고 주의깊게 중/내이의 창막 또는 인접 구조에 대해 조성물과 함께 흡수된 유사한 흡수제 및 부착제를 삽입함으로써 내이로 투여될 수 있다. 다양한 기타 장치, 예를 들어, 카테터 또는 「미국 특허 제5,476,446호」에 예시된 바와 같은, 환자의 내이를 치료 및/또는 진단하는 데 이용하기 위해 특별히 고안된 다기능성 장치가 발병한 귀 부위에 조성물을 전달하기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 이러한 목적을 위한 기타 장치는 「미국 특허 제6,653,279호」에 개시되어 있다.
코의 감염을 치료하기 위해 본원에 나타난 조성물의 투여는 당업자에게 알려진 다수의 방법을 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 작은 방울 형태로 또는 에어로졸 형성에 의해 투여될 수 있다.
실시예
하기 실시예 1-7은 본 발명의 구체예에 따라 제조하였다.
Figure 112012005298078-pct00002
Figure 112012005298078-pct00003
Figure 112012005298078-pct00004
Figure 112012005298078-pct00005
Figure 112012005298078-pct00006
Figure 112012005298078-pct00007
Figure 112012005298078-pct00008

실시예 8 - 인 비트로( in Vitro ) 항균성 효능 연구
pH 5.8에서 피나플록사신 조성물을 표준 인 비트로 항균성 감수성(susceptibility) 검사 (본원에 참고문헌으로 병합된, M07-08 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard-Eighth Edition (Jan 2009, Clinical and Laboratory Standards Institute))를 사용하여 시프로플록사신(ciprofloxacine) (pH 5.8) 조성물 및 오플록사신(ofloxacine) (pH 5.8 및 pH 7) 조성물과 비교하였다. 귀 및 눈 감염에서 흔히 발견되는 그람-양성(Gram-positive) 및 그람-음성(Gram-negative) 테스트 유기체를 사용하여 최소 억제 농도 (MIC50)를 검사하였다. MIC50은 혼탁도의 결핍에 의한 육안 검사로서 테스트 유기체의 성장을 막는 항생제의 최저 농도였다.
실험의 결과는 하기 표 1 (그람-양성 유기체) 및 표 2 (그람-음성 유기체)에 나타내었다. 피나플록사신 조성물은 시프로플록사신 및 오프로플록사신과 비교하여 모든 검사된 그람-양성 유기체에 대하여 더 낮은 MIC50 농도를 보여준다.
그람 양성 박테리아
유기체 pH 5.8에서 피나플록사신
MIC50 (㎍/mL)		 pH 5.8에서 시프로플록사신
MIC50 (㎍/mL)		 pH 5.8에서 오플록사신
MIC50 (㎍/mL)		 pH 7에서 오플록사신
MIC50 (㎍/mL)
Staphylococc us aureus - 시프로플록사신 저항성 (N=12) 4 128 64 32
Staphylococcus aureus - 시프로플록사신 민감성 (N=8) 0.016 1 1 0.25
Staphylococcus epidermidis - 시프로플록사신 저항성 (N=12) 2 128 32 16
Staphylococcus epidermidis - 시프로플록사신 민감성 (N=8) 0.016 0.5 1 0.25
Streptococcus pneumonia (N=10) 0.25 1 2 1
Enterococcus faecalis (N=10) 8 128 16 128
그람 음성 박테리아
유기체 pH 5.8에서 피나플록사신
MIC50 (㎍/mL)		 pH 5.8에서 시프로플록사신
MIC50 (㎍/mL)		 pH 5.8에서 오플록사신
MIC50 (㎍/mL)		 pH 7에서 오플록사신
MIC50 (㎍/mL)
Pseudomonas aeruginosa - 시프로플록사신 저항성 (N=11) 16 64 256 64
Pseudomonas aeruginosa - 시프로플록사신 민감성 (N=14) 1 1 4 2
Pseudomonas otitidis (N=10) 0.125 0.25 1 0.25
Haemophilus influenzae (N=10) 0.008 0.016 0.031 0.031
Escherichia coli (N=10) 4 256 512 16
Proteus mirabilis (N=10) 0.25 0.125 0.5 0.125
실시예 9 - 생체 내 ( in vivo ) 급성 외이염 모델
피나플록사신 테스트 조성물 (0.3%, 0.03%, 및 0.003%)을 Pseudomonas aeruginosa를 이용하여 급성 외이염의 기니 피그 모델에서 오플록사신 (0.3% 및 0.03%) 및 시프로플록사신 (CILOXAN®, Alcon Laboratories, Inc (0.3% 시플록사신 하이드로클로라이드), 0.03%, 및 0.003%) 조성물과 비교하였다. 기니 피그의 귀를 약간 벗겨내고 200 μl의 P. aeruginosa 세균 배양액(108 CFU)을 양쪽 귀에 주입하였다. 귀를 살린으로 세정하고 Pseudomonas 분리 배지에서 평판 배양하였다. 도 1a-1d는 이 시험의 결과를 요약한 것이다.
도 1a에 나타난 대로, 0.3%의 피나플록사신 조성물은 분리된 2회 투여로 거의 완벽히 Pseudomonas를 제거하였다. 더 낮은 농도의 피나플록사신 조성물(0.03% 및 0.003%)도 이 모델에서 여전히 5-6 로그의 상당한 감소를 달성하였다. 도 1a에 요약된 테스트에 있어서, 피나플록사신은 시프로플록사신 정도로 우수한 효능을 나타냈다. 또한, 단일 투여 시험에서 피나플록사신을 오플록사신 및 시프로플록사신 조성물과 비교하였다. 도 1b는 0.3% 피나플록사신 조성물이 단일 투여 시험에서 Pseudomonas를 거의 완벽히 제거함을 보여준다. 더 낮은 농도의 조성물(0.03%, 도 1c)을 이용한 경우, 피나플록사신은 단일 투여 시험에서 4 로그의 CFU 감소를 달성하였다. 이 시험에 있어서, 피나플록사신 조성물은 시프로플록사신 조성물 정도로 우수하게 기능하였으며 오플록사신 조성물보다는 더 우수하게 기능하였다. 도 1d는 0.03% 및 0.3% 피나플록사신 조성물에서의 방부제의 사용은 자기 보존적 조성물에 비교하여 Pseudomonas에 대한 피나플록사신의 효능에 영향이 없음을 보여준다.
실시예 10 - 눈의 약물동태학적 시험
도 2는 탈체 (ex vivo) 모델을 이용한 여러 가지 퀴놀린 항균제 (피나플록사신 포함)에 대한 각막 관류 비교 데이터를 나타낸다. pH 7.3의 0.1 mM의 네 가지 퀴놀린 항균제 테스트 용액을 본 모델에서 비교하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, 피나플록사신 테스트 조성물은 시프로플록사신 테스트 조성물보다 더 우수한 각막 관류 능력을 보유하나 오플록사신 테스트 조성물에 비해서는 낮은 관류 능력을 보유한다.
도 3 및 4는 하기 피나플록사신 및 시프로플록사신 조성물의 국소 투여에 대한 눈의 약물동태학적 시험의 결과를 나타낸다. 시험은 뉴질랜드 흰토끼를 이용하였으며, 0.3% 테스트 조성물 45 μl를 양쪽 눈에 주입하였다. 도 3 및 4에 나타난 바와 같이, 피나플록사신 및 시프로플록사신의 각막 간질 (corneal stroma) 및 눈방수 (aqueous humor) 조직에서의 농도는 나중에는 비슷하였고, 주입 직후에는 시프로플록사신 조성물이 더 높았다.
실시예 11 - 생체 내 각막염 시험
다른 버퍼 및 pH 특성을 가진 두 가지 0.33%의 피나플록사신 눈 조성물을 토끼 각막염 모델을 이용하여 CIPLOXAN과 비교하였다. 뉴질랜드 흰토끼에 100 CFU의 Staphylococcus aureus를 각막 주입하였다. 45 μl의 테스트 조성물을 감염 4시간 후부터 시간당 1회씩 토끼에 국소 처리하였다 (총 6회). 최후 처리 후 살아있는 세포를 얻기 위해 각막을 수집, 배양하였다. 도 5에 나타난 바와 같이, 두 가지 피나플록사신 조성물 모두 CILOXAN 조성물의 경우와 비슷하게 각막염 모델에서 Staphylococcus aureus를 로그적으로 감소시킴을 보여준다. Pseudomonas aeruginosa를 이용한 유사한 시험에서, 피나플록사신 조성물은 CILOXAN보다 Pseudomonas를 덜 감소시켰다.
실시예 12 - 생체 내 귀독성 ( ototoxicity ) 시험
하기 표 3은 두 가지 동물 모델 (친칠라 및 토끼)에서 실행된 독성 시험의 결과를 나타낸다. 테스트된 피나플록사신 조성물은 이용된 동물 모델에서 내이 또는 외이에 통증을 유발하지 않았다.
종 약량학 치료군 결과
친칠라





 0.5mL 단일 투여량
72시간 동안 관찰		 ●비히클 pH 5.5 (Mg 또는 Zn 없음)
●0.13% ZnCl2와 비히클
●0.3% 피나플록사신 및 0.13% ZnCl2
●0.13% MgCl2와 비히클
●0.3% 피나플록사신 및 0.13% MgCl2


피나플록사신 군에 대한 임의의 비히클 내의 내이 독성이 나타나지 않음
토끼 0.2mL 비드 7일
7일 후 관찰		 ●살린
●비히클 pH 5.7 (모든 군 내에 0.3% Mg 및 BAC)
●비히클 pH 7.5
●0.3% 피나플록사신 pH 5.7
●0.3% 피나플록사신 pH 7.5
●0.6% 피나플록사신 pH 7.5
●1.0% 피나플록사신 pH 7.5
피나플록사신의 중대한 외이 자극이 나타나지 않음
본 발명 및 그 구체예들을 상세히 설명하였다. 그러나, 본 발명의 범위가 본 명세서에 설명된 어느 특정 과정, 제조, 물질의 조성, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계에 한정되는 것으로 이해되어서는 아니된다. 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 개시된 내용에 대해 다양한 수정, 치환, 및 변형이 가능하다. 따라서, 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 쉽게 이해하여, 이후 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 본원에서 설명된 구체예와 실질적으로 동일한 결과를 낳는 수정, 치환 및/또는 변형을 하더라도 이는 본 발명의 그러한 관련 구체예에 따라 활용된 것일 수 있다. 그러므로, 하기 청구항들은 본 원에 개시된 과정, 제조자, 물질의 조성, 화합물, 수단, 방법, 및/또는 단계에 대한 그들의 범위 수정, 치환, 및 변형들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (19)

  1. 피나플록사신 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 0.1 내지 1.0 w/v% 농도로 포함하는, 눈, 귀, 또는 코 감염의 치료에 적합한 약학적으로 허용되는 국소 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 피나플록사신 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 0.1 내지 0.5 w/v% 농도로 포함하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 피나플록사신 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 0.3 내지 0.4 w/v% 농도로 포함하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, pH가 5.0 내지 7.5인 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, pH가 5.0 내지 6.0인 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 항염증제(anti-inflammatory agent)를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 피나플록사신 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 0.1 내지 1.0 w/v% 농도로 포함하는, 눈, 귀, 또는 코 감염 치료용 약제.
  9. 제 8항에 있어서, 감염이 코 감염인 약제.
  10. 제 8항에 있어서, 감염이 급성외이도염(acute otitis exterma) 또는 고막 튜브성 급성중이염(acute otitis media with tympanostomy)인 약제.
  11. 삭제
  12. 제 8항에 있어서, 피나플록사신 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 0.1 내지 0.5 w/v% 농도로 포함하는 약제.
  13. 제 8항에 있어서, 피나플록사신 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 0.3 내지 0.4 w/v% 농도로 포함하는 약제.
  14. 제 8항에 있어서, pH가 5.0 내지 7.5인 약제.
  15. 제 8항에 있어서, pH가 5.0 내지 6.0인 약제.
  16. 제 8항에 있어서, 항염증제를 추가로 포함하는 약제.
  17. 삭제
  18. 제 10항에 있어서, 피나플록사신을 0.3 내지 0.4 w/v% 농도로 포함하고 pH는 5.0 내지 6.0인 약제.
  19. 제 18항에 있어서, 조성물이 마그네슘 클로라이드를 0.3 내지 1.0 w/v% 농도로 추가로 포함하는 약제.
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