DE2515594A1

DE2515594A1 - Verfahren zur herstellung einer grundlage fuer topisch aktive steroide

Info

Publication number: DE2515594A1
Application number: DE19752515594
Authority: DE
Inventors: Susan C Belsole; Martin L Eichman
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1974-04-11
Filing date: 1975-04-10
Publication date: 1975-10-30
Also published as: FR2267107A1; DE2504615C3; DE2504615A1; DK147575A; DK143537C; JPS50132122A; GB1455552A; CA1049409A; DK143537B; FR2267107B1; DE2515594B2; DE2515594C3; AU7776275A; DE2504615B2; JPS535729B2

Description

^ATElS TAN WALTE ¹¹²⁰¹

HENKEL, KERN, FEILER & HÄNZEL

BAYERISCHE HYPOTHEKEN- UND

EDUARD-SCHMID-STRASSE 2

E, U^SOID MÜNCHEN ^⁸⁰⁰⁰ MÜNCHEN 90 POSTSCHECK: MÜNCHEN 1« 47 - 80,

Warner-Lambert Company Morris Plains, N.J., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung einer Grundlage für topisch aktive Steroide

Zusatz zu Patent (deutsche Patentanmeldung p 25 o4 615.5)

Die Erfindung betrifft eine weitere Ausgestaltung des im deutschen Patent (deutsche Patentanmeldung

P 25 o4 615.5) beschriebenen Verfahrens zur Herstellung einer Grundlage, in die insbesondere topisch aktive Steroide und topiscb aktive antimikrobielle Mittel eingearbeitet werden können. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Grundlage zur Aufnahme von I7 <*,-Benz oyl oxy-9oc-fluor-l6ß-methyl-A¹ -pregnadien-llß,21-diol-;3,20-dion (im folgenden als ß-Methason-17-benzoat bezeichnet) und eines Neomycinsalzes, insbesondere von Neornycinsulfat.

Ferner betrifft die Erfindung auch noch die letztlich erhältlichen, das Steroid und das antimikrobielle Mittel enthaltenden, topisch aktiven Arzneimittel.

Dr.F/M

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Die "Verwendung topisch aktiver Steroide zur Behandlung lokaler entzündlicher Zustände ist in der Therapie allgemein gebräuchlich. In der Regel wird das jeweilige Steroid in einer zur Applikation auf die entzündete Stelle geeigneten Grundlage suspendiert oder gelöst. In Fällen, in denen die Entzündung von bakteriellen Infektionen begleitet ist, wird zur gleichzeitigen Bekämpfung der bakteriellen Infektionen mit dem Steroid ein topisch aktives antimikrobielles Mittel kombiniert.

Bei dem ß-Methason-17-benzoat handelt es sich um ein neu entwickeltes topisch aktives Steroid. Die Herstellung dieser Verbindung ist in der GB-PS 1 I9I 965, in dem japanischen Patent 985 947, in dem schwedischen Patent ZtfO 538, in dem südafrikanischen Patent 681 303 und in dem französischen Arzneimittelpatent M-8027 beschrieben.

Zur "Verabreichung dieser Verbindung und um eine maximale topische Wirkung des Steroids zu gewährleisten, wurde eine neue Salbengrundlage entwickelt. Diese bildet den Gegenstand der GB-PS 1 )16 556, der japanischen Patentanmeldung 19022/72, der DT-OS 2 207 2g4und der US-PS 773-

Kurz gesagt, enthält die Gelgrundlage Äthanol und Propylenglykol und ist durch Zusatz eines mit einem Amin neutralisierten Carboxyvinylpolymeren geliert worden. Diese Gelgrundlage bildet mit dem Steroid ein klares Gel. Es wird topisch appliziert und ermöglicht eine maximale Absorption des Steroids. Wenn jedoch in eine solche das Steroid enthaltende Grundlage ein antimikrobielles Mittel, wie Neomycinsulfat, eingearbeitet werden soll, bildet sich ein koagulierter Niederschlag. Dies ist of-

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fensichtlicii unzweckmäßig. Darüber hinaus zeigte sieh bei einem Test der mikrobiologischen Wirksamkeit mittels der Standardagarschalenmethode, daß kein Neomycinsulfat zur Gewährleistung der gewünschten antimikrobiellen Aktivität verfügbar war.

Es wurde nun eine neue, insbesondere für die Kombination eines topisch aktiven Steroids mit einem Neomycinsalz geeignete Base entwickelt. Allgemein gesagt, wird diese Base dadurch hergestellt, daß zunächst das Steroid in etwa 20 bis etwa 6o Gew.-% eines Polyglykollösungsmittels, das gegebenenfalls 0 bis etwa 25 Gew.-% eines alkoholischen Lösungsmittels enthalten kann, gelöst wird. Das Polyglykollösungsmittel kann beispielsweise aus Glycerin, Polyäthylenglykol, Polypropylenglykol, Butylenglykol und dergleichen bestehen. Das gegebenenfalls zugesetzte alkoholische Lösungsmittel kann beispielsweise aus Isopropanol, Äthanol und dergleichen bestehen. Vorzugsweise besteht das Lösungsmittel für das Steroid aus einer Mischung aus etwa j55 % Propylenglykol und etwa I5 % Äthanol. Zu dem Polyglykol/ Alkohol-Lösungsmittelgemisch wird Hydroxypropylcellulose oder vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose zugesetzt. Der das Steroid enthaltenden Mischung wird dann eine getrennt zubereitete Lösung des Neomycinsalzes in Wasser einverleibt. Die hierbei erhaltene Suspension wird dann zur Bildung eines klaren Gels mit einem Alkalimetallchloridsalz, z.B. Natriumchlorid, versetzt. Wenn als Neomycinsalz Neomycinhydrochlorid verwendet wird, kann man auf die Zugabe eines Alkalimetallchlorids verzichten. Der p„-Wert der fertigen Zubereitung kann erforderlichenfalls mit Hilfe einer Säure (z.B. HGl) auf 4,0 bis 5 eingestellt werden.

Im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung wird (werden) je nach der Viskosität des Cellulosebestandteils zweckmäßi-

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gerweise etwa 0,5 bis etwa 5,0, vorzugsweise etwa 0, 5 bis etwa 5,0 Gew.-%, Cellulosebestandteil mitverwendet. In typischer Weise werden etwa 1,5 Gew. -% einer Hydroxypropylmethylcellulose einer Viskosität von etwa 8o bis 120 000 Centipoise verwendet.

Das Neomycin wird in der Regel in Sulfatform zum Einsatz gebracht, wobei so viel Neomycinsulfat verwendet wird, daß die Neomycinkonzentration in der fertigen Zubereitung etwa 0,35 Gew.-% beträgt.

Zur Verbesserung der Konsistenz der fertigen Zubereitung kann (können) der Grundlage ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 (PEG 4000), zweckmäßigerweise in einer Menge von 1 bis 2 Gew.-%, oder ein anderes, dem Pharmazeuten bekanntes Versteifungsmittel einverleibt werden.

Wenn eine in der geschilderten Weise hergestellte Zubereitung auf ihre Wirksamkeit hin getestet wird, bleibt nicht nur das Neomycin aktiv, sondern es ist auch das Steroid vollständig verfügbar.

Zur Verhinderung einer Oxidation kann der Zubereitung eine geringe Menge, z.B. 0,1 Gew.-%, eines geeigneten Antioxidationsmittels, z.B. von Natriumbisulfit, einverleibt werden. Weiterhin können in die Zubereitung gegebenenfalls Chelatbildner eingearbeitet werden.

Das erfindungsgemäß erhältliche Gel ist praktisch klar und besitzt eine im wesentlichen gleichmäßige Konsistenz. Es zeichnet sich weiterhin dadurch aus, daß es eigenkonservierende Eigenschaften besitzt. Somit ist es nicht erforderlich, der Zubereitung übliche Konservierungsmittel, wie Parabene, zuzusetzen.

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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher verans chaulichen:

Beispiel 1
Folgende Bestandteile:

% ■ Bestandteile 1000,00 g

0,025 1. ß-Methason-17-benzoat ⁺0,2ό25 0,55 2. Neomycinsulfat (US-Pharmakopoe), nach

VJirkungstest einzustellen oder etwa 5*00 g

3. Hydroxypropylmethylcellulose 15*00 g

4. Propylenglykol (US-Pharraakopoe) 350,00 g

5. Alkohol (US-Pharraakopoe) ⁺⁺l66,67 g

6. Polyathylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 (US-Pharmakopoe) 10,00 g

7. Dinatriumedetat (US-Pharmakopoe) 1,00 g

8. Natriumbisulfit (US-Pharmakopoe) 1,00 g

9. Natriumchlorid (US-Pharmakopoe) körnig 10,00 g

10. Chlorwasserstoffsäure 0,1 η so viel wie

nötig oder etwa 3*00 ml

11. Destilliertes V/asser (US-Pharmakopoe)

so viel wie nötig bis 1000,00 g

⁺ 5 ^iger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten,

⁺⁺ 11 J&Lger Überschuß zum Ausgleich von Verarbeitungsverlusten,

wurden zu einer 0,025 Gew.-% ß-Methason-17-benzoat enthaltenden Zubereitung verarbeitet.

Das Gel wurde durch Auflösen des ß-Methason-17-bensoats
in dem Alkohol und Propylenglykol unter Verwendung eines

geeigneten Mischgeräts gelöst. Zu dem erhaltenen Gel wurde die Hydroxypropylmethylcellulose zugegeben. Dann wurde das Ganze gemischt, bis die Methylcellulose feucht geworden war.

In einem getrennten Gefäß wurde das Neomycinsulfat mit dem Polyäthylenglykol 4-000, dem Dinatriumedetat und Natriumbisulf at sowie etwa 4θΟ g wasser gemischt. Nachdem alles in Lösung gegangen war, wurde die erhaltene Lösung zu der ß-Methason-17-benzoatlösung zugesetzt. Weiterhin wurde das Natriumchlorid in etwa 40 g Wasser gelöst und dem vorher zubereiteten Gemisch einverleibt. Unter Mischen wurde der p„-Wert der Zubereitung mit Chlor-

xl

wasserstoffsäure auf etwa 4,0 bis 5,0 eingestellt, worauf das Ganze mit Wasser auf lOOO g aufgefüllt wurde. Hierbei wurde ein klares Gel mit 0,025 Gew.-% ß-Methason-17-benzoat und 0,35 Gew. -% Neomycin erhalten.

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle des ß-Methason-17-benzoats Fluocinolonacetonid verwendet wurde. Auch hier wurde ein klares Gel erhalten.

Beispiel 3

Die biologische Aktivität des gemäß Beispiel 1 hergestellten Gels wurde mit einer wäßrigen Lösung von Neomycinsulfat verglichen. Das angewandte Testverfahren bestand aus der Agarschalenmethode unter Verwendung von Streptococcus aureus (ATCC 6538p) als TestOrganismus. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten.

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Zubereitung	Zone der Inhibierung (mra) ⁺	Neomycin Base (mog/ml)	Zone der Inhibierung (mm)⁺
Zubereitung von Beispiel 1	8,6	3500	8,0
Placebo	keine Zone	3000	7,ö
		2500	7,4
		2000	7,1
		1000	6,7
		500	5,9
		250	5,2
		125	4,2
		6o	3,0
		30	2,6
		15	2,3
		10	2,1

Durchschnitt aus zwei Versuchen.

Das bei dem Test verwendete Placebo enthielt sämtliche sonstigen Bestandteile mit Ausnahme von Neomycin und ß-Methason-17-benzoat. Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, daß nach der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung das Neomycinsulfat seine antimikrobielle Aktivität behalten hatte. Dies ergibt sich daraus, daß die Zone der Inhibierung in etwa genauso groß war wie die Zone der Inhibierung bei Verwendung einer wäßrigen Neomycinsulfat lösung»

Beispiel 4

Zur Veranschaulichung der klinischen Wirksamkeit der Zubereitung wurde mit 10 normalen Erwachsenen ein Doppelblindversuch durchgeführt. Die zwei mit A und B bezeich-

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neten Zubereitungen wurden willkürlich auf die volaren Seiten der Vorderarme von 10 Patienten appliziert, wobei von jeder Zubereitung bei jedem Patienten drei Applikationen vorgenommen wurden.

Die Arme wurden dann 20 std lang abgedeckt. 1 std und ö std nach Entfernung der Abdeckung wurden dann die betreffenden Stellen begutachtet.

Ein Weißwerden der betreffenden Stellen, d.h. eine Gefäß verengung, wurde als positiv angesehen, d.h. es hatte eine Absorption des Steroids stattgefunden. Die bei dem Doppelblindversuch erreichten Ergebnisse sind folgende:

Gesamtzahl der ^ Applikationen _{1 s}^°^hMerdeg _std

Gel A 30 27) 2γ

Gel B 50 19 24

Zusammenfassung:

Nach 20 std zeigten von den Patienten, denen die Zubereitung A appliziert worden war:

2J eine positive Reaktion 7 eine negative Reaktion

27 eine positive Reaktion 3 eine negative Reaktion.

Nach 20 std zeigten von den Patienten, bei denen die Zube reitung B appliziert worden war:

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19 eine positive Reaktion 11 eine negative Reaktion 24 eine positive Reaktion 6 eine negative Reaktion.

Die Zubereitung A enthielt ß-Methason-17-oenzoat in einer bekannten Gelgrundlage, die Zubereitung B war gemäß Beispiel 1 hergestellt worden.

Die Ergebnisse zeigen klar und deutlich, daß durch den Neom;cinzusatz das Steroid weder inaktiviert noch die Absorption des Steroids gestört worden war.

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Claims

- ίο -

Patentansprüche

(l) Verfahren zur Herstellung einer zur Aufnahme eines topisch aktiven Steroids und eines Neomycinsalzes geeigneten Grundlage, bei welchem das Steroid in einem Alkohol gelöst und die erhaltene Lösung mit einem Cellulosederivat versetzt wird nach Patent

(deutsche Patentanmeldung P 25 04 615.5), dadurch gekennzeichnet, daß man

a) das Steroid in einem Polyglykollösungsmittel löst,

b) die Polyglykollösung mit Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose versetzt,

c) eine wäßrige Neomycinsalzlösung zugibt und

d) so viel Natriumchlorid zusetzt, bis ein klares Gel erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe a) verwendete Polyglykollösungsmittel zusätzlich ein alkoholisches Lösungsmittel enthält.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Steroid ß-Methason-17-benzoat verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) etwa 20 bis etwa 60 Gew.-% Polyglykol, bestehend aus Glycerin, Polyäthylenglykol, Polypropylenglykol und/oder Butylenglykol, gegebenenfalls in Mischung mit etwa 0 bis etwa 25 Gew.-% eines

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alkoholischen Lösungsmittels, bestehend aus Isopropanol und/oder Äthanol, verwendet und daß man in Stufe b) etwa 0,05, vorzugsweise 0,5, bis J5 Gew.-^ einer Hydroxypropylmethylcellulose zusetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,025 Gew.-% ß-Methason-17-benzoat verwendet.
6. Verfahren zur Herstellung einer stabilen ß-Methason-17-benzoat- und Neomycinsulfat-Zubereitung zur topischen Anwendung, bei welchem man 0,025 Gew.-^ ß-Methason-17-benzoat in etwa I5 Gew. -% Äthanol und 35 Gew.-^ Propylenglykol löst, die erhaltene alkoholische Lösung des Steroids mit etwa 1,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose versetzt, in Wasser etwa 0,55 % Neomycinbase in Form von 0,5 Gew.-^ Neomycinsulfat in einer Lösung mit 1 Gew.-% Polyäthylenglykol 4000 und 40 Gew.-% Wasser auflöst und die erhaltene Lösung zu dem in der vorhergehenden Stufe erhaltenen steroidhaltigen Gemisch zusetzt, so viel Natriumchlorid zusetzt, daß das Neomyeinsulfat in dem Gemisch in Lösung geht und schließlich den p^-Wert des erhaltenen Gemischs auf etwa 4,0 bis 5,0 einstellt nach Patent (deutsche Patentanmeldung P 25 04 615.5), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 80 bis etwa 120 000 Centipoise verwendet.
7. Zubereitung, hergestellt nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.

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