CN101002775A - 一种抗感染制剂 - Google Patents
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Abstract
一种抗感染制剂，涉及含有机有效成分的医药配制品，具体是涉及含有抗感染作用的喹诺酮类药物滴耳液，本发明提供的滴耳液由药物I与附加剂配制而成，每毫升滴耳液中含药物I 1～10mg，药物I为6－氟－1－甲基－4－氧代－7－(1－哌嗪基)－4H－[1，3]噻嗪[3，2－a]喹啉－3－羧酸II或其化合物II的盐酸盐或化合物II的甲磺酸盐，本发明提供的滴耳液稳定，适于贮放与运输；增加了制剂新品种，用于治疗急慢性中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎，扩大了临床应用范围；生产工艺设计简便、合理，生产成本低，适用于大批量工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及含有机有效成分的医药配制品，具体是涉及含有抗感染作用的喹诺酮类药物制剂及其用途。
背景技术
急、慢性中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎是临床耳科常见病，尤其慢性中耳炎是耳科的顽疾之一，致病菌多为金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、绿脓杆菌、变形杆菌和大肠杆菌，部分慢性中耳炎可伴有厌氧菌等混合感染。目前国内外临床上用于治疗上述耳疾的滴耳液主要成分多为抗生素类氯霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素和消毒防腐剂类的苯酚、硼酸等。前者因多年来的滥用，其细菌耐药现象十分严重，疗效较低，并且均能透入内耳产生毒性，氯霉素、庆大霉素、新霉素可致耳前庭功能减退，耳蜗不可逆损害，作为耳用制剂现已少用。后者有一定疗效，但作用浅表，并且能不同程度地抑制细胞正常功能，多用甚至损伤鼓膜或粘膜，临床有人主张在治疗中少用或不用。
本发明涉及的6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸为一种喹诺酮类化合物，美国化学文摘CA中的108：p94537d，111：p194791n，113：p231357q，116：p41483s，124：pr8660q，128：123459a等大量文献报道了6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸通过抑制细菌DNA拓扑异构酶II和IV的活性，从而抑制细菌DNA合成，而导致细菌死亡，其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌作用，特别是对绿脓杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属等革兰氏阴性菌显示出强大的抗菌效果。6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌、粘液沙雷菌、绿脓杆菌的MIC80值分别为：0.5μg/ml、2μg/ml、4μg/ml、0.25μg/ml、2μg/ml；对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌的MIC80值均低于0.06μg/ml，其短期杀灭绿脓杆菌的效果比环丙沙星、格替沙星、左氧氟沙星、托氟沙星、氟罗沙星强。对由流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌等导致的慢性支气管炎急性恶化的临床效果与环丙沙星相当。对临床分离的1556菌株研究结果表明，6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌的细菌清除率分别为86.1％、91.5％和97.5％，总清除率达89.3％。对主要分离菌群金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎金黄色葡萄球菌、粘膜炎莫拉菌、大肠埃希氏杆菌、肺炎克雷白菌、铜绿假单胞菌、嗜血流感菌、志贺菌和沙门菌的细菌清除率分别为83.2％、95.2％、83.3％、100％、97.8％、95.7％、60.5％、97.0％、100％和75.0％。
6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸的盐酸盐或甲磺酸盐的主要活性成份仍为6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸是一种抗感染效果非常显著的喹诺酮类化合物，日本新药公司与明治制果公司共同开发研制了以6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸为活性体的前药的口服制剂，药名为Prulifloxacin。但日前市场上没有6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸及其盐酸盐和甲磺酸盐的滴耳液。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗感染制剂，具体是一种含有6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸II或其盐酸盐或甲磺酸盐中的任意一种药物的治疗耳炎的滴耳液。
本发明提供的抗感染制剂由药物I与附加剂配制而成，每毫升滴耳液中含药物I1～10mg，药物I为化合物II或其化合物II的盐酸盐或化合物II的甲磺酸盐，其中化合物II是以下式表示：
所说的附加剂可以采用注射用水、乙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或甘油中的任意一种或几种的混合物作溶剂，另外可以添加适量的防腐剂如尼泊金类，抗氧剂如亚硫酸钠，亚硫酸氢钠等，离子络合剂如EDTA等，以注射用水，乙醇、二甲基亚砜和甘油中的一种或一种以上的混合物为佳。
本发明提供一个抗感染制剂，优选由以下原料组成：1～10g药物I、二甲基亚砜1～50ml、乙醇200～400ml、甘油200～400ml加注射用水至1000ml。
上述抗感染制剂制备方法是将药物I溶解注射用水，乙醇、二甲基亚砜和甘油中的一种或一种以上的混合物中，搅拌均匀，配成每毫升溶液中含药物I1～10mg，分装，即得。
本发明提供的一种抗感染制剂的用途，在于制备治疗急慢性中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎的外用制剂。主要是用于制备治疗革兰阳性菌及阴性菌，尤其是葡萄球菌、链球菌、变形杆菌、绿脓杆菌、流感杆菌引起急慢性中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎的滴耳液。
本发明的有益效果：
1、提供一个有优良抗感染作用的喹诺酮类化合物的耳用制剂。
2、本发明提供的滴耳液的活性成分为6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸或其盐酸盐或甲磺酸盐，其在耳疾病治疗中尚未使用过，所以耐药性问题相对比较少。
3、增加了6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸或其盐酸盐或甲磺酸盐的制剂品种，其扩大临床应用范围。
4、产品稳定，适于贮放与运输；
5、生产工艺设计简便、合理，生产成本低，适用于大批量工业生产。
以下提供试验例来说明本发明所述的抗感染制剂的有益效果。
试验例1：稳定性影响因素实验
试验样品：样品01为本发明实施例1制备的滴耳液；
样品02为本发明实施例2制备的滴耳液。
试验方法：
1、质量测定方法
1)含量测定方法：照中国药典高效液相色谱法测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.005mol/l磷酸二氢钠溶液(取0.005mol/l磷酸二氢钠溶液100ml，加三乙胺0.2ml，用磷酸调节pH值至6.0)(40∶60)为流动相；流速为1.0ml/分钟；检测波长为278nm。理论板数按A计应不低于2000；6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定方法：量取样品适量(约含有6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸10mg)，置100ml量瓶中，加流动相至刻度，再取5ml置100ml量瓶中，加流动相至刻度，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸(对照品)约10mg，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸含量为标示量的90～110％。
2)样品的澄清度及颜色：取样品10ml，依法测定。
2、光照试验
将样品01和02同置于药物光照试验仪下，光照强度为4500LX±500LX，放置5、10天后取样观察色泽、澄清度、含量。结果见下表。
| 样品 | 时间(天) | 色泽 | 澄清度 | 含量％ |
| 01 | 0 | ＜1 | ＜1 | 98.7 |
| 5 | ＜1 | ＜1 | 98.6 | |
| 10 | ＜1 | ＜1 | 98.6 | |
| 02 | 0 | ＜1 | ＜1 | 99.3 |
| 5 | ＜1 | ＜1 | 99.2 | |
| 10 | ＜1 | ＜1 | 99.1 |
试验结果表明，样品01和02在光照下基本稳定。
3、高温试验
将样品01和02同置于60℃的恒温箱中，放置5，、10天后取样测定色泽、澄清度、含量。结果见下表。
| 样品 | 时间(天) | 色泽 | 澄清度 | 含量％ |
| 01 | 0 | ＜1 | ＜1 | 98.7 |
| 5 | ＜1 | ＜1 | 98.5 | |
| 10 | ＜1 | ＜1 | 98.5 | |
| 02 | 0 | ＜1 | ＜1 | 99.3 |
| 5 | ＜1 | ＜1 | 99.1 | |
| 10 | ＜1 | ＜1 | 99.0 |
试验结果表明，样品01和02在光照下基本稳定。
4、低温试验
将样品01和02同置于0～5℃的冰箱中，放置5、10天后取样测定色泽、澄清度、含量。结果见下表。
| 样品 | 时间(天) | 色泽 | 澄清度 | 含量％ |
| 01 | 0 | ＜1 | ＜1 | 98.7 |
| 5 | ＜1 | ＜1 | 98.7 | |
| 10 | ＜1 | ＜1 | 98.6 | |
| 02 | 0 | ＜1 | ＜1 | 99.3 |
| 5 | ＜1 | ＜1 | 99.2 | |
| 10 | ＜1 | ＜1 | 99.0 |
试验结果表明，样品01和02在冷藏条件下基本稳定。
从上述稳定性影响因素实验，说明本发明制备的滴耳液基本稳定。
试验2样品01的药效学研究
试验方法：参考中国食品药品监督管理局发布的《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》中体内抗菌试验中的局部抗菌试验方法，采用样品01进行。
动物：选有合格证动物房提供的健康家兔，体重在2.5kg左右；
感染模型的建立：选用金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、绿脓杆菌、变形杆菌和大肠杆菌等混合菌感染家兔中耳，建立家兔细菌性中耳炎模型；
试验：用棉签擦去耳内分泌物，将0.1ml样品01滴入家兔耳朵，每日三次，连续一周，以试验家兔中耳炎的治愈程度为主要指标，观察样品01治疗作用。
试验结果：用药一周后，观察到消除了家兔中耳充血、有脓性渗出液等特征，治愈率为92.5％，有效率为98.5％。表明样品01能显著抑制由金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、绿脓杆菌、变形杆菌和大肠杆菌等形成的实验性家兔细菌性中耳炎。
试验4：样品01对家兔耳的刺激性试验
试验方法：参考中国食品药品监督管理局发布的《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》中皮肤刺激试验方法，采用样品01及空白样品对照样品02进行。
动物：选有合格证动物房提供的健康家兔，体重在2.5kg左右。
试验：选用3只家兔，将1g样品01及02(实施例7提供的空白对照滴耳液)分别涂摸于家兔耳朵的皮肤区，涂摸后用医用手术巾包扎24小时，用温水洗去样品。从洗去样品后，1、24、48、72小时分别观察涂摸样品的皮肤。
试验结果：观察结果表明，样品01及02涂摸的部位均未出现经斑及水肿情况，说明样品01及02对皮肤无刺激。
通过上述实验表明，本发明提供的抗感染制剂稳定性好，对敏感菌引起的耳炎有明显疗效，且对耳皮肤无刺激，是治疗敏感菌引起的耳炎的较为理想的新一代药物制剂，其作为医疗制剂是稳定和安全的。
下面通过实施例进一步阐述本发明的技术方案，本发明并不仅限于以下实施例。
具体实施方式
实施例1
处方：3g化合物II、二甲基亚砜20ml、乙醇300ml、甘油200ml，加注射用水适量制成滴耳液1000ml，滴耳液的规格是3mg/ml。
制备：将上述处方量的化合物II溶解于二甲基亚砜中，搅拌下加入乙醇、甘油混匀，加入注射用水至全量搅拌均匀，分装，即得。
备注：1)化合物II由北京某化学技术有限公司供应。
2)二甲基亚砜、乙醇及甘油均为药用规格。
实施例2
处方：4g化合物II、二甲基亚砜35ml、乙醇300ml、甘油300ml，加注射用水适量制成滴耳液1000ml，滴耳液的规格是4mg/ml。
制备：将上述处方量的化合物II溶解于二甲基亚砜中，搅拌下加入乙醇、甘油混匀，加入注射用水至全量搅拌均匀，分装，即得。
备注：二甲基亚砜、乙醇及甘油均为药用规格。
实施例3
处方：1g化合物II、二甲基亚砜10ml、乙醇200ml、甘油400ml，加注射用水适量制成滴耳液1000ml，滴耳液的规格是1mg/ml。
制备：将上述处方量的化合物II溶解于二甲基亚砜中，搅拌下加入乙醇、甘油混匀，加入注射用水至全量搅拌均匀，分装，即得。
备注：二甲基亚砜、乙醇及甘油均为药用规格。
实施例4
处方：10g化合物II、二甲基亚砜50ml、乙醇200ml、甘油200ml，加注射用水适量制成滴耳液1000ml，滴耳液的规格是10mg/ml。
制备：将上述处方量的化合物II溶解于二甲基亚砜中，搅拌下加入乙醇、甘油混匀，加入注射用水至全量搅拌均匀，分装，即得。
备注：二甲基亚砜、乙醇及甘油均为药用规格。
实施例5
处方：化合物II的盐酸盐3.3g、二甲基亚砜50ml、乙醇400ml、甘油200ml，加注射用水适量制成滴耳液1000ml，滴耳液的规格是3.3mg/ml。
制备：将上述处方量的化合物II的盐酸盐溶解于二甲基亚砜中，搅拌下加入乙醇、甘油混匀，加入注射用水至全量搅拌均匀，分装，即得。
备注：1)化合物II的盐依实施例8制备。
2)二甲基亚砜、乙醇及甘油均为药用规格。
实施例6
处方：化合物II的甲磺酸盐3.8g、二甲基亚砜1ml、乙醇300ml、甘油300ml，加注射用水适量制成滴耳液1000ml，滴耳液的规格是3.8mg/ml。
制备：将上述处方量的化合物II的甲磺酸盐溶解于1ml二甲基亚砜及50ml水中，搅拌下加入乙醇、甘油混匀，加入注射用水至全量搅拌均匀，分装，即得。
备注：1)化合物II的甲磺酸盐依实施例9制备。
2)二甲基亚砜、乙醇及甘油均为药用规格。
实施例7(空白对照滴耳液)
处方：二甲基亚砜20ml、乙醇300ml、甘油200ml，加注射用水适量制成滴耳液1000ml。
制备：将上述处方量的二甲基亚砜、乙醇、甘油搅拌混匀，加入注射用水至全量搅拌均匀，分装，即得。
备注：二甲基亚砜、乙醇及甘油均为药用规格。
实施例8
15～20℃的200ml水中加入20g化合物II，搅拌下加入3％盐酸58ml，搅拌20分钟，固体溶解，过滤，30ml水洗涤，合并滤液，搅拌下滴加丙酮2500ml，滴加过程中逐渐析出固体，滴完丙酮后，再搅拌二小时，过滤，50ml丙酮洗涤固体，35～40℃真空干燥得到化合物II的盐酸盐13.5g。
元素分析：
| 分析项目 | C | H | N | S |
| 测定值％ | 50.14 | 3.97 | 10.99 | 8.39 |
| 50.01 | 3.85 | 10.96 | 8.28 | |
| 计算值％ | 50.07 | 3.91 | 10.95 | 8.34 |
实施例9
10～15℃的50ml水中加入5g化合物II，搅拌下加入甲磺酸2.8g，搅拌20分钟，固体溶解，过滤，10ml水洗涤，合并滤液，搅拌下滴加丙酮600ml，滴加过程中逐渐析出固体，滴完丙酮后，再搅拌二小时，过滤，40ml丙酮洗涤固体，真空干燥得到化合物II的甲磺酸盐3.2g。
元素分析：
| 分析项目 | C | H | N | S |
| 测定值％ | 46.12 | 4.21 | 9.43 | 14.49 |
| 46.08 | 4.35 | 9.52 | 14.39 | |
| 计算值％ | 46.05 | 4.29 | 9.48 | 14.45 |
Claims (5)
1、一种抗感染制剂，其特征在于该制剂是用于治疗耳炎的滴耳液，由药物(I)与附加剂配制而成，每毫升滴耳液中含药物(I)1～10mg，药物(I)为化合物(II)或化合物(II)的盐酸盐或化合物(II)的甲磺酸盐，其中化合物(II)是以下式表示：
2、根据权利要求1所述的抗感染制剂，其特征在于附加剂是注射用水、乙醇、甘油或二甲基亚砜其中一种或一种以上的混合物。
3、根据权利要求1所述的抗感染制剂，其特征在于由以下原料组成：1～10g药物(I)、二甲基亚砜1～50ml、乙醇200～400ml、甘油200～400ml加注射用水至1000ml。
4、一种抗感染制剂的用途，在于制备治疗急慢性中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎的滴耳液。
5、根据权利要求1所述的抗感染制剂，其特征在于抗感染制剂用于治疗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌，尤其是葡萄球菌、链球菌、变形杆菌、绿脓杆菌、流感杆菌引起急慢性中耳炎、外耳道炎、鼓膜炎。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610033036 CN101002775A (zh) | 2006-01-18 | 2006-01-18 | 一种抗感染制剂 |
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| CN 200610033036 CN101002775A (zh) | 2006-01-18 | 2006-01-18 | 一种抗感染制剂 |
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| CN101002775A true CN101002775A (zh) | 2007-07-25 |
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| CN (1) | CN101002775A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6255134B1 (ja) * | 2016-11-02 | 2017-12-27 | ヴェローチェ・バイオファーマ・エルエルシー | 耳炎の治療のための組成物および方法 |
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2006
- 2006-01-18 CN CN 200610033036 patent/CN101002775A/zh active Pending
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| JP2018070655A (ja) * | 2016-11-02 | 2018-05-10 | ヴェローチェ・バイオファーマ・エルエルシー | 耳炎の治療のための組成物および方法 |
| JP2018070620A (ja) * | 2016-11-02 | 2018-05-10 | ヴェローチェ・バイオファーマ・エルエルシー | 耳炎の治療のための組成物および方法 |
| JP2018070583A (ja) * | 2016-11-02 | 2018-05-10 | ヴェローチェ・バイオファーマ・エルエルシー | 耳炎の治療のための組成物および方法 |
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |