RU2549465C2 - Водные прозрачные растворы флуоцинолона ацетонида для лечения ушного воспаления - Google Patents

Водные прозрачные растворы флуоцинолона ацетонида для лечения ушного воспаления Download PDF

Info

Publication number
RU2549465C2
RU2549465C2 RU2012141641/15A RU2012141641A RU2549465C2 RU 2549465 C2 RU2549465 C2 RU 2549465C2 RU 2012141641/15 A RU2012141641/15 A RU 2012141641/15A RU 2012141641 A RU2012141641 A RU 2012141641A RU 2549465 C2 RU2549465 C2 RU 2549465C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sodium
pharmaceutically acceptable
polyoxyethylene
pharmaceutical composition
potassium
Prior art date
Application number
RU2012141641/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012141641A (ru
Inventor
И ПОЛЬ Хауме РУИС
ТОРРЕС Франсиска ИСКИЭРДО
Original Assignee
Лабораториос Салват, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораториос Салват, С.А. filed Critical Лабораториос Салват, С.А.
Publication of RU2012141641A publication Critical patent/RU2012141641A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2549465C2 publication Critical patent/RU2549465C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Предложена фармацевтическая, ушная, стерильная, не содержащая консервантов композиция в форме прозрачного водного раствора, содержащая 0,01-0,025% флуоцинолона ацетонида необязательно в сочетании с 0,1-0,8% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли, неионное поверхностно-активное вещество, регулирующий тоничность агент и повышающий вязкость агент. Композиция полезна для предупреждения и/или лечения ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией, и для введения из упаковок разовой дозы. 14 з.п. ф-лы, 8 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям и способам, включающим флуоцинолона ацетонид в качестве противовоспалительного активного фармацевтического ингредиента, для лечения ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией.
Уровень техники
Флуоцинолона ацетонид представляет собой противовоспалительный кортикостероид, успешно используемый для местного лечения ушного воспаления. Он известен в комбинации с противобактериальным и антисептическим средством для лечением инфекций внешнего или среднего уха (см., например, US 20090111780 А1).
Флуоцинолона ацетонид (6,9-дифтор-16,17-ацетонид кортикостероид) классифицируют как противовоспалительный агент с эффективностью от высокой до средней в зависимости от концентрации и используемого носителя. Группа 9-F повышает глюкокортикоидную активность и предупреждает метаболическое окисление группы 11-ОН (см., например, публикацию T.L. Lemke, D.A. Williams, «Foye's Principles of Medicinal Chemistry», Wolters Kluwer 2007, 6-th ed., p. 902).
Флуоцинолона ацетонид фактически нерастворим в воде. Он действительно является в большей степени нерастворимым, чем другие кортикостероиды (например, дексаметазон или гидрокортизон), которые также используют для аналогичных целей. Ацетонидный (кетальный) остаток в 16,17-положении флуоцинолона обеспечивает эффективность в качестве местного противовоспалительного агента, так как он усиливает липофильность (там же, стр. 895), но в результате снижает растворимость. Фактически ушные капли флуоцинолона ацетонида представляют собой органические растворы (например, ушные масляные капли, продаваемые фирмой Hill Dermaceuticals) или водно-органические суспензии (например, водные суспензионные препараты, описанные в публикации ЕР 1312356 А1). Ушные капли, содержащие флуоцинолона ацетонид и ципрофлоксацин, присутствуют на рынке в форме водно-органической композиции, содержащей консерванты и менее чем 75% воды (например, ушные капли, продаваемые фирмой Salvat в Испании для лечения наружного отита).
Примеры заболеваний, которые влекут за собой ушное воспаление, включают экзематоидный наружный отит, келоиды, гранулезный мирингит, буллезный мирингит или внезапную тугоухость.
Примеры расстройств, которые влекут за собой ушное воспаление, сопровождающееся бактериальной инфекцией, включают диффузный наружный отит («ухо пловца»), локализованный наружный отит (фурункулез), травматические прободения барабанной перепонки, ушной опоясывающий лишай (синдром Рамсея Ханта), средний отит с выпотом (СОВ, OME), также называемый серозным или секреторным средним отитом (ССО, SOM), оторею через тимпаностомические трубки, острый средний отит через тимпаностомические трубки (ОСОТ, АОМТ), острый средний отит (ОСО, АОМ) или хронический гнойный средний отит (ХГСО, CSOM).
В некоторых случаях присутствие в ушных каплях растворителей, отличных от воды, и/или консервантов вызывает определенные побочные эффекты, такие как аллергические реакции или раздражение (см., например, публикацию J. Coloe, M.J. Ziwas, «Allergens in corticosteroid vehicles», Dermatitis, 2008, Vol. 19(1), pp. 38-42). Кроме того, возникло определенное беспокойство по поводу приемлемости использования консервантов, таких как парабены, для местного применения из-за их возможной токсичности (см., например, публикацию P.D. Darbre, P.W. Harvey, «Paraben esters: review of recent studies of endocrine toxicity, absorption, esterase and human exposure, and discussion of potential human health risks», J. Appl. Toxicol., 2008, Vol. 28(5), pp. 561-578). Таким образом, существует насущная потребность в разработке улучшенных фармацевтических композиций с носителями с более высоким содержанием воды для лечения ушного воспаления, особенно в случаях, когда воспаление сопровождается бактериальной инфекцией.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предлагает ушную, фармацевтическую, стерильную, не содержащую консервантов композицию в форме прозрачного водного раствора флуоцинолона ацетонида, которая содержит более чем 90% воды (все в процентах масс./об.) и которая приемлема для введения в виде капель из упаковки разовой дозы (очевидно, хотя и не особенно предпочтительно, также возможно введение из упаковки многократного дозирования).
Закапывание ушной, жидкой, фармацевтической композиции из упаковок разовой дозы имеет много преимуществ. Например, оно обеспечивает введение точной дозы композиции. Другое преимущество состоит в том, что, поскольку каждый раз открывают новую упаковку, введенная композиция всегда стерильна, следовательно, исключает возможность заражения микроорганизмами или выделениями тела. Помимо преимущества более высокой гигиеничности, упаковка разовой дозы также более приятна для применения и манипулирования с ней, чем упаковки многократного дозирования.
Однако, чтобы быть приемлемой для закапывания из упаковок разовой дозы, ушная композиция должна соответствовать определенным требованиям, которые, как оказывается, являются трудными для выполнения в случае сильно нерастворимых активных фармацевтических ингредиентов, таких как флуоцинолона ацетонид. Если, как обычно, стерилизация должна быть проведена путем фильтрования через 0,22-мкм фильтр, композиция должна представлять собой прозрачный раствор, то есть по существу не содержать частиц в суспензии. Помимо этого весьма желательно, чтобы раствор не содержал консервантов, таких как метилпарабен и пропилпарабен.
Заявители установили, что приемлемо использование суммарного количества 0,5-4,0% одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ с величиной гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ, HLB) от 14 до 18 для получения ушной, фармацевтической, стерильной, не содержащей консервантов композиции в форме прозрачного водного раствора (то есть по существу не содержащего частицы в суспензии) 0,01-0,10% флуоцинолона ацетонида. В такой композиции суммарное количество 0,5-4,0% одного или нескольких регулирующих тоничность агентов приемлемо для регулирования тоничности, и суммарное количество 0,05-1,00% одного или нескольких повышающих вязкость агентов приемлемо для регулирования вязкости. Композиция необязательно может включать один или несколько рН-регулирующих агентов, чтобы довести рН до значения от 4,0 до 5,0. Такие наполнители в упомянутых выше количествах также обеспечивает ушную, фармацевтическую, стерильную, не содержащую консервантов композицию в форме прозрачного водного раствора в случае, когда флуоцинолона ацетонид сопровождается 0,1-0,8% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли, причем такая композиция полезна, когда ушное воспаление сопровождается бактериальной инфекцией.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения проявляет ряд преимуществ. Она представляет собой прозрачный водный раствор, по существу не содержащий твердые частицы в суспензии, который может быть стерилизован путем фильтрования без потери активного ингредиента, что влечет за собой хорошую воспроизводимость по дозе. Она также проявляет хорошую стабильность. Это дает возможность иметь стерильную, не содержащую консервантов композицию, которая может быть помещена в одноразовые упаковки разовой дозы для местного применения в форме капель. Кроме того, отсутствие консервантов и неводных растворителей исключает вероятность вредных эффектов, которые могли бы быть вызваны такими соединениями.
Фармацевтически приемлемые примеры неионных поверхностно-активных веществ со значением ГЛБ от 14 до 18 включают, но не ограничиваются ими, производные полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтилен-гидрогенизированные производные касторового масла, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры и блок-сополимеры.
В варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые примеры неионных поверхностно-активных веществ со значением ГЛБ от 14 до 18 выбирают из группы, включающей производные полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, такие как полисорбат 20 (полиоксиэтилен(20)сорбитан монолаурат), полисорбат 40 (полиоксиэтилен(20)сорбитан монопальмитат), полисорбат 60 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моностеарат) и полисорбат 80 (полиоксиэтилен(20)сорбитан моноолеат); полиоксиэтилен-гидрогенизированные производные касторового масла, такие как полиоксиэтилен(60)гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликоль(60)гидрогенизированное касторовое масло и полиоксиэтиленгликоль(40)гидрогенизированное касторовое масло; полиоксиэтиленированные производные жирной кислоты, такие как полиоксиэтилен(20)стеарат, полиоксиэтилен(32)дистеарат, полиоксиэтилен(20)олеат, полиоксиэтилен(32)олеат и полиоксиэтилен(32)диолеат; этоксилаты жирных спиртов, такие как полиоксиэтилен(20)олеиловый спирт, полиоксиэтилен(20)стеариловый спирт и полиоксиэтилен(20)цетеариловый спирт; полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры и блок-сополимеры. В предпочтительном варианте осуществления неионным поверхностно-активным веществом является полисорбат 80.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые регулирующие тоничность агенты выбирают из группы, включающей дектрозу, глицерин, сорбит, маннит, ксилит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, декстран или электролиты, такие как хлорид калия, хлорид натрия, хлорид кальция, фосфат натрия, фосфат калия, бикарбонат натрия, карбонат кальция и лактат натрия. В предпочтительном варианте осуществления регулирующим тоничность агентом является глицерин.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые повышающие вязкость агенты выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, такой как повидон K 25, повидон K 30 и повидон K 90F; поливиниловый спирт, ксантановую камедь, гуаровую камедь, велановую камедь, трагакантовую камедь, камедь цератонии (рожкового дерева), агар, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, полиэтиленгликоль, глицерин, каррагенан, альгинат натрия, альгинат кальция, альгинат пропиленгликоля, гиалуронат натрия, карбомеры и мальтодекстрин. В предпочтительном варианте осуществления повышающим вязкость агентом является поливинилпирролидон, выбранный из повидона K 25, повидона K 30 и повидона K 90F. В особенно предпочтительном варианте осуществления повышающим вязкость агентом является повидон K 90F.
Необязательно могут быть добавлены рН-регулирующие агенты в виде твердых веществ или в виде водных растворов. Фармацевтически приемлемыми примерами рН-регулирующих агентов являются, но не ограничиваются ими, лимонная кислота и ее соли, винная кислота и ее соли, фосфорная кислота и ее соли, угольная кислота и ее соли, молочная кислота и ее соли, уксусная кислота и ее соли, серная кислота и ее соли, борная кислота и ее соли, малеиновая кислота и ее соли, янтарная кислота и ее соли, соляная кислота, азотная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин или их смеси.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые рН-регулирующие агенты выбирают из группы, включающей лимонную кислоту и ее соли, такие как цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция и цитрат лития; винную кислоту и ее соли, такие как тартрат натрия, тартрат калия, тартрат кальция и тартрат лития; фосфорную кислоту и ее соли, такие как дигидрофосфат натрия и моногидрофосфат натрия, фосфат лития, фосфат калия и фосфат кальция; угольную кислоту и ее соли, такие как карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; молочную кислоту и ее соли, такие как лактат натрия, лактат калия и лактат кальция; уксусную кислоту и ее соли, такие как ацетат натрия, ацетат калия и ацетат кальция; серную кислоту и ее соли, такие как сульфат натрия и сульфат калия; борную кислоту и ее соли, такие как борат натрия; малеиновую кислоту и ее соли, такие как малеат лития, малеат натрия, малеат калия и малеат кальция; янтарную кислоту и ее соли, такие как сукцинат лития, сукцинат натрия, сукцинат калия и сукцинат кальция; соляную кислоту, азотную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин или их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит следующие ингредиенты: 0,02-0,03% флуоцинолона ацетонида необязательно в сочетании с 0,2-0,4% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли; 2-3% полисорбата 80; 2-3% глицерина; 0,1-0,3% повидона K 90F; необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых рН-регулирующих агентов в количестве, сколько потребуется, чтобы установить рН 4,0-5,0; и воду. В предпочтительном варианте композиция содержит исключительно упомянутые выше ингредиенты.
В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция имеет следующий состав: 0,025% флуоцинолона ацетонида; 2,5% полисорбата 80; 2,4% глицерина; 0,2% повидона K 90F; лактат натрия, сколько потребуется, для установления рН 4,0-5,0 и воду, сколько потребуется до 100%.
В особенно предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция имеет следующий состав: 0,025% флуоцинолона ацетонида; 0,349% ципрофлоксацина-HCl; 2,5% полисорбата 80; 2,4% глицерина; 0,2% повидона K 90F; и воду, сколько потребуется до 100%.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическую композицию стерилизуют и помещают в одноразовую упаковку разовой дозы для местного применения в форме капель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу предупреждения и/или лечения индивидуума, страдающего ушным воспалением, необязательно сопровождающимся бактериальной инфекцией, включающему местное введение индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.
В частности, ушная инфекция представляет собой экзематоидный наружный отит, келоид, гранулезный мирингит, буллезный мирингит или внезапную тугоухость.
В частности, ушное воспаление, сопровождающееся бактериальной инфекцией, представляет собой диффузный наружный отит («ухо пловца»), локализованный наружный отит (фурункулез), травматические прободения барабанной перепонки, ушной опоясывающий лишай (синдром Рамсея Ханта), средний отит с выпотом ((СОВ, OME), также называемый серозным или секреторным средним отитом (ССО, SOM)), оторею через тимпаностомические трубки, острый средний отит через тимпаностомические трубки (ОСОТ, АОМТ), острый средний отит (ОСО, АОМ) или хронический гнойный средний отит (ХГСО, CSOM).
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, описанной выше, для ее применения в качестве медикамента. В частности, применение композиции состоит в предупреждении и/или лечении ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией.
Другим аспектом изобретения является применение фармацевтической композиции, описанной выше, для получения медикамента для предупреждения и/или лечения ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией.
Другим аспектом изобретения является способ предупреждения и/или лечения индивидуума, страдающего ушным воспалением, необязательно сопровождающимся бактериальной инфекцией, включающий местное введение индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.
В одном варианте осуществления ушное воспаление представляет собой экзематоидный наружный отит, келоиды, гранулезный мирингит, буллезный мирингит или внезапную тугоухость.
В другом варианте осуществления ушное воспаление, сопровождающееся бактериальной инфекцией, представляет собой диффузный наружный отит, локализованный наружный отит, травматические прободения барабанной перепонки, ушной опоясывающий лишай, средний отит с выпотом, оторею через тимпаностомические трубки, острый средний отит через тимпаностомические трубки, острый средний отит или хронический гнойный средний отит.
По всему описанию и в формуле изобретения определение «содержит» и варианты этого слова, такие как «содержащий», как подразумевается, не исключает другие технические признаки, вспомогательные вещества или компоненты.
Дополнительные объекты, преимущества и признаки изобретения будут очевидны для специалиста в данной области техники при рассмотрении описания или могут быть изучены при реализации изобретения.
Примеры
Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
Пример 1: Водный раствор, содержащий флуоцинолон
Ингредиенты Количество (масс./об.)
Флуоцинолона ацетонид 0,025%
Полисорбат 80 2,500%
Повидон K90F 0,200%
Глицерин 2,400%
Молочная кислота/NaOH По потребности до рН 4,0-5,0
Вода По потребности до 100%
Пример 2: Водный раствор, содержащий флуоцинолон + ципрофлоксацин
Ингредиенты Количество
Флуоцинолона ацетонид 0,025%
Ципрофлоксацин-HCl 0,349%
Полисорбат 80 2,500%
Повидон K90F 0,200%
Глицерин 2,400%
Вода По потребности до 100%
Пример 3: Водный раствор, содержащий флуоцинолон
Ингредиенты Количество
Флуоцинолона ацетонид 0,025%
ПЭГ(60)гидрогенизированное касторовое масло 2,500%
Повидон K90F 0,200%
Глицерин 2,400%
Молочная кислота/NaOH По потребности до рН 4,0-5,0
Вода По потребности до 100%
Пример 4: Водный раствор, содержащий флуоцинолон + ципрофлоксацин
Ингредиенты Количество
Флуоцинолона ацетонид 0,025%
Ципрофлоксацин-HCl 0,349%
Полисорбат 20 2,500%
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 0,500%
Глицерин 2,400%
Молочная кислота/NaOH По потребности до рН 4,0-5,0
Вода По потребности до 100%
Пример 5: Водный раствор, содержащий флуоцинолон
Ингредиенты Количество
Флуоцинолона ацетонид 0,025%
Ceteareth-20 2,500%
Повидон K90F 0,200%
Глицерин 1,000%
Хлорид натрия 0,500%
Молочная кислота/NaOH По потребности до рН 4,0-5,0
Вода По потребности до 100%
Пример 6: Отсутствие твердых частиц в суспензии
Концентрации активного ингредиента в двух партиях фармацевтической композиции, содержащей флуоцинолона ацетонид и ципрофлоксацин, измеряют до и после фильтрования, чтобы подтвердить отсутствие частиц активного ингредиента в суспензии, которые могли бы остаться в 0,22-мкм фильтре, приводя к потере активного ингредиента.
Партия 1
Активный ингредиент До фильтрования После фильтрования
  Концентрация % от теоретического Концентрация % от теоретического
Ципрофлоксацин-HCl 0,342% 98,0% 0,341% 97,7%
Флуоцинолона ацетонид 0,025% 100,0% 0,025% 100,0%
Партия 2
Активный ингредиент До фильтрования После фильтрования
  Концентрация % от теоретического Концентрация % от теоретического
Ципрофлоксацин-HCl 0,342% 98,0% 0,342% 98,0%
Флуоцинолона ацетонид 0,025% 100,0% 0,025% 100,0%
Пример 7: Отсутствие твердых частиц в суспензии
Проводят определения динамического рассеяния света фармацевтической композицией, содержащей флуоцинолона ацетонид и ципрофлоксацин, до и после фильтрования, чтобы подтвердить отсутствие частиц активного ингредиента в суспензии, которые могли бы остаться в 0,22-мкм фильтре, приводя к потере активного ингредиента.
До фильтрования После фильтрования
ZAve (нм) Индекс полидисперсности ZAve (нм) Индекс полидисперсности
11,933 0,177 11,326 0,184
Пример 8: Отсутствие твердых частиц в суспензии
Проводят определения динамического рассеяния света фармацевтической композицией, содержащей флуоцинолона ацетонид, до фильтрования, чтобы подтвердить отсутствие частиц активного ингредиента в суспензии, которые могли бы остаться в 0,22 мкм фильтре, приводя к потере активного ингредиента.
До фильтрования
ZAve (нм) Индекс полидисперсности
9,276 0,152

Claims (15)

1. Фармацевтическая, ушная, стерильная, не содержащая консервантов композиция в форме прозрачного водного раствора, содержащая следующие ингредиенты, в процентах мас./об.:
(i) 0,01-0,025% флуоцинолона ацетонида, необязательно с 0,1-0,8% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) суммарно 2,0-4,0% одного или нескольких фармацевтически приемлемых неионных поверхностно-активных веществ с величиной гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) от 14 до 18, выбранных из группы, состоящей из полиоксиэтилен-сорбитанов, полиоксиэтиленгликоль гидрогенизированного касторового масла, этоксилатов жирных спиртов и производных полиоксиэтиленовой жирной кислоты;
(iii) суммарно 0,5-4,0% одного или нескольких фармацевтически приемлемых регулирующих тоничность агентов;
(iv) суммарно 0,05-1,00% одного или нескольких фармацевтически приемлемых повышающих вязкость агентов;
(v) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых рН-регулирующих агентов в количестве, необходимом для установления рН 4,0-5,0; и
(vi) воду.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где один или несколько фармацевтически приемлемых неионных поверхностно-активных веществ выбирают из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полиоксиэтилен(60)гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликоль(60)гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликоль(40)гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтилен(20)стеарат, полиоксиэтилен(32)дистеарат, полиоксиэтилен(20)олеат, полиоксиэтилен(32)олеат, полиоксиэтилен(32)диолеат, полиоксиэтилен(20)олеиловый спирт, полиоксиэтилен(20)стеариловый спирт, полиоксиэтилен(20)цетеариловый спирт и их смеси.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где один или несколько фармацевтически приемлемых регулирующих тоничность агентов выбирают из группы, включающей декстрозу, глицерин, сорбит, маннит, ксилит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, декстран, хлорид калия, хлорид натрия, хлорид кальция, фосфат натрия, фосфат калия, бикарбонат натрия, карбонат кальция, лактат натрия и их смеси.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где фармацевтически приемлемым, регулирующим тоничность агентом является глицерин.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где один или несколько фармацевтически приемлемых повышающих вязкость агентов выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, ксантановую камедь, гуаровую камедь, велановую камедь, трагакантовую камедь, камедь цератонии (рожкового дерева), агар, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, полиэтиленгликоль, глицерин, каррагенан, альгинат натрия, альгинат калия, альгинат пропиленгликоля, гиалуронат натрия, карбомеры, мальтодекстрин и их смеси.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где один или несколько фармацевтически приемлемых повышающих вязкость агентов выбирают из группы, включающей повидон K 25, повидон K 30, повидон K 90F и их смеси.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где фармацевтически приемлемым повышающим вязкость агентом является повидон K 90F.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, где один или несколько фармацевтически приемлемых рН-регулирующих агентов выбирают из группы, включающей лимонную кислоту, цитрат натрия, цитрат калия, цитрат кальция, цитрат лития, винную кислоту, тартрат натрия, тартрат калия, тартрат кальция, тартрат лития, фосфорную кислоту, дигидрофосфат натрия, моногидрофосфат натрия, фосфат лития, фосфат калия, фосфат кальция, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, молочную кислоту, лактат натрия, лактат калия, лактат кальция, уксусную кислоту, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, серную кислоту, сульфат натрия, сульфат калия, борную кислоту, борат натрия, малеиновую кислоту, малеат лития, малеат натрия, малеат калия, малеат кальция, янтарную кислоту, сукцинат лития, сукцинат натрия, сукцинат калия, сукцинат кальция, соляную кислоту, азотную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин, диизопропаноламин и их смеси.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, где проценты мас./об. имеют следующие значения:
(i) 0,02-0,03% флуоцинолона ацетонида, необязательно в сочетании с 0,2-0,4% ципрофлоксацина или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) 2-3% полисорбата 80;
(iii) 2-3% глицерина;
(iv) 0,1-0,3 повидон K 90F;
(v) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых рН-регулирующих агентов в количестве, необходимом для установления рН 4,0-5,0; и
(vi) воду.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, где фармацевтическую композицию стерилизуют и помещают в одноразовые упаковки разовой дозы для местного применения в форме капель.
12. Фармацевтическая композиция по п.1 для применения в качестве медикамента.
13. Фармацевтическая композиция по п.12 для применения при предупреждении и/или лечении ушного воспаления, необязательно сопровождающегося бактериальной инфекцией.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где ушное воспаление представляет собой экзематоидный наружный отит, келоиды, гранулезный мирингит, буллезный мирингит или внезапную тугоухость.
15. Фармацевтическая композиция по п.13, где ушное воспаление, сопровождающееся бактериальной инфекцией, представляет собой диффузный наружный отит, локализованный наружный отит, травматические прободения барабанной перепонки, ушной опоясывающий лишай, средний отит с выпотом, оторею через тимпаностомические трубки, острый средний отит с тимпаностомическими трубками, острый средний отит или хронический гнойный средний отит.
RU2012141641/15A 2010-03-01 2011-02-28 Водные прозрачные растворы флуоцинолона ацетонида для лечения ушного воспаления RU2549465C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10155005.1 2010-03-01
EP10155005A EP2366408B1 (en) 2010-03-01 2010-03-01 Aqueous clear solutions of fluocinolone acetonide for treatment of otic inflammation
PCT/EP2011/052939 WO2011107436A2 (en) 2010-03-01 2011-02-28 Aqueous clear solutions of fluocinolone acetonide for treatment of otic inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012141641A RU2012141641A (ru) 2014-04-10
RU2549465C2 true RU2549465C2 (ru) 2015-04-27

Family

ID=42668238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012141641/15A RU2549465C2 (ru) 2010-03-01 2011-02-28 Водные прозрачные растворы флуоцинолона ацетонида для лечения ушного воспаления

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8932610B2 (ru)
EP (1) EP2366408B1 (ru)
JP (1) JP5744922B2 (ru)
KR (1) KR101777157B1 (ru)
CN (1) CN102811741B (ru)
AR (1) AR080368A1 (ru)
AU (1) AU2011223095B2 (ru)
BR (1) BR112012021638B1 (ru)
CA (1) CA2790652C (ru)
DK (1) DK2366408T3 (ru)
ES (1) ES2391721T3 (ru)
HK (1) HK1162145A1 (ru)
MX (1) MX2012010009A (ru)
PL (1) PL2366408T3 (ru)
RU (1) RU2549465C2 (ru)
WO (1) WO2011107436A2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2604413C1 (ru) * 2015-06-17 2016-12-10 Марина Николаевна Вольгова Способ лечения хронического аллергического наружного отита
WO2016208742A1 (ja) * 2015-06-25 2016-12-29 参天製薬株式会社 注射剤
JP6255134B1 (ja) * 2016-11-02 2017-12-27 ヴェローチェ・バイオファーマ・エルエルシー 耳炎の治療のための組成物および方法
KR102094228B1 (ko) 2017-12-18 2020-03-27 경희대학교 산학협력단 운카리아 린초필라 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 조성물
KR102075694B1 (ko) 2017-12-18 2020-02-10 경희대학교 산학협력단 시지지움 큐미니 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 조성물
KR102007096B1 (ko) 2017-12-18 2019-08-02 경희대학교 산학협력단 비스쿰 오발리포리움 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 조성물
KR102030123B1 (ko) 2018-05-31 2019-10-08 경희대학교 산학협력단 난청의 예방 또는 치료용 조성물
KR102131044B1 (ko) 2018-05-31 2020-07-08 경희대학교 산학협력단 난청의 예방 또는 치료용 조성물
KR102035845B1 (ko) 2018-05-31 2019-10-23 경희대학교 산학협력단 난청의 예방 또는 치료용 조성물
CN109260152A (zh) * 2018-11-13 2019-01-25 禹州市中医院 一种盐酸洛美沙星滴耳液
CN112022805A (zh) * 2020-10-20 2020-12-04 内蒙古盛唐国际蒙医药研究院有限公司 一种高稳定性复方醋酸氟轻松酊及其制备方法
KR20220091176A (ko) 2020-12-23 2022-06-30 (주)인비보텍 난청의 예방 또는 치료용 조성물
KR20220091177A (ko) 2020-12-23 2022-06-30 (주)인비보텍 난청의 예방 또는 치료용 조성물
US11672798B2 (en) 2021-06-03 2023-06-13 Laboratorios Salvat, S.A. Ciprofloxacin ophthalmic topical composition for treating ocular disease

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1013180A (en) * 1962-10-30 1965-12-15 Ici Ltd Steroid compositions
GB1133800A (en) * 1966-11-10 1968-11-20 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
GB1411432A (en) * 1972-01-10 1975-10-22 Medisan Ab Skin treating compositions
DE2515594A1 (de) * 1974-04-11 1975-10-30 Warner Lambert Co Verfahren zur herstellung einer grundlage fuer topisch aktive steroide
EP0995435A1 (en) * 1997-05-14 2000-04-26 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous suspension preparations with excellent redispersibility
RU2319508C2 (ru) * 2003-07-31 2008-03-20 ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН КОМПАНИ ЭлЭлСи Диспергируемый препарат противовоспалительного агента

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3326808A (en) * 1965-08-25 1967-06-20 Pfizer & Co C Antiseptic detergent composition
US4013792A (en) * 1974-04-11 1977-03-22 Warner-Lambert Company Process for the production of base for topical steroids
US3934013A (en) 1975-02-21 1976-01-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pharmaceutical composition
DE3704907A1 (de) 1987-02-17 1988-08-25 Bayer Ag Topisch anwendbare zubereitungen von gyrase-inhibitoren in kombination mit kortikosteroiden
AU4201189A (en) 1988-08-26 1990-03-23 Alcon Laboratories, Inc. Combination of quinolone antibiotics and steroids for topical ophthalmic use
US5897858A (en) * 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
PT782448E (pt) 1995-06-06 2002-07-31 Bayer Ag Formulacoes oticas antibacterianas nao ototoxicas nao sensibilizantes nao irritantes
ES2106680B1 (es) 1995-08-03 1998-07-01 Vita Invest Sa Composiciones acuosas conteniendo ciprofloxacino y utilizacion y procedimiento correspondientes.
US5997518A (en) * 1998-01-14 1999-12-07 Laibovitz; Robert A. Apparatus and method for delivery of small volumes of liquid
US5990100A (en) * 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
JP2002513750A (ja) 1998-05-07 2002-05-14 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 溶媒／助溶剤を含まないマイクロエマルジョン及びエマルジョンプレ濃縮物のドラッグデリバリーシステム
US6241969B1 (en) * 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
TR200200737T2 (tr) 1999-09-24 2002-08-21 Alcon, Inc. Siproflaksasin ve deksametazon içeren lokal süspansiyon formülasyonları
US6235722B1 (en) * 1999-09-24 2001-05-22 Balakrishnan Jayapathy Pharmacological preparation
US20010049366A1 (en) * 2000-02-09 2001-12-06 Alcon Universal Ltd. Topical solution formulations containing an antibiotic and a corticosteroid
US20030195179A1 (en) * 2000-08-25 2003-10-16 Shirou Sawa Aqueous suspension preparations
US20040097592A1 (en) * 2000-09-13 2004-05-20 Kenji Morishima Eye drops
JP2006510657A (ja) * 2002-12-06 2006-03-30 アライバ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 中耳炎の処置のための方法および組成物
DE10347994A1 (de) * 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
GB0413954D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Altunkaya Ali Compositions for topical treatment
US20090111780A1 (en) 2007-10-31 2009-04-30 Everett Laboratories, Inc. Compositions and methods for treatment of ear canal infection and inflammation
WO2010011466A2 (en) * 2008-06-27 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release cns modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8318817B2 (en) * 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1013180A (en) * 1962-10-30 1965-12-15 Ici Ltd Steroid compositions
GB1133800A (en) * 1966-11-10 1968-11-20 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
GB1411432A (en) * 1972-01-10 1975-10-22 Medisan Ab Skin treating compositions
DE2515594A1 (de) * 1974-04-11 1975-10-30 Warner Lambert Co Verfahren zur herstellung einer grundlage fuer topisch aktive steroide
EP0995435A1 (en) * 1997-05-14 2000-04-26 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous suspension preparations with excellent redispersibility
RU2319508C2 (ru) * 2003-07-31 2008-03-20 ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН КОМПАНИ ЭлЭлСи Диспергируемый препарат противовоспалительного агента

Also Published As

Publication number Publication date
JP5744922B2 (ja) 2015-07-08
PL2366408T3 (pl) 2013-01-31
CA2790652A1 (en) 2011-09-09
AR080368A1 (es) 2012-04-04
BR112012021638A2 (pt) 2017-08-08
CA2790652C (en) 2016-11-08
RU2012141641A (ru) 2014-04-10
DK2366408T3 (da) 2012-10-22
EP2366408B1 (en) 2012-07-18
EP2366408A1 (en) 2011-09-21
BR112012021638B1 (pt) 2020-10-27
WO2011107436A3 (en) 2011-11-10
KR20130026430A (ko) 2013-03-13
KR101777157B1 (ko) 2017-09-26
AU2011223095B2 (en) 2015-09-17
CN102811741A (zh) 2012-12-05
AU2011223095A1 (en) 2012-08-16
US8932610B2 (en) 2015-01-13
JP2013521245A (ja) 2013-06-10
HK1162145A1 (en) 2012-08-24
US20110212932A1 (en) 2011-09-01
WO2011107436A2 (en) 2011-09-09
ES2391721T3 (es) 2012-11-29
CN102811741B (zh) 2015-05-13
MX2012010009A (es) 2012-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2549465C2 (ru) Водные прозрачные растворы флуоцинолона ацетонида для лечения ушного воспаления
US5965549A (en) Ciprofloxacin-hydrocortisone suspension
EP2785328B1 (en) Novel slow-releasing ophthalmic compositions comprising povidone iodine
US20140363511A1 (en) Method of treating middle ear infections
CN102448496B (zh) 含碘和类固醇的药物组合物及其用于治疗鼻炎疾病的用途
US20080318918A1 (en) Methods for Treatment and Prevention of Otitis Media Using Nonionic Surfactants to Facilitate Transmembrane Drug Delivery into the Middle Ear
US7378082B1 (en) Method for treating allergic rhinitis without adverse effects
ES2860098T3 (es) Composición para la aplicación nasal
EP2886130A1 (en) Ophthalmic pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
US20040126414A1 (en) Methods and compositions for treating and preventing ear infections
EA012975B1 (ru) Фотостабильная фармацевтическая композиция, содержащая бривудин, для лечения герпетического кератита
JP5013735B2 (ja) 眼粘膜適用製剤
WO2019154895A1 (en) Gel formulation for preventing or treating hearing loss
JP5499535B2 (ja) 眼科用組成物及びなみだ目改善剤
US20230105599A1 (en) Aqueous Formulations Containing Povidone Iodine for Effective Treatment and Prevention of Virus Infections
CN101757622A (zh) 一种眼部抗炎的药物组合物
RU2398587C2 (ru) Композиция
CN109806224B (zh) 一种奥洛他定组合物及其制备方法
US20240325295A1 (en) Aqueous bumetanide-containing liquid
WO2022035388A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising azelastine and relevant excipients
MX2014003546A (es) Composicion farmaceutica de dosis fija que comprende mometasona y azelastina.