JP6255134B1 - 耳炎の治療のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は外耳炎または中耳炎を含む耳感染症を治療するための組成物および方法に関し、該組成物はポビドンヨードおよびジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、並びに任意にゲル化剤を含む。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年７月１８日出願の係属中の米国特許出願第１５／２１３，２８９号の一部継続出願であり、当該係属中の米国特許出願は、２０１２年５月８日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３６９４２号からの米国特許法第３７１条に基づく国内移行出願として出願され、かつ２０１６年８月９日に米国特許第９，４０８，８６７号として発行された米国特許出願第１４／１１６，３６０号の継続出願である。前記の米国特許出願はいずれも、２０１１年５月１１日出願の米国特許仮出願第６１／５１８，７０９号、２０１１年５月１１日出願の米国特許仮出願第６１／５１８，６８９号、２０１１年５月１１日出願の米国特許仮出願第６１／５１８，６９０号、２０１１年５月１６日出願の米国特許仮出願第６１／４５７，６９９号、２０１１年９月１９日出願の米国特許仮出願第６１／６２７，１４８号、及び２０１２年２月１７日出願の米国特許仮出願第６１／６００，２６８号の利益を主張するものである。なお前述の出願はいずれもその全体が参照により本明細書で援用される。
本出願は、２０１６年７月１８日出願の係属中の米国特許出願第１５／２１３，２８９号の一部継続出願であり、当該係属中の米国特許出願は、２０１２年５月８日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３６９４２号からの米国特許法第３７１条に基づく国内移行出願として出願され、かつ２０１６年８月９日に米国特許第９，４０８，８６７号として発行された米国特許出願第１４／１１６，３６０号の継続出願である。前記の米国特許出願はいずれも、２０１１年５月１１日出願の米国特許仮出願第６１／５１８，７０９号、２０１１年５月１１日出願の米国特許仮出願第６１／５１８，６８９号、２０１１年５月１１日出願の米国特許仮出願第６１／５１８，６９０号、２０１１年５月１６日出願の米国特許仮出願第６１／４５７，６９９号、２０１１年９月１９日出願の米国特許仮出願第６１／６２７，１４８号、及び２０１２年２月１７日出願の米国特許仮出願第６１／６００，２６８号の利益を主張するものである。なお前述の出願はいずれもその全体が参照により本明細書で援用される。
[0001] 数百万の患者が外耳(外耳炎)または中耳(中耳炎)を問わず外耳道の感染症または炎症に罹っている。本発明の主たる目的に対して、これらの病気はまとめて「耳炎」として表される。耳炎は急性または慢性であってもよいし、浸出を示すものであってもよい。
[0002] 外耳道の細菌、真菌/酵母、およびウイルス感染に対する現在の治療は感染症の一部の病原体のみを治療するもので、効果がないことがある。現在の治療の多くは、ステロイドや他の潜在的な有害成分等の望ましくない成分を使用している。
[0003] 例えば、米国特許出願、公開番号２００９／０２６３３４５；２０１２／０００３１７４；および２０１３／００８９５１０はＰＶＰ−Ｉおよびステロイドを用いた耳炎の治療を開示している。これらの公開特許によれば外耳炎(外耳感染症)は外耳および外耳道の炎症である。それはヒトの耳痛の共通の原因であり、ならびに犬、猫、および他の哺乳類に共通の問題である。それは多くの他の種でも生じる。この障害は外耳道の皮膚の炎症を含む。この炎症は活性のある真菌性、ウイルス性または細菌性の生物によって引き起こされることがある。外耳道の皮膚はしばしば腫れて、痛みを伴い、圧痛があることがある。中耳炎(中耳感染症)はエウスタキー管を含む鼓膜と内耳の間の部分に生じる。中耳炎は子供に極めてよくみられ、幼児では平均して年に２〜３回症状がみられ、ほとんど常にウイルス性の上気道感染症(ＵＲＩ：upper respiratory infection)を、ほとんどの場合通常の風邪を伴う。多くの通常の風邪の症状を引き起こすライノウイルスおよびアデノウイルスは内耳の腫れやうっ血を引き起こし、中耳構造を永続的に損傷することがある。中耳炎はまた多くの種類のバクテリアや他のウイルスによって引き起こされる。さらに、耳感染症は(特に子供では)抗生物質耐性菌や抗生物質耐性微生物のために従来の抗生物質による治療が難しくなっている多くの疾患の一つである。中耳炎の多くの症例は、例えば、いくつかの主な病原体、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、または緑膿菌の一つによって引き起こされる。
[0004] 従って、従来の抗生物質またはステロイドを含む組成物の使用から生じ得る抗生物質耐性、ステロイドの潜在的な有害の副作用などの既知の欠点の観点から、従来の抗生物質またはステロイドを使用しないでこれらの疾患を予防し、対処するための新しいアプローチを開発する緊急の必要性がある。
[0005] Capriottiらによる最近の発見には、活性成分としてポビドンヨード(ＰＶＰ−Ｉ)等のヨードフォア、および活性成分のための浸透促進剤としてジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を含む組成物が開示されている。これらの組成物は皮膚や爪の真菌感染症の治療に有用であることが示されている。米国公開番号ＵＳ２０１４／０２０５５５９(Capriotti ‘559)を参照のこと。当該特許は参照により全体が本明細書に包含される。ＰＶＰ−Ｉは、ウイルス種、真菌種、細菌種、ならびにニキビダニに対する広い活性スペクトルを持った消毒薬であることがよく知られており、細菌抵抗性、真菌性抵抗性またはウイルス抵抗性は知られていない。ＰＶＰ−Ｉは、バイオフィルムの形成を阻害し、かつ既に形成されているバイオフィルムを除去することも分かっている。
[0006] ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの各種有機溶媒は薬の経皮吸収を高めることが知られている。にもかかわらず、ＤＭＳＯは小分子すなわち低分子量(ＬＭＷ：low molecular weight)の化合物または医薬品の浸透は促進するが、ポリマーなどの約１０，０００ダルトンより大きい高分子量(ＨＭＷ：high molecular weight)化合物の浸透は促進しないと薬学分野では長い間受け入れられてきた。
[0007] 米国特許公開番号２００９／０２６３３４５；２０１２／０００３１７４；および２０１３／００８９５１０はステロイドを含まない組成物については記述しておらず、本明細書に記述され請求されているような、ＰＶＰ−ＩおよびＤＭＳＯを含む組成物の耳炎の治療に対する利点については認識も考慮もされていない。
[0008] 本発明の組成物は、外耳道でのウイルス感染症、真菌または酵母感染症、細菌感染症、またはアメーバ感染症またはアメーバの侵入を治療するための方法において有用となり得る。
[0009] 本発明の局所組成物はポビドンヨード(ＰＶＰ−Ｉ)約０．１％から約１０％、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）約３０％から約９９％を含む。本発明の局所用ゲル組成物はポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）約０．１％から約１０％、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）約３０％から約９９％、およびゲル化剤約１％から約１０％を含む。本発明の局所用ゲル組成物は、液状組成物（実質的にゲル化剤を含まず、ポビドンヨード約０．１％から約１０％、およびＤＭＳＯ約３０％から約９９％を含む）と比較して、耳炎の治療において予期しない高い効能を示すことができる。本発明の局所用ゲル組成物は、水性の成分または無水の成分の存在下、室温で予期しない高い安定性を有する。
[0010] 好ましい組成物は約０．２５％から約０．３５％のＰＶＰ−Ｉを含み、別の好ましい組成物はＰＶＰ−Ｉを０．２５％から約０．５％含み、別の組成物は１％から約５％のＰＶＰ−Ｉを含む。さらに好ましい組成物は約１％ＰＶＰ−Ｉから約２％ＰＶＰ−Ｉを含んでもよい。Ｋ３０グレードのポビドンを用いたＰＶＰ−Ｉが、本組成物での使用には好ましい。
[0011] 好ましい組成物は約３０％から約７０％のＤＭＳＯを含む。より好ましい組成物は約４０％から約４９％ＤＭＳＯを含んでもよく、さらに好ましくは、約４４％ＤＭＳＯを含んでもよい。
[0012] 好ましい組成物は約０．５％から約５％ゲルの化剤を含む。より好ましい組成物は約１−２％のゲル化剤を含んでもよい。試験用に調製されている特に有用な組成物は、２％ＰＶＰ−Ｉ；４４％ＤＭＳＯ；２％ヒドロキシエチルセルロース；および５２％水性溶媒を含む。好ましい水性溶媒は水または等張緩衝液である。
[0013] 本発明の組成物は当業者に知られているように、ゲル化剤を含んでもよい。ゲル化剤は、ガム、寒天、カラギーナン、ワセリン、またはセルロースポリマー等から選択してもよい。ゲル化剤として好ましいセルロースポリマーの一つはヒドロキシエチルセルロースである。別のセルロースポリマーゲル化剤はヒドロキシメチルセルロースである。
[0014] 本発明の組成物は好ましくは１０，０００より大きい平均分子量のポビドンヨード、すなわちＰＶＰ−Ｉを含む。より好ましくは、本発明の組成物は平均分子量約２０，０００から約１，０００，０００のＰＶＰ−Ｉを含む。一つの好ましい実施態様は平均分子量約３０，０００から約６０，０００、またはそれ以上の平均分子量のＰＶＰ−Ｉを含む。ＰＶＰ−Ｉ成分のそれぞれは本明細書中で「高分子量ＰＶＰ−Ｉ」、または「ＨＭＷ ＰＶＰ−Ｉ」と呼ばれる。
[0015] 本発明による別の実施態様の組成物は約０．１％から約１０％ポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）；約３０％から約９９％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；および約１％から約１０％ゲル化剤を含む安定な、局所用耳用ゲル製剤であり、ここで組成物中の各成分は耳に許容で、かつ耳用ゲル組成物は実質的にゲル化剤を含まず約０．１％から約１０％のポビドンヨードおよび約３０％から約９９％のＤＭＳＯを含む液状組成物と比較して、外耳道、特に外耳または中耳の感染病の治療において、高い効能を示す。
[0016] 好ましい耳用ゲル組成物は約０．２５％から約２．５５％のＰＶＰ−Ｉを含む。より好ましい耳用ゲル組成物は約１％から約３％のＰＶＰ−Ｉを含み、最も好ましい耳用ゲル組成物は約１％のＰＶＰ−Ｉを含む。
[0017] 本発明の組成物は好ましくは１０，０００より大きい平均分子量のポビドンヨード、すなわちＰＶＰ−Ｉを含む。より好ましくは、本発明の組成物は平均分子量約２０，０００から約１，０００，０００のＰＶＰ−Ｉを含む。一つの好ましい実施態様は高分子量（ＨＭＷ）ＰＶＰ−Ｉを含む。
[0018] 好ましい耳用ゲル組成物は約３０％から約７０％のＤＭＳＯを含む。より好ましい耳用ゲル組成物は約４０％から約４９％のＤＭＳＯを、さらにより好ましくは、約４４％のＤＭＳＯを含んでもよい。
[0019] 好ましい耳用ゲル組成物は約２％から約５％のゲル化剤を含む。より好ましい耳用ゲル組成物は約４％のゲル化剤を含んでもよい。目または瞼の感染症治療に用いるために調製されている特に有用なゲル組成物は、１％ＰＶＰ−Ｉ；４４％ＤＭＳＯ；２％ヒドロキシエチルセルロース；および５３％水性溶媒を含む。好ましい水性溶媒は水である。
[0020] 本発明の耳用ゲル組成物は当業者に知られているようにゲル化剤を含んでもよい。ゲル化剤は、ガム、寒天、カラギーナン、ワセリン、またはセルロースポリマー等から選択してもよい。ゲル化剤として有用な好ましいセルロースポリマーの一つはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である。別のセルロースポリマーゲル化剤はヒドロキシメチルセルロースである。一態様ではステロイドを含まない耳炎治療用組成物が本明細書に開示されている。この組成物はヨードフォア、例えばポビドンヨード（一般に「ＰＶＰ−Ｉ」と略される）、およびジメチルスルホキシド（一般に「ＤＭＳＯ」と略される）を含み、ここで組成物は外耳感染症または中耳感染症を治療するために上皮で覆われた外耳道に浸透可能であり、または鼓膜に浸透可能である。
[0021] 一態様では、耳炎の治療のための本明細書に開示されている組成物は、実質的に無水である。一態様では、該組成物は無水である。
[0022] 一態様では、耳炎の治療のための本明細書に開示されている組成物は、約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰ−Ｉを含む。一態様では、ＰＶＰ−Ｉは、約０．０５％〜約１０％、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約２．５％および約０．５％〜約１％（ｗ／ｗ）からなる群から選択される範囲で存在する。一態様では、ＰＶＰ−Ｉは、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約１．０％、約１．２５％、約１．５％、約２．０％、約２．５％および約５％（ｗ／ｗ）からなる群から選択される範囲で存在する。一態様では、ＰＶＰ−Ｉは、約１％（ｗ／ｗ）で存在する。
[0022] 一態様では、耳炎の治療のための本明細書に開示されている組成物は、約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰ−Ｉを含む。一態様では、ＰＶＰ−Ｉは、約０．０５％〜約１０％、約０．１％〜約５％、約０．２％〜約２．５％および約０．５％〜約１％（ｗ／ｗ）からなる群から選択される範囲で存在する。一態様では、ＰＶＰ−Ｉは、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約１．０％、約１．２５％、約１．５％、約２．０％、約２．５％および約５％（ｗ／ｗ）からなる群から選択される範囲で存在する。一態様では、ＰＶＰ−Ｉは、約１％（ｗ／ｗ）で存在する。
[0023] 一態様では、耳炎の治療のための本明細書に開示されている組成物は、少なくとも１種の自然療法物質をさらに含む。一態様では、耳炎の治療のための本明細書に開示されている組成物は、ザクロ（Punica Granatum）エキス、チャ（Camellia Sinensis）葉エキス、アスコルビン酸、キンセンカ（Calendula Officinalis）エキス、スペインカンゾウ（Glycrrhiza Glabra）エキス、アラントインおよびキュウリ（Cucumis Sativus）果実エキスからなる群から選択される少なくとも１種の物質をさらに含む。
[0024] 一態様では、耳炎の治療のための本明細書に開示されている組成物は、トルナフテート、テルビナフィン、ウンデシレン酸、クリオキノール、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、クロリナゾール（clorrinazole）、チオコナゾール、ナイスタチン、テルコナゾイク（terconazoic）、硝酸ブトコナゾール、シクロピロクスオラミン、硝酸エコナゾール、トリアセチン、フルシトシン、ハロプロジンおよびケトコナゾールからなる群から選択される少なくとも１種の抗真菌剤をさらに含む。一態様では、抗真菌剤は、約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
[0025] 一態様では、ＰＶＰ−Ｉ等のヨードフォアおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含み、上皮で覆われた外耳道にまたは鼓膜を通して浸透して外耳感染症または中耳感染症を治療することができ、さらにステロイドを含まない、すなわち「ステロイドフリー」である耳炎を治療するための組成物が本明細書に開示されている。
一態様では、本組成物は液状点耳製剤、またはゲル等の局所投与用に製剤される。好ましい一態様では本組成物は非発泡性、すなわち発泡剤を含まない。
[0026] 一態様では、本発明の組成物は、ゲルである最終組成物を形成する量のゲル化剤を含む。一態様では、本組成物は局所用ゲルとして処方される。
[0026] 一態様では、本発明の組成物は、ゲルである最終組成物を形成する量のゲル化剤を含む。一態様では、本組成物は局所用ゲルとして処方される。
[0027] 本明細書に記載の組成物の各態様はステロイドを含まない、すなわちステロイドフリー組成物である。
一態様では、治療される該感染症は、真菌感染症である。一態様では、該感染症は、皮膚糸状菌感染症である。
一態様では、治療される該感染症は、真菌感染症である。一態様では、該感染症は、皮膚糸状菌感染症である。
[0028] 一態様では、治療される該感染症は、細菌性の耳感染症である。一態様では、該感染症は連鎖球菌感染症、ブドウ球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、および緑膿菌感染症から選択される。
[0029] 一態様では、治療される該感染症はウイルス感染症である。一態様では、該感染症はアデノウイルス感染症である。
[0030] 一態様では、治療される該感染症はアメーバ感染症である。
[0031] 一態様では、感染した外耳道に本明細書に開示されている組成物を投与する工程と、該耳炎が治療されるまで接触させる工程を必要に応じて繰り返す工程とを含む、耳炎の治療方法が本明細書に開示されている。一態様では、該接触させる工程を少なくとも１日１回行う。一態様では、該接触させる工程を少なくとも１日２回行う。特に驚くべき一態様では、高粘度（１００，０００ｃｐｓより高い粘度）のゲル製剤の１回の投与でさえも、子供の中耳の感染症を完全に根絶できることが見いだされた。
[0032] 一態様では、感染した外耳道に請求項１に開示されている組成物を投与する工程と、投与する工程を少なくとも１週間繰り返す工程とを含む、耳炎の治療方法が本明細書に開示されている。一態様では、投与する工程を少なくとも２週間繰り返す。一態様では、投与する工程を少なくとも３週間繰り返す。一態様では、投与する工程を少なくとも４週間繰り返す。一態様では、投与する工程を少なくとも１２週間まで繰り返す。
[0033] 本組成物は、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）、毛瘡白癬菌（T. mentagrophytes）、有毛表皮糸状菌（Epidermophyton floccosum）、紫色白癬菌（T. violaceum）、石膏状小胞子菌（Microsporum gypseum）、トリコフィトン・トンスランス（T. tonsurans）、トリコフィトン・ソウダネンセ（T. soudanense）、トリコフィトン・ベルコースム（T. verrucosum）からなる群から選択されるメンバー、およびカンジダ属種（Candida spp.）、ネオスキタリジウム属種（Neoscytalidium spp.）、スコプラリオプシス属種（Scopulariopsis spp.）およびアスペルギルス属種（Aspergillus spp.）のメンバーのうちの少なくとも１種によって引き起こされる外耳道の真菌感染症の治療に有用であることがある。
[0034] 本発明はヨードフォア、浸透促進剤、および、ゲル組成物の場合はゲル化剤を含む局所用組成物、好ましくは局所用ゲル組成物に関する。該組成物は、一般的な耳炎、または特に外耳炎または中耳炎を引き起こすウイルス感染症、ニキビダニ感染症、真菌性/酵母感染症、細菌感染症、あるいはアメーバ感染症の治療に特に効果的である。従って本発明はさらに本明細書に開示の局所用組成物、好ましくは局所用ゲル組成物を用いた外耳道のウイルス感染症、ニキビダニ感染症、真菌性/酵母感染症、細菌感染症、あるいはアメーバ感染症の治療の方法を含む。該組成物は、任意の薬学的に許容される賦形剤または溶媒あるいは共溶媒をさらに含んでもよい。
[0035] 本発明の組成物はアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ：the United States Food and Drug Administration)によって医薬製剤に用いることが適切であり許容されると認められている原薬(ＡＰＩ：active pharmaceutical ingredient)を含むことが望ましい。本発明の好ましい組成物は局所投与用の医薬製剤に用いることが適切であり許容されると認められている不活性成分または賦形剤をさらに含む。ＦＤＡ承認のＡＰＩまたはＦＤＡ認可の不活性成分または賦形剤は本明細書中で「薬学的に許容される」と表される。従って、薬学的に許容されるＡＰＩ、不活性成分または賦形剤を含む本発明の局所用組成物、製剤、または製剤は本明細書中で「薬学的に許容される」局所用組成物と表される。
[0036] 同様に、耳用の製剤において使用が許容されたＦＤＡ承認の活性成分または不活性成分を含む本発明の耳用組成物は、本明細書中で、「薬学的に許容される耳用組成物」あるいは、耳用途の「薬学的に許容される」または「耳用に許容される」ＡＰＩ、賦形剤、または溶媒を含む「薬学的に供される耳用組成物」又は「耳に許容される」組成物と表される。
[0037] とりわけ、本発明は、１０，０００ダルトンより大きい分子量を有するヨードフォア、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、およびゲル化剤、および任意の付加的な薬学的に許容された、または耳用に許容された賦形剤または溶媒または共溶媒を含む安定な局所用組成物に関する。
[0038] 本組成物および方法は、上記疾患、病気または病原体のうちの１つまたは少なくとも２つの任意の組み合わせを治療するのに有用である。
[0039] 一態様では、組成物は、少なくとも１種の治療薬と、少なくとも１種の溶媒および／または浸透剤とを含む。一側面では、ヨードフォアは治療薬である。一態様では、組成物は、少なくとも１種の消毒化合物を含む。一側面では、消毒化合物は治療薬である。一態様では、組成物は、ヨードフォア消毒薬を含む。本明細書に使用されている「ヨードフォア」とは、ヨウ素と、溶液中にある場合に遊離ヨウ素を放出する少なくとも１種のさらなる薬剤（例えば、可溶化剤）とを含む物質を指す。ヨードフォアの例としては、ポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、ヨードチンキ、ルゴール液およびヨウ素塩（例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム）が挙げられるが、これらに限定されない。
[0040] 一態様では、組成物は、少なくとも１種のヨードフォアを含む。本組成物は、任意のヨードフォアならびにまだ開発や発見がなされていないヨードフォアを包含する。一態様では、ヨードフォアはＰＶＰ−Ｉである。別の態様では、組成物はヨウ素を含む。一態様では、組成物は、ヨウ素および少なくとも１種のヨードフォアを含む。
[0041] 一態様では、ＰＶＰ−Ｉは、組成物中で治療薬として機能する。一側面では、ＰＶＰ−Ｉ治療薬は、消毒薬として機能する。別の態様では、ＰＶＰ−Ｉは、組成物中で防腐剤として機能する。一側面では、ＰＶＰ−Ｉ防腐剤は、消毒薬として機能する。別の側面では、ＰＶＰ−Ｉ防腐剤は、安定化剤として機能する。一態様では、ＰＶＰ−Ｉは、組成物中で少なくとも１度の能力で機能する。別の態様では、ＰＶＰ−Ｉは、組成物中で少なくとも２度の能力で機能する。
[0042] 別の態様では、組成物は、少なくとも１種の非ヨードフォアすなわち非ヨウ素治療薬をさらに含む。一態様では、少なくとも１種の非ヨードフォアすなわち非ヨウ素治療薬は、消毒薬である。別の態様では、少なくとも１種の非ヨードフォアすなわち非ヨウ素治療薬は、消毒薬ではない。
[0043] 一態様では、少なくとも１種の非ヨードフォアすなわち非ヨウ素治療薬は、抗真菌剤である。好適な抗真菌剤としては、例えば、アリルアミン類およびアゾール類が挙げられる。一態様では、抗真菌剤としては、トルナフテート、テルビナフィン、ウンデシレン酸、クリオキノール、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、クロリナゾール、チオコナゾール、ナイスタチン、テルコナゾイク、硝酸ブトコナゾール、シクロピロクスオラミン、硝酸エコナゾール、トリアセチン、フルシトシン、ハロプロジンおよびケトコナゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
[0044] 一態様では、組成物は、１種以上の自然療法物質を含む。自然療法物質としては、ザクロエキス、チャ葉（緑茶）エキス、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、キンセンカエキス、スペインカンゾウ（リコリス）エキス、アラントインおよびキュウリ果実エキスが挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、組成物は、ＤＭＳＯ、ＰＶＰ−Ｉ、ザクロエキス、チャ葉（緑茶）エキス、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、キンセンカエキス、スペインカンゾウ（リコリス）エキス、アラントインおよびキュウリ果実エキスを含む。
[0045] 一態様では、組成物は、少なくとも１種の溶媒および／または浸透剤を含む。一態様では、単一の成分は、組成物中で溶媒および浸透剤の両方として機能してもよい。一態様では、組成物は、ＤＭＳＯを含む。一側面では、ＤＭＳＯは、有効成分のための浸透剤として機能する。一側面では、ＤＭＳＯは、溶媒として機能する。さらに別の側面では、ＤＭＳＯは、溶媒および浸透剤の両方として機能する。一態様では、ＤＭＳＯは、組成物中で唯一の浸透剤である。一態様では、ＤＭＳＯは、組成物中で唯一の溶媒である。一態様では、ＤＭＳＯは、組成物中で唯一の浸透剤および溶媒である。
[0046] 一態様では、組成物は、ＰＶＰ−ＩおよびＤＭＳＯを含む。別の態様では、組成物は、ＰＶＰ−ＩおよびＤＭＳＯからなる。さらに別の態様では、組成物は、本質的にＰＶＰ−ＩおよびＤＭＳＯからなる。
[0047] 当業者には、本明細書中の開示内容に基づいて、本明細書に包含される組成物および方法に有用な浸透剤を同定する方法は分かっている。一態様では、浸透剤は、本組成物を爪に浸透可能にするのに有用な浸透剤である。非限定的な例であるが、メチルスルホニルメタンを本明細書に包含される組成物中の浸透剤として使用してもよい。
[0048] 一態様では、組成物は、少なくとも１種の共溶媒を含む。一態様では、組成物は、一次溶媒としてＤＭＳＯを含み、かつ少なくとも１種の共溶媒をさらに含む。一態様では、水が共溶媒である。一態様では、組成物は、一次溶媒としてＤＭＳＯを含み、共溶媒として水を含む。一態様では、組成物は、一次溶媒としてのＤＭＳＯおよび共溶媒としての水からなる。別の態様では、組成物は、本質的に一次溶媒としてのＤＭＳＯおよび共溶媒としての水からなる。一態様では、組成物は、限定されるものではないが、水またはエタノールなどの少なくとも１種の共溶媒を含む。一態様では、共溶媒は、１種以上の極性の非プロトン溶媒である。一態様では、共溶媒は、酢酸エチルである。一態様では、共溶媒は、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドのうちの少なくとも１つである。当業者には、本明細書に記載されている開示内容を鑑み、そのような共溶媒候補の特性および物理的作用に基づいて、共溶媒の使用の利点や限界は分かっている。
[0049] 一態様では、組成物は、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、無水リン酸水素二ナトリウムおよび水などの少なくとも１種の賦形剤を含む。なお、本明細書に包含される組成物は、当業者に知られている１種以上の他の賦形剤を任意に含んでもよい。当業者には、例えば、そのような賦形剤により組成物または方法の治療効果、安定性または効力を促進させる場合に、そのような賦形剤が本組成物および方法において有用であることを確認する方法は分かっている。
投与量、形態および製剤
[0050] 一態様では、組成物は、治療的有効量の少なくとも１種の治療薬を含む。「治療的有効量」という用語は、特に明記しない限り、目的とする治療結果を引き起こすか達成するために使用される化合物の量を状況に応じて記述するために本明細書に使用されている。一態様では、目的とする治療結果は、爪真菌症の治療に関する。一態様では、治療的有効量は、耳炎を治療するのに十分な量であり、耳炎の治療は、感染症の進行の防止もしくは減速、感染症の拡散の防止、感染症の少なくとも一部の根絶、および感染全体の根絶のうちの少なくとも１つを含む。一側面では、治療的有効量は、本組成物の単回投与量に基づいて決定してもよく、あるいは複数回投与量に基づいて決定してもよい。当然のことながら、治療的有効量の決定は、試行錯誤を必要とすることがあり、投与量および／または投与計画の調整を必要とすることがある。そのような治療の最適化および調整は、本明細書に包含される方法によって包含される。
[0050] 一態様では、組成物は、治療的有効量の少なくとも１種の治療薬を含む。「治療的有効量」という用語は、特に明記しない限り、目的とする治療結果を引き起こすか達成するために使用される化合物の量を状況に応じて記述するために本明細書に使用されている。一態様では、目的とする治療結果は、爪真菌症の治療に関する。一態様では、治療的有効量は、耳炎を治療するのに十分な量であり、耳炎の治療は、感染症の進行の防止もしくは減速、感染症の拡散の防止、感染症の少なくとも一部の根絶、および感染全体の根絶のうちの少なくとも１つを含む。一側面では、治療的有効量は、本組成物の単回投与量に基づいて決定してもよく、あるいは複数回投与量に基づいて決定してもよい。当然のことながら、治療的有効量の決定は、試行錯誤を必要とすることがあり、投与量および／または投与計画の調整を必要とすることがある。そのような治療の最適化および調整は、本明細書に包含される方法によって包含される。
[0051] 化合物または組成物に関して本明細書に使用されている「薬学的に許容される」という用語は、本化合物または組成物の生物学的利用能を促進または向上させるために、対象における本化合物の溶解性または利用能を増加または促進させることができる本化合物または組成物の形態を指す。一側面では、本明細書中の開示内容は、本明細書中に体現されている化合物および組成物の薬学的に許容される水和物、溶媒和物、立体異性体または非晶質固体も包含する。
[0052] 本明細書に使用されている「薬学的に許容される担体」は、当業者に知られているありとあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、ゲル剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、着香料、染料、そのような同様の材料およびそれらの組み合わせを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（レミントンの製薬科学）,1990を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる）。任意の従来の担体が本有効成分または使用方法に適合しない場合を除いて、本医薬組成物でのそれらの使用は想定されている。
[0053] 特に明記しない限り、組成物全体に対する指定成分について本明細書に記載されている割合は、（ｗ／ｗ）である。例えば、１％のＰＶＰ−Ｉおよび９９％のＤＭＳＯを含む組成物は、本組成物全体に対して１重量％のＰＶＰ−Ｉを有する。
[0054] 一態様では、組成物は、約０．０１％〜約１５％の範囲のヨードフォアを含む。別の態様では、組成物は、０．０５％〜１２．５％の範囲のヨードフォアを含む。別の態様では、組成物は、０．０５％〜１０．０％の範囲のヨードフォアを含む。別の態様では、組成物は、０．１％〜１０．０％の範囲のヨードフォアを含む。別の態様では、組成物は、０．１％〜５．０％の範囲のヨードフォアを含む。別の態様では、組成物は、０．２５％〜９．０％の範囲のヨードフォアを含む。別の態様では、組成物は、０．２％〜２．５％の範囲のヨードフォアを含む。別の態様では、組成物は、０．５％〜７．５％の範囲のヨードフォアを含む。別の態様では、組成物は、０．５％〜１．０％の範囲のヨードフォアを含む。別の態様では、組成物は、０．７５％〜５．０％を含み、さらに別の態様では、１．０％〜４．０％の範囲のヨードフォアを含む。一態様では、組成物は、約０．１％〜約２．５％、約０．２％〜約２．０％、約０．３％〜約１．０％および約０．４％〜約０．７５％の範囲のヨードフォアを含む。
[0055] 一態様では、組成物は、約０．０１％〜約１５％の範囲の元素状ヨウ素を含む。別の態様では、組成物は、０．０５％〜１２．５％の範囲の元素状ヨウ素を含む。別の態様では、組成物は、０．０５％〜１０．０％の範囲の元素状ヨウ素を含む。別の態様では、組成物は、０．１％〜１０．０％の範囲の元素状ヨウ素を含む。別の態様では、組成物は、０．１％〜５．０％の範囲の元素状ヨウ素を含む。別の態様では、組成物は、０．２５％〜９．０％の範囲の元素状ヨウ素を含む。別の態様では、組成物は、０．２％〜２．５％の範囲の元素状ヨウ素を含む。別の態様では、組成物は、０．５％〜７．５％の範囲の元素状ヨウ素を含む。別の態様では、組成物は、０．５％〜１．０％の範囲の元素状ヨウ素を含む。別の態様では、組成物は、０．７５％〜５．０％を含み、さらに別の態様では、１．０％〜４．０％の範囲の元素状ヨウ素を含む。一態様では、組成物は、約０．１％〜約２．５％、約０．２％〜約２．０％、約０．３％〜約１．０％および約０．４％〜約０．７５％の範囲の元素状ヨウ素を含む。
[0056] 一態様では、組成物は、約０．０１％〜約１５％の範囲のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、０．０５％〜１２．５％の範囲のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、０．０５％〜１０．０％の範囲のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、０．１％〜１０．０％の範囲のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、０．１％〜５．０％の範囲のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、０．２５％〜９．０％の範囲のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、０．２％〜２．５％の範囲のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、０．５％〜７．５％の範囲のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、０．５％〜１．０％の範囲のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、０．７５％〜５．０％を含み、さらに別の態様では、１．０％〜４．０％の範囲のＰＶＰ−Ｉを含む。一態様では、組成物は、約０．１％〜約２．５％、約０．２％〜約２．０％、約０．３％〜約１．０％および約０．４％〜約０．７５％の範囲のＰＶＰ−Ｉを含む。
[0057] 一態様では、組成物は、約０．００１％、約０．００５％、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．２５％、約１．５０％、約１．７５％、約２．０％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１２．５または約１５．０％のＰＶＰ−Ｉを含む。一態様では、組成物は、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２．０％、２．２５％、２．５％、５％、７．５％、１０．０％、１２．５％または１５％のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、約０．１％以下、約０．５％以下、約１％以下、約２％以下、約３％以下、約４％以下、約５％以下、約６％以下、約７％以下、約８％以下、約９％以下または約１０％以下のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、約０．０１％以上、約０．０５％以上、約０．０７５％以上、約０．１％以上、約０．２％以上、約０．３％以上、約０．４％以上、約０．５％以上、約０．６％以上、約０．７％以上、約０．８％以上、約０．９％以上、約１％以上、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上または約１０％以上のＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、組成物は、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、２．０％、３．０％、４．０％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％または１０．０％のＰＶＰ−Ｉを含む。
[0058] 一態様では、組成物は、ＤＭＳＯおよびＰＶＰ−Ｉを含む。一態様では、組成物は、本質的にＤＭＳＯおよびＰＶＰ−Ｉからなる。一態様では、組成物は、ＤＭＳＯおよびＰＶＰ−Ｉからなる。一態様では、組成物は無水である。一態様では、組成物は実質的に無水である。一態様では、組成物は、測定可能な量の水を含む。
[0059] 一態様では、無水ＤＭＳＯを組成物に使用する。一態様では、実質的に無水のＤＭＳＯを組成物に使用する。当業者には、異なる等級のＤＭＳＯを生成し、かつ／または得ることができ、かつ異なる等級のＤＭＳＯ製剤間の変量の１つは水分であることは分かっている。例えば、ＤＭＳＯは、完全に無水（本明細書では単に「無水」ともいう）であっても、実質的に無水であっても、あるいは測定可能な程度まで水を含有していてもよい。当然のことながら、ＤＭＳＯ製剤中の測定可能な水の量は、そのような測定を行うために使用される計測手段および技術の限界によって変わってもよい。一態様では、完全に無水ではないＤＭＳＯは、実質的に無水であっても、検出可能なレベルに満たないレベルで水を含有していてもよい。一態様では、完全に無水ではないＤＭＳＯは水を含んでいてもよく、ここで、水分は、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０３％、少なくとも約０．０４％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．０６％、少なくとも約０．０７％、少なくとも約０．０８％、少なくとも約０．０９％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、少なくとも約１．０％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２．０％、少なくとも約２．５％、少なくとも約５％、少なくとも約７．５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２．５％またはそれ以上である。一態様では、完全に無水ではないＤＭＳＯは水を含んでいてもよく、ここで、水分は、約０．０１％未満、約０．０２％未満、約０．０３％未満、約０．０４％未満、約０．０５％未満、約０．０６％未満、約０．０７％未満、約０．０８％未満、約０．０９％未満、約０．１％未満、約０．２％未満、約０．３％未満、約０．４％未満、約０．５％未満、約０．６％未満、約０．７％未満、約０．８％未満、約０．９％未満、約１．０％未満、約１．５％未満、約２．０％未満、約２．５％未満、約５％未満、約７．５％未満、約１０％未満、約１２．５％未満またはそれ以上である。当然のことながら、ＤＭＳＯは水に加えて１種以上の他の不純物を含んでいてもよい。
[0060] 一態様では、組成物はヨードフォアおよび浸透剤を含み、かつ水をさらに含む。一態様では、組成物は、無水ヨードフォアおよび／または無水浸透剤を含み、かつ水をさらに含む。一態様では、組成物は、ＰＶＰ−ＩおよびＤＭＳＯを含み、かつ水をさらに含む。一態様では、組成物は、ヨードフォアおよび浸透剤を含み、かつ水をさらに含み、ここで、水分は、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０３％、少なくとも約０．０４％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．０６％、少なくとも約０．０７％、少なくとも約０．０８％、少なくとも約０．０９％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、少なくとも約１．０％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２．０％、少なくとも約２．５％、少なくとも約５％、少なくとも約７．５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２．５％またはそれ以上である。一態様では、組成物は、ヨードフォアおよび浸透剤を含み、かつ水をさらに含み、ここで、水分は、約０．０１％未満、約０．０２％未満、約０．０３％未満、約０．０４％未満、約０．０５％未満、約０．０６％未満、約０．０７％未満、約０．０８％未満、約０．０９％未満、約０．１％未満、約０．２％未満、約０．３％未満、約０．４％未満、約０．５％未満、約０．６％未満、約０．７％未満、約０．８％未満、約０．９％未満、約１．０％未満、約１．５％未満、約２．０％未満、約２．５％未満、約５％未満、約７．５％未満、約１０％未満、約１２．５％未満またはそれ以上である。一態様では、組成物は、ヨードフォアおよび浸透剤を含み、かつ水をさらに含み、ここで、水分は、約０．０１％〜約１２．５％、約０．０２％〜約１０．０％、約０．０３％〜約７．５％、約０．０４％〜約５％、約０．０５％〜約２．５％、約０．０６％〜約２％、約０．０７％〜約１．５％、約０．０８％〜約１％、約０．０９％〜約０．９％、約０．１％〜約０．８％または約０．２％〜約０．７％である。一側面では、水は組成物の成分に由来していてもよい。別の側面では、水を特別に組成物に添加してもよい。
[0061] 一態様では、組成物は、米国薬局方（ＵＳＰ：United States Pharmacopoeia）協会等級のＤＭＳＯ、原薬（ＡＰＩ：Active Pharmaceutical Ingredient）等級のＤＭＳＯ、分析等級のＤＭＳＯおよび米国化学会（ＡＣＳ：American Chemical Society）分光測定等級のＤＭＳＯのうちの少なくとも１つを含む。一態様では、組成物は、ＫＦ滴定により０．１％未満の水を有する無水換算で決定した９９．９％を超えるＤＭＳＯを含む。
[0062] 上記のとおり、組成物中のＤＭＳＯの％量は、特に明記しない限り、本組成物の１種以上の他の成分に対する重量／重量（ｗ／ｗ）比で記載されている。一態様では、ＤＭＳＯの重量％は、ＰＶＰ−Ｉの添加後の残りの重量％である。非限定的な例であるが、組成物は１重量％（１％）のＰＶＰ−Ｉと９９重量％（９９％）のＤＭＳＯとを含んでいてもよい。当然のことながら、上記例において、本組成物のＤＭＳＯ成分は完全に無水であっても、実質的に無水であっても、あるいは測定可能な程度まで水を含有していてもよい。一態様では、ＤＭＳＯの重量％は、ＰＶＰ−Ｉおよび任意の他の成分（例えば、共溶媒、水、さらなる有効成分など）の添加後の残りの重量％である。一態様では、ＤＭＳＯの重量％は、ヨードフォアおよび他の成分（存在する場合）の添加後の残りの重量％である。一態様では、組成物中の浸透剤の重量％は、ヨードフォアおよび他の成分（存在する場合）の添加後の残りの重量％である。
[0063] 一態様では、組成物は、５０％〜９９．９９％の範囲のＤＭＳＯを含む。一態様では、組成物は、１％〜９９．９９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の態様では、組成物は、５％〜９９．９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の態様では、組成物は、１０％〜９９．９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の態様では、組成物は、２０％〜９９．９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の態様では、組成物は、３０％〜９９．９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の態様では、組成物は、４０％〜９９．９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の態様では、組成物は、５０％〜９９．９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の態様では、組成物は、６０％〜９９．９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の態様では、組成物は、７０％〜９９．９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の態様では、組成物は、８０％〜９９．９％を含み、さらに別の態様では、９０％〜９９．９％の範囲のＤＭＳＯを含む。一態様では、組成物は、重量％で少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８７．５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または少なくとも約９９．９％のＤＭＳＯを含む。
[0064] 一態様では、組成物はＤＭＳＯを含むが、さらなる溶媒（例えば、共溶媒）または浸透剤を全く含まない。別の態様では、組成物は、約０．０１％〜９９．９９％の範囲のＤＭＳＯを含み、かつ０．０１％〜約９９．９９％の範囲の少なくとも１種の共溶媒をさらに含む。一態様では、組成物は、ＤＭＳＯを含み、かつ約０．１％〜約５０％の範囲の少なくとも１種の共溶媒をさらに含む。
[0065] 別の態様では、組成物は、ＤＭＳＯを含み、かつ約５％〜約５０％の範囲の少なくとも１種の共溶媒をさらに含む。別の態様では、組成物はＤＭＳＯを含み、かつ約１０％〜約９９％の範囲の少なくとも１種の共溶媒をさらに含む。別の態様では、組成物はＤＭＳＯを含み、かつ約２０％〜約９５％の範囲の少なくとも１種の共溶媒をさらに含む。一態様では、組成物はＤＭＳＯを含み、かつ約５０％〜約６０％、約６０％〜約８０％、約７０％〜約９０％および約８０％〜約９５％の範囲の少なくとも１種の共溶媒をさらに含む。一側面では、水が共溶媒である。一態様では、組成物は、ＤＭＳＯ、水および少なくとも１種のさらなる共溶媒を含む。
[0066] 一態様では、組成物は、約０．０１％〜９９．９９％の範囲のＤＭＳＯを含み、かつ０．０１％〜約９９．９９％の範囲の少なくとも１種の浸透剤をさらに含む。一態様では、組成物はＤＭＳＯを含み、かつ約０．１％〜約５０％の範囲の少なくとも１種の浸透剤をさらに含む。別の態様では、組成物はＤＭＳＯを含み、かつ約５％〜約５０％の範囲の少なくとも１種の浸透剤をさらに含む。別の態様では、組成物はＤＭＳＯを含み、かつ約１０％〜約９９％の範囲の少なくとも１種の浸透剤をさらに含む。一態様では、組成物は、ＤＭＳＯ、少なくとも１種の共溶媒および少なくとも１種の浸透剤を含む。一態様では、共溶媒は浸透剤でもある。
[0067] 一態様では、組成物は、トルナフテート、テルビナフィン、ウンデシレン酸、クリオキノール、ミコナゾール、硝酸ミコナゾール、クロリナゾール、チオコナゾール、ナイスタチン、テルコナゾイク、硝酸ブトコナゾール、シクロピロクスオラミン、硝酸エコナゾール、トリアセチン、フルシトシン、ハロプロジンおよびケトコナゾールからなる群から選択される少なくとも１種の抗真菌剤を含む。一態様では、少なくとも１種の抗真菌剤は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．２５％、約１．５０％、約１．７５％、約２．０％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１２．５、約１５．０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％または約５０％で存在する。一態様では、組成物は、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２．０％、２．２５％、２．５％、５％、７．５％、１０．０％、１２．５％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％または５０％の少なくとも１種の抗真菌剤を含む。別の態様では、組成物は、約０．１％以下、約０．５％以下、約１％以下、約２％以下、約３％以下、約４％以下、約５％以下、約６％以下、約７％以下、約８％以下、約９％以下、約１０％以下、約２０％以下、約２５％以下、約３０％以下、約４０％以下または約５０％以下の少なくとも１種の抗真菌剤を含む。別の態様では、組成物は、約０．１％以上、約０．５％以上、約１％以上、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約４０％以上または約５０％以上の少なくとも１種の抗真菌剤を含む。別の態様では、組成物は、０．０１％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、２．０％、３．０％、４．０％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％，１０．０％、２０％、２５％、３０％、４０％または５０％の少なくとも１種の抗真菌剤を含む。
[0068] 一態様では、非限定的な例であるが、１％のトルナフテート、１０〜２５％のウンデシレン酸、３％のクリオキノールおよび／または２％の硝酸ミコナゾールなどの当該技術分野で知られている少なくとも１種の局所的抗真菌成分からなる安定な製剤を、ＰＶＰ−Ｉも長期防腐剤として組み込まれたＤＭＳＯ溶媒系で調製することができる。これらの溶液は、顕著な長期安定性を示し、ここでは、ＰＶＰ−Ｉ成分および抗真菌成分はどちらも最初の濃度の約９０％以上を維持することができる。驚くべきことに、抗真菌剤とＰＶＰ−Ｉとの間では目に見えるほどの反応は生じないことが分かっている。これらの製剤は、抗真菌剤として顕著な生体外および生体内での有効性も示す。
[0069] 一態様では、可能であれば、組成物は、化合物の薬学的に許容される塩を本組成物に含んでもよい。一態様では、組成物は、本化合物の酸付加塩を含む。一態様では、組成物は、本化合物の塩基付加塩を含む。本明細書に使用されている「薬学的に許容される塩または複合体」という用語は、親化合物の所望の生物活性を保持し、かつ存在するとしても最小の望ましくない毒性作用を示す塩または複合体（例えば、溶媒和物、多形）を指す。
[0070] 局所投与用組成物において、該混合物は好ましくはｐＨ２．０から６．５の水溶液として製剤される。好ましくは、ｐＨは２．５から４．５に調整される。このｐＨ範囲は、組成物に適切な酸/塩基を含めることにより達成されてもよい。
[0071] 一側面では、組成物は本明細書の他の箇所で詳細に掲げる、賦形剤、抗菌剤、防腐剤、共溶媒、界面活性剤、粘性剤、および／または生体付着剤のうちの１種以上を含んでもよい。
[0072] 一側面では、医薬製剤は部分的‐アルコール性製剤である。当業者には周知のとおり、製剤に一定の割合のアルコール加えるとＰＶＰ−Ｉを含む成分の溶解度が高まる。アルコール成分は、製剤が適用される表面に対する脱水成分としても機能する。本発明に有用なアルコールとしては、数ある中で、メタノール、エタノール、および２−プロパノールが挙げられる。
潤滑剤
[0073] 一態様では、組成物は１種以上の潤滑剤類を含んでもよい。潤滑剤としてはプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリビニルアルコールブレンド物、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、軽油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、カーボポール、カルボマー940(ポリアクリル酸)、ポリビニルピロリドン、白色ワセリン、大豆レシチン、およびナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ならびに当業者に知られている他の薬剤、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。典型的には、そのような潤滑剤は０．１重量％から２重量％のレベルで使用される。一態様では、該潤滑剤類は１．０％プロピレングリコール、０．３％グリセリン、２．７％ポリビニルアルコールブレンド物、１％ポリビニルアルコール、１％ポリエチレングリコール、軽油、０．３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１．０％大豆レシチン、０．２５％、または０．５％ナトリウムカルボキシルメチルセルロースである。別の態様では、ＰＶＰ−Ｉ、人工涙ベースの潤滑剤の全重量は０．１％と４．５%の間である。
[0073] 一態様では、組成物は１種以上の潤滑剤類を含んでもよい。潤滑剤としてはプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリビニルアルコールブレンド物、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、軽油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、カーボポール、カルボマー940(ポリアクリル酸)、ポリビニルピロリドン、白色ワセリン、大豆レシチン、およびナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ならびに当業者に知られている他の薬剤、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。典型的には、そのような潤滑剤は０．１重量％から２重量％のレベルで使用される。一態様では、該潤滑剤類は１．０％プロピレングリコール、０．３％グリセリン、２．７％ポリビニルアルコールブレンド物、１％ポリビニルアルコール、１％ポリエチレングリコール、軽油、０．３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１．０％大豆レシチン、０．２５％、または０．５％ナトリウムカルボキシルメチルセルロースである。別の態様では、ＰＶＰ−Ｉ、人工涙ベースの潤滑剤の全重量は０．１％と４．５%の間である。
さらなる抗菌剤および抗生物質
[0074] 適切な抗生物質／抗菌剤としてはフルオロキノン類(シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシンなど）;アミノグリコシド類(トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシンなど);ポリミキシンＢコンビネーション(ポリミキシンＢ／トリメトプリム、ポリスポリン ポリミキシンＢ／バシトラシン ネオスポリン ポリミキシンＢ／ネオマイシン／グラミシジンなど)、および他の抗生物質(アジスロマイシン、アイロタイシン、エリスロマイシン、バシトラシンなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
[0074] 適切な抗生物質／抗菌剤としてはフルオロキノン類(シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシンなど）;アミノグリコシド類(トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシンなど);ポリミキシンＢコンビネーション(ポリミキシンＢ／トリメトプリム、ポリスポリン ポリミキシンＢ／バシトラシン ネオスポリン ポリミキシンＢ／ネオマイシン／グラミシジンなど)、および他の抗生物質(アジスロマイシン、アイロタイシン、エリスロマイシン、バシトラシンなど)が挙げられるが、これらに限定されない。
局所麻酔剤
[0075] 本発明の組成物および方法に適した局所麻酔剤としてはリドカイン、テトラカインまたはそれらの誘導体またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
[0075] 本発明の組成物および方法に適した局所麻酔剤としてはリドカイン、テトラカインまたはそれらの誘導体またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
抗アレルギー成分
[0076] 抗アレルギー成分としては、エピナスチン、エメダスチンジフマル酸塩、塩酸アゼラスチン、塩酸オロパタジン、オロパタジン、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム、ネドクロミル、ロドキサミド、クロモリンおよびクロモリン塩、ならびに酢酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
[0076] 抗アレルギー成分としては、エピナスチン、エメダスチンジフマル酸塩、塩酸アゼラスチン、塩酸オロパタジン、オロパタジン、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム、ネドクロミル、ロドキサミド、クロモリンおよびクロモリン塩、ならびに酢酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
防腐剤
[0077] 防腐剤としては塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、オナマーＭ、当業者に知られている他の薬剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる。典型的には、そのような防腐剤は最終組成物の０．００１重量％から１．０重量％のレベルで使用される。
[0077] 防腐剤としては塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、オナマーＭ、当業者に知られている他の薬剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる。典型的には、そのような防腐剤は最終組成物の０．００１重量％から１．０重量％のレベルで使用される。
共溶媒
[0078] 本発明の組成物は任意の１種以上の共溶媒を含んでもよい。本発明の組成物の成分の溶解度を組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒によって促進してもよい。そのような共溶媒／界面活性剤としては、ポリソルベート２０、６０、および８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えばプルロニックＦ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３）、シクロデキストリン、チロキサポール、当業者に知られている他の薬剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる。典型的には、そのような共溶媒は最終組成物の０．０１重量％から２．０重量％のレベルで使用される。
[0078] 本発明の組成物は任意の１種以上の共溶媒を含んでもよい。本発明の組成物の成分の溶解度を組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒によって促進してもよい。そのような共溶媒／界面活性剤としては、ポリソルベート２０、６０、および８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えばプルロニックＦ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３）、シクロデキストリン、チロキサポール、当業者に知られている他の薬剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる。典型的には、そのような共溶媒は最終組成物の０．０１重量％から２．０重量％のレベルで使用される。
緩和剤
[0079] さらに、該組成物はＰＶＰ−Ｉ溶液を耳に適用するときに、軽度の耳の刺激を和らげ、快適さを高め、すっきり感を付与し、感覚の改善を与えるために、清涼感を与える有効量の化学薬剤を含んでもよい。そのような薬剤は種々の化学品や化学的分類品を含み、メンソール、メトングリセリンアセチル（methone glycerin acetyl）、およびメンチルエステルを含むメンソール誘導体、カルボキサミド、メンタングリセロールケタール（menthane glycerol ketals）、アルキル置換尿素、スルホンアミド、テルペン類似体、フラノン類、およびホスフィンオキシド類などの清涼化剤；またはショウノウ、およびボルネオールが挙げられるが、これらに限定されない。
[0079] さらに、該組成物はＰＶＰ−Ｉ溶液を耳に適用するときに、軽度の耳の刺激を和らげ、快適さを高め、すっきり感を付与し、感覚の改善を与えるために、清涼感を与える有効量の化学薬剤を含んでもよい。そのような薬剤は種々の化学品や化学的分類品を含み、メンソール、メトングリセリンアセチル（methone glycerin acetyl）、およびメンチルエステルを含むメンソール誘導体、カルボキサミド、メンタングリセロールケタール（menthane glycerol ketals）、アルキル置換尿素、スルホンアミド、テルペン類似体、フラノン類、およびホスフィンオキシド類などの清涼化剤；またはショウノウ、およびボルネオールが挙げられるが、これらに限定されない。
粘性剤
[0080] 本発明の組成物は任意の粘性剤、すなわち粘度を上げる薬剤を含んでもよい。単純な水溶液の粘度よりも粘度を高くすることは、活性成分の耳への吸収を高め、製剤の分配におけるばらつきを低減し、製剤の懸濁液または乳化液の成分の物理的分離を低減し、および／またはその他耳用製剤を改善するのに望ましい。そのような粘度増進剤の例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に知られている他の薬剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる。典型的には、そのような薬剤は最終組成物の０．０１重量％から２．０重量％のレベルで使用される。
[0080] 本発明の組成物は任意の粘性剤、すなわち粘度を上げる薬剤を含んでもよい。単純な水溶液の粘度よりも粘度を高くすることは、活性成分の耳への吸収を高め、製剤の分配におけるばらつきを低減し、製剤の懸濁液または乳化液の成分の物理的分離を低減し、および／またはその他耳用製剤を改善するのに望ましい。そのような粘度増進剤の例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に知られている他の薬剤、またはこれらの組み合わせが挙げられる。典型的には、そのような薬剤は最終組成物の０．０１重量％から２．０重量％のレベルで使用される。
生体付着剤
[0081] 生体付着剤は、生体基質全体にわたる薬剤の勾配の保持時間を長くするために、組成物中で用いることができる。生体付着剤としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アカシアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ゼラチン、カルボマー、ポリビニルアルコール、ジェランガム、トラガカント、アカシア、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
[0081] 生体付着剤は、生体基質全体にわたる薬剤の勾配の保持時間を長くするために、組成物中で用いることができる。生体付着剤としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アカシアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ゼラチン、カルボマー、ポリビニルアルコール、ジェランガム、トラガカント、アカシア、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
製剤および効果の評価
[0082] 一態様では、本発明の方法および組成物は、感染性の外耳炎の更なる進行が検出されないように進行を低減することができる。いかなる方法も外耳炎の症状の重症度または進行速度が減少しているか否かを決定するために用いることができる。例えば、外耳炎を患っているヒトは、外耳炎の症状(例えば、耳痛または耳のそう痒)が低減されたかどうかを決定するために、治療の前後の疼痛または不快感について質問されてもよい。症例によっては、哺乳動物では、重症度が減少しているか否かを決定するために、外耳炎の症状（例えば耳漏、圧力に対する耳の感度、耳たぶを触った時の感度、または聴力の低下)の重症度が本発明による組成物での治療の前後に観察または検査されてもよい。症例によっては、耳鼻咽喉科医が、重症度が軽減しているか否かを決定するために、治療の前後に外耳炎の重症度を(例えば身体診断を実施し、当業者には周知の特徴を1から４点の段階で評価することによって)評価してもよい。外耳炎が進行しているか否かを決定するために、異なる時点で身体診断を実施して、外耳道内および周辺の紅斑および／または水腫の量を測定してもよい。異なる時点で観察される紅斑および水腫の量を比較して進行速度を評価してもよい。本発明中で記述されるように治療の後、進行速度が減少しているか否かを決定するために、別の時間間隔で再度進行速度を決定してもよい。
[0082] 一態様では、本発明の方法および組成物は、感染性の外耳炎の更なる進行が検出されないように進行を低減することができる。いかなる方法も外耳炎の症状の重症度または進行速度が減少しているか否かを決定するために用いることができる。例えば、外耳炎を患っているヒトは、外耳炎の症状(例えば、耳痛または耳のそう痒)が低減されたかどうかを決定するために、治療の前後の疼痛または不快感について質問されてもよい。症例によっては、哺乳動物では、重症度が減少しているか否かを決定するために、外耳炎の症状（例えば耳漏、圧力に対する耳の感度、耳たぶを触った時の感度、または聴力の低下)の重症度が本発明による組成物での治療の前後に観察または検査されてもよい。症例によっては、耳鼻咽喉科医が、重症度が軽減しているか否かを決定するために、治療の前後に外耳炎の重症度を(例えば身体診断を実施し、当業者には周知の特徴を1から４点の段階で評価することによって)評価してもよい。外耳炎が進行しているか否かを決定するために、異なる時点で身体診断を実施して、外耳道内および周辺の紅斑および／または水腫の量を測定してもよい。異なる時点で観察される紅斑および水腫の量を比較して進行速度を評価してもよい。本発明中で記述されるように治療の後、進行速度が減少しているか否かを決定するために、別の時間間隔で再度進行速度を決定してもよい。
[0083] 従って、有効量のＰＶＰ−ＩおよびＤＭＳＯを含む組成物の有効量は、哺乳動物に対して重大な毒性を生じることなく外耳炎の症状の重症度または進行を軽減する任意の量であることが理解される。例えば、有効量のＰＶＰ−Ｉは点耳製剤中のポビドンヨードが０．１％から約１０％(例えば約２％)であってもよい。一態様では、ＰＶＰ−ＩおよびＤＭＳＯを含む組成物の有効量は、約１％から２％のポビドンヨードおよび約３０％以上のＤＭＳＯを含む耳に適用する点耳製剤約２滴から約８滴であってもよい。
[0084] 哺乳動物が一定量の本発明の組成物に対して応答を示さないときは、ＰＶＰ−ＩおよびＤＭＳＯのうちの１種以上の量を、例えば、増やしてもよい。このより高い濃度を投与された後、哺乳動物を、治療に対する応答および毒性症状の両方でモニターし、それに従って調整してもよい。有効量は一定値を保ってもよいし、哺乳動物の治療に対する応答によって、量をスライドあるいは投与量を変化させて調整してもよい。種々の要因が特定の症例に用いられたときの実際の有効量に影響しうる。例えば、投与の頻度、治療の継続期間、複数の治療薬の使用、投与経路、哺乳動物の免疫応答性、および外耳炎の重症度により、投与される実際の有効量を増加または減少させる必要がある可能性がある。投与の頻度は哺乳動物への重大な毒性を生じることなしに、外耳炎の症状の重症度または進行速度を低減する任意の頻度であってよい。例えば、投与の頻度は１日に約１回から１日に約４回（たとえば１日２回）であってもよい。投与の頻度は一定値を保っても、または、治療継続期間中に変化させてもよい。
[0085] 他の態様では、本発明の組成物での治療方針は、休止期間を含んでもよい。例えば、この組成物は１週間または２週間に亘って投与されたあと、１週間または２週間の休止期間をおいてもよい。また、そのような治療計画を複数回繰り返してもよい。有効量の場合と同様、種々の要因が特定の症例に用いられたときの実際の投与の頻度に影響しうる。例えば、有効量、治療の継続期間、複数の治療薬の使用、投与経路、哺乳動物の免疫応答性、および外耳炎の重症度により、投与の頻度を増加または減少させる必要がある可能性がある。本明細書に記載の組成物の有効投与期間は、哺乳動物への重大な毒性を生じることなしに、外耳炎の症状の重症度または進行速度を低減する任意の継続期間であってよい。したがって、有効投与期間は数日から数週間、数か月、数年まで変化してもよい。一般には、外耳炎の治療の有効投与期間は数日から数週間の範囲であってよい。症例によっては、有効投与期間は個々の哺乳動物が生存している間であってもよい。複数の要因が特定の症例に用いられたときの実際の有効投与期間に影響しうる。例えば、投与頻度、有効量、複数の治療薬の使用、投与経路、哺乳動物の免疫応答性、および外耳炎の重症度により、有効投与期間は変動し得る。
[0086] 上記の診断および治療の考察は中耳炎および外耳炎に対して同じように適用することができる。
調製および使用方法
[0087] 当業者には、ＰＶＰ−Ｉ水溶液は、長期間にわたって低いＰＶＰ−Ｉ濃度で安定させることが難しいことは分かっている。非限定的な例であるが、約０．７％（ｗ／ｗ、水溶液）未満のＰＶＰ−Ｉ濃度では、ＰＶＰ−Ｉ水溶液は急速に壊変して、ヨウ化成分とヨウ素非含有成分との複合混合物が生じる。本明細書に記載されているように、驚くべきことに、本明細書に記載されている開示内容によって包含される非プロトン性ＤＭＳＯ溶媒系では、０．１％のような低い濃度のＰＶＰ−Ｉ溶液を容易に調製し、長期間安定な組成物として維持できることが見い出された。また、本明細書に記載されているように、ＰＶＰ−Ｉ水溶液から調製された水和ＤＭＳＯ溶液は、ＰＶＰ−Ｉ成分に対して顕著な安定性の上昇を示す。
[0087] 当業者には、ＰＶＰ−Ｉ水溶液は、長期間にわたって低いＰＶＰ−Ｉ濃度で安定させることが難しいことは分かっている。非限定的な例であるが、約０．７％（ｗ／ｗ、水溶液）未満のＰＶＰ−Ｉ濃度では、ＰＶＰ−Ｉ水溶液は急速に壊変して、ヨウ化成分とヨウ素非含有成分との複合混合物が生じる。本明細書に記載されているように、驚くべきことに、本明細書に記載されている開示内容によって包含される非プロトン性ＤＭＳＯ溶媒系では、０．１％のような低い濃度のＰＶＰ−Ｉ溶液を容易に調製し、長期間安定な組成物として維持できることが見い出された。また、本明細書に記載されているように、ＰＶＰ−Ｉ水溶液から調製された水和ＤＭＳＯ溶液は、ＰＶＰ−Ｉ成分に対して顕著な安定性の上昇を示す。
[0088] 一態様では、組成物は、ＤＭＳＯを含むかＤＭＳＯからなる組成物に溶解または懸濁させた乾燥した固体もしくは粉末状ＰＶＰ−Ｉを含む。別の態様では、ＤＭＳＯを、ＰＶＰ−Ｉを含むかＰＶＰ−Ｉからなる水性製剤に添加する。本明細書中の開示内容に基づき、当業者には、本明細書に包含される組成物の他の含有され得る成分のうち、ヨウ素、ヨードフォアおよびＤＭＳＯの所望の量を達成するような組成物の調製方法は分かっている。
[0089] 非限定的な例であるが、ＤＭＳＯに溶解または懸濁させた固体のＰＶＰ−Ｉを用いて、治療的に有効な医薬組成物を調製する。一側面では、本組成物は無水である。一側面では、本組成物は実質的に無水である。別の態様では、ＤＭＳＯをＰＶＰ−Ｉ水溶液に添加して、治療的に有効な医薬組成物を調製することができる。一態様では、水と共に共溶媒としてＤＭＳＯを５０％〜９９％の範囲で使用する。一態様では、製剤は１種以上の賦形剤を含む。非限定的な例であるが、賦形剤としては、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、無水リン酸水素二ナトリウムおよび水ならびに当業者に知られている他の賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。
[0090] 一態様では、１０％のＰＶＰ−Ｉ（ｗ／ｖ、水溶液）を純粋なＤＭＳＯ（適量）に添加して、ＤＭＳＯを含む１％のＰＶＰ−Ｉ（ｗ／ｗ）溶液を得ることにより、組成物を調製する。別の態様では、固体のＰＶＰ−Ｉを純粋なＤＭＳＯ（適量）に溶解して、溶媒としてＤＭＳＯを含む、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、１．０％、１．２５％、１．５％、２．０％または２．５％のＰＶＰ−Ｉ（ｗ／ｗ）および約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約１．０％、約１．２５％、約１．５％、約２．０％または約２．５％のＰＶＰ−Ｉ（ｗ／ｗ）組成物のうちのいずれかを得ることにより、組成物を調製する。さらに別の態様では、固体のＰＶＰ−Ｉを純粋なＤＭＳＯ（適量）に溶解して、本明細書に記載、記述および／または包含される任意の組成物を得ることにより、組成物を調製する。原液の１０％ＰＶＰ−Ｉ水溶液および純粋なＤＭＳＯから、ＰＶＰ−Ｉ水溶液（一般的に使用され、かつ／または当該技術分野で知られている賦形剤を含有または非含有）とＤＭＳＯとを含む同様の組成物を調製することができる。但し、当業者には、所望の最終ＰＶＰ−Ｉ濃度で得るために適当な希釈および調整を行う場合に、ＰＶＰ−Ｉの任意の出発組成物（固体または液体）を使用できることは分かっている。同様に、所望の最終ヨードフォアまたは元素状ヨウ素の濃度をそれぞれ得るために適当な希釈および調製を行う場合に、ヨードフォアまたは元素状ヨウ素の任意の出発組成物を使用することができる。
[0091] 一態様では、耳炎の場合には、０．０１％〜１０％のＰＶＰ−Ｉを含有する安定な無水組成物を、純粋なＵＳＰ等級のＤＭＳＯ溶媒で調製できることは特に有用である。
[0092] 当然のことながら、本明細書に記載されている開示内容に基づき、当該技術分野における技能を考慮し、臨床および／または薬物動態学的実験を通した経験に基づいて、本明細書に包含される化合物および組成物のための具体的な投与量を決定することができ、かつ事前に指定された効果および／または毒性判断基準に従ってそのような投与量を調整することができる。また、当然のことながら、任意の特定の患者のための具体的な投与量および治療計画は、用いられる具体的な化合物の活性、患者の特徴、薬物の組み合わせ、治療している医師の判断ならびに治療中の特定の疾患または病気の性質および重症度を含む様々な因子によって決まる。
[0093] 一態様では、本明細書に記載、記述および／または包含される組成物は、限定されるものではないが、爪真菌症、爪周囲炎、いぼ、伝染性軟属腫、非性器単純ヘルペス、瘢痕、グラム陰性趾間感染症、乾癬性爪異栄養症および足白癬のうちの１つ以上を治療するのに有用である。一態様では、本組成物は、ＰＶＰ−ＩおよびＤＭＳＯを含む。一態様では、本組成物は、本質的にＰＶＰ−ＩおよびＤＭＳＯからなる。一態様では、本組成物は、ＰＶＰ−ＩおよびＤＭＳＯからなる。
[0094] 一態様では、本化合物に典型的に使用されるものとは異なる剤形で使用される１種以上の化合物を最適化することにより、治療用組成物を調製する。一態様では、典型的には局所剤形で投与されない化合物を、局所剤形で使用するために開発する。そのような開発のために必要な化学的および生物学的アッセイは、当業者に知られている。本明細書中の開示内容は、そのような化合物およびそのような化合物を含む組成物の調製方法に関する手引きを当業者に提供する。
[0095] 一態様では、耳炎に罹患している対象の治療方法は、耳炎を治療するための本明細書に記載、記述および／または包含される組成物の投与を含み、耳炎の治療は、感染症の進行の防止もしくは減速、感染症の拡散の防止、感染症の少なくとも一部の根絶および感染症全体の根絶のうちの少なくとも１つを含む。
[0096] 一態様では、１日１回のスケジュールで治療用組成物を投与する。一態様では、治療用組成物を１日２回投与する。一態様では、治療用組成物を１日３回、１日４回、１日５回またはそれ以上で投与する。一態様では、治療用組成物を１日１回よりも少ない頻度で投与する。一態様では、治療用組成物を２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回または７日に１回投与する。一態様では、治療用組成物を１週間に１回よりも少ない頻度で投与する。一態様では、治療用組成物を１ヶ月に１回投与する。一態様では、治療用組成物を１ヶ月に２回投与する。
[0097] 一態様では、治療投与計画を、少なくとも１日、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間または少なくとも７日間続ける。一態様では、治療投与計画を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１４週間または少なくとも１６週間続ける。一態様では、治療投与計画を、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間または少なくとも１２ヶ月間続ける。
[0098] 以下の実施例により、本発明についてさらに記載する。一側面では、以下の実施例は、本開示内容によって包含される組成物および方法を用いた、同定されている病気の有効かつ／または成功した治療を実証する。なお、本発明の特徴に基づく変形形態は、当業者の技量の範囲内であり、本発明の範囲は、実施例によって限定されるべきではない。本発明の範囲を適切に決定するために、利害関係者は、本明細書中の特許請求の範囲およびそのあらゆる均等物を考慮すべきである。また、本明細書中の全ての引用は、参照により本明細書に組み込まれ、特に明記しない限り、全ての割合は重量に基づいている。
実施例１
２％ポビドンヨードゲルで治療した子供の急性外耳炎
[0099] 本患者は急性外耳炎に罹患していた。この病気は、しばしば、子供が動いたときまたは頭が動いたときに生じる重度の刺激と痛みを伴う。水を含有する４４％ＵＳＰ等級のＤＭＳＯ中の２．０％ＰＶＰ−Ｉと、２％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を用いて本明細書に開示される組成物を調製し、濃厚なゲルを形成した。このゲルを外耳道に１日２回局所的に適用して患者を治療した。４日以内に感染症は消散し、患者は痛みがなくなった。
２％ポビドンヨードゲルで治療した子供の急性外耳炎
[0099] 本患者は急性外耳炎に罹患していた。この病気は、しばしば、子供が動いたときまたは頭が動いたときに生じる重度の刺激と痛みを伴う。水を含有する４４％ＵＳＰ等級のＤＭＳＯ中の２．０％ＰＶＰ−Ｉと、２％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を用いて本明細書に開示される組成物を調製し、濃厚なゲルを形成した。このゲルを外耳道に１日２回局所的に適用して患者を治療した。４日以内に感染症は消散し、患者は痛みがなくなった。
実施例２
高粘度２％ポビドンヨードゲルで治療した子供の急性外耳炎
[0100] 本患者は急性外耳炎に罹患していた。この病気は、しばしば、子供が動いたときまたは頭が動いたときに生じる重度の刺激と痛みを伴う。水を含有する４４％ＵＳＰ等級のＤＭＳＯ中の２．０％ＰＶＰ−Ｉ液と、４％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を用いて本明細書に開示される組成物を調製し、粘度３００，０００ｃｐｓを超える粘性のゲルを形成した。このゲルを外耳道に１日１回局所的に適用して患者を治療した。２日以内に感染症は消散し、患者は痛みがなくなった。
高粘度２％ポビドンヨードゲルで治療した子供の急性外耳炎
[0100] 本患者は急性外耳炎に罹患していた。この病気は、しばしば、子供が動いたときまたは頭が動いたときに生じる重度の刺激と痛みを伴う。水を含有する４４％ＵＳＰ等級のＤＭＳＯ中の２．０％ＰＶＰ−Ｉ液と、４％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を用いて本明細書に開示される組成物を調製し、粘度３００，０００ｃｐｓを超える粘性のゲルを形成した。このゲルを外耳道に１日１回局所的に適用して患者を治療した。２日以内に感染症は消散し、患者は痛みがなくなった。
[0101] 当業者には、その広い本発明の概念から逸脱することなく、上に図示および記載した例示的な態様に対して変形をなし得ることは分かっている。従って、本明細書中の開示内容は、図示および記載されている例示的な態様に限定されず、特許請求の範囲によって定義されている本発明の趣旨および範囲内の修正を含む意図であることが分かる。例えば、例示的な態様の具体的な特徴は、特許請求されている本発明の一部であってもそうでなくてもよく、開示されている態様の特徴を組み合わせてもよい。本明細書に具体的に記載されていない限り、「１つ（ａ）」「１つ（ａｎ）」および「該」という用語は、１つの要素に限定されるものではなく、その代わりに「少なくとも１つ」という意味で解釈されるべきである。
[0102] なお、本発明の記載の少なくとも一部は、本発明の明確な理解のために関連する要素に焦点を当てるように簡略化されており、明確性のために他の要素は除外されているが、当業者にはそれらも本発明の一部を構成し得ることは分かっている。しかし、そのような要素は、当該技術分野でよく知られており、それらは必ずしも本発明のより十分な理解を容易にするものではないため、そのような要素の説明は本明細書に示されていない。
[0103] さらに、本方法が本明細書に記載されている工程の特定の順序に依存しない程度に、工程の特定の順序は、特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
[0104] 本発明の方法に関する請求項は、記載されている順序でそれらの工程を行うことに限定されるべきではなく、当業者には、工程は変更可能であるが、なお本発明の趣旨および範囲に含まれることは容易に分かる。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載をしめす。
［請求項１］
０．１％〜１０％（ｗ／ｗ）のポビドンヨードおよび３０％〜９９％（ｗ／ｗ）のＤＭＳＯ、ならびに少なくとも１種類の耳に許容される賦形剤を含む耳用組成物。
［請求項２］
該組成物がゲル化剤を含む、請求項１に記載の組成物。
［請求項３］
該ゲル化剤がヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項２に記載の組成物。
［請求項４］
該組成物がＰＥＧを含む、請求項１に記載の組成物。
［請求項５］
該組成物がワセリンを含む、請求項１に記載の組成物。
［請求項６］
該組成物がステロイドを含まない、請求項１に記載の組成物。
［請求項７］
耳感染症または侵入を予防または治療する方法であって、該方法は
−請求項１に記載の組成物を適用または投与すること、
を含む方法。
［請求項８］
該耳感染症または侵入が外耳炎である、請求項６に記載の方法。
［請求項９］
該耳感染症が中耳炎である、請求項６に記載の方法。
［請求項１０］
該耳感染症がウイルス感染症である、請求項６に記載の方法。
［請求項１１］
該耳感染症または侵入が細菌感染症である、請求項６に記載の方法。
［請求項１２］
該耳感染症または侵入が真菌性感染症である、請求項６に記載の方法。
［請求項１３］
該耳感染症または侵入がアメーバ感染症または侵入である、請求項６に記載の方法。
［請求項１４］
請求項１に記載の該組成物がステロイドを含まない、請求項７に記載の方法。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載をしめす。
［請求項１］
０．１％〜１０％（ｗ／ｗ）のポビドンヨードおよび３０％〜９９％（ｗ／ｗ）のＤＭＳＯ、ならびに少なくとも１種類の耳に許容される賦形剤を含む耳用組成物。
［請求項２］
該組成物がゲル化剤を含む、請求項１に記載の組成物。
［請求項３］
該ゲル化剤がヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項２に記載の組成物。
［請求項４］
該組成物がＰＥＧを含む、請求項１に記載の組成物。
［請求項５］
該組成物がワセリンを含む、請求項１に記載の組成物。
［請求項６］
該組成物がステロイドを含まない、請求項１に記載の組成物。
［請求項７］
耳感染症または侵入を予防または治療する方法であって、該方法は
−請求項１に記載の組成物を適用または投与すること、
を含む方法。
［請求項８］
該耳感染症または侵入が外耳炎である、請求項６に記載の方法。
［請求項９］
該耳感染症が中耳炎である、請求項６に記載の方法。
［請求項１０］
該耳感染症がウイルス感染症である、請求項６に記載の方法。
［請求項１１］
該耳感染症または侵入が細菌感染症である、請求項６に記載の方法。
［請求項１２］
該耳感染症または侵入が真菌性感染症である、請求項６に記載の方法。
［請求項１３］
該耳感染症または侵入がアメーバ感染症または侵入である、請求項６に記載の方法。
［請求項１４］
請求項１に記載の該組成物がステロイドを含まない、請求項７に記載の方法。
Claims (12)
- １日１回投与するための耳用組成物であって、
０．１％〜１０％（ｗ／ｗ）のポビドンヨードと、３０％〜９９％（ｗ／ｗ）のＤＭＳＯと、少なくとも１種類の耳に許容される賦形剤と、ヒドロキシエチルセルロースとを含む、前記組成物。 - ＰＥＧを含む、請求項１に記載の組成物。
- ワセリンを含む、請求項１に記載の組成物。
- ステロイドを含まない、請求項１に記載の組成物。
- 耳感染症または侵入を予防または治療するための、請求項１に記載の組成物。
- 請求項１に記載の組成物であって、耳感染症または侵入を予防または治療する方法にお
いて使用するためのものであり、当該方法が、
−当該組成物を適用または投与すること、
を含む、前記組成物。 - 該耳感染症または侵入が外耳炎である、請求項５又は６に記載の組成物。
- 該耳感染症が中耳炎である、請求項５又は６に記載の組成物。
- 該耳感染症がウイルス感染症である、請求項５又は６に記載の組成物。
- 該耳感染症または侵入が細菌感染症である、請求項５又は６に記載の組成物。
- 該耳感染症または侵入が真菌性感染症である、請求項５又は６に記載の組成物。
- 該耳感染症または侵入がアメーバ感染症または侵入である、請求項５又は６に記載の組
成物。
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